HU198293B - Process for producing /substituted aminoalkylamino or piperazinyl/-naphthalenedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing /substituted aminoalkylamino or piperazinyl/-naphthalenedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU198293B
HU198293B HU865311A HU531186A HU198293B HU 198293 B HU198293 B HU 198293B HU 865311 A HU865311 A HU 865311A HU 531186 A HU531186 A HU 531186A HU 198293 B HU198293 B HU 198293B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazinyl
chloro
formula
methyl
dione
Prior art date
Application number
HU865311A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44480A (en
Inventor
Jeffrey B Medwid
Lawrence W Torley
Andrew S Tomcufcik
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HUT44480A publication Critical patent/HUT44480A/hu
Publication of HU198293B publication Critical patent/HU198293B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (szubsztituált piperazinií)-naftalin-l,4-dion-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, asztmaellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására.
A 71.19415. számú francia szabadalmi leírásban ismertetettek bizonyos piperazino-alkil- vagy alkilén-5-indán-származékokat és azok trankvilláns hatását.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az indángyűrű helyett naftalingyűrűt tartalmaznak, és gyógyászati hatásuk is eltérő, mivel asztmaellenes hatással rendelkeznek.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rt jelentése klóratom,
R2 jelentése hidrogénatom
R3 és R4 jelentése etiléncsoport és
Rs jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy acetilcsoport,
Shikishina R.P. és munkatársai ismertették (lzv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1985(10), 2332-7].
A találmány szerinti eljárás tehát az (1) általános képletű vegyületek — a képletben
Rj jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-amino-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt etiléncsoportot képeznek,
R5 jelentése hidrogénatom, formilcsoport, acetilcsoport, (1-4 szénato mos )alkoxi-karbonil-csoport, N,N-di(l- 3 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2-piriniidinil-csoport, 2-halogén-benzoil-csoport, orto-, méta- vagy para-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, orto-, méta- vagy para-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenil-karbamoil-csoport, vagy (a), (b), (c), (d), (f), (g), (h), (i), ö), (k), 0) vagy (m) képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése együtt etiléncsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy benzilcsoport, akkor Rí jelentése klóratomtól eltérő, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények melegvérű állatok esetén asztma, allergiás betegségek és gyulladások kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárás értelmében az (1) általános képletű vegyületeket az alábbi módokon állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás során az (1) képletű 2,3-diklór-naftokinont egy (2) általános képletű aminnal - a képletben R2, R3, R< és Rj jelentése a fent megadott - reagáltatjuk, vízmentes etanolban, visszafolyató hűtő alatt néhány órán át forralva. A reakció termékeként az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (3) általános képletű 3-klór-naftalin-l,4-dion-6záimazékokat kapjuk.
A 2. reakeióvázlat szerinti eljárás során a (4) képletű 2-(acetil-amino)-3-klór-l,4-naftokinont az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással kapcsolatban ismertetett körülmények között egy (2) általános képletű aminnal reagáltatva az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (5) általános képletű 3-acetil-amino-naftalin-l ,4-dion-származékokat kapiuk.
A 3. reakcióvázlat szerinti eljárás során egy (6) általános képletű 3-klór-2-«zubsztituált-naftalin-l ,4-diont — a képletben R3, R3 és R4 jelentése a fent megadott - reagáltatunk egy (7) általános képletű fenü-izoáanáttal - a képletben X jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport - szerves oldószerben, például kloroformban vagy éterben, néhány órán keresztül, a reakció termékeként az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (8) általános képletű 3-klór-piperazin-l -karboxamid-származékokat kapjuk.
A 4. reakcióvázlat szerinti eljárás során egy (6) általános képletű 3-klór-2-szubsztituált-naftalin-l ,4-dion-származékot - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - egy (9) általános képletű karbonil-kloriddal - a képletben Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, dimetil-amino-csoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport reagáltatunk tetrahidrofuránban, a reakció termékeként az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (10) általános képletű 3-klór-naftalin-1,4-dion-karbonsav-származékokat kapjuk.
Az 5. reakcióvázlat szerinti eljárás során a (11) képletű 2,3-epoxi-2-metil-l,4-naftokinont reagáltatjuk egy (2) általános képletű aminnal — a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott -, vízmentes etanolban néhány órán át melegítve, a reakció termékeként az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (12) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A 3-hidroxí-analógokat az 5. reakáóvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, a 2,3-epoxi-2,3-dihidro-l,4-naftokinon szubsztituálásával.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek nagy antiasztmatikus és antiallergiás aktivitását az alábbiakban ismertetjük.
Az allergiás asztma hörgőgörcse mediátoranyagok felszabadulásának következtében alakul ki, ilyenek például a hízósejtekből származó lassan reagáló anyagok és a hisztamin. A mediátorok felszabadulásának szerepét az asztmatikus roham kialakulásában részletesen ismertették [Kaliner M. és Austen K. F.: Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics, szerkesztő: Ε. B. Weiss, Little, Brown and Company, Boston, 163. oldal (1976), Líchtenstein L. M.: Asthmaphysiology, Immunopharmacology and Treatment, Second International Symposium, szerkesztő: L- M. Líchtenstein és K. F. Austen, Academic Press, New York, 51. oldal (1979), és Bell
S. C. és munkatársai: Annual Reports in Mediánál Chemistry 14, 51, szerkesztő H, J. Hess, Academic Press, New York (1979)].
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket Líchtenstein L. M. és Osler A. G. [J. Exp. Med. 120, 507—530 (1964)] módszere szerint vizsgáltuk, amellyel megállapítható a vegyületek mediátor (hisztamin) felszabadulást gátló képessége, imrhunológiailag stimulált humán bazofil sejtekből.
A vizsgálatot az alábbi reagensekkel végezzük:
10-szeres töménységű tris-puffer
140,3 g nátrium-kloridot, 7,45 g kálium-kloridot és 74,5 g Trizma-Tris készítményt (Sigma Chemical Company, reagens-minőség, pH 7,6 25 v-on) vizben oldunk, és az oldat végtérfogatát 2 1-re állítjuk be.
Humán albumin oldat mg/ml koncentráció (Sigma Chemical Co.).
·· Kalcium- és magnézium-törzsoldatok
Kaldum-klorid-dihidrátból és magnézium-kloridból 0,075 mól/1, illetve 0,5 mól/1 töménységű oldatokat készítünk.
Tris-A-puffer ml 10 x Tris-puffert és 1,0 ml humán albumint 100 ml-re hígítunk vízzel.
Tris-ACM-puffer ml 10 x Tris-puffert, 1 ml humán albumint, 0,8 ml kaldum-törzsoldatot és 0,2 ml magnézium-törzsoldatot 100 ml-re hígítunk vízzel.
