WO2018135449A1 - 抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬 - Google Patents

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馬場　昌範
政明 外山
紀和 榊原
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国立大学法人鹿児島大学
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Definitions

  • the present invention relates to an anti-severe febrile thrombocytopenia syndrome virus drug.
  • Severe febrile thrombocytopenia syndrome (severe fever with thrombocytopenia syndromeSSFDR) was announced by a Chinese researcher in 2011 in a new virus SFTSV (severe fever with thrombocytopenia syndrome virus) classified into the family Bunyaviridae flavovirus. It is a sexually transmitted disease. This is an infectious disease that was first reported in Japan in 2013 and has a very high fatality rate. Currently, 226 patients have been reported as of November 30, 2016, mainly in western Japan, of which 52 have died.
  • An object of the present invention is to provide an antiviral drug effective for SFTSV.
  • the present inventors have separated SFTSV from the blood of an SFTS patient, established an antiviral assay system using it, and further used the assay system to produce an antiviral assay.
  • various anti-SFTSV activity tests were conducted on various drugs.
  • the present inventors have succeeded in identifying an anti-SFTSV activity selective to amodiaquine and its specific derivatives currently approved for clinical use as antimalarial drugs, and completed the present invention.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • An anti-severe febrile thrombocytopenia virus drug comprising a compound represented by the above or a salt thereof or a solvate thereof: (2)
  • R 1 and R 2 are the same or different and are substituted or unsubstituted C 1-6 -alkyl groups, and R 1 and R 2 are combined with an adjacent nitrogen atom.
  • R 1a and R 2a are a methyl group and a C 1-10 -alkyl group, an ethyl group and a C 3-10 -alkyl group, or an ethyl group and a 2-hydroxyethyl group, and R 1a and R 2a May combine with the adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered ring;
  • X a is an iodine atom or a fluorine atom; and when X a is a fluorine atom, R 1a and R 2a may be an ethyl group or an ethyl group.
  • a salt thereof or a solvate thereof Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • an antiviral drug effective for SFTSV can be provided.
  • FIG. 1 shows the results of electrophoresis when the SFTSV gene was identified directly from a patient sample or from a patient sample using cultured cells.
  • FIG. 2 is a photomicrograph of SFTSV-infected Vero cells (3 days later).
  • FIG. 3 is an immunostaining photograph of SFTSV-infected Vero cells (3 days later).
  • FIG. 4 shows the anti-SFTSV effect of Amodiaquine, Ribavirin and Favipiravir.
  • FIG. 5 shows the anti-SFTSV effect of Amodiaquine, various amodiaquine derivatives, Favipiravir, Ribavirin and Lamivudine.
  • Examples of the C 1-10 -alkyl group represented by R 1 or R 2 in the formula (I) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, Examples thereof include tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and C 1-6 -alkyl group Is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl group, and C 1-6 -al
  • Examples of the C 1-10 -alkyl group and C 1-6 -alkyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, and pentyl.
  • C 1-6 -alkoxy groups such as oxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group , Isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, cyclopropyloxycarbonyl , Cyclobutyloxy group, C 1-6, such as cyclopentyloxy group - alkoxy - carbonyl group, a hydroxyl group, a phenyl group, a tolyl group, an aromatic hydrocarbon group such as a naphthyl group; a fluorine atom, a
  • Examples of the 5-membered or 6-membered ring group represented by R 1 and R 2 or R 1a and R 2a together with the adjacent nitrogen atom include 1-pyrrolidinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-pyrazolidinyl group, morpholino (4-morpholinyl group), piperidino group (1-piperidinyl group), 1-piperazinyl group, and a 4-thiamorpholinyl group, these 5-membered cyclic group, and 6-membered ring group, C 1-6 - alkyl Group, C 2-6 -alkenyl group, C 2-6 -alkynyl group, aromatic group, acyl group, hydroxyl group, carboxyl group, cyano group, halogen atom, C 1-6 -alkoxy group, aralkyl group, nitro group, It may be substituted with one or more substituents selected from an amino group, a C 1-6 -alkylamino group, a di-C 1-6
  • the 5-membered ring group or 6-membered ring group is preferably a substituted or unsubstituted 1-pyrrolidinyl group, a substituted or unsubstituted 1-piperidinyl group, a substituted or unsubstituted morpholino group (4-morpholinyl group), Examples thereof include a substituted or unsubstituted 4-thiamorpholinyl group and a substituted or unsubstituted piperidino group (1-piperidinyl group).
