HU196593B

HU196593B - Process for producing new decahydroquinoline derivatives and their salts and pharmaceutics comprising these derivatives

Info

Publication number: HU196593B
Application number: HU8799A
Authority: HU
Inventors: Francois Clemence; Michel Fortin; Martret Odile Le; Francoise Delevallee
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-01-13
Filing date: 1987-01-13
Publication date: 1988-12-28
Also published as: CA1282784C; SU1598874A3; ATE74352T1; PT84091B; FR2592879B1; EP0233793A3; US4816465A; DK12087D0; DK168068B1; IE870068L; HUT43570A; GR3004250T3; JPH07116156B2; US4968700A; FR2592879A1; EP0233793B1; AU6747687A; EP0233793A2; DE3777852D1; ZA8742B

Description

A találmány tárgya eljárás, új, (I) általános képletű dekahidrokinolin-származékok és sói, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben

R, és R₂ jelentése I 4 szénalomos alkilcsoport, vagy Rí és R₂ nitrogénnel együtt pirrolidino- vagy piperidino csoportot képez,

A jelentése (CH₂ )_n, míg n jelentése 0—4, vagy

A jelentése összesen 2-8 szénatomot tartalmazó, alkil csoporttal szubsztituált alkilénlánc,

Z jelentése adott esetben 1-3 halogénatoinmal, trifluor-metil-csoporttal, 1—4 szénatoinos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; naftil- vagy indolilcsoport, piridil-, tienil-, vagy benzotienil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges enantiomer és diasztereoizomer formában és savakkal képzett savaddíciós sók formájában vagy kvaterner ammóniumsók formájában fordulhatnak elő.

A találmány közelebbről a (1^) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol

Rí és R₂ jelentése 1 4 szénatomos alkilcsopoi I, vagy Rí és R₂ nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, piperidino- vagy pirrolidinogyűrűt képez,

X és X' azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-vagy alkoxicsoport, halogénatom, trifiuor-metil-, nitro-csoporí, n jelentése 0—4, ezen vegyületek valamennyi enantiomer és diasztereoizomer formájában és savaddíciós sók formájában fordulhatnak elő. Rí és R₂ alkilcsoportként, előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.

Ha Z jelentése szubsztituált fenilcsoport, akkor a szubsztitucns vagy szubsztituensek előnyös jelentése 1-4 szénatomós alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifiuor-metil-, nitro-csoport.

Az alkil- vagy alkoxicsoport vagy halogénszubsztituens előnyösen lehet etil-, metil-, egyenes vagy elágazóláncú propil- vagy butilcsoport, metoxi-, etoxi-, egyenes vagy elágazóláncú propoxi- vagy butoxiesoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Z jelentése előnyösen piridil- vagy tienilcsoport lehet.

Ha A jelentése alkil-cső port tál szubsztituált alkilénlánc, akkor az alkil előnyösen metil- vagy etilcsoport, és A előnyösen 1,1-etándiil-, 1-inetil-1,2-etándiil-, 1-metil-vagy 2-metil-t ,3-propándiil-vagy l-etil1,2-etándiil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek négy racemát vagy enantiomer pár formájában fordulhatnak elő. Az enantiomer párokból az egyes enantiomereket ismert módon választhatjuk külön. A találmány tehát kiterjed az (1) általános képletű vegyületek valamennyi enantiomer és diasztereo-izomer formájának előállítására. Az addíciós sókat ásványi vagy szerves savakkal, például a következő savakkal képezhetjük: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkösav, borkősav, citromsav, oxálsav, dioxánsav, aszpargin2 ^av, alkánszulfonsavak, például inetánszulfonsav és aril-szulfonsavak, például benzolszulfonsav.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyültek kvaterner ammónimnsójáiiak előállítására is. Kvaterner ammóniumsók, almi az (!) általános képletű vegyületek R-Y típusú vegyületekkel képzett sóit értjük, R jelentése I -4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport és Y jelentése halogenid, például klorid, broniid vagy jodid’on.

A találmány közelebbről olyan (I) általános képletű vegyületek clőállílására vonatkozik, ahol Rí és R₂ metil-, ctil-esopori, vagy a niirogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik pirrolidinil- vagy piperidinilcsoportot képez, A jelentése -(CH₂)„—, ahol n jelentése 0 vagy 1, vagy 1,1-etándiil-lánc és Z jelentése feni!-, naftil-, piridinil-, tienil-, indolil- vagy bcnzo(bjtienil-csopoi l, valamint ezen vegyületek savaddíciós sója és kvaterner aminóniumsója.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen azon csoportját állítjuk elő, ahol R₂ és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolidinilsoportot képeznek és A jelentése -(CH₂)_n, ahol n (5 vagy 1, vagy A 1,2-etándiil-csoport, és Z jelentése adott esetben halogénatommal, IriFluoi-metil-csoport'al sz.nbszl.itudll Icnilcsoporl, vagy nallil- vagy benz(b)tienil-csoport, és ezen vegyületek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói.

A találmány különösen a következő (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik:

[4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aa!fa)j(+)dekabidro-l-[(3,4diklór-fenil)-acetil]-8 (1 -pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](b)dekahidro-l-[4(bróm-fenil)-aceti!]-8-(l -pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)j(±)dekahidro-l [2-(3,4diklór-fenil)-l -oxopropi!]-8-(l -pirrolidinil)-kínolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](+)dekahidro-l (3,4<liklór-benxil)-8-(l -pirro!idiuil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-[benzo(b)-tienil-acetil] 8-(l -pirrolidiniJ)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aa!fa)](+)dekahidro-l-{(lnaftalenil)-acctil]-8-(l -pin olidinil)-kinolin, valamint ezen vegyületek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy 8-klór-5,6,7,8-tetrabidro-kinolint egy (V) általános képletű aminnal kondenzálunk, ahol Rí és R₂ jelentése a fenti és egy (II) általános képletű vegyületet kapunk, melyet redukálva (III) átalános képletű vegyületet kapunk, ezt (ÍV) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával kondenzáljuk, ahol A és Z jelentése a fenti és így (I) általános képletű vegyületet kapunk valamennyi lehetséges cnaniiomer és s/.íereclzomer formában és ezt kívánt esetben ásványi vagy szerves savval kezeljük és így savaddíciós sót kapunk, vagy alkil-halogeniddel reagáitatva a kyaterner ammeniums ót állítjuk elő.

Közelebbről az (l) általános képletű vegyület fent felsorolt előállításánál, hogy ha a (II) általános képletű vegyületet kémiailag redukáljuk, akkor az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen azokat

196 593 kapjuk, amelyekben a gyűrű kapcsolódása transz- és ha katalitikusán redukáljuk a (II) általános képletű vegyületet, akkor előnyösen a gyűrűben cisz-kapcsolódású vegyületet kapunk.

A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyület redukálásához kémiai redukálószerként nátriumot használunk etanolban és ebben az esetben a gyűrűben transz-kapcsolódású (I) általános képletű vegyületet kapunk. Más alkohol alkoholátját is alkalmazhatjuk.

A (II) általános képletű vegyületek katalitikus redukálásánál, amikor a gyűrűben cisz-kapcsolódású (I) általános képletű vegyületeket kapunk, előnyösen platinaoxidot használunk katalizátorként. A (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoportját aktiváljuk a (III) általános képletű vegyülettel történő kondenzáláskor és az aktiválást karbonil-diimidazol vagy diciklohexil-karbodiinúd jelenlétében végezzük. A (IV) általános képletű savat savklorid vagy vegyes anhidrid formában is aktiválhatjuk.

Az (1) általános képletű csoport alfa- vagy bétaliciyzetének megfelelő két izomert a gyűrűhöz képest kromatográfiásan vagy a (II) és (III) általános képletű sók frakcionált kristályosításával választhatjuk külön. A kapott racemátokat ismert módon rezolválhatjuk például az optikailag aktív savakból kapott diaszlereomer sók elválasztásával.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen erős affinitást mutatnak az opiát receptorok és különösen a K-receptorok iránt és központi fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek. Diuretikus, azaz. vízhajtó tulajdonságai is vannak. A vegyületek továbbá antiaritmiás, antiischéiniás és hipotenzív tulajdonságokat mutatnak. Ezen tulajdonságaik következtében a gyógyászatban alkalmazhatók. Az előbb említett termékek különösen hasznosak gyógyászati szempontból, ezek a következők:

(4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aaifa)](±)dekahidro-l-l(3,4diklór-fenil)-acetil]-8-(l -pirrolidinil)-kinolin, (4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-<[4-(trifluor-metil)-fenil]-acetil>-8-(l-pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aaIfa, 8aifa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-[4(bróm-fenil)-acetil]-8-(l-pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J(±)dekahidro-i-[2-(3,4diklór-fenil)-l -oxopropil]-8-(l -pirrolidini!)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8aifa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-(3,4diklór-benzil)-8-(l -pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-[(benzo(b)-tienil)-acetil]-8-(] -pirrolidinil)-kino!in, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)j(±)dckahidro-I -((1naftalenil)-acetil]-8-(l -pirrolidi«il)-kinolin, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói és kvaterner ammóniumsói. 4 találmány szerinti gyógyszerekkel csökkenthetjük a fájdalmat bármilyen eredetű is, így például artikuláris vagy idegeredetű fájdalom csillapítására alkalmasak. Használhatók fogfájás, migrén, övsömör és intenzív fájdalmak kezelésére, különösen olyan esetben, amelyeknél a perifériás analgetikumok nem hatásosak, például daganatképződéses folyamatoknál, hasnyálmirigy-gyulladásnál, ve se meden ce -gy ulla dásn ál vagy epehólyag kezelésénél, operáció után és sérülés utáni fájdalmak kezelésénél.