Nyúl antihumán IgE
A fenti készítményt általában 10 pg protein/ml végkoncentrációban alkalmazzuk (Boehring Diagnostics).
Házipor-atka-extraktum (Dermatophagoides Farinae)
1:100 (tömeg/térfogat) erősségű allergén extraktum (Hollister-Stier Labs ). Ezt általában 1:1000 és 1.10000 közötti hígításban használjuk (törzsoldatnak az üvegcsében lévő oldatot tekintjük).
Egyéb allergének lntradermáüs oldatok vagy intramuszkuláris készítmények, hiposzenzitizálásra (Hollister-Stier Labs.) A készítményeket 1 PNU/ml nagyságrendű végkoncentrációban használjuk.
Leukodták elválasztása emberi vérből, és provokál ás
Anti-lgE-re, parlagfű-antigénre vagy más spedfikus allergénre tudottan hisztamin-felszabadulással reagáló egyedektől 80 ml vérmintát veszünk, 20 ml-es heparinozott kémcsövekbe. A fenti 80 ml vért 20 ml sóoldattal keveijük, amely 0,6 g dextrózt és 1,2 g dextránt tartalmaz A vért két 50 ml-es polikarbonát centrifugacsőben hagyjuk szobahőmérsékleten ülepedni, míg a vörös vérsejtek és a plazma között éles határvonal keletkezik (közel 60-90 perc). A felső plazma-réteget pipetta segítségével mindkét csőből leszívjuk, és két másik 50 ml-es polikarbonát centrifugacsőbe visszük át. A plazmát 100 x g-vel 4 °C-on 8 percen keresztül centrifugáljuk. A felülúszót óvatosan leöntjük, amennyire csak lehetséges, és a sejtmaradékot szilikonozott Pasteur-pipetta segítségével 2-3 ml Tris-A-pufferben újraszuszpendáljuk. Az újraszuszpendálás céljából a folyadékot a pipettába óvatosan felszívjuk és kiengedjük, a pipetta hegyét a folyadékfelszín alatt tartva, míg egyenletes sejtszuszpenziót kapunk. A szuszpenzió végtérfogatát ezután Tris-A-pufferrel 45 ml-re állítjuk és a cső tartalmát 110 x g-vel 8 percen keresztül 4 °C-on centrifugáljuk. A felülúszót leöntjük és a sejtmaradékot a fenti módon újraszuszpendáljuk és újracentrifugáljuk. A felülúszót leöntjük, a sejtmaradékot 2-3 TrisACM-pufferben újraszuszpendáljuk, ily módon megfelelő nagyságú végtérfogatot kapunk ahhoz, hogy a reakdóedénybe adagolhassuk a készítményt.
Az anti-lgE-t vagy antigéneket, és adott esetben a vizsgálandó vegyületet 0,2 ml végtérfogatban tartalmazó kémcsöveket 37 °C-os fürdőbe helyezzük. A sejteket 37 °C-on tartjuk, és gyakran kavargatjuk, hogy egyenletes szuszpenziót biztosítsunk, miközben minden egyes kémcsőbe 1,0 ml aliquotot adagolunk. A csöveket ezután 37 °C-on 60 percen át inkubáljuk, miközben a csöveket 15 percenként óvatosan megkeverjük, az egyenletes sejtszuszpenzió biztosítására. A reakdó befejeztével a csöveket 4 °C-on 10 percen át centrifugáljuk 1500 fordulat/perc sebességgel, a sejtek ülepítése céljából. A felülúszóból 1 ml alikvotokat 12 mm x 75 mm-es polietilén csövekbe visszük át és minden egyes csőbe 0,2 ml 8%-os perklórsavat mérünk- Minden egyes vizsgálatban vakpróbát és össz-hisztamint is használunk. A vakpróba tartalmazza a sejteket és minden egyes reagenst, az antigén vagy antí-leE kivételével. Az öuz-hisztamin 0,24 ml 8%-os perldórsavat, 1 ml sejtet és 0,2 ml puffért tartalmaz. Minden egyes mintát ezután centrifugálunk, a kicsapódott protein eltávolítására.
A felszabadult hisztamin mérése automatizált fluorometriás eljárással
A fenti automatizált eljárást Siraganian R. P [Anal. Biochem. 57, 383 (1974), és J. Immunoi. Methods 7, 283 (1975)] módszere szerint végezzük, amely Shora P. A. és munkatársai [J. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 182 (1959)] manuális eljáráaán ala; pul.
Az automatizált rendszer az alábbi Technicon Autoanalyzer II összetevőkből .áll: mintaadagoló (Sampler IV), kétsebességű elosztó szivattyú (Dual-Speed Proportioning Pump III), keskeny áteresztésű első szűrővel (7-60) és második szűrővel (3-74) ellátott fluoronefelométer, regisztráló szerkezet, digitális kiíró. A Siraganian fent idézett dkkében ismertetett elosztóvezetéket használjuk, azzal az eltéréssel, hogy a dializálót elhagyjuk, az összes szivattyúvezeték egy nagy kapacitású egyszerű elosztószivattyún megy keresztül, és kétszeres mintatérfogatból végezzük az analízist.
Az automatizált műveletsorozat a következő lépésekből áll: extrakdó lúgos sóoldatból butanolba, vissza-extrahálás híg sósavoldatba heptán hozzáadásával, hisztamin reagáltatása o-ftáldialdehiddel (OPT) magas pH-η, és az OTP-adduktum átalakítása stabil fuoroforrá foszforsav segítségével. A reakdóternréket ezután átvezetjük a fluorométeren. A teljes skála-kitérést 50 mg hisztamin-bázissal közel 0,5 ng küszöbérzékenységre állítjuk be.
Hisztamin-felszabadulási vizsgálat eredményeinek kiszámítása
Az egyes minták hisztamin-értékéből (ng) levonjuk a vakpróba (mosófolyadék) értéket. Ezután az egyes minták ng hisztaminértékét osztjuk a három össz-hisztamin érték átlagával (perklórsavval lizált sejtek), az eredményt százzal szorozva kapjuk a %-os felszabadulást.
A kontroll minták antigént tartalmaznak, de vizsgálandó vegyületet nem. A vakpróbák (vagy spontán felszabadulás minták) sem antigént, sem viszgálandó vegyületet nem tartalmaznak. A vakpróbák átlagértékét (három párhuzamos mérésből) levonjuk a kontrollokra és vizsgálandó vegyüietekre kapott %-os felszabadulásból.