  • halogen atom represented by X in the formula (I) examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • compounds represented by the formula (Ia) for example, compounds of the compound number 2 shown in Table 1 below, and compounds of the compound numbers 7 to 22 described in Example 8 Is a novel compound.
  • R 1 and R 2 have a total carbon number of 4 or more, for example, R 1 and R 2 are a methyl group and a C 3-10 -alkyl group, or an ethyl group And a compound that is a C 2-10 -alkyl group, or a compound in which R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered ring, , X is preferably a chlorine atom or an iodine atom, more preferably a compound in which R 1 is a methyl group and R 2 is a C 4-6 -alkyl group.
  • amodiaquine and compound No. 5 shown in Table 1 below are commercially available, and these commercially available products can be purified as they are or as needed. Can be used as the active ingredient of the present invention.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, pyrosulfuric acid, metaphosphoric acid
  • organic acids such as citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, sulfonic acid (eg methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid)
  • sulfonic acid eg methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid
  • Examples of the solvate of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof include a hydrate.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by a known method, for example, as shown below.
  • R 1 , R 2 and X are as defined above, and Ac is an acetyl group.
  • a commonly used technique such as column chromatography using silica gel or the like as a carrier, methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, n-hexane-ethyl acetate, water, etc.
  • a recrystallization method using the above may be used.
  • the column chromatography elution solvent include methanol, ethanol, chloroform, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
  • the above compound can be formulated as an anti-SFTSV drug in combination with a conventional pharmaceutical carrier.
  • the dosage form is not particularly limited, and can be appropriately selected and used as necessary. Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained-release preparations, solutions, suspensions, emulsions, syrups And oral agents such as elixirs and parenteral agents such as injections and suppositories.
  • Oral preparations are produced in a conventional manner using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, inorganic salts and the like.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance, and the like can be appropriately added.
  • binder examples include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • disintegrant examples include starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80 and the like.
  • lubricant examples include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol and the like.
  • fluidity promoter examples include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate and the like.
  • Injectables are produced according to conventional methods.
  • distilled water for injection physiological saline, aqueous glucose solution, olive oil, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used as diluents.
  • bactericides, preservatives, stabilizers, isotonic agents, soothing agents and the like may be added.
  • the injection can be frozen after filling into a vial or the like, the water can be removed by a normal freeze-drying technique, and the solution can be re-prepared from the freeze-dried product immediately before use.
  • the proportion of the compound of formula (I) in the injection may vary between 5 and 50% by weight, but is not limited thereto.
  • parenterals include suppositories for rectal administration and are manufactured according to conventional methods.
  • the formulated anti-SFTSV drug varies depending on the dosage form, administration route, etc., but can be administered 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months, for example.
  • the weight of the compound of formula (I) is usually 0.1 to 1000 mg in the case of an adult, for example. It is preferable to take 1 to 500 mg in several divided doses per day.
  • the weight of the compound of formula (I) is, for example, 0.1 to It is appropriate to administer 1000 mg, preferably 1 to 500 mg by intravenous injection, intravenous drip injection, subcutaneous injection or intramuscular injection.
  • the compound represented by the formula (I) may be used in combination with other drugs effective against SFTSV infection. These are administered separately during the course of therapy or combined with a compound of formula (I) above in a single dosage form, such as a tablet, intravenous solution, or capsule.
  • other drugs include ribavirin, favipiravir and the like.
  • Example 1 Separation of SFTSV from patient specimens using cultured cells (materials and methods) ⁇ Patient 1: (female) onset on May 17, 2013 Serum collected on May 24 ⁇ Patient 2: (female) onset on March 26, 2013 Serum collected on April 4 Vero cells (70 After inoculating the sample to ⁇ 80% confluent), the cells were washed for 2 hours at 37 ° C., washed with fresh medium, and cultured for 3 days.
  • the extracted RNA or the treated sample was amplified by RT-PCR using SFTSV specific primers, and the target amplification product was confirmed using a microchip electrophoresis apparatus (bioanalyzer).