Λζ (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóit gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk, az alkalmazás történhet orálisan, rektálisan vagy párénterálisan, topikálisan a bőrön és a nyálkahártyán keresztül.

A készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. és a gyógyászatban szokásos formákban, például sima vagy cukorbevonatú tabletta, kapszula vagy granila, kúp, injektálható készítmény, kenőcs, krém, gélek és aeroszolok formájában állíthatók elő. Az előállítás ismert módon történik. A szokásos segédanyagokat használhatjuk, például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy vízmentes oldószereket, állati vagy növényi crcdelű zsíros anyagokat, paraffin-származékokat, glükolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószereket és konzerváló szereket. Az adagolás módjától függően, valamint a kezelendő pacienstől függően változik a dózis, felnőttnél 20400 mg között változhat a hatóanyag naponta orális adagolás esetében és 500 mg között naponta parcntcrális adagolásnál.

A kiindulási anyagként használt 8-klór-5,6,7,8tetrakínolint 5,6,7,8-tetrakinolin-N-oxid klórozásával állítjuk elő a 3 991 065 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott módszerrel.

Λ következő példák a találmány további részleteit mutatják be.

1. példa [4aRS-(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)j(±)-Dekahidro-l-((3,4-diklór-fenil)-acetilj8-(l-pirrolidinil)-kinolin-hidroklorid

A. lépés

8-pirrolidinil -5,6,7,8-tctrahidro-kinolin perc alatt keverés közben hagyjuk az elegyet felmelegedni és közben 50 inl pirrolidint adunk 20 g 8kiór-5,6,7,8-tctraliidro-kinolint taitalmazó 50 ml vízzel készített oldathoz. A kiindulási anyag előállítását az 1. példa végén adjuk meg. A bevezetés során a hőmérséklet eléri az 57 °C-ot és még 1 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután hagyjuk a hőmérsékletet 20 °C-ra visszatérni és a reakcióközeget rátrium-kloriddal telítjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat össze öntjük, szárítjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és olaj tormájában 20,22 g kívánt terméket kapunk.

196 593

B. lépés [4aRS(4aalfa,8alfa,8aalfa)](+)-dekahidro-8-(l -pirrolidinil)-kinolin

Az előző A. lépésben kapott terméket katalitikus hidrogénezéssel vagy nátrium-etanolos eleggyel redukáljuk és a termék diasztcreoizoincrck elegye. A két redukció leírását a kísérleti rés/, végén adjuk meg.

C. lépés [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)j(+)-dekahidro-l-[(3,4-diklór-fenil)-acetil]8(1 -pír r öli d in i 1 )-kinoli n

873 mg 3,4-diklór-fenil-ecetsav és 690 mg karbonil-diimidazol tetrahidrofuránnal készített oldatát 1 óra hosszat 20-25 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 645 mg B. lépés szerinti terméket 3 ml tetrahidrofuránban feloldva. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson 40 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk a tetrahidrofuránt és a maradékot 20 ml éterben felvesszük. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, mely nátrium-kloriddal telített és az éteres fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,39 g nyers terméket kapunk.

A hidroklorid előállítása

1,298 g fenti terméket 5 ml éterben oldunk, leszűrjük és éterrel utána öblítjük. 2 ml etanolt hozzáadunk a szűrlethez, majd hozzáadunk 1,25 ml 5,75 n sósavat etanolban oldva, míg a pH az 1,2 értéket el nem éri. Megindul a kristályosodás, majd 2 óra hoszszat 20-22 °C-on hagyva az, elegyet kiválnak a kristályok és ezeket etanol és éter 3:1 arányú elegyével, majd éterrel öblítjük. Az anyagot csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk és 852 mg hidrokloridot kapunk. Ez utóbbiból 825 mg-ot etanolból átkristályosítunk és 722 mg kívánt terméket kapunk, amely 233 °C-on olvad.

Analízis:

számított: C% = 58,41; H% = 6,77;

N%=6,48; Cl%= 24,63;

talált: C% = 58,7; H% = 7,0;

N% = 6,5; Cl%=24,6.

8-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin (hidroklorid) előállítása

Szobahőmérsékleten 3 ml metánszulfonil-kloridot lassan hozzáadunk inért atmoszférában, keverés közben 1,49 g 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-N-oxidhoz. Az elegyet 4 óra hosszat 80—82 °C-on melegítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük. Ezután 20 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük, majd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá addig, ameddig lúgos pH-t nem kapunk. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk és az egyesített szerves oldatokat szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 1,53 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.

A hidroklorid előállítása

A fenti olajat feloldjuk 2 ml etanolban és hozzáadunk 2 ml 5,75 n sósavat etanolban. A hidrogénklorid kikristályosodik miután az elegyet lassan, 2025 °C-on 4 ml éterrel hígítottuk, a kristályokat elkülönítjük, először etanol és éter 1:1 arányú elegyével, majd éterrel mosunk és csökkentett nyomáson 20 °C-on szárítjuk. Etanolból átkristályosítva 0,893 g kívánt terméket kapunk, op.: 240 °C.

2. példa |4aRS(4aalla, 8bcla, 8aalfa)J(±)-Dekahidro1 -[(3,4 -dikl ór-fenil)-acetil] 8-(l-pirrolidini!)-kinolin-oxalát

Az 1. példa C. lépése szerint járunk cl, kiindulási anyagként 876 mg [4aRS(4aa1fa, 8béta, 8aa!fa)]-(±)dfkahidro-8-(l-pirrolidiuil)-kinolint használunk, melynek előállítását a kísérleti rész végén adjuk meg és 1,660 g terméket kapunk. Szilícium-dioxidon kromatcgrafálva és etil-acetát + 1 % trietil-amint használva eluálószerként 316 mg kívánt terméket kapunk, amely bázis formájú és 90 °C-on olvad.

Az oxalát előállítása

280 mg fenti terméket feloldunk 1,5 ml 100%-os etanolban, még etanollal utána öblítjük és a szűrlethez 130 mg oxálsavat adunk. A kapott oldatot lassan 6 ml éterrel hígítjuk, beindul a kristályosodás, majd az elegyet 1 órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, a kristályokat elválasztjuk, csökkentett nyomáson 65 °C-on szárítjuk és 319 mg terméket kapunk. 286 mg termeket etanolból átkristályosítunk és 223 ing 140 ’C-on olvadó terméket kapunk.

Analízis:

számított: C% = 54,34; H% = 5,89;

N% = 5,28; □ % = 13,37;

talált: C% = 54,5; H% = 5,9;

N% = 5,4: Cl% = 13,2.

3. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8abéta)]-(±)-dekahidrol-[(3,4-diklór-fcni!)-íicetil]8(1 -pirrolidinilj-kinolin-hidroklorid

1,98 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat és 1,56 g karbonildiimidazolt 17 ml tetrahidrofuránban tsrtáhnazó

196 593 δ

oldatot 20-22 °C-on keverünk 1 óra hosszat, majd hozzáadunk 1,679 g (4aRS(4aalfa, 8alfa, Sabéta)] (±)-dekahidro-8-(l-pirrolidinilj-kinolint, (melynek előállítását a kísérleti rész végén közöljük), 5 ml tetrahidrofuránban oldva. Az oldatot 4 óra hosszat kever jük 20-22 °C-on, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson 45 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A kapott maradékot 15 inl éterrel és 5 ml telített nátrium-bidrogéii-karbonát-oldatlal eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot elválasztjuk és először vízzel, majd éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson szárítjuk és így 2,320 g kívánt terméket kapunk bázis formájában, amely 138 °C-on olvad.