Kiszámítjuk a kontroll csoportok és a vizsgálandó vegyületet tartalmazó csoportok átlagértékeit és a vizsgált vegyületekre kapott eredményeket a kontroll százalékában adjuk meg, a következő egyenlet szerint:
Hisztamin felszabadulás vizsgált vegyülettel (%) χ jqq
Hisztanún felszabadulás a kontroliban (%)
A vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációinál kapott értékekből kiszámítjuk az EDSO értéket (vagyis azt a koncentrációt gmól/l-ben kifejezve, amely 50%-os gátlást okoz a hisztamin-felszabadulásban) lineáris regresszióval. Azokat a vegyületeket tekintjük hatásosnak, amelyek ED50 értéke < 0,48 pmól/1.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek néhány képviselőjével kapott eredményeket az l. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat
Hisztamin-felszabadulás gátlása immunológiailag stimulált bazofil sejtekből
Vegyület neve EDS 0
Qtmól/l)
-(3 -ldór-1,4-dioxo-2-naftil)-piperazin 5,5
-1 -karbonsav-etilészter
2-klór-3-{metil-[2-(metil-benzil-amino)- 4,0
-etilj-amino} naftalin-1 ,4-dion-hidrogén-klorid
4^[4-(3-klór-l ,4-dihidro-l A-dioxo-2- 20,6
-naftil )-l -piperazinilj-acetiij-morfolin 1 -{[4 -(3-klór-l ,4-diludro-l ,4-dioxo-2- 14,9
-1 -piperazinilj-acetilj-pirrolidin 2-ldór-3-[4-(2-piridil)-l-piperazÍnilJ- 4,6
-naftalin-1,4-dion-hidrogén-klorid 2^(2-(2-benzotiazolil-metil-amino)-eti]]- 6,4
-me til -amincy3 -ki ór-n aftalin -1,4-dion 2-(4-(2-benzotiazolil)-l -piperazinil]-3- 5,4
-klór-naftalin-1,4-dion-hidrogén-klorid 4 -(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2- 1,5
-naftil )-piperazin-l -karbonsav-etil-észter-hi drogén -klorid
2-klór-3(3-metil-l-piperazinil)-naftalin- 3,0
-1,4-dion
-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2- 16,5 •naftil)-piperazin-l -karbonsav(2-metil-propil)-észter (2-klór-benzoil)4-(3-klór-l ,4- 1,8
-dihidro-1,4-dioxo-2-naftil)-piperazin
Á találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lipoxígenáz-gátló képességét a leukotrién B4 (LTB4) és az 5-nidroxl-ejkozatetiaénsav (5-HETE) felszabadulásának és bioszíntézisének gátlásának mérésével az alábbiak szerint határozzuk meg.
Tengerimalacból származó 3 χ 107 peritoneális neutrofil sejtet 37 °C-on inkubálunk 50 mmól/1 Tris-puffert tartalmazó Dulbeco-pufferben (pH 7,4). öt perccel 100 xzmól/l arachidonsav és 20 /tmól/lkaldum-ionofór (A23187) hozzáadása előtt a neutrofllekhez 10 pg/ml koncentrációban vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyagot (kontroll) adunk.
Az arachidonsav és a kaldum-ionofór hozzáadása után 3 perccel az elegy pH-értékét dtromsavval 3-ra állítjuk, majd azonos térfogatú metanol és kloroform hozzáadásával az össz-lipidet kloroformba extraháljuk.
Az 5-HETE-t és LTB4-et nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elválasztjuk, 5 pmól/l-es, 4 x 25 cm-es oktadecil-szüikagél oszlopon (IBM lnstiuments), ecetsavval pH 3,0-ra állított 70-80 %-os vizes metanollal. A mozgó fázist 1,0 ml/perc sebességgel szivattyúzva az LBT4-et és az 5-HETE-t a 270 illetve 236 nm-en mért abszorpdó alapján dedektáljuk.
Az LBT4 és 5-HETE mennyiségét a kontrollal összehasonlítva határozzuk meg, és az eredményeket a kontroll %-ában fejezzük ki. Minél alacsonyabb a %-os érték, annál hatásosabb a vizsgált vegyület.
A fenti vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban ismertetjük.
2. táblázat
Immunológiailag stimulált tengerimalac neutrofilekből származó neutrofil lipoxigenáz gátlása
Vegyület neve Mennyiség a kontroll %-ában
LTB4 5-HETE
4 -(3 -klór-1,4-dioxo-2-naftil)- 0 0
-piperazin-1 -karbonsan-etil-észter
2-klór-3-(4-(2kinolinil)-l-piperazinilj-naftalin-1,4-dion 0 0
4-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2 -n aftil )-N(2 -klór-fe nil )-pi pe razin-1 -karboxamid 22,2 19,9
4(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil )-N-(2-fl uor-fenil )-piperaziri-l-karboxamid 0 2,0
2-(4-(1,3-benzodioxol-5-il-metil> -1 -piperazinilj-3-klór-naftaJin-1,4-dion-hidrogén-klorid 0 0
4(3-klór-1,4-dihidro-l ,4-dioxo-2Tnaftil)-N-(3(trifluor-metŰ)-fenil]-piperazin-l -karboxamid 1
N-[3-[4-(2-benzotiazolil)-l -piperazánilj-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-r>aftilJ a cet amid 4-(3-klor-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-N-(4-klór-fenil)-piperazin-l -karboxamid 0 0
1,4
2-kIór-3-[4-(2-piridil )-1-piperazinilj-naftaíin-l ,4-dion-hidrogén-klorid 6,1 1,3
2j[2(2-benzotiazolil-metil-amino)-etilj-metil-aminoJ-3-klór-naftalin-1,4-dion 0 0,2
2-(4-(2-benzotiazolil)-hexahidro-1 H-l ,4-diazepin-l -ilj-3-klór-naftalin-1,4-dion 1,1
2-klór-3-(4-(2-pirimidiI)-l -piperazinilj-naftalin-1 ,4-dion - 34,3
4-( 1,4-dihidro-3-metil-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l -karbonsav-e til-észter 2,2
2-(4-(2-benzotiazolil)-l -piperazinil)-naftalin-l ,4-dion 20,8 0,8
2-metil-3-(4-benzil-l -piperazinil)-naftalin-l,4-dion 4,8 0,7
2-metil-3-^4-j3-(triíluor-metil)-fenilj-1 -piperazinm-naftalin-1,4-dión 0
N-[l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-3j4[3-(tri fi uor-me til )-feníl]-l -pipera zinílj-2-n aftil]-a ce ta mi d 0,3
2-metil-3-|4-(2-piri dil)-1 -piperazinilj-naftalin-1,4-dion 0 0
N-(4-klór-fenil )-4-(1,4-dihidro-3-metil-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l -karboxamid 8,8
2-(4-(2-benzo xazolil)-l -piperazinil]-3-klór-naftalin-l ,4-dion 2-(4-(2-benzotiazolii)-l -pipeazinilj-3-idór-naftaiin-l ,4-dion-hidrogén-klorid 13,5 19,6
4-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2 -naftil )-piperaán-l -karbonsav-e til-és zter-hi drogén-ki őri d 9,3 6,9
4-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-N-(3-klór-fenil)-2-metii-piperazm-l-karboxamid 15,2 25,7
4-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l -karbonsav-(2-metil-propil)-észter 27,4 31,6
* Az LBT4 oszlopban lévő nyomok nem határozhatók meg a vizsgálat zavaró tényezői miatt
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő asztmaellenes hatását egéren vizsgáltuk, passzív, transzdermális anafilaxis teszttel, az alábbiak szerint:
Immunglobulin E (IGE) és G (IGG) előállítása
Nőstény BjXDjFl egerekbe (Jackson Laboratories) intraperitoneálisan injektálunk 1 pg DNP-ovalbumint és 1 mg aluminium-hidroxid-gélt (Wyeth Amphojel^j tartalmazó 0,4 ml sóoldatot. Egy vagy két hónap múlva az egereket ugyanezen antigénkészítménnyel újraoltjuk. A második oltás után egy héttel az egereket leöljük és a szérumot összegyűjtjük. Az összegyűjtött szérumok titerét úgy állítjuk be, hogy közel 1 cm átmérőjű 48 órás PCA-léziót kapjunk.