  • FIG. 2 A photomicrograph of SFTSV-infected Vero cells (after 3 days) is shown in FIG. 2, and an immunostaining photo is shown in FIG.
  • the anti-SFTSV effect of the drug was determined by performing real-time RT-PCR using TaqMan Gene Expression Cells-to-CT TM Kit (Thermo Fisher Scientific Inc.) after washing the cells once with PBS. The amount was quantified.
  • cytotoxicity of the drug various concentrations of drug were added to non-infected Vero cells, and the number of viable cells was quantified using a dye method after culturing for 3 days.
  • EC 50 50% effective concentration (concentration of drug that inhibits SFTSV growth by 50%)
  • CC 50 50% toxic concentration (concentration of drug that reduces host cell viability by 50%)
  • Table 1 and FIG. 4 show that amodiaquine and its derivatives, as well as ribavirin and favipiravir have an anti-SFTSV effect.
  • amodiaquine, ribavirin and favipiravir were commercially available products. Moreover, the amodiaquine derivative was synthesize
  • Example 8 Synthesis of various amodiaquine derivatives The following amodiaquine derivatives were synthesized in the same manner as in Examples 3 to 7.
  • Compound 7 4- (7-iodoquinolin-4-ylamino) -2-dimethylaminomethylphenol compound 8: 4- (7-iodoquinolin-4-ylamino) -2-ethylmethylaminomethylphenol compound 9: 4- (7-iodoquinolin-4-ylamino) -2-isopropylmethylaminomethylphenol compound 10: 4- (7-iodoquinolin-4-ylamino) -2-tert-butylmethylaminomethylphenol compound 11: 4- (7 —Iodoquinolin-4-ylamino) -2-methylpropylaminomethylphenol compound 12: 4- (7-iodoquinolin-4-ylamino) -2-butylmethylaminomethylphenol compound 13: 4- (7-iodoquinoline— 4-ylamino)
  • Example 9 Anti-SFTSV effect
  • the amodiaquine derivatives described in Example 8 were examined for their anti-SFTSV effect and cytotoxicity in the same manner as in Example 2.
  • the results of a screening test conducted with all drug concentrations fixed at 10 ⁇ M are shown in FIG.
  • “Percent of control” on the vertical axis indicates the ratio when the growth of SFTSV without adding a drug is 100%.
  • Table 2 shows the results of examining the anti-SFTSV effect and cytotoxicity of compounds Nos. 12 to 14 which showed particularly excellent activity in the screening test.

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Abstract

本発明は、下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１－１０－アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である。） で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬に関する。

Description

抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬
　本発明は、抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬に関する。
　重症熱性血小板減少症候群（severe fever with thrombocytopenia syndrome；ＳＦＴＳ）は２０１１年に中国の研究者らによって発表されたブニヤウイルス科フレボウイルス属に分類される新しいウイルスＳＦＴＳＶ（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus）によるダニ媒介性感染症である。わが国では２０１３年に初めて報告され、致死率が非常に高い感染症である。現在、西日本を中心として、２０１６年１１月３０日現在２２６人の患者が報告されており、そのうちの５２名が死亡している。
　一方、アモジアキンは、既に抗マラリア薬として臨床使用が認可されており、また、アモジアキン等の７－クロロ－４－アミノキノリン化合物がパーキンソン氏病に有効であることが知られている。しかしながら、アモジアキン等の７－クロロ－４－アミノキノリン化合物と抗ＳＦＴＳＶ活性との関係についてはこれまで報告されたことはない。
特表２００９－５２７４７８号公報
　本発明は、ＳＦＴＳＶに有効な抗ウイルス薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記の課題を解決すべく、ＳＦＴＳ患者の血液よりＳＦＴＳＶを分離するとともに、それを用いて抗ウイルスアッセイ系の確立を行い、更に、そのアッセイ系を使用して、抗ウイルス活性試験を目的に、種々の薬剤について、それらの抗ＳＦＴＳＶ活性試験を行った。その結果、現在、抗マラリア薬として臨床使用が認可されているアモジアキン及びその特定の誘導体に選択的な抗ＳＦＴＳＶ活性を同定することに成功し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１－１０－アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