A hidroklorid előállítása

2,309 g nyers bázist feloldunk visszafolyató hűtő alatt 2 cm³ etanolban, hozzáadunk 2 ml 5,75 n sósavat etanolban oldva, majd forrón leszűrjük és a termék a szűrlet lehűtése hatására kikristályosodik. A kristályokat elkülönítjük, ctanollal és éterre! mossuk, csökkentett nyomáson 65—70 °C-on szárítjuk és 1,816 g kívánt terméket kapunk, amely 214^bC-on olvad.

Analízis:

számított: C% = 58,41; H% = 6,77;

N% = 6,48; Cl% = 24,63;

talált: C% = 58,6; H% = 6,8;

N% = 6,6; Cl% = 24,6.

4. példa (4aRS(4aalfa, 8béta, 8abéta)]-(±)-Dekahidro1 -[(3,4-diklór-fenil)-acetilj8-(l-pirrolidinil)-kinolin-fumarát

Az 1. példa C. lépése szerint 707 mg [4aRS(4aalfa, 8béta, 8abéta)]-(±)-dekahidiO-8-(l -pirrolidinil)-kinolinból 1,384 g terméket kapunk (részletes leírást lásd a kísérleti rész végén).

A kapott olajat ezután 10 ml n-hexánban eldörzsöljük. A kristályok elkezdenek kiválni, majd elkülönülnek és n-hexánnal mossuk a kristályokat és csökkentett nyomáson 20 °C-on szárítjuk. 746 mg kívánt terméket kapunk bázis formájában, op.: 82—84 °C.

A fumarát előállítása ‘

60°C-on 817 mg fent kapott terméket feloldunk 8 ml etanolban, az oldatot szűrjük és forró etanollal utána mossuk. 285 mg fumársavat adunk a szűrlethez, majd az egészet visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük keverés közben. Hűtés hatására kristályosodás következik be. A kristályokat elkülönítjük, ctanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk 70°C-on, így 9,49 mg terméket kapunk, amely 220 °C-on olvad

Analízis:

számított: C% = 58,71; H% = 6,31;

N% - 5.48; Cl % = 13.86;

talált: C% = 58,4; 11% = 6,3;

N% = 5,4; Cl% = 13,7.

Λζ 1 4. példák előállításánál használt négy következő diasztereoizomer előállítása:

[4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aaIfa)J-(±)-dekahidro-8-(lpirrolidinil)-kinolin = „cisz A” diasztereoizomer, [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aalfa)J-(±)-dekahidro-8-(lpir: olidinil)-kinolin = „cisz B” diasztereoizomer, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8abéta)]-(±)-dekahidro-8-(lpirmlidinilj-kinolin = „transz Λ” diasztereoizomer, (4aRS(4aalfa, 8béta, 8abéta)J-(±)-dekahidro-8-(lpirrolidinil)-kinolin = „transz B” diasztereoizomer.

Ezt a négy diasztereoizomert az 1. példa A. lépése szerint előállított 8-pírrólidinif-tetrahidro-5,6,7,8-kinolin redukálásával állítjuk elő.

1. Katalitikus redukálás

Egy hidrogénező berendezésbe 6,24 g 8-pirrolidinil-tetrahidro-5,6,7,8-kinolint, 62 ml metanolt, 6,2 ml sósavat és 690 mg platina-oxidot helyezünk. A hidrogénezést 22-25 °C-on 1850 mbar nyomáson végezzük 17 óra hosszat. A hidrogén abszorpciója kb. 4,5 órán át tart. A katalizátort kiszűrjük, majd mosás és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 8,67 g redukciós terméket kapunk.

a) A „cisz A” diasztereoizomer hidroklorid jónak kristályosítása

Az előbb kapott gyantát feloldjuk 50-60 °C-on 16 ml izopropanolban és kristályosodás indul be 20°C-on. Felhígítjuk az elegyet 12,5 ml éterrel, a kristályokat elválasztjuk és izopropanol és etil-éter 1:1 arányú elegyévcl, majd éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. Λ kapott terméket 42,5 ml, 2% vizet tartalmazó izopropanolból kristályosítjuk át. A kristályokat elválasztjuk, izopropanollal, majd éterrel mossuk és 2,156 g kívánt terméket kapunk hidroklorid formájában, amely 210 °C-on olvad.

b) Visszaalakítás bázissá g hidrokloridot feloldunk 10 ml vízben, az oldathoz hozzáadunk 2 ml 2 n nátriuin-hidroxidot, majd éterrel extrahálunk, az éteres fázist elválasztjuk és nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk. Az étercs oldatot szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 0,680 g kívánt terméket kapunk bázis formájában.

196 593 ej A „cisz A” diasztereoizorner hidroklorid kristályosítási anyalúgjának preparatív kromatografálása

Λ „cisz A izomer hidroklorldjának kristályosítási anyalúgjait összeöntjük és a bázissá alakítást vízben és etil-acetátban nátrium-hidroxiddal végezzük. Extrahálás, majd nátrium-kloriddal telített vízzel való mosás után a szerves fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd szilícium-dioxidon atmoszferikus nyomáson kromatografáljuk. Eluálószerként 85 rész ctil-acetátot, 10 rész metanolt és 5 rész trietil-amint tartalmazó elegyet használunk. Egymás után nyerjük ki a „cisz B”, „transz A” és „cisz A” diasztereoizomereket.

„cisz B diasztereoizorner

Az azonos anyagot tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 2,059 g terméket kapunk.

szerrel választjuk el. A kromatografálást szilícium-dioxidon végezzük, eluálószerként 85 rész etil-acetátot, 10 rész metanolt és 5 rész trietil-amint tartalmazó elegyet használunk.

„transz B” diasztereoizorner

Az első izomert tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 1,183 g olajat kapunk. ? ,163 g ilyen olajat feloldunk 2 ml etanolban,leszűrjük, etanollal utána öblítjük, majd a szűrlethez 830 mg oxálsavat adunk. A kapott oldatot lassan, 40 ml éterrel hígítjuk és csapadék keletkezik. A felülúszó oldatot dekantáljuk és a gumiszerű terméket éterrel mossuk, majd 7 ml vízben feloldjuk és 20 ml étert és 2 ml nátrium-hidroxidol adunk hozzá. Az clcgyet lombikban rázzuk, a fázisokat elválasztjuk, az éteres oldatokat nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,010 g kívánt terméket kapunk.

„transz A” diaszlcreoizoiner

A következő frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 0,564 g terméket kapunk. Előállítjuk a hidrokloridot és etanol és éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, majd a bázissá alakítást 201 mg hidrokloriddal végezzük vízben, éterben és 2n nátrium-hidroxidban. 139 mg terméket kapunk.

„cisz A diasztereoizorner

A megfelelő eluátumokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 0,686 g barna gyantát kapunk, melyből 210°C-on olvadó hidrokloridot állítunk elő.

2. Kémiai redukció

33,3—40 mbar (2,5—3 Hginm) nyomáson 10,14 g 8-pirrolidinil-tetrahidro-5,6,7,8-kinolin 400 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük 20°C-on, majd a forrás hőmérsékletén és kb. 7 óra alatt 18 g nátriumot adagolnak az oldathoz kis részletekben. Az elegy hőmérsékletét nitrogén áramban 20 °C-ra csökkentjük, majd éjjel állni hagyjuk és ezután forrásig ismét melegítjük és 5 óra alatt 14 g nátriumot adagolunk be kis részletekben. A reakcióelegyet nitrogén áramban ismét 20 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 400 ml jeges vízbe öntjük, az etanolt csökkentett nyomáson 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten dcsztillálással távolítjuk el. Λ maradékot 25 g nátrium-kloriddal telítjük, majd éterrel extraháljuk és az éteres fázisokat nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 6,68 g nyers terméket kapunk keverék formájában.

Ezután a „transz B”, „transz A” és „cisz A” diasztereoizomereket preparatív kromatográfiás mód6 „transz A” diasztereoizorner

Csökkentett nyomáson a transz A-izomert tartalmazó, kromatográfiálással kapott homogén frakciókat szárazra pároljuk és 2,332 g olajat kapunk. 2,322 g olajat feloldunk 2,5 ml ctanolban, a szíírletet 9,5 inl éterrel hígítjuk és 5 ml 5,75 ti ctanolos sósavat adunk hozzá. A kapott hidrokloridot elkülönítjük, etanol és éter 1:1 arányú elegyével. majd éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 60°C-on szárítjuk. 2,569 g diasztereoizomert kapunk hidroklorid formájában.

A bázissá visszaalakítást úgy végezzük, hogy 2,464 g hidrokloridot 10 ml vízzel és 2 ml 32%-os nátrium-hidroxiddal kezelünk, majd éterrel keverünk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes részt éterrel ismét extraháljuk. Az éteres fázisokat nátrium-kloriddal ielített vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 1,679 g kívánt terméket kapunk.