Passzív, transzdermális anafilaxis vizsgálat
Az antigénnel való provokálás (0. óra) előtt 50 órával 50 pl IGE-t vagy lGG-t injektálunk intradermálisan az egerek oldalába, a hónaljtól hátrafelé, a rekeszizommal egy magasságban. Ekkor az egereket egyenként számozott ketrecekbe helyezzük, és véletlenszerűen elosztjuk kontroll és kezelt csoportokra, a kontroll csoport 15 állatból, minden egyes kezelt csoport 10 állatból áll. A provokálás és leolvasás sorszám szerint történik, így a leolvasás lényegében „vak”, azaz szubjektív tényezőtől mentes. A provokálás előtt 1 órával (-1. óra) a kontroll állatokba 0,5 ml 0,05% karboxi-metil-cellulózt tartalmazó sóoldatot injektálunk intraperitoneálisan. A hatóanyaggal kezelt állatoknak a hatóanyagot 0,1 %-os karboxi-metil-cellulóz-oldatban oldva, 0,5 ml dózistérfogatban adjuk orálisan, a -1. órában. A 0. időpontban az egereket éterrel altatjuk, és a farokvénába 0,1 mg dinitro-fenilezett (DNP)-ovalbumint és 2,5 mg Evans blue festéket tartalmazó 0,5 ml sóoldatot injektálunk. A ^15. percben az egereket a nyakcsigolya eltérésével leöljük, a hátbőrt eltávolítjuk és a belső felületen megvizsgáljuk a kék PCA foltokat. Feljegyezzük a beszűró'dések legnagyobb és legkisebb átmérőjét, és a szinintenzitás kvalitatíve becsült értékét. Az adott kezelt csoportban az átmérők (területek) átlagát a kontroll csoportéhoz viszonyítjuk. A vizsgált vegyületet akkor tekintjük asztmaellenes hatásúnak, ha a kezelt csoportban a terület jelentősen kisebb, mint a kontroll csoportban mért beszűrődött terület (p < 0,05, Student t-teszttel meghatározva). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek néhány képviselőjével kapott eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük. A gátló dózis (1D5O) azt a dózist jelenti, amely a kontrolihoz képest 50%-kal csökkenti a lézió nagyságát.
3. táblázat
Passzív, transzdermális anfilaxis vizsgálat egéren
Vegyület neve 1D5O (pmól/1) IGE IGG
4-(3-klór-l ,4-dioxo-2-naftil)- 1 -piperazin-] -karbonsava tilészter 61,0 16,0
2-kIór-3-£(metil-(2-metiIbe η ήI -a min o )-e ti i ] -a miná naftalin-1,4-dión-hidrogénklorid 30,3 41,2
1 4-(3-kl ór-1,4-dihidro-l ,4-droxo-2-naftil)-l -piperazinil ]acetifj-pirrolidin 25,0 25,0
4-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil )-piperazin-l -karbonsav-etü-észter-hidrogén-klorid 25,0 25,0
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek közelítőleg napi 0,1—100 mg/testtömeg kg dózisban adagolva fejtenek ki asztmaellenes hatást emlős szervezetekben. Optimális eredményt előnyösen 0,1-25 mg/testtömeg kg/nap dózissal érhetünk el, és olyan dózisegységeket alkalmazunk, hogy egy közel 70 kg testtömegű kezelendő alanynak 24 óra alatt összesen közel 7 mg és 1,8 g közötti hatóanyagot adagoljunk. A fenti dózistartományon belül olyan dozírozást állíthatunk be, amellyel optimális terápiás hatást érünk el. Például naponta többszöri, osztott dózist adagolunk, vagy a dózist arányosan csökkentjük, ahogy azt a gyógyászati helyzet követelményei indikálják. Határozott gyakorlati előnyt jelent, hogy az (1) általános képlett! hatóanyagokat bármely szokásos módon alkalmazhatjuk, Így orálisan, aeroszol formájában, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon is.
Orális alkalmazási mód esetén a hatóanyagot inért hígítószerrel vagy emészthető, asszimilálható hordozóanyaggal keveijük, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulába zárjuk, vagy tablettává prfeeljilk, vagy közvetlenül a beteg ételébe keverhetjük. A hatóanyagot gyógyszerkészítésben szokásosan használt se-51 gédanyagokkal összekeverve és lenyelhető tabletta, szájüregi tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, kúp vagy egyéb hasonló k&zítmény formájában is alkalmazhatjuk orálisan. A fenti gyógyszerkészítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak. A készítményekben a hatóanyag menynyisége természetesen változtatható, célszerűen közel
2-6Ö tömeg% hatóanyagot tartalmaz egy dózisegység. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy megfelelő dozírozást biztosíthassunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények orális dózisegység formájában előnyösen közel
5—200 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, labdacsok, kapszulák és hasonló készítmények a hatóanyagon kívül az alábbi segédanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagot, például tragantgyantát, akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, segédanyagokat, például dikalcium-foszfátot, dezintegrálószert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményitőt, alginsavat vagy hasonló anyagokat, síkosítóanyagot, például magnézium-sztearátot, édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint, vagy ízesítőszert, például mentát, gaulteria-olajat vagy cseresznyearomát. Ha a dózisegység-forma kapszula, a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot is tartalmazhat. Különféle egyéb anyagokat is használhatunk, például bevonatként, vagy a dózisegység fizikai formájának egyéb módosítására. A tablettákat, pitulákat vagy kapszulákat például sellakkal, cukorral, vagy mindkettővel bevonhatjuk. A szirupok vagy elixirek a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabeneket, festékés ízesítőanyagként cseresznye- vagy narancsaromát tartalmazhatnak. Természetesen minden felhasznált anyagnak gyógyszerkönyvi tisztaságúnak és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusnak kell lennie. Az (1) általános képletű hatóanyagokból nyújtott hatású készítményeket is formálhatunk.