（２）前記式(Ｉ)において、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１－６－アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である前記（１）に記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
（３）重症熱性血小板減少症候群の予防又は治療に用いられる前記（１）又は（２）に記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
（４）下記式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、メチル基とＣ１－１０－アルキル基、エチル基とＣ３－１０－アルキル基、又はエチル基と２－ヒドロキシエチル基であり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘａはヨウ素原子又はフッ素原子であり；Ｘａがフッ素原子の場合、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、エチル基とエチル基であってもよい。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
　本発明によれば、ＳＦＴＳＶに有効な抗ウイルス薬を提供することができる。
図１は患者検体から直接、あるいは培養細胞を用いて患者検体からＳＦＴＳＶの遺伝子を同定したときの電気泳動の結果を示す。 図２はＳＦＴＳＶ感染Ｖｅｒｏ細胞（３日後）の顕微鏡写真である。 図３はＳＦＴＳＶ感染Ｖｅｒｏ細胞（３日後）の免疫染色写真である。 図４はアモジアキン（Amodiaquine）、リバビリン（Ribavirin）及びファビピラビル（Favipiravir）の抗ＳＦＴＳＶ効果を示す。 図５はアモジアキン（Amodiaquine）、各種アモジアキン誘導体、ファビピラビル（Favipiravir）、リバビリン（Ribavirin）及びラミブジン（Lamivudine）の抗ＳＦＴＳＶ効果を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１－１０－アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、Ｃ１－６－アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
　前記Ｃ１－１０－アルキル基及びＣ１－６－アルキル基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のＣ１－６－アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基；水酸基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ１－６－脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）；アラルキルオキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ１及びＲ２、又はＲ１ａ及びＲ２ａが隣接する窒素原子と共同して表す５員環基又は６員環基としては、例えば１－ピロリジニル基、１－イミダゾリジニル基、１－ピラゾリジニル基、モルホリノ基（４－モルホリニル基）、ピペリジノ基（１－ピペリジニル基）、１－ピペラジニル基、４－チアモルホリニル基が挙げられ、これらの５員環基及び６員環基は、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ２－６－アルケニル基、Ｃ２－６－アルキニル基、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－アルコキシ基、アラルキル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。前記５員環基又は６員環基としては、好ましくは、置換もしくは非置換の１－ピロリジニル基、置換もしくは非置換の１－ピペリジニル基、置換もしくは非置換のモルホリノ基（４－モルホリニル基）、置換もしくは非置換の４－チアモルホリニル基、置換もしくは非置換のピペリジノ基（１－ピペリジニル基）が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＸで表されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、前記式（Ｉａ）で示される化合物、例えば、下記の表１に示す化合物番号２の化合物、及び実施例８に記載の化合物番号７～２２の化合物は新規化合物である。
　前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１及びＲ２の合計炭素数が４以上である化合物、例えばＲ１及びＲ２が、メチル基とＣ３－１０－アルキル基、又はエチル基とＣ２－１０－アルキル基である化合物、又はＲ１及びＲ２が、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成している化合物であって、Ｘが塩素原子又はヨウ素原子である化合物が好ましく、Ｒ１がメチル基で、Ｒ２がＣ４－６－アルキル基である化合物が更に好ましい。
　また、前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、下記の表１に示すアモジアキン（amodiaquine）及び化合物番号５の化合物は市販されており、これらの市販品をそのまま、又は必要に応じて精製して本発明の有効成分として用いることができる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、以下に示すようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同義であり、Ａｃはアセチル基である。）
　すなわち、エタノール塩酸中、４－アセトアミド－２－（Ｎ，Ｎ－二置換アミノメチル）フェノール（１）を加熱し、加水分解させた後、４，７－ジハロキノリン（２）と反応させることにより、目的とする化合物（Ｉ）を製造することができる。
　前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記の化合物は、抗ＳＦＴＳＶ薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
　経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
　結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
　注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）の化合物の注射剤中における割合は、５～５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
　その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
　製剤化した抗ＳＦＴＳＶ薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１～４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
　経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。
　非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。