„cisz A ” diasztereoizorner

Csökkentett nyomáson a „cisz A” diasztereoizomert tartalmazó, kromatografálással kapott homogén frakciókat szárazra pároljuk és 0,579 g kívánt terméket kapunk. Ezt feloldjuk 5 ml Izopropanolban és 2 ml 4,4 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 7 ml éterrel hígítjuk, majd 0,15 ml vizet adunk hozzá és ekkor kristályosodás indul meg. A kristályokat elkülönítjük, izopropanol és éter 1:1 arányú clegyével öblítjük, majd éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 60 °C-on szárazra pároljuk. Hidroklorid formájában 504 mg „cisz A” diasztereoizomert kapunk, amely 210°0-οη olvad. á bázissá történő visszaalakítást 64 mg hidrokloridból végezzük ugyanúgy, ahogy a „transz A” diasztereoizomer esetében leírtuk. 42 mg kívánt terméket kapunk.

-611

196 593

5. példa [4aRS(4aalfa, 8a1fa, 8aalfa)j(±)-l-[(4-Klór-fenil)-acetil]-dekahidro8(1 -pirrolidinil)-kínolin -hidroklorid

Az 1. példa C. lépése szcrinl járunk cl, 554 mg 4klór-fenil-ecctsavból, 527 mg karbonil-diimidazolhól és 520 mg 1. példa A. lépése szerint kapott termékből indulunk ki és a reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük. A hidrokloridot izopropanol és éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, és így 752 mg kívánt terméket kapunk, amely bomlás közben 222 °C-on olvad.

Analízis a C21H29CIN2O2 HC1 (mólsúly: 397,391) alapján:

számított: C% = 63,47; H% = 7,61;

N% = 7,05; Cl% = 17,84;

talált: C% = 63,6; H% = 7,6;

N% = 6,8; Cl % = 17,8.

6. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)j(±)-l -[(4 -tri Π iior-mctil -fcnil )-a eetiljdekahidro-8-(l-pirrolidinil)-kinoIin -hidroklorid

Az előző példa szerint járunk el, 663 mg 4-trifluormetil-fenil-ecetsavat használunk és 16 óra hosszat keverjük az elegyet. A hidrokloridot etanolból kristályosítjuk és 921 mg terméket kapunk, amely bomlás közben 208 °C-on olvad.

Analízis a C22H29F3N2O2 HC1 (mólsúly: 430,944) alapján:

számított: C% = 61,32; H% = 7,02;

N% = 6,50; Cl% = 8,23;

F% = 13,22;

talált: C% = 61,4; H% = 7,1;

N% = 6,4; Cl% = 8,1;

F% = 12,9.

7. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J(±)-l-[ (4-Bróm-fenil)-a cetilj-dekahidro8-(1 -pirrolidinil)-kinolin-hidroklorid

Az 5. példa szerint járunk el, 699 mg 4-bróm-fenilccetsavat használunk és 20 óra hosszat keverjük az elegyet. A hidrokloridot izopropanolból kristályosítjuk, és 685 mg kívánt terméket kapunk, amely bomlás közben 235 °C-on olvad.

Analízis a C₂iH₂9BrN₂O HC1 (mólsúly: 441,847) alapján:

számított: C% = 57,09; H% = 6,84;

N% = 6,34; Cl% = 8,02;

Br% = 18,08;

talált: C% = 57,4; H% = 6,9;

N% = 6,3; Cl% = 7,8;

Br% = 18,0.

8. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](+)-l.[(4-Nitro-fcnil)-acetilj-dckahidro8-(l -pirrolidiiül)-klnolin-hidroklorid

Az 1. példa C. lépése szerint járunk cl, 471 mg para-nitro-fenil-ccctsavból, 422 mg karbonil-diimidazolból és 417 mg 1. példa 8. lépése szerinti termékből indulunk ki és 3 óra hosszat keverjük az elegyet. A hidrokloridot etanolból kristályosítjuk, és 606 mg terméket kapunk, amely 249 °C-on olvad bomlás közben.

Analízis a C21H29N3O3 HC1 (mólsúly: 407,944) alapján:

számított: C% = 61,83; H% = 7,41;

N% = 10,30; Cl% = 8,67;

talált: C% = 61,8; H% = 7,5;

N% = 10,1; Cl% = 8,5.

9. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)j(+)-l-[(3,4-Di metoxi-fenil)-acetil]dekahidro-8-(l-pirrolidinil)-kinoíin-hidroklorid

A 8, példa szerint járunk el, 510 mg 3,4-dimetoxifenil-ecetsavat használunk és 20 óra hosszat keverjük az elegyet. 571 mg kívánt hidrokloridot kapunk. Op.: 250 °C (bomlik).

Analízis a C23H34N2O3 HC1 (mólsúly: 422,999) alapján:

számított: C% — 65,31; 11% = 8,34;

N% = 6,62; Cl% = 8,38;

talált: C% = 65,3; H% = 8,4;

N% = 6,4; Cl% = 8,4.

10. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](+)-l -{(2,4-Diklór-fenil)-acetil]dckahidro-8-(l -pirrolidinil)-kinolin-hidroklorid

A 9. példa szerint járunk el és 533 mg 2,4-diklórfenil-ecetsavat használunk és 4 óra hosszat keverjük az elegyet. A kívánt terméket kapjuk, amely 260 °C felett olvad.

Analízis a C21H28CI2N2O HC1 (mólsúly: 431,836) alapján:

számított: C% = 58,41; H% = 6,77;

N% = 6,48; Cl% = 24,63;

talált: C% = 58,7; H% = 6,8;

N% = 6,5; Cl% = 24,6.

-713

196 593

11. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)-l-[(l-Naftalenil)-acetil]-dekahidro8-(l -pirrolidinil)-kinolin

A 8. példa szerint járunk el, 484 mg alfa-naftilccctsayat használunk és 20 óra hosszat keverjük az elegyet, 769 mg cím szerinti terméket kapunk, amely kb. 262 °C-on olvad.

Analízis a Cí_SH₃2N₂O HC1 (mólsúly: 413,007) alap-

ján:
számított: C% = 72,70;	H% =	8,05
N% = 6,78;	CI% =	8,58
talált: C% =72,9;	H% =	8,2;
N% = 6,8;	Cl% =	8,7.
72. példa
[4aRS(4aalfa, 8alfa	, 8aa!fa)]

(±)-l-(2-(3,4-Diklór-fenil)-l-oxopropil]dekahidro-8-(l-pirrolidinil)-kinolin-hidroklorid (A izomer)

A 8. példa szerint járunk el, 482 mg alfa-metil-3,4diklór-fenil-ecetsavat használunk és 24 óra hosszat keverjük az elegyet. 334 mg cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely bomlik.

Analízis a C22H₃₀Cl2N₂O HCI (mólsúly: 445,863) alapján:

számított: C% = 59,26; H% = 7,01;

N% = 6,28; Cl % = 23,85;

talált: C% = 59,2; H% = 7,0;

N% = 6,3; Cl% = 23,6.

Bázis formájában 378 mg A izomert és 303 mg B izomert kapunk. 287 mg B izomert feloldunk 1 cm³éterben, majd az oldatot szűrjük és éterrel és etanollal utána mossuk. 0,5 cm³ 5,75 n etanolos sósavat adunk a szőriéihez és ezután 0,5 cm³ térfogatra pároljuk csökkentett nyomáson. 10 cm³ étert adunk hozzá, a kristályosodott terméket elválasztjuk és 70 C-ou csökkentett nyomáson szárítjuk. 146 mg kívánt termákét kapunk, op.: 254 °C (bomlik).

Analízis a C₂₂H_3OC1₂N₂O HCI (mólsúly: 445,863) alapján:

számított: C% = 59,26; H% = 7,01;

N% = 6,28; Cl% = 23,85;

talált: C% = 59,3; H% = 7,0;

N% = 6,3; Cl% = 23,7.

14. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, SaalfajJíij-l-KBenzofbjtieiM-ilj-acetilJdckahidro-8-(Í -pirrolidiniij-kinolin-hidroklortd

A 8. példa szerint járunk cl, 500 mg4-tia-nartaléneeetsavat használunk és 6 óra hosszat keverjük az elegyet. 655 mg cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 260 °C felett olvad.

Analízis C₂₃H_3ON₂OS HCI (mólsúly: 419,032) alapján:

számított: C% = 65,93; H% = 7,46;

N% = 6,68; S% = 7,65;

Cl% = 8,46;

talált: C% = 65,8; H% = 7,6;

N% = 6,6; S% = 7,3; '

Cl% = 8,7.

13. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)j(±)-l-(2-(3,4-Diklór-fenil)-l-oxopropil]dekahidro-8-(l -pirrolidinilj-kinolin -hidroklorid (B izomer)

570 mg alfa-metil-3,4-diklór-fenil-ecetsavat és 417 mg 1. példa B. lépése szerint kapott terméket 5 cm³ metilén-kloridban 40 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten 20 mg 4-dimctil-ainino-piridin és 635 mg diciklohexil-karbodiitnid jelenlétében. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 cm³ éterben felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot éterben felvesszük, majd a kikristályosodott terméket elkülönítjük. A kristályosodásnál kapott anyalúgokat szárazra pároljuk és 905 mg nyers terméket kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk. Eluálószerként etil-acetátot használunk, amely 2% dietü-amint tartalmaz. 8

75. példa [4aRS(4aalía, 8alfa, 8aaIfa)J(+)-l -[(1H -In dől -3 -il)-a ce til ] -dekahidro8-(l-pirrolidinil)-kinolin-fumarát

A terméket bázis formájában állítjuk elő a 8. példában leírt módon, 455 mg 3-indol-ecetsavból és az elegyet 40 óra hosszat keverjük. A kapott fumarátot a 4. példa szerint állítjuk elő és metanolból kristályosítjuk át. 233 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 260 °C felett.

Analízis a C₂₃H₃iN₃O· 1/2 C4H4O4 képlet (mólsúly: 423,560) alapján:

számított: C% = 70,89; H% = 7,85;

N% = 9,92;

talált: C% = 70,8; H% =8;

N% = 9,8.

-815

196 593

16. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J(+)-] -(Fcnil-acelil)-dekahidro8^1 -pirrolidinil)-kinolin-fumarát

A 14. példa szerint járunk el, 442 mg fenil-ecetsavat, 527 mg karbonil-diimidazolt és 521 mg, 1. példa B. lépése szerint kapott terméket használunk és 16 óra hosszat keverjük az elegyet. 641 mg fumarátot kapunk etanolból történő kristályosítás után, op.: 228 °C.

Analízis a C₂iH₃oN₂O képiét (mólsúly: 442,56) alapján:

számított: C% = 67,85; H% = 7,74;

N% = 6,35;

talált: C% = 67,8; H% = 7,8;

N% = 6,3.

17. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J(±)-l-[(4-Metil-fcnil)-acetil]-dekaliidro8-(l-pirrolidinil)-kinolin-fumarát

A 8. példa szerint járunk cl, 390 ing para-toliI-ecetsavat használunk és 6 óra hosszat keverjük az elegyet. A bázis formájában kapott terméket a 4. példában leírt módon alakítjuk fumaráttá. Izopropanolból történő átkristályosítás után 458 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 198 °C-on olvad.

Analízis a C22H₃2N₂O· 1,5 C4H4O4 képlet (mólsúly:

514,624) alapján:

számított: C% = 65,35; H% = 7,44;

N% = 5,4;

talált: C% = 65,1; H% = 7,5;

N% = 5,3.

19. példa (4aRS(4aaifa, 8alfa, 8aalfa)J(+)-i -(2-licnil-acctil)-dekaliidro8-(l-pirrolidinil)-kinolÍn-Fuinarát

A 13. példa szerint járunk el. 512 mg tiofén-ecetsaval, 521 mg 1. példa B. lépése szerint kapott terméket, f 16 mg diciklohcxil-karbodiimidet és 10 mg dimetil-amino-piridint használunk. 42 óra keverés után szobai ^mérsékleten a bázis formájában kapott terméket a 4. példa szerinti módszerrel fumaráttá alakítjuk, 648 mg cím szerinti fumarátot kapunk, op.: 252 °C (bomlik).

Analízis a C19H28N2OS C4H4O4 képlet (mólsúly:

448,585) alapján:

számított:	C% N%	= 61,58; = 6,24;	H% = 7,19; S% = 7,15;
talált:	C%	= 61.5;	11 % = 7,3:
	N%	= 6,2;	S% = 7,02.

20. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa. 8aalfa)]-(±)-l-(3,4,5Trimcloxi-benzoilj-dekahidro8-(l-pirrolidinil)-kinolin-lúdroklorid

510 mg 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridotés417 mg

1. példa B. lépésében kapott terméket éterben reagáltatunk 40 óra hosszal szobaliőinérséklclcn. A bázis formájában kapott nyers terméket az 1. példában leírt módon alakítjuk hidrokloriddá. 319 mg cím szerinti terméket kapunk, amely kb. 260 °C-on olvad.

Analízis a C2₃H₃4N₂O4 HC1 képlet (mólsúly: 438,999) alapján:

18. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-l -[(4-piridinil)acetil]-dekahidro-8-( 1 -pirrolidinil)kinolin-fumarát

A 8. példa szerint járunk el. 452 mg4-piridil-ecetsavat használunk és a keverést 3 óra hosszat folytatjuk. A bázis formában kapott terméket a 4. példában leírt módon alakítjuk fumaráttá. 373 mg cím szerinti fumarátot kapunk, op.: 232 °C.

Analízis a C₂oH₂9N₃O· 1,5 C4H4O4 képlet (mótsúly: 501,585) alapján:

számított: C% = 62,26; H% = 7,03;

N% = 8,38;

talált: C% = 62,2; H% = 7,10;

N% = 8,4.

számított: C% = 62,93; H% = 8,04;

N% = 6,38; Cl% = 8,07;

talált: C% = 62,7; H% =8,1;

N% = 6,3; Cl% = 8,0.

21. példa (4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(+)-l(4-Bróm-benzoil)-dekahidro-8(l-pirrolidinil)-kinolin-fumarát

Λ 20. példa szerint járunk el, 483 mg bróm-benzoil-kloridot használunk és a reakciót 22 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten. A bázis formájában kapott nyers terméket a 4. példa szerint alakítjuk fumaráttá. 457 mg cím szerinti terméket kapunk, amely bomlás közben 206 °C-on olvad.

Analízis a C₂oH27BrN₂0 C4H4O4 képlet (mólsúly: 507,434) alapján:

-917

196 593 számított: C% = 56,80; H% = 6,16;

N% = 5,52; Br% = 15,74;

talált: C% = 56,6; = 6,2;

N% = 5.5; Br% = 15,6.

hidrogénezünk 7 óra hosszat 22-24 °C-on, 1840 mbar nyomáson. A katalizátort kiszűrjük és mosás és csökkentett nyomáson történő szárazra párlás után 4,85 g cím szerinti terméket kapunk.

22. példa (4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)l-(3,4-Diklór-benzoil)-dekahidro-8(l-pirrolidinil)-kinolm-fumarát

A 20. példában leírt módon járunk el és 461 mg

3,4-diklór-benzoil-kloridot használunk. A reakciót 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végezzük. A bázis formájában kapott nyers terméket a 4. példában leírt módon alakítjuk fumaráttá. 547 mg cím szerinti (érmékét nyerünk ki, amely 202 °C-on olvad.

Analízis a CíoHjgCUNjO C4H4O4 képlet (mólsúly: 497,423) alapján:

számított: C% = 57,95; H% = 6,08;

N% = 5,63; Cl% = 14,25;

talált: C% = 57,7; H% = 6,2;

N% = 5,6; Cl% = 14,1.

23. példa (4aRS(4aalfa, Salfa, 8aalfa)J<±)l-[(3,4-Diklór-fenil)-acetil]-dekahidro8-dimetil-amíno-kinolin-hidroklorid

A. lépés

N J4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolin-ainin

4,08 g, az 1. példa végén leírt módszerrel előállított 8-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot 75 percig keverünk 20 cm³,40 %-os vizes dimetil-aminoldatban. Az oldatot 1 óra hosszat 65 °C ± 2 °C-on melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A reakcióelegyet nátrium-kloriddal telítjük és 0,3 cm³ 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 3,35 g cím szerinti terméket kapunk, melyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.

B. lépés [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]<+)N ,N -dime til -dekáid dro-8 -kinolin -a min („cisz A” izomer) és [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aalfa)]-{±)N,N-dimetil-dckahidro-8-kinolin-amin („cisz B” izomer)

1. Katalitikus redukció

3,35 g A. lépésben kapott terméket, 33 cm³ metanolt és 3,3 cm³ sósavat egy hidrogénező berendezésbe helyezünk. 0,37 g 80 %-os platina-oxid jelenlétében 10

2. A „cisz A izomer hidrokloridjának kristályosítása

A szárított extraktumot 15 cin³ izopropanolban felvesszük és megindítjuk a kristályosodást 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, a kristályokat kiszűrjük, izopropanollal és éterrel mossuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, itanolból átkristályosítva 1,27 g cím szerinti terméket kapunk hidroklorid formájában. Op.: 260°C felett.