Parenterális alkalmazási mód esetén megfelelő tisztaságú, stabilitású és megfelelően adagolható készítményeket úgy állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással, hogy közel 0,10-10,0 tömeg% hatóanyagot többértékű alifás alkoholban vagy ezek elegyében oldunk. Különösen alkalmasak a fenti célra a glicerin, propilénglikol és a polietilénglikolok. A poHetflénglikolok nem illékony, szokásos körülmények között cseppfolyós halmazállapotú polietiléngíikolok elegyéből állnak, amelyek mind vízben, mind szerves oldószerekben oldhatók és molekulatömegük 200-1500 körüli. Noha a fenti nem illékony polietilénglikolok különféle elegyeit használhatjuk, előnyösen 200-400 átlagos molekulatömegű polietilénglikol-elegyeket használunk.
A parenterális oldatok a hatóanyagon kívül különféle konzerválószereket is tartalmazhatnak, a bakteriális vagy gombás szennyeződés megakadályozására. A fenti konzerválószerekre példaként a mirisztil-gamma-pikolinium-kloridot, fenil-higany(11) nitrátot, benzalkónium-kloridot, fenetil-alkoholt, p-klór-fenil-alfa-glicerin-étert, metil- és propil-parabeneket és a timerozalt említjük. Gyakorlati okok miatt célszerű az antioxidáns használata is. Antioxidánsként például nátrium-hidrogén-ezulfitot, nátrium-metahidrogén-szulfitot vagy nátrium-formaldehid-szulfoxilátot használhatunk. Általában az antioxidáns koncentrációja 0,05—0,2 tömeg%. Az (1) általános képletű vegyületek inhalálásra is alkalmasak, szokásos aeroszol készítmények formájában.
A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
4-(3-Klór-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l -karbonsav-etil-észter előállítása
11,35 g 2,3-diklór-l ,4-naftokinon, 15,8 g piperazin-1-karbonsav-etil-észter és 400 ml vízmentes etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk.. A maradékot 300 ml diklór-metánban felvesszük és szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepároijuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk vörös kristályok formájában, olvadáspontja 120-122 °C.
2. példa
2-Klór-3-[metil-[2-(metil-benzil-amino)-etÍl]-aminoj-naftalin-l ,4-dion-hidrogén-klorid előállítása
5,6 g 2,3-diklór-l ,4-naftokinon 150 ml vízmentes etanollal készült, kevert szuszpenziójához 4,5 g metil-[2-(metil-benzd-amino)etil]-amint adunk. Az elegyet 16 órán át keveijük, majd egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és melegen szűrjük. Az elegyet ezután 10 °C-ra hűtjük és szűrjük. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. 3,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, narancssárga kristályok formájában, olvadáspontja 188-190 u (bomlás közben).
Az 1. és 2. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő amin kiindulási vegyületekből és 2,3-diklór-1,4-naftokinonból a 4. táblázatban ismertetett, 3-17. példa szerinti vegyületeket is.
198.293
4.táblázat
Példa száma Kiindulási amin Termék Olvadáspont °C
3. N-[3-(trifl uor-me til)- 2 -ki ór-3 -[4 -(3-tri fi uor-me til)- 124—126
-fenilj-piperazin -fenil]-l -piperazinil)-naftaHn-
-1,4-dion
4. N-(p-klór-benzhidril)- 2-klór-3-j4-[(4-klór-fenil)- 158-161
-piperazin -benzil]-l-piperazinil]·
-naftalin-1,4 dión
5. N-(l-piperazinil- 4-J[4-(3-klór 1,4-dihidro- 159-161
-acetil>morfolin -1,4-dioxo-2 naftil)-1 -piperazinil] acetilj-morfolin
6. N-(l-piperazinil- 1 -j[4-(3-klór 1,4-dihidro- 110-113
-acetil)-pirrolidin -1,4-dioxo-2-naftil )-l -piperazinil]-ace til]-pirrolidin
7. N-(2-piridil)-piper- 2-klór-3-[4-(2-piridil)-l- olaj
azin -piperazinil] naftalin-1,4-dion-hidrogén-klorid
8. N-benzotiazolil- 2-j[2-(2-benzotiazolil-met- olaj
-metil-amino-etil- il-a mi n 0 )-e ti 1 ] - me til-a mi -
-metil-amin -noj-3-klór-naftalin-1,4•dion
9. N-(2-kinolinil)- 2-klór-3-[4-(2-kinolinil)- > 100
-piperazin -1 -piperaziml]-naftalin-l ,4-dion-hidrogén-klorid >200
10. N-(l ,3-benzodioxol- 2-(4-(1,3-benzodioxol-5-
-5-il-metil)rpiperaz- -il-metil)-1 -piperazinil]-
in -3-klór-naftalin-l ,4-dion-hidrogén-klorid 136-137
11. N-(2-pirimidinil)- 2-klór-3-(4-(2 -pirimidinil)-
‘piperazin -1 -piperazinilj-naftalin-1,4-dion
12. piperazinkarbaldehid 4-(3-kIór-1,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin- 182-183
-1 -karbaldehid
13. 2-metil-piperazin 2-klór-3-(3-metil-l -piper- 134-136
aánil)-naftalin-l ,4-dion
14. pi perazinkarbonsa v- 4-(3-ldór-l 4-dihidro-l ,4- 107-108
-etil-észter -dioxo-2-naftil )-piperazin-1 -karbonsav-e til -észter-hidrogén-klorid
15. N-(2 -benzotiazolil)- 2-(4-(2-ben zotiazolil)-l - 141-146
-1-piperazin -piperazinil ]-3-kl ór-naftalin-1,4-dion-hidrogén-klorid
16. N-(6-klór-3- 2-klór-3-[3<6-klór-3-pirid- 140-142
-piridazinil)-! - azinil)-! -piperazinil ]-naf-
-piperazin talin-1,4-dion-hidrogén-klorid
17. N-[2-(3-bróm-fenil)- 2-)4-[2-(3-bróm-fenil)4- 185-187
4-pirimidil]-l-pi- -pirimidini]]-l -piperazmil}-
-piperazin -3-ldór-naftalin-l ,4-dion
18. példa
N-[l ,4-Dihidro-l ,4-dioxo-3-(4-benzil-l -piperazinil)-2-naftil]-acetarrad előállítása 55
500 mg 2-(acetil-amino)-3-klór-l ,4-naftokinon,
880 mg N-benzil-piperazin és 40 ml vízmentes etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kis mennyiségű szilikagél-rétegen keresztül vezetve tisz- 60 títjuk, és kloroformmal eluáljuk. Az eluátumot koncentráljuk és a maradékként kapott szilárd anyagot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 153-155 °C.