　また、前記式（Ｉ）で示される化合物は、ＳＦＴＳＶ感染に対して有効な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。これらは、治療の過程において別々に投与されるか、例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセルのような単一の剤形において、前記式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせられる。このような他の薬剤としては、例えば、リバビリン、ファビピラビル等が挙げられる。
　以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］培養細胞を用いた患者検体からのＳＦＴＳＶの分離
（材料と方法）
・患者１：（女性）２０１３年５月１７日発症、５月２４日に採取の血清
・患者２：（女性）２０１３年３月２６日発症、４月４日に採取の血清
　Ｖｅｒｏ細胞（７０～８０％コンフルエント）にサンプルを接種した後、３７℃にて２時間インキュベーション後、細胞を洗浄し、新鮮な培養液を加えて３日間培養した。
　培養上清を採取し、サンプルよりQIAmp Viral RNA Miniキットを用い、ＲＮＡを抽出するか、上清をSidestep Lysis and Stabilization Buffer (Agilent)で処理した。
　抽出したＲＮＡもしくは処理したサンプルについて、ＳＦＴＳＶ特異的プライマーを用いたＲＴ－ＰＣＲ法により増幅し、マイクロチップ電気泳動装置（バイオアナライザー）を用いて、目的の増幅産物を確認した。
　また、細胞をパラホルムアルデヒド／メタノールで固定後、ＳＦＴＳＶ特異的免疫血清を用いて免疫染色を行い、感染細胞を同定した。
（結果）
　電気泳動の結果を図１に示す。
　ＳＦＴＳＶ感染Ｖｅｒｏ細胞（３日後）の顕微鏡写真を図２に、免疫染色写真を図３に示す。
［実施例２］抗ＳＦＴＳＶ効果
（ウイルス）
　患者血清よりＶｅｒｏ細胞にて分離したＳＦＴＳＶを、ヒト肝細胞由来のＨｕＨ－７細胞を用いて継代し、その培養上清をアッセイ用のウイルス液とした。ウイルスの感染価はＶｅｒｏ細胞を用いた免疫組織染色により、感染細胞のフォーカスを数えることにより定量した。
（方法）
　Ｖｅｒｏ細胞をマイクロプレートに播種した（２×１０４細胞／ウェル）。２４時間培養後、種々の濃度の薬剤とウイルスをＭＯＩ＝０．０１にて添加し、３７℃で３日間培養した。
　薬剤の抗ＳＦＴＳＶ効果は、細胞をＰＢＳにて１回洗浄後、TaqMan Gene Expression Cells-to-CTTM Kit (Thermo Fisher Scientific Inc.)を用いて、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲを行い、各ウェルのウイルスＲＮＡ量を定量した。
　薬剤の細胞毒性は、種々の濃度の薬剤を非感染Ｖｅｒｏ細胞に添加し、３日間培養後に色素法を用いて、生細胞数を定量した。
　また、リバビリン（Ribavirin）及びファビピラビル（Favipiravir）は、抗ＳＦＴＳＶ効果が既に報告されていることから（Tani H, et al., Efficacy of T-705 (favipiravir) in the treatment of infections with lethal severe fever with thrombocytopenia syndrome virus., mSphere 1(1):e00061-15 (2016)）、これらを対照薬として用いた。
　結果を表１及び図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 ＥＣ５０：５０％有効濃度（ＳＦＴＳＶの増殖を５０％抑制する薬剤の濃度）
ＣＣ５０：５０％毒性濃度（宿主細胞の生細胞数を５０％減少させる薬剤の濃度）
薬剤１～４のデータは３回の実験の平均値とＳＤ値、薬剤５、６のデータは１回の実験結果である。
　表１及び図４から、アモジアキン及びその誘導体、並びにリバビリン及びファビピラビルが抗ＳＦＴＳＶ効果を有することがわかる。
　前記薬剤のうち、アモジアキン、リバビリン及びファビピラビルは市販品を用いた。
　また、アモジアキン誘導体は以下のようにして合成した。
［実施例３］
化合物２：４－（７－フルオロキノリン－４－イルアミノ）－２－ジエチルアミノメチルフェノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　表題化合物の合成スキームを以下に示す。スキーム中、「reflux」は還流を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　４－アセトアミドフェノール（２ａ）（８５８．６ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド（８４８μＬ，８．５２ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（５ｍＬ）で溶解させ、続いてジエチルアミン（８８１μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）を加え、約１２時間還流させた。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で分離精製し、白色結晶としてＮ－［３－｛（ジエチルアミノ）メチル｝－４－ヒドロキシフェニル］アセトアミド（２ｂ）（８７１．２ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ，収率６５％）を得た。次いで、Ｎ－［３－｛（ジエチルアミノ）メチル｝－４－ヒドロキシフェニル］アセトアミド（２ｂ）（１３３．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と４－クロロ－７－フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（５ｍＬ）で溶解させ、約６時間還流させた。反応液の温度を０℃に調整し、撹拌しながら２％アンモニア水（約５ｍＬ）を加え、析出した結晶を桐山ロートで分取した。得られた粗結晶をメタノールで再結晶することにより、表題化合物（２）（１０８．５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率６４％）を灰色粉末として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。
　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.6, quinoline-H), 7.89 (1H, m, quinoline-H), 7.63 (1H, m, quinoline-H), 7.25 (1H, m, quinoline-H), 7.09 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.93 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.60 (1H, brs, Ar-OH), 6.59 (1H, d, J 5.6, quinoline-H), 3.78 (2H, s, ArCH2N), 2.65 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 163.1 (d, J 248), 156.7, 151.9, 150.1 (d, J 12), 149.6, 129.9, 125.6, 125.3, 123.3, 121.7 (d, J 10), 117.2, 115.9, 115.0 (d, J 25), 113.4 (d, J 20), 100.8, 56.8, 50.8, 46.5, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23FN3O+ [M+H]+: 340.18197. Found 340.18174; mp: 185.5-186.7℃.