3. Visszaalakítás bázissá

1,237 g fent kapott terméket feloldunk 5 cm³ vízben, az oldatot azután nátrium-kloriddal telítjük és hozzáadunk 2 cm³ 2 n nálriuui-liidroxidot. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 0,962 g cím szerinti terméket kapunk bázis formájában.

4. A „cisz B izomer előállítása

A „cisz A” izomer hidrokloridjának kristályosítási anyalúgjait összeöntjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 cm³ vízben felvesszük, nátrium-kloriddal telítjük és 2 n nátriuinhidroxiddal meghígosítjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 85: 10: 5 arányú elegyét használjuk. 384 mg cím szerinti terméket kapunk.

C lépés [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)l-[(3,4-diklór-feni!)-acetilJ-dekahidro8-diinetilamiuo-kiiiolin

1,160 g diciklohexil-karbodiimidet hozzáadunk 855 mg „cisz A” izomer (B. 3. lépés szerint bázisként előállítva) és l,160g 3,4-diklór-fenil-ecetsav 15 cm³metilén-kloriddal készített oldatához. Az egészet 18 óra hosszat keverjük, a képződött karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 cm³ éterben felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2,5 g terméket nyerünk ki bázis formájában, melyet feloldunk 15 cm³ etanolban. 2 cm³5,75 n etanolos sósavat adunk hozzá és 1 óra hosszat kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk, etanollal, majd éterrel mossuk és 50 °C-on csökken-1019

196 593 telt nyomáson szárítjuk. l,064g cím szerinti terméket kapunk, amely kb. 256 °C-on olvad.

Analízis a C_!9H₂₆C1₂N₂O HC1 (mólsúly: 405,798) alapján:

számított: C% = 56,24; H% = 6,70;

N% = 6,90; Cl% = 26,21;

talált: C% = 56,1; H% = 6,7;

N% = 6,8; Cl% = 25,8.

24. példa [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aalfa)]-(±)1 -[(3,4-Diklór-fenil)-acetil]-dekahidro8-dimetil-amino-kinolin-oxalát

A 23. példa C. lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 844 mg, a 23. példa B. 4. lépése szerint előállított „cisz B” izomert használunk. 2,065 g terméket kapunk bázis formájában. 1,22 g bázist és 0,7 g oxálsav-dihidrátot feloldunk 5 cm³ etanolban, majd leszűrjük az oldatot, etanollal utána mossuk, és 30 cm³ étert adunk a szűrlctliez. A kristályokat elkülönítjük, ctanol és éter 1: 3 arányú elegy ével, majd éterrel mossuk és 70 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,132 g kívánt oxalátot kapunk. Op.: 159 °C.

Analízis a Ci₉fí₂₆Cl2N₂O képlet (mólsúly :459,373)

alapján: számított:	: C% = 54,90;	H% = 6,14;
	N% = 6,10;	Cl% = 15,44
talált:	C% = 54,8;	H% = 6,0;
	N% = 6,9;	Cl% = 15,2.
	25. példa {4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-

l-[(3,4-Diklór-fcnil)-acetil]-dekahidro8-(l-piperidinil)-kinolin-hidroklorid A. lépés

8-(l-piperidínil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin

3,9 cm³ piperidint hozzáadunk 2 g 8-klór-5,6,7,8tetrahídro-kinolin-hidroklorid 5 cm³ vízzel készített oldatához 15 percig keverjük és 2,5 óra hosszat 57 ± 2 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 2,07 g kívánt terméket kapunk.

B. lépés [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-dekahidro8-(l -piperidinil)-kinolin („cisz A” izomer) [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aalfa)J-(±)-dckahidro8(1 -piperidinil)-kinolin („cisz B izomer) és [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8abéta)j-(±)-dekahidro8(1 -piperidinil)-kinolin („transz A” izomer)

1,974 g A. lépés szerint kapott termék 30 cin³etanollal készített oldatát 6 óra hosszat 1850 mbar nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 3 cm³sósav és 0,2 g platina-oxid jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet utána öblítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 10 cm³ vízben, hozzáadunk 12 etil³ nátrium* hidroxidot és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2,04 g nyers terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk. Eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 85:10:5 arányú clegyét használjuk. 551 mg „cisz Λ” izomert, 733 mg „cisz B izomert és 353 mg „transz A izomert kapunk.

C. lépés (4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aaira)]-(+)1 -[(3,4-diklór-fenil)-acetil]-dekahidro8-(l-piperidinil)-kinolin-hidroklorid

479 mg 3,4-diklór-fenil-ecetsavat és 467 mg „cisz A” izomert, melyet a B. lépés szerint állítunk elő, reagáltatunk 6 óra hosszat 7,7 cm³ metilén-kloridban 482 mg diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szörletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 30 cm³ etil-acetát bán felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátriuin-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elkülönítjük. l,U7g nyers terméket kapunk bázis formájában, melyet az 1. példában leírt módon hidrokloriddá alakítunk. 600 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 260 °C felett olvad.

Analízis a C₂₂H₃oC1₂N₂0 HC1 képlet (mólsúly: 445,863) alapján:

számított: C% = 59,26; H% = 7,01;

N% = 6,28; Cl% = 23,85;

talált: C% = 59,4; H% = 7,2;

N% = 6,2; Cl% = 24,0.

-1121

196 593

26. példa [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aalfa)]-(±)-l((3,4-Diklór-fenil)-acetil]-dekahidro8(1 -pipcridinil)-kinolin-fuinarát

A 25. példa C. lépése szerint járunk el és 550 ing

3,4-diklór-fenil-ecetsavat és 537 mg 25. példa B. lépése szerint előállított „cisz B” izomert használunk és a reakciót 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végezzük. 1,296 g nyers terméket kapunk bázis formájában, melyet a 4. példa szerinti módon fumaráttá alakítunk. 202 mg cím szerinti terméket kapunk, amely kb. 227 °C-ou olvad.

Analízis a CÍ2H30CI2N2C) C4H4O4 képlet (mólsúly:

alapján:
számított: C% = 59,43;	H%	= 6,52;
N% = 5,33;	Cl%	= 13,49
talált: C% = 59,3;	H%	= 6,8;
N% = 5,1;	Cl%	= 13,5.

27. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-l<l-[(3,4-diklór-fenil)-acetil]-dekahidro8-kinolenil>-l-metil-pirrolidínium-bromid g metil-bromidot hozzáadunk 401 mg 1. példa szerinti termék 6 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatához. A terméket bázis formájában használjuk. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd elkülönítjük, a kristályosodott terméket tetrahidrofuránnal, majd éterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 70—80°C-on. 455 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 170 °C körül.

Analízis a C22H₃₁ BrCI₂N₂O képlet (mólsúly: 490,319) alapján:

számított: C% = 53,89; H% = 6,37;

N% = 5,71; Cl% = 14,46;

Br% = 16,3;

talált: C% = 53,8; H% = 6,5;

N% = 5,5; Cl% = 13,7;

Br% = 14,9.

28. példa

A következő összetételű tablettát állítottuk elő:

1. példa szerinti termék 200 mg segédanyag, q. s. 800 ing

Segédanyag: laktóz, talkum, keményítő, magnéziumsztearát.

29. példa

Intramuszkulárisan adagolandó injektálható oldatot állítottunk elő a következő összetételben:

példa szerinti termék 50 mg steril oldószer, q. s. 5 ml.

Farmakológiai kísérletek _1. Opiát-receptor K-hoz való kötődés in vitro

Membrán maradékokat használunk, melyeket -30 °C-on tartunk 30 napig és amelyeket a tengeri malacok kisagyából állítottunk elő. Ezeket a maradékokat pH 7,7 értékű trisz puflerbcn lévő szuszpenzióba helyezzük vissza. 2 ml-es frakciókat szétosztunk hemolízis kémcsövekbe és 9³H etil-keto-ciklazocin InM-et és a tesztvegyületet helyezzük a kémcsövekbe. Először 5· 10^ mól koncentrációban vizsgáljuk a terméket háromszori ismétlésben. Amikor a tesztvegyüÍeí több mint 50 %-ban kiszorítja a fajlagosan receptorhoz kötődő radioaktivitást, akkor ismét megvizsgáljuk 7 dózisban, hogy meghatározzuk azt a dózist, amely 50 %-ban gátolja a fajlagosan a receptorhoz kötődő radioaktivitást. Ily módon meghatározzuk az 50 %-os gátló koncentrációt. A nem fajlagos kötést az U-50488 Π néven ismeri termék adagolásával határozzuk tneg 10 ⁵ mól koncentrációban szintén háromszori ismétléssel. 25 °C-on 40 percig inkubáljuk, majd 0°C-on 5 percre visszahelyezzük a vízfürdőbe, vákuum alatt leszűrjük, pH 7,7 értékű trisz pufferrel mossuk és a radioaktivitást cintilláló tritioti jelenlétében megszámláljuk. Az eredményeket közvetlenül az 50 %-os gátló koncentrációban (IC50) fejezzük ki, azaz a vizsgált termék nM-ben kifejezett olyan koncentrációjában, amely ahhoz szükséges, hogy a vizsgált receptorhoz kötődő fajlagos radioaktivitást 50 %bán kiszorítsa.

Eredmények

Példa szerinti termék	IC50 nM
1.	2,7
6.	5
7.	9,5
8.	17
10.	12
11.	6
12.	5,4
14.	4,1
22.	7,4

2. Fájdalomcsillapító hatás - forró lemez teszt

22—24 g súlyú nőstény egereket egyenként 56 “Γόη tartott rézlemezre helyezünk, a fájdalom által kiváltott reakciót az mutatja, ahogy az állat nyalja az elülső mancsait. A reakció idejét feljegyezzük és csak

-1223

196 5£ a 8 másodpercnél kevesebb idő alatt reagáló egereket tartjuk meg. Az egereket homogén-csoportokba osztjuk és szubkután adagolással kezeljük a teszt-vegyülettcl. Egy csoport csak oldószert kap. A fájdalom által kiváltott reakcióidőt a kezelés után 30-60 perccel ismét megmérjük. A hatásos dózis, azaz az AD_t00az a dózis, amely a reakcióidőt 100 %-kal növeli 30 perccel a kezelés után, figyelembe véve a kontroll állatok reakcióidejében bekövetkezett változásokat is. Az 1. példa szerinti terméknél az ADioo érték 20 mg/kg.

Nyújtási teszt

Az alkalmazott teszt azon alapszik, hogy ahogy azt R. Kostcr és Coll. és kollegái (Fed. Proc., 1959., IB 412) megállapították, intraperitoneális injekció útján egereknek ecetsavat adagolva ismételt nyújtózási és csavárodási mozdulatok jönnek létre, és ez több mint 6 óra hosszat fennmaradhat. Ezt a szindrómát megakadályozzák vagy csökkentik az analgetikuinok, ez egy külső nem körülírt hasi fájdalomnak tekinthető. 1 %-os vizes ecetsav-oldatot használunk. Az ilyen feltételek mellett szindrómát okozó dózis 0,01 cm³/g vagy 100 mg/kg ecetsav. A teszt-vegyületet orálisan adagoljuk fél órával az ecetsav injektálása előtt és az egereket a teszt előtti nap óta éheztetjük. A nyújtózásokat megfigyeljük és minden egérnél megszámoljuk, 15 perces megfigyelési idő alatt és ezt az időt közvetlenül az ecetsav befecskendezésétől számítjuk. Az eredményeket AD_S0-nel fejezzük ki, azaz olyan dózissal, amely a nyújtózások számát 50 %-kal csökkenti a kontroll állatokkal összehasonlítva.

Eredmények

Példa szerinti termék AD_So mg/kg

1. 18

6. 21

8. 20

3. Antiaritmiás hatás patkányon

300-350 g súlyú hímnemű patkányokat intraperitoneálisan érzéstelenítünk 1,20 g/kg metánnal, majd a patkányok légcsövét elmetszük és az állatokat mesterségesen lélegeztetjük (40-50 3 ml-es lélegzés percenként).

A tűket szubkután helyezzük be, úgy, hogy a patkányok elektrokardiogramját fel tudjuk jegyezni a DII derivációs jelen. A tesztelt vegyületeket intravénásán adagoljuk. Az adagolás után 5 perccel a patkányok V. juguláris vénáján 10pg/mn 0,2 ml akonitin oldatot engedünk keresztül és feljegyezzük a szívritmus zavarainak megjelenési idejét. Az eredményeket a szívritmus zavarainak megjelenési idejének meghosszabbodásában %-osan fejezzük ki.

A következő táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított bizonyos vegyületek jó antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek.

mg/kg idömeghosszabbodás

1. 10 +113,5 +56,5

2,5 +31,5 +17,5

2. 2,5 +182

I 193

0,5 +46

0,25 +26

3. 10 - +35,5

-136

2,5 +17

4. 10 +112 +38,5

0,5 +10,5

20. 1 +141

0,5 +85

0,025 +45

4. Fulladásos oxigénhiány teszt

A kísérleteket Charles River CD törzsű 250—300 g testsúlyú éterrel érzéstelenített, légcsőmetszett és dtubokuranin-hidrokloriddal lebénított (0,5 mg/kg IV) hímnemű patkányokon végeztük, melyeket 70 % nitrogén-protoxidot és 30 % oxigént tartalmazó eleggyel mesterséges lélegeztetésnek vetettünk alá. A testhőmérsékletet 37 °C-on tartjuk automata hőmérsékletszabályzó segítségével. Két ezüst-ezüst-klorid elektródát ültettünk be a koponyába és fogcementtel rögzítettük a látóagy és a kisagy területén, hogy feljegyezhessük az elektro-encelofalogramot (EEG-t). Egy közös nyaki verőeret katétereztünk, annak érdekében, hogy feljegyezhessük az arlériás nyomási és szfvfrekvenciát. A paO₂ és paCO₂ értékeket és a pH t a fulladás előtt mértük és a lélegeztető szivattyú frekvenciáját úgy állítottuk be, hogy normál értékeket kapjunk. A fulladást úgy idéztük elő, hogy a lélegeztető szivattyút lekapcsoltuk, I. Rosner, J. Legros és

C. Bcrger által leírt technológia szerint [Arch. Int. Pharmacodyn. 194, 375 (1971)]. 3 perc múlva a lélegeztető szivattyút újra beindítjuk és a szellőztetést 30 percig tartjuk fenn.

A fulladás előtt, a fulladás után és 2,10 és 30 perccel a ventiláció újrakezdése után feljegyezzük az EEG-t encefalográfon és az EEG spektrumokat PDB 11/34 digitális komputerrel analizáljuk. Az EEG regisztrálása alatt óvatossági rendszabályokat foganatosítunk, hogy elkerüljük a vizuális és akusztikus stimulánsokat.

-1325

196 593

5—10 másodperces periódust választunk ki vizuális kontrollal percenként, hogy kizárjuk a mesterségesen előidézett változásokat és az analízist Fourier transzformálással végezzük. Λ spektrumot 0 és 25 Hz között értékeljük ki 0,2 Hz felbontással.

A teszt-vegyületet feloldjuk metocel-ben 0,5 %-os koncentráció mellett és intravénásán 1 és 5 mg/kg dózisban adagoljuk 3 perccel a szivattyú leállítása előtt. A paO₂, paCO₂ és a pH-érlékcket a fulladás után 30 perccel ismét mérjük. A fő artériás nyomást (PAM) és a szívfrekvenciát (FC) regisztráljuk.

állatból álló csoportokat használtunk, az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

Az egész erőt, és a különböző frekvenciasávok energiáit %-osan fejezzük ki a fulladás előtti ellenőrzés értékeihez viszonyítva. Az adatok szórása megmutatása céljából a táblázat tartalmazza a Standard eltéréseket. Mann Wlütney U tesztet használtunk a kontrollok (fiziológiás szérum) és a kezelt csoport között mért különbségek szignifikancia fokának kiszámítására. ns = P>0,05; * = P<0,05; ** = = P<0,001. Az 1. példa termékének eredményeit az 1. táblázat mutatja.

Eredmények

Az 5 mg/kg dózisban intravénásán beadagolt termék figyelemreméltó javulási Idéz elő minden frek$ vcnclasávban az elektrokorlikális hatásban. 30 perccel az oxigénhiány után az 5 mg/kg dózissal kezelt csoport különböző frekvencia sávjainak értékei majdnem azonosak az. eredeti értékekkel, míg a kontrolinál egy nagy lassú komponens (delta sáv) marad meg, mely azt mutatja, hogy az agykárosodás még mindig fennáll.

Az elektrokortikális hatás javulása még 1 mg/kg dózisnál is megfigyelhető, míg a nyom normalizálódására gyakorolt hatás kevésbé nyilvánvaló. Valójában

30 perccel az oxigénhiány vége után a delta sáv értéke még mindig kétszerese a bázisértéknek.