A 18. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő amin kiindulási vegyületekből és 2-(acetil-amino)-3-klór-l,4-naftokinonból az 5. táblázatban ismertetett 19—26. példa szerinti vegyületeket is.
198.293
5. táblázat
Példa száma Kiindulási amin Termék Olvadáspont CC)
19. N-[2-(4-morfolinil)-2-oxo-etil]-l -piperazjn N-[l,4 -dihidro -3-j4 [2 -(4-morfolinil)-2-oxo-etil]-l-piperazinilj-l ,4-dioxo-2-naftilj-acetamid 190-200
20. N-[2-oxo-2-(l -pirrolidinfl)-etil]-l -piperazin N-[ 1,4-dihidro-l ,4-dioxo3-|4-[2-oxo-2-(l -piriolidinil )-e til] -1 -piperazinil]-2-naftil]-a cetamid 130-160 (bomlás)
21. N-(2-benzotiazolil)-1 -piperazin N-[3-[4-(2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-l ,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftil}-acetamid 145-150
22. piperazinkarbonsav-e til-észter 4-Í3-(acetil-amino)-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil]-piperazin-1 -karbonsave tű-észter 200-202
23. N-{1,3-benzodioxol- -5-Ü)-metil-piper- azin n41-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-íl-metil)-l -piperazinil]-1,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftilj-a cetamid 199-201
24. N-(2-piridil)-piper- azin N-Sl ,4-dihidro-l ,4-dioxo-3-[4-(2-piridil)-! -piperazinil ]-2-naftilj-acetamid 167-169
25. N-(4-fluor-fenil)- -piperazin N-|3-[4-(4-fluor-fenil)-l -pt-perazinil]-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2naftiil-acetamid 185-186
26. N-[3-(trifluor-metil)- fenilj-piperazih N-í 1 4-dihidro-l ,4-dioxo- 168-170 -3-i4-(3-(trifluor-metil)-fenil]- -l-piperazinilj-2-naftilj-acetamid
27. példa 35
4-(3-Klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-N-(2-klór-fenil)-piperazin-l-karboxajnid
2,76 g 3-klór-2-pipera2Ínil-l,4-naftokinont 75 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz 2-(klór-fenil)- 40 -izocianát étere* oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 2,3 g cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 160-163 °C.
A 27. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő izocianát kiindulási vegyületekből és 3-klór-2-piperazinil-l ,4-naftokinonból a 28-30. példa szerinti vegyületeket is, amelyeket a 6. táblázatban foglalunk össze
Példa száma Kiindulási izodanát Termék Olvadáspont (’C)
28. 2-fluor-fenil-izodanát 4-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil )-N-(2-fluor-fenil)-piperazin -1 -karboxamid >120 (bomlás)
29. 3-(trifluor-metil>-fenil izodanát 4-(3-kl6r-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2 -naftil )-N-[3-(tri-fluor-metiT)-fenil]-piperazin-1 -karboxarnid >150 (bomlás)
30. 4-klór-fenil-izodanát 4<3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-N-(4-klór-fenil)-piperazin-l -karboxamid olaj
198.293
31. példa
4-(3-Klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2- 5 naftil)-piperazin-l -karbonsav-(2-metil-propil)-észter előállítása
830 mg 3-klór-2-piperazinil-l,4-naftokinon 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,39 ml butil-klói-formiát 10 ml tetrahidiofuránnal készült oldatához. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A kapott olajat éter és hexán elegyéből Icnst^yr^itjuk. 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 92-94 °C.
A 31. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő karbonil-klorid kiindulási vegyületekből és 3-klór-2-ptperazinü-l ,4-naftokinonbóla7. táblázatban ismertetett, 32-33. példa szerinti vegyületeket is.
Példa száma Kiindulási karbonil-klorid Termék Olvadáspont (°C)
32. 2-klór-benzoil-klorid 1 -(2-klór-benzoil )-4-(3-klór-1,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftilj-piperazin 97-101
33. dimetil-amino-karb-onil-klorid 4-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-N,N-dímetil-piperazin-1 -karboxamid 113-115
34. példa
4-(l ,4-Dihidro-3-metil-l ,4-dioxo-2-naftil)- 25
-piperazin-1 -karbonsav-etil-észter előállítja
1,88 g 2,3-epo5d-3-metil-l,4-naftokinon, 3,16 g piperaánkarbonsav-etil-észter és 100 ml vízmentes etanol elegyét 12 órán át 50 °C-on keverjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk és a visszamaradt anyagot 30
2,54 cm vastagságú szilikagél-rétegen átszűrjük és kloroformmal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk: 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, viszkózus vörös olaj formájában.
A 34. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő amin kiindulási anyagokból és 2,3-epoxi-3-metil-1,4-naftokínonból a 8. táblázatban összefoglalt 35- 44. példa szerinti vegyületeket is.
8. táblázat
Példa Kiindulási amin Termék Olvadáspont száma (’C)
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
N-(2-benzotiazolil)-1-piperazin
N-benzil-piperazin
N-(2-piridil)-piper· aán
N-[ 3-(trifluor-metil)-fenilj-piperaán
N-( 1 -piperaánil-ace til)-morfolin
N-(l -piperazinil -acetil )-pirroli din piperazinkarbaldehid
44.