［実施例４］
化合物３：４－（７－ブロモキノリン－４－イルアミノ）－２－ジエチルアミノメチルフェノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　実施例３と同様の手順に従い、４－クロロ－７－フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を４－クロロ－７－ブロモキノリン（１２６．５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物（１４４．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，収率７２％）を褐色粉末として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。
　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.18 (1H, d, J 2.4, quinoline-H), 7.75 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.56 (1H, dd, J 8.8 and 2.4, quinoline-H), 7.08 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.64 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.57 (1H, brs, Ar-OH), 3.79 (2H, s, ArCH2N), 2.66 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.7, 151.8, 149.6, 149.5, 132.1, 129.9, 128.3, 125.6, 125.3, 123.4, 121.0, 117.7, 117.1, 101.4, 56.8, 50.9, 46.4, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23BrN3O+ [M+H]+: 400.10190. Found 400.10155; mp: 194.3-195.8℃.
［実施例５］
化合物４：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－ジエチルアミノメチルフェノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　実施例３と同様の手順に従い、４－クロロ－７－フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を４－クロロ－７－ヨードキノリン（９１．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物（１２５．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率９３％）を灰色粉末として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。
　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.42 (1H, d, J 1.2, quinoline-H), 7.72 (1H, dd, J 8.8 and 1.2, quinoline-H), 7.60 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.08 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.64 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.55 (1H, brs, Ar-OH), 3.78 (2H, s, ArCH2N), 2.65 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.7, 151.5, 149.8, 149.4, 138.8, 133.5, 129.8, 125.5, 125.3, 123.4, 120.8, 118.1, 117.2, 101.5, 95.3, 56.8, 46.4, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23IN3O+ [M+H]+: 448.08803. Found 448.08638; mp: 189.7-190.4℃.
［実施例６］
化合物５：４－（７－クロロキノリン－４－イルアミノ）－２－（１－ピロリジニルメチル）フェノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　実施例３と同様の手順に従い、ジエチルアミン（８８１μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）をピロリジン（７０５μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）に置き換え、４－クロロ－７－フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を４，７－ジクロロキノリン（６１４．４ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物（４０２．８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，収率４０％）を褐色固体として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。
　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.00 (1H, d, J 2.0, quinoline-H), 7.86 (1H, d, J 8.4, quinoline-H), 7.42 (1H, dd, J 8.4 and 2.0, quinoline-H), 7.10 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.95 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.87 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.71 (1H, brs, Ar-OH), 6.63 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 3.84 (2H, s, ArCH2N), 2.68 (4H, m, pyrrolidinyl-H), 1.88 (4H, m, pyrrolidinyl-H); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.5, 151.5, 149.5, 149.1, 135.3, 129.7, 128.6, 125.8, 125.6, 124.8, 123.7, 121.1, 117.3, 117.1, 101.3, 58.6, 53.6, 23.7; HRMS (ESI) Calcd for C20H21ClN3O+ [M+H]+: 354.13677. Found 354.13608; mp: 188.8-190.0℃.