Claims

l. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí és R₂ jelentése I 4 sz.énalotuos alkilcsoport, vagy Rí és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcso1. táblázat

Elaltatott patkányok elektro-encefalogramjának színképelemzése

3 perccel a fulladó sós oxigénhiány után Kezelés Dózis Oxigénhiány Az oxigénhiány után mért idő mg/kg előtt vége 2 10 30 kontrollok 100+ Ó 1 +0 DELTA 3 + 1 902 ± 250 278 + 44 1. példa szerinti 5 100 + 0 1 +0 243 ± 68** 127 + 25** 123 + 14** termék 1 100 + 0 1 +0 214 + 60** 404+ 123* 225 + 32 kontrollok 100 + 0 0 + 0 TETA l +0 40 + 7 7! + 5 1. példa szerinti 5 100 + 0 0 + 0 6 ± 2** 63+11 94 + 14* termék 1 100 ±0 0 + 0 6 + 2** 57 ±8* 72+6 kontrollok 100 + 0 0 + 0 ALFA 1 +0 69Ü + 10 83+11 1. példa szerinti 5 100 + 0 0±0 25 ± 5** 55 + 4 80 ±8 termék 1 100 + 0 0 + 0 19 + 6** 73Ű + 5 79 + 6 kontrollok 100 + 0 0 + 0 BÉTA 1 ±0 90+11 90 ± 10 1. példa szerinti 5 100 + 0 0 + 0 33 + 5** 103+ 14 102 + 9 termék 1 100+0 0 ±0 21 + 7** 96+11 87 ±5 kontrollok 100 ±0 0 + 0 TELJES HATÁS 1+0 252+76 117 + 9 1. példa szerinti 5 100 + 0 0 + 0 68 + 14** 79 + 6** 100+ 8 termék 1 100 + 0 0 + 0 70 ±22** 173 + 41 120 ± 9

* = P < 0,05 ** = P < 0,001 (Mann-Whitney U teszt).

-1427

196 593 lódnak pirrolidino- vagy piperidinogyűrűt képeznek, A jelentése (CH₂)_n-lánc, ahol n jelentése 0-4, vagy A jelentése alkilcsoporttal szubsztituált alkilénlánc, amely összesen 2—8 szénatomot tartalmazhat, Z jelentése adott esetben 1—3 halogénatommal, trifluormetil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitro-csoporttal szubsztituált fenilcsoporl, naftilcsoport, indolilcsoport, piridil-, tienil- vagy benzotienilcsoport — valamennyi lehetséges enantiomer és diasztereoizomer formáinak, savaddíciós sóinak és kvaterner ammóniumsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 8-klór-5,6,7,8-tctrahidro-kmoliut (V) általános képletű aminna! - ahol R) és R₂ jelentése a fenti — reagáltatunk és a kapott (II) általános képletű vegyületet redukáljuk és a kapott (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával kondenzáljuk — ahol A és Z jelentése a fenti — és a kapott (I) általános képletű vegyületet valamennyi enantiomer vagy diasztereo-izomer formájában kívánt esetben ásványi vagy szerves savval vagy alkil-halogeniddel kezeljük.

(Elsőbbsége: 1987.01.13.)

2. Eljárás (IA) általános képletű vegyületek - ahol Rí és R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí és R₂ a nitrogénatommal együtt, melyhez, kapcsolódnak pirrolidino- vagy piperidinogyűrűt képeznek és X és X' azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, halogénatom, trifluor-metil-, nitrocsoport és n jelentése 0—4 — valamennyi lehetséges enantiomer és diasztereoizomer formáinak, savaddíciós sóinak és kvaterner ammóniumsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 8-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint (V) általános képletű aminnal - ahol R, és R₂ jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet redukáljuk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával kondenzáljuk - ahol X és X’ jelentése a fenti — és a kapott (I) általános képletű vegyületet valamennyi enantiomer vagy diasztereoizomer formájában kívánt esetben ásványi vagy szerves savval vagy alkil-halogeniddel kezeljük.

(Elsőbbsége: 1986.01. 13.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás (Ιλ) általános képletű vegyületek enantiomerjei, diasztereoizomerjei és savaddíciós sói — ahol Rj és R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R₁ és R₂ a nitrogén atommal együtt, melyhez kapcsolódnak piperidino- vagy pirrolidinogyűrűt képeznek és X és X' azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, halogénatoin, trifluor-metil- vagy nitrocsoport és n jelentése 0—4 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát

- ahol A jelentése -(CH₂)_n-, n jelentése a fenti és Z jelentése (1) általános képletű csoport, ahol X és X'jelentése a fenti - használunk kiindulási anyagként.

(Elsőbbsége: 1986.01. 13.)
4. Az 1, igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése az Ϊ. igénypont szerinti — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületeket kémiailag redukálva a gyűrűk kapcsolódásánál hidrogénatomokat főként transz-helyzetben, katalitikusán redukálva pedig főként cisz-helyzetben tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.01. 13.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű amint használunk - ahol R, ős R₂ inctilvagy etilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt pirrolídin- vagy piperidinilcsoportot képez - és olyan (IV) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát, ahol A jelentése -(CH₂)_n--ahol n

0 vagy 1, vagy 1,1-etán-diil-lánc. Z jelentése lehet fenii-, naftil-, píridinil-, tienil-, indolil- vagy benzo[bjtienilcsoport.

(Elsőbbsége: 1987. 01. 13.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet vagy reakcióképcs származékát használjak, ahol Z jelentése fenii-, naftil-, píridinil-, tienil-, indolil- vagy benzofbjtienil-csoport.

(Elsőbbsége: 1987.01.13.)
7. Az 1—5., vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű amint használunk, ahol Rí és R₂ a nitrogénatoinmal együtt pirroliclinilesoporlel képez, valainlnl olyan (IV) általános képletű vegyületet vagy reakcióképcs származékát alkalmazzuk, ahol A jelentése -(CH₂)_n—lánc és n jelentése 0 vagy 1, vagy 1,2-etán-diil-lánc és Z jelentése adott esetben 1—3 halogénatominal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy Z lehet még naftil- vagy benzo[b]tienil-csoport.

(Elsőbbsége: 1987.01. 13.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-dekahidro-l-[(3,4-diklór-fenil)-acetil]-8-(I -pTrolidiniI)-kinolin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű atninl - ahol R! és R₂a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolidinilcsoportot képeznek - és olyan (IV) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát - ahol A jelentése -(CH₂)—lánc és Z jelentése

3,4-diklói-fenilcsoport — használunk.

(Elsőbbsége: 1987.01. 13.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-dekahidro-l-[(3,4diklór-fenil)-acetil]-8-(l -pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-dekahidro-1-<[(4trifluor-nictil)-fenil]-acctil)-8-(l -pinolidinilj-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J-(+)-dékahÍdro-l-[(4bróm-fenil)-acetil]-8-(l-pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfá, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-dekahidro-l-{2(3,4 - diklór - fenii) -1 - oxopropilj - 8 - (I - pirroli din il)-k'molin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J-(±)-dckahidro-l-(3,4diklór -ben zil)-8 -(1 -pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(+)-dekahidro-l[(benzo[bltienil)-acetil]-8-(l-pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J-(+)-dekahidro-l-[(lnaftalenil)-acetil]-8-(l -pirrolidinil)-kinolin

-1529

196 593 és savaddíciós és kvaterner ammóniwnsói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987.01. 13.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet ahol R,, R₂, A és Z jelentése az I. igénypontban megadott — vagy gyógy ásza tilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozójával összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.01. 13.)
11. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására,azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerint előállított (I_A) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1986.01. 13.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként:

[4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J-(±)-dekahidro-l-<[(4trifluor-metilj-fenilj-acetiD-S-Q-pirrolidinilj-kinolint, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)K+)-dekahidro-l-[(4t róm-feniI)-acetil]-8-(l -pirrolidinil)-kinolint, [4aRS(4aalfa, 8a1fa, 8aalfa)]-(±)-dekahidro-l-(2(3,4 - diklór - fenil) -1 - oxopropil] - 8 - (1 - pirrolidini’)-kinolint, [4aRS(4aatfa, 8alfa, 8aalfa)|-(±)-dckahidro-l-(3,4diklór-benzil)-8 -(1 -pirrolidinil )-kinolin t,

IQ (4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-dekahidro-l-{(benzo[b]tienil)-acetil]-8< 1 -pirrolidinil)-kinolint vagy [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-dekahidro-l-[(lraftalcnil)-acetil]-8-(l -pirrolidinilj-kinolint,

15 vagy ezen vegyületek savaddíciós sóit vagy kvaterner ammóniumsóit használjuk.

(Elsőbbsége: 1986.01. 13.)
13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (4aRS(4aalfa, 8alfa, 8a20 a fa)] - (±) - dekabidro -1-((3,4- diklór - fenil) - acetilj-8(l-pirrolidiniij-kinolint vagy savaddíciós sóját használjuk, (Elsőbbsége: 1986.01.13.)