N-(4-fluor-fenil)-piperazin
N-(l ,3-benzodioxol-5-il-metil)-piperazin
N-fenil-piperaán
2-(4-(2-benzotiazolil)-l -píperazinil ]-3-me til -naftalin -1,4-dión
2-metil -3-(4 benál-1 -piperaánil)-naftalin-l ,4-dion 2-metil-3-[4-(2-piridil)-1-píperaánill-naftalin-1,4-dión
2-metil-3-(4-[3-(trifluor-metil)-feni)]-l -piperaánilj-naftalin-1,4-dion 4-((4-(1,4-dihidro-3-metil-1,4-dioxo-2-naftil)-l -piperaánilj-acetilj-morfolin 1 -((4-(1,4-dihidro-3-metil-1,4-dioxo-2-naftil)-l -piperazinilj-acettll-pirrolidin 4-(l ,4-dihidro-3-metil-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperaán-1 -karbaldehid 2-(4-(4 -fluor-fenil)-1 -piperazinilj-3-metil-naftalin-l ,4dion
2-(4-(1,3-benzodioxol-5-il-tnetil)-l -piperaánill-3-metil-naftalin-1,4-dion 2-metil-3-(4-feniÍ-l -piperaánil)-naftalin-l ,4-dion
110-150 (bomlás)
101-103
87-92
109-110 félszilárd félszilárd
143-145
120-121
90-91
59-61
45. példa
N-(4-Klór-fenil )-4-(1,4-dihidro-3-metil-1,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l-karboxamid előállítása
150 mg 3-metil-2-piperazinil-l ,4-naftokinon 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 100 mg 4-klór· -fenil-izodanát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metánban felvesszük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 190—192 °C.
46. példa
2-[4-(2-Benzoxazolil)-l-piperazinil]-3-klór-naftalin-1,4-dion előállítása
1,0 g N-(2-benzoxazolil)-l-piperazin és 0,82 g diaza-bidklo-undekán 50 ml toluollal készült oldatához 1,11 g 2,3-diklór-l ,4-naftokinont adunk, és az elegyet 12 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metában felvesszük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 192—193 °C.
47. példa (3-Klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-4-[(2-klór-fenil)-szulfonil]-piperazin előállítása
1,0 g 3-klór-2-piperazinil-l ,4-naftokinont 20 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 750 mg 2-klór-benzolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, vízzel hígítjuk, és 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 2% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. 830 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 176—177 °C.
48. példa
-(3-Klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-4-í[2-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonilt-piperazin L előállítása J
1,5 g 3-klór-2-piperazinil-l ,4-naftokinont és 1,26 g 2-(trifluor-metil)-benzolszulfonil-kloridot a 47. példában ismertetett módon reagáltatva 1,53 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 122-124
49. példa
4-(3-Klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftil)-N•{3-klór-fenil )-2-metil-piperazin-l-karboxamid előállítása
1,0 g 2-klór-3-(3-metil-l-piperazinil)-naftalin-l,4·
-diont 300 ml éterben oldunk. Az oldathoz 530 mg
3-klór-fenil-izodanát 25 ml éterrel készült oldatát adjuk, és az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 112 -114 °C.
50. példa
N- Acetil -N-j3-[4-(4-fl uor -fenil )-l -pi perazinil] -1,4-dihidro-l ,4-dioxo-2-naftill acetamid előállítása
1,66 g 2-(N,N-diacetil-amino)-3-klór-l ,4-naftokinon, 1,441 g 1-(4-fluor-fenil)-piperazin és 50 ml etanol elegyét egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, szilikagélen átszűrjük és 100:2 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel eluáijuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 149-150 °C..
51. példa
N-Acetil-N-[1,4-dihidro-l ,4.-dioxo-3Á4-[(1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo4-pirimi<nnil)-metil j-1 -piperazinilj-2-naftilj-acetamid előállítása
1,166 g 2-(N,N-diacetil-amino)-3-klór-l ,4-naftokinont és 1,681 g 6-metil-uradl-l-piperazint az 50. példában leírtak szerint reagáltatva 960 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 152—154 °C.
52. példa
2-Hidroxi -3j4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-piperaanilJnaftalÍn-l ,4-dion előállítása
1,74 g 2,3-epoxi-2,3-dihidro-l ,4-naftokinon és 2,30 g N-[3Ttrifluor-metil)-fenil]-piperazin elegyét 100 ml vízmentes etanolban 20 órán át kevetjük, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vizes magnézium-szilikáton szüljük, majd szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 167-169 °C.
53. példa
2-Hidroxi-3-Íme til -[2-(me til -benzil -amino)-etilj-aminöf-naftalin-1 ,4-dion előállítása
2,61 g 2,3-epoxi-2,3-dihidro-lX-naftokinon, 2,67 g N-benzil-N,N’-dimetil-etilén-diainin és 150 ml vízmentes etanol elegyét 20 órán át keverjük, majd eredeti térfogatán::'; felére koncentráljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és vizes magnézium-szilikát és szilikagél rétegen átvezetjük, az eluálást először diklór-metánnal, majd 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat gyors oszlopkromatográfiás el10
-101 járással tisztítjuk, az eluálást először diklór-metánnal, majd 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot diklór-metán és hexán elegyével eldörzsöljük. 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 121-123 °C.
54. példa
4-(l ,4-Dihidro-3-hidroxi-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l-karbalcfehid előállítása
3,48 g 2,3-epoxi-2,3-dihidro-l ,4-naftokinon, 2,28 g l-piperazinkarbaldehid és 200 ml vízmentes etanol elegyét 20 órán át keverjük, majd eredeti térfogatának felére koncentráljuk és egy éjszakán át hűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 2,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 200-203 °C.
55. példa
2-[4-(2-Benzoxazolil)-l-piperazinil]-3-hidroxi-naftalin-1,4-dion előállítása
3,48 g 2,3-epoxi-2,3-dihidro-l ,4-naftokinon, 2,03 g 2-(l-piperazinil)-benzoxazol és 200 ml vízmentes etanol elegyét 18 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal, majd 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és diklór-metán és etanol elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 533 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 190 °C (bomlás közben).
56. példa
4-(l ,4-Dihidro-3-hidroxi-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l-karbonsav-etil-észter előállítása
1,174 g 2,3-epoxi-2,3-dihidro-l ,4-naftokinon, 1,58 g etil-N-piperazino-karboxilát és 100 ml vízmentes etanol elegyét 24 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 115-118 °C.