［実施例７］
化合物６：４－（７－クロロキノリン－４－イルアミノ）－２－ジプロピルアミノメチルフェノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　実施例３と同様の手順に従い、ジエチルアミン（８８１μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）をジプロピルアミン（１１６８μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）に置き換え、４－クロロ－７－フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を４，７－ジクロロキノリン（６１４．４ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物（５２９．８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，収率４６％）を淡黄色固体として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。
　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.48 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.00 (1H, d, J 2.4, quinoline-H), 7.82 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.42 (1H, dd, J 8.8 and 2.4, quinoline-H), 7.09 (1H, dd, J 8.4 and 2.0, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.63 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.57 (1H, brs, Ar-OH), 3.77 (2H, s, ArCH2N), 2.51 (4H, m, NCH2CH2CH3), 1.56 (4H, m, NCH2CH2CH3), 0.92 (6H, t, J 7.2, NCH2CH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.6, 152.0, 149.6, 149.3, 135.1, 129.9, 129.0, 125.7, 125.5, 125.3, 123.5, 121.0, 117.4, 117.1, 101.4, 58.1, 55.5, 19.5, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C22H27ClN3O+ [M+H]+: 384.18372. Found 384.18302; mp: 163.2-164.3℃.
［実施例８］各種アモジアキン誘導体の合成
　実施例３～７と同様と同様にして以下のアモジアキン誘導体を合成した。
化合物７：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－ジメチルアミノメチルフェノール
化合物８：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－エチルメチルアミノメチルフェノール
化合物９：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－イソプロピルメチルアミノメチルフェノール
化合物１０：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－ｔｅｒｔ－ブチルメチルアミノメチルフェノール
化合物１１：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－メチルプロピルアミノメチルフェノール
化合物１２：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－ブチルメチルアミノメチルフェノール
化合物１３：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－メチルペンチルアミノメチルフェノール
化合物１４：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－ヘキシルメチルアミノメチルフェノール
化合物１５：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－メチルオクチルアミノメチルフェノール
化合物１６：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－エチル（２－ヒドロキシエチル）アミノメチルフェノール
化合物１７：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－エチルプロピルアミノメチルフェノール
化合物１８：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－エチルブチルアミノメチルフェノール
化合物１９：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－（１－ピロリジニルメチル）フェノール
化合物２０：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－（１－ピペリジニルメチル）フェノール
化合物２１：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－（４－モルホリニルメチル）フェノール
化合物２２：４－（７－ヨードキノリン－４－イルアミノ）－２－（４－チアモルホリニルメチル）フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［実施例９］抗ＳＦＴＳＶ効果
　実施例８に記載のアモジアキン誘導体について、実施例２と同様の方法にてそれらの抗ＳＦＴＳＶ効果と細胞毒性を調べた。
　薬剤の濃度を全て１０μＭに固定して行ったスクリーニング試験の結果を図５に示した。図５において、縦軸のPercent of controlは薬剤を加えない場合のＳＦＴＳＶの増殖を１００％としたときの割合を示す。
　前記のスクリーニング試験において特に優れた活性を示した化合物番号１２～１４の化合物について、抗ＳＦＴＳＶ効果と細胞毒性を調べた結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014

Claims (4)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１－１０－アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
  2. 　前記式(Ｉ)において、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１－６－アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である請求項１記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
  3. 　重症熱性血小板減少症候群の予防又は治療に用いられる請求項１又は２記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
  4. 　下記式（Ｉａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、メチル基とＣ１－１０－アルキル基、エチル基とＣ３－１０－アルキル基、又はエチル基と２－ヒドロキシエチル基であり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘａはヨウ素原子又はフッ素原子であり；Ｘａがフッ素原子の場合、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、エチル基とエチル基であってもよい。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。 
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