57. példa
2-j4-[2-(3-Bróm-fenil)4-pirimidinil]-l -piperaanilJ-3-metil-naftiIin-l ,4-dion előállítása
940 mg 2,3-epoxi-2 -metil-1,4-naftokinon, 1,59 g 3-bróm-fenil4-pirimidinil-l-piperazin és vízmentes etanol elegyét 48 órán át keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, vízmentes etanollal mossuk és szárítjuk. 500 cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 120 T (bomlás közben).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű piperazinil-náftalin-1,4-dion-származékok — a képletben
    Rí jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-amino-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt etiléncsoportot képeznek,
    R5 jelentése hidrogénatom, formilcsoport, acetilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, N,N-di(l -3 szénatomos )alkil-karbamoil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2-pirimidinil-csoport, 2-halogén-benzoil-csoport, orto-, méta- vagy para-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, orto-, méta- vagy para-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenil-karbamoil-csoport, vagy (a), (b), (c), (d), (f), (g). (h), (i), (j), (k), (1) vagy (m) képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rj jelentése hidrogénatom, R3 és R, jelentése együtt etil én cső port, és R5 jelentése hidrogénatom, acctilcsoport vagy benzilcsoport, akkor Rj jelentése klc'ratomtól eltérő — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az Rj helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására 2,3-diklór-naftokiront egy (2) általános képletű aminnal - a képletben Rj, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    b) az R| helyén acetil-amino-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására 2-(acetil-amino)-3-klór-l ,4-naftokinont egy fenti (2) általános képletű aminnal - a képletben Rj, R3, R, és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
    c) az Rj helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános kcpletű vegyületek előállítására 2,3-epoxi-2-metil-l ,4-naftokinont egy (2) általános képletű aminnal a képletben Rj, R3, R, és Rs jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    d) az Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására 2,3-epoxi-2,3-dihidro-l ,4-naftokinont egy fenti (2) általános képletű aminnal — a képletben Rj, R3, R, és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben az R5 helyén halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-karbamoil-csoportot, illetve 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, dimetil-amino-karbonil- vagy halogénatommal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet egy (7) általános képletű fenil-izodanáttal - a képletben X jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport —, illetve egy (9) általános képletű karbonil-kloriddal — a képletben Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport, dimetil-amino-csoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport — reagáltatunk, és/vagy egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a képletben Rj,
    -111
    198.293
    Rj, Rj. R4, és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként
    2-klór-3-[4-(2-kinolinil)-l -piperazinil j-naftalin-1,4-dion-hidrogén-kloridot,
  4. 4-(3-klór-l ,4-dihidro-l ,4-dioxö-2-naftil)-N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazín-l-karboxamidot,
    N-^3-[4-(2-benzotiazolil)-l -piperazinilj-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftilj acetamidot, vagy
    2 klór-3-[4-(2-piridil)-l -piperazinil]-naftalin-l ,4-dion-hidrogén-kloridot használunk.
  5. 5 4 A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hat óanyagként
    2 ([2-(2-benzotiazolil-metil-amino)-etil]-metil-anii nc^-3-klór-naftalin-l ,4-diont,
    4(1,4-dihidro-3-metil-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l-karbonsav-etil-észtert, ' θ 2 metil-3-(4-benzil-l -piperazinil)-naftil-l ,4-diont,
    2-metil-344-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-píperazinil} -naftalin-1,4-diont, vagy
    2-metil-3-[4-(2-piridil )-1 -piperazinil]-naftalin-l ,41 c -diont használunk.
HU865311A 1985-12-19 1986-12-18 Process for producing /substituted aminoalkylamino or piperazinyl/-naphthalenedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU198293B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/811,122 US4686220A (en) 1985-12-19 1985-12-19 Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44480A HUT44480A (en) 1988-03-28
HU198293B true HU198293B (en) 1989-09-28

Family

ID=25205632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865311A HU198293B (en) 1985-12-19 1986-12-18 Process for producing /substituted aminoalkylamino or piperazinyl/-naphthalenedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4686220A (hu)
EP (1) EP0226842A3 (hu)
JP (1) JPS62187439A (hu)
KR (1) KR900001189B1 (hu)
AU (1) AU593310B2 (hu)
CA (1) CA1263650A (hu)
DK (1) DK614186A (hu)
FI (1) FI86060C (hu)
HU (1) HU198293B (hu)
IE (1) IE863290L (hu)
NO (1) NO166530C (hu)
NZ (1) NZ218610A (hu)
ZA (1) ZA869525B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4882339A (en) * 1987-07-10 1989-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals
US4808586A (en) * 1987-11-23 1989-02-28 American Cyanamid Company Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities
FR2635105B1 (fr) * 1988-08-03 1991-01-25 Synthelabo Derives de piperazine et leur procede de preparation
WO2000008495A2 (en) * 1998-08-06 2000-02-17 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Antiproliferative naphthoquinones, derivatives, compositions, and uses thereof
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
EP1354882A1 (en) * 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2139628A1 (en) * 1971-05-28 1973-01-12 Lipha 5-(4-aryl piperazino-alkyl and alkylene) indans - with tranquillizing activity
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3347657A1 (de) * 1983-12-31 1985-07-11 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue 1,4-naphthochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU593310B2 (en) 1990-02-08
US4686220A (en) 1987-08-11
FI86060C (fi) 1992-07-10
ZA869525B (en) 1987-08-26
FI865182A0 (fi) 1986-12-18
NO865139L (no) 1987-06-22
IE863290L (en) 1987-06-19
KR870006027A (ko) 1987-07-08
DK614186D0 (da) 1986-12-18
CA1263650A (en) 1989-12-05
JPS62187439A (ja) 1987-08-15
NO166530B (no) 1991-04-29
NO166530C (no) 1991-08-14
AU6669186A (en) 1987-06-25
EP0226842A3 (en) 1989-07-19
EP0226842A2 (en) 1987-07-01
FI865182A (fi) 1987-06-20
DK614186A (da) 1987-06-20
NO865139D0 (no) 1986-12-18
HUT44480A (en) 1988-03-28
NZ218610A (en) 1990-04-26
FI86060B (fi) 1992-03-31
KR900001189B1 (ko) 1990-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68908786T2 (de) Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
US3457263A (en) Purine compounds
JPS5976074A (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
NO163691B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acryl-piperazinalkanamider.
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US3632761A (en) Method of obtaining antihypertensive and antianxiety effects
HU198293B (en) Process for producing /substituted aminoalkylamino or piperazinyl/-naphthalenedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0243311B1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
US4980350A (en) Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US3410851A (en) Derivatives of flavone
US3988456A (en) 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
US4547499A (en) 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use
US4692449A (en) Substituted quinolinediones
US3637700A (en) Certain trialkoxy-substituted 4-aminoquinazoline nitrates
CS254971B2 (en) Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production
US4829089A (en) Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful as anti-asthmatic agents
HU208138B (en) Process for producing benzo-1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
US3557107A (en) Phenylpiperazinylalkyl alkoxy anthranilates
US4771061A (en) Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful for treating asthma, allergic diseases and/or inflammation
US4668679A (en) Aminoethyl-pyridine and pyrazine derivatives
HU194874B (en) Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof
JPH01216980A (ja) アルキル―ピペラジニル―５，６―アルキレンピリミジン類
ES2021940A6 (es) Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de pirimidina con actividad serotoninergica.
US4808586A (en) Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee