JPS60214766A - アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを有効成分と
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するものであ
る。本発明によって提供されるアミド誘導体は５−ＩＪ
、！？＝？シｒナーゼの作用阻害活性を有する。アレル
ギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）
　、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）と云ったロイコト
リエン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキシゲナ
ーゼの作用によって生合成される。従って５−ＩＪｙ＊
キシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘
導体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗
アレルギー剤として有用である。

先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン順がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　第２２０巻、５６８ペ
ージ、１９８３年、ザ　アメリカン　アソシエーション
　フォア　ジ　アドパシスメント　オブサイｘシス（Ｔ
ｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆ
ｏｒ　ｔｈｅＡｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　）社発行〕。

前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキドン酸の５−リ
ポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリエン類（ＬＴＣ
４，ＬＴＤ４）が重要な因子として関与しているので、
５−リポキシゲナーゼを失活させ、その作用を阻害する
活性を有する薬剤の出現が強く望まれている。

本発明者らはアぽド誘導体を種々合成し、それらの５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結果、
アミド誘導体が強力に５−リポキシゲナーゼの作用阻害
活性を有することを見い出し本発明を完成するに至つ几
。

■０発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。

上記目的に沿う本発明は、一般式（１）〔式中　１１は
水素原子ま几はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子また
はメチル基を表わす。但し、Ｒ１が水素原子の場合はＲ
２も水素原子である。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、１または２の整数である。Ｙは （ただし一般式（１）中、ＲおよびＲ２がメチル基の場
合、ｎは２である） なる基（＋１）　。

３（■） −ＮＨ（ＣＨ２）　４ＮＨ−Ｒ （式中、Ｒ３はアセチル基あるいは高級脂肪酸から肪導
されるアシル基を示す） なる基（■）。

（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示す） なる基（資）。

（式中、Ｘは水素原子、７１”ｔログン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（Ｖ）　。

（式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す）なる基
（ロ）。

なる基（ロ）。

（式中、ｎ、Ｒ’、Ｒ２の定義は一般式（１）の定義と
同一である） なる基（■）。

（式中、Ｒ４は水素原子またはアセチル基を表わす）な
る基（財）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミド
誘導体である。

また、本発明は 一般式（Ｉ） 〔式中　Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ２
は水素原子またはメチル基を表わす。但し　Ｒ１が水素
原子の場合はＲ２も水素原子である。ｎはトランス配置
の二重結合の数を表わし、１または２の整数である。Ｙ
は （ただし一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２がメチル基の
場合、ｎは２である） なる基（ｎ）　。

−ＮＨ（ＣＨ２）　４ＮＨ−Ｒ５Ｇｌｌ）（式中、Ｒ３
はアセチル基あるいは高級脂肪酸から誘導されるアシル
基を示す） なる基（■）。

（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示す） なるＩＬ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示す） なる基（ｖｌ　。

（式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す）なる基
（至）。

なる基（至）。

（式中、ｎ＋Ｒ’＋Ｒ２の定義は一般式（１）の定義と
同一である） 彦る基（■）。

（式中、Ｒ４は水素原子また扛アセチル基を表わす）な
る基（２）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミド
誘導体を有効成分として含有する５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤である。

本発明における前記式（１）で示される基における高級
不飽和脂肪酸としては５．８．１１，１４゜１７−エイ
コサペンタエン酸、４．７．１０，１３゜１６．１９−
ドコサヘキサエン酸、９．１２−オクタデカジエン酸（
リノール酸）、６，９．１２−オクタデカトリエン酸（
γ−リルン酸）また線９．１２．１５−オクタデカトリ
エン酸（α−リルン酸）が好適である。本発明における
前記式（転）。

閏で示される基におけるハロゲン原子としてはフロル、
ｆ、ｘｘルもしくはブロムが好ましい。尚、本発明にお
いて５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤とは５−リポキシ
ゲナーゼの作用を抑制する作用を有する製剤を意味する
。

■９発明の詳細な説明 本発明の前記式（１）で示されるアミド誘導体は、笑施
例に示す如く下記式頭で示されるカルゲン酸誘導体、 （式中、Ｒ１はメチル基まｆｃＬメトキシエトキシメチ
ル基ｔ−表わし、Ｒ２はメチル基またはメトキシエトキ
シメチル基を表わす。但し、Ｒがメトキシエトキシメチ
ル基の場合はＲ２もメトキシエトキシメチル基である。

ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、ｌまたは２
の整数である。）ま穴はその反応性誘導体（至） （式中、Ｒ’、Ｒ２，ｎの定義は式ωの定義と同一であ
る） について縮合反応及び脱保饅基反応を行うことにより得
られる。

本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投与量は症
状により異なるが一般に成人１日量３０〜２０００η、
好ましくは５０〜６００■であり、症状に応じて必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投
与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与
が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤
、顆粒剤、＠濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された極々
の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ
糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、
メルク。

ステアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
は力い。

（以下余白） 実施例−１ アルコ７　雰囲気下Ｎ　−（ｐ−クロロベンズヒドリル
）ピペラジン２．１２１　（７，４１ｍｍｏｌ）のトリ
エチルアミン（１１ｒｎｌ）溶液に２−クロロエチルア
ミン塩酸塩８６８　ｍｇ（７，４８ｍｍｏｌ）を加え８
時間還流させた。

別に、アルゴン雰囲気下にて、３−（３−メトキシ−４
−β−メトキシエトキシメトキシフェニル）−２−プロ
４ン酸４０２　ｍ＆　（１，４２ｍｍｏｌ）の乾燥１．
２−ジクロロエタン（２０ｍｌ　）溶液にジメチルアミ
ノピリジン１９　ｍｇ（０，１５６ｍｍｏｌ）　、　Ｎ
、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルビジィミド４８７ｍ９
Ｃ２，３６ｍｍｏｌ）を加え室温にて１５分間反応させ
た。この反応溶液に、先に得られ九Ｎ−（ｐ−クロロベ
ンズヒドリル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）ピペラジ
ンのトリエチルアミン溶液３．２−を加えた。室温にて
２１時間反応させたのち、生成した沈殿を濾過し得られ
る濾液に、水を加えてクロロホルムで抽出をおこなった
。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカダルカラム
クロマトグラフィーに付しりｐロホルム溶出画分よυＮ
−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−Ｎ’−［２−（３−
’（３−メトキシ−・４−β−メトキシエトキシメトキ
シフェニル）−２−プロペノイル）アミノエチルコピペ
ラジン６５　ｍｌ／　（０，１０９ｍｍｏｌ）を得た。

得られた該アミド化合物６５　Ｒ９（０，１０９ｍｍｏ
ｌ　）のメタノール（５ｄ）溶液に、ｐ−トルエンスル
フォン酸−水和物３２　Ｒ９（０，１６８ｍｒｎｏｌ　
）を加えアルゴン雰囲気下２．５時間還流させた。反応
液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ１０とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られる残
渣をシリカグル薄層クロマトグラフィーに付しクロロホ
ルム−メタノール（２０：１）展開によりＮ−（ｐ−ク
ロロベンズヒドリル）−Ｎ’−Ｃ２−（３−（３−メト
キシ−４−ヒドロキシフェニＡ、　）　−２−ｙ”ロベ
ノイル）アミノエチルコピ４ラジン４０１ｎ’ｉ　（０
，０７８７ｍｍｏｌ　）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（Ｘｌｌ）の構造を支持する。

ＩＲν””（Ｉｌｘ−’）　：　３５５０，３４００．
１６７０．１６２５゜ｍａｘ ６０５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）δ：２．４３（１０Ｈ，ｂ
ｓ）、３．３８（２Ｈ。

Ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．２７（
ＩＨ，ｓ）、６．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ） 実施例−２ アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリルピペラジン５０４ｆ
ｆ１９（２ｍｍｏｌ　）のトリエチルアミン（３−）溶
液に２−クロロエチルアミン塩＆塩２３２■（２ｍｍｏ
ｌ）を加え８時ＩＬｔｊ還流させた。この溶液にＮ−３
−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ
フェニル）−２−プロにノイル−２−チオ−チアゾリジ
ン７３８〜（２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍ
１）溶液を加え、室温で１時間反応させた。この反応液
に２Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム溶液を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカデルカラムクロマドグラフイーに付り、クロロホル
ムーメＪ／−ル（５０：１）溶出画分よｊ５Ｎ−ベンズ
ヒドリル−Ｎ’−（２−（３−（３−メトキシ−４−β
−メトキシエトキシメトキシフェニル）−２−ブロイノ
イル）−アＳノエチル〕ピペラ’）ン２９０ｒｎＱ　（
０，５１ｍｍｏｌ）を得た。

次に該アミド体２２７■（０，４ｍｍｏｌ）をメタノー
ル５−に溶解シアルジン雰囲気下ｐ−１ルエンスルホン
酸７６ＩＩＩｇ（０，４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加
熱還流した。この反応液を冷却後、炭酸水素す）　ＩＪ
ウムの飽和溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
減圧濃縮し得られた残渣をセファデックスＬＨ−２０カ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール溶出画分よ
＃）Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ’−（２−（３−（３−メ
トキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフェニル）
−２−ブロイ／　イル）　−アミノエチル〕−ピペラジ
ｙ１ｉ６９＃１９（０，，３７ｍｍｏｌ　）を得た。

ｆＲｖ”””３（ｃｍ−’　）　：　３５５０　、３４
００　、１６６０ａｘ 実施例−３ アルゴン雰囲気下１．４−ジ了ミノブタン８８０ＩＲＱ
　（１０ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（２
０ｍ）溶液に、室温にてＮ−３−（３−メトキシ−４−
β−メトキシエトキシメトキシフェニル）−２−プロペ
ノイル−２−チオチアゾリン３７０Ｉ１１ｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（１０ｄ）溶液を３
０分間にわたって加えた。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液２０−を加え、クロロホルムで抽出した。

有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１
０ｍｇ）に溶解し、アルコ９ン雰囲気下、室温にてα−
リルン酸チアゾリジンチオンアミド３９０１ｆＱ　（１
，０５ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（４ｄ
）溶液を加え、室温で９０分反応させた６ 反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０−を加えジクロ
ルメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカグルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（９９：１）溶出画分よυＮ−３
−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ
フェニル）−２−プロペノイル−Ｎ’−９，１２，１５
−オクタデカトリエノイル−１，４−ジアミノブタン３
７８〜（０，６１ｍｍｏｌ）を得た。

該化合物３１０〜（０，５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気
下に１．４−ジオキサン−酢酸−水（５：４：１）の混
合溶媒（５−）に溶解し、加熱還流下、８時間反応させ
た。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をセフアゾ、クス
ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル溶出画分よｆｉＮ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル入−２−プロペノイル−Ｎ’−９，１２，
１５−オクタデカトリエノイＩＲｖＫＢｒ（ｃｍ−’　
）　：　３４００　、１６４５　、１６００ｍｈｘ 実施例−４ アルビン雰囲気下、１．４−ジアミノブタン４４ｍＱ　
（０，５ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（１
０ｆｎｔ）溶液に室温にてＮ−３−（３−メトキシ−４
−β−メトキシエトキシメトキシフェニル）−２−ゾロ
イノイル−２−チオ−チアゾリン３７０〜（１ｍｍｏｌ
）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（５−）を加えた
。室温で２時間反応させた後、反応液にＩＮ水酸化ナト
リウム溶液２０−を加え、ジクロルメタンで抽出した。

有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラム
クロマトグラフィーニ付シ、クロロホルム−メタノール
（９７：３）溶出画分よりＮ、Ｎ’−ビス−（３−（３
−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフェニ
ル）＝２−プロペノイル）　−１，４−ジアミノブタン
２９７’１％ｌ−’（０，４８ｍｍｏｌ）を得た。

該化合物２６８　ＦｒＱ　（０，４５ｍｍｏｌ）をアル
ゴン雰囲気下に１．４−ジオキサン−酢酸−水（５：４
：１）の混合溶媒（５−）に溶解し、加熱還流下、８時
間反応させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をセフ
アゾ、クスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーに付し
、メタノール溶出画分よりＮ、Ｎ’−ビス（３−（３−
メトキシ−４−ハイドロキシフェニル）−２−プロペノ
イル）　−１，４−ジアミノブタンＩＲｐＫ”　（ｃｍ
−’）　：　１６５０ａｘ 実施例−５ アルゴン雰囲気下、Ｎ−カフニオイルピリドキサミン１
４６　ｍＱ　（０，４４２ｍｍｏｌ）のピリジン（１＋
＋＋Ｑ溶液に無水酢酸０．５　ｍｌ　（５，２９ｍｍｏ
ｌ）を加え室温にて１８時間反応させた。この反応液を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィーニ付ジクロロホルム−メタノール（１０：１）
溶出画分よりテトラアセチル化され九Ｎ−）’Ｊ７エオ
イルビリドキサミン１８４　ｍｌ／　（０，３６９ｍｍ
ｏｌ）を得た。

得られた該アミド化合物１８４ｍＱ（０，３６９ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍ）、水（２＋＋＋／）
溶液にピペリジン（１，５２ｍｍｏｌ）を０℃にて加え
た。２５時間反応させたのち水を加えて酢酸エチルで抽
出をおこなった。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（１０：１）溶出画分よりＮ−カフェ
オイルー〇−アセチルピリドキサン４８　ｍＱ　（０，
１２９ｍｍｏｌ　）を得た。コノもツノ分光学的データ
は下記式（ＸＶＩ）の構造を支持する。

ＩＲ、ＫＢｒ（ｃｗＬ−１）：　３４００．１７４５，
１６５５．１６００ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ−１，９７（３Ｈ，ｓ）
、２．７２（３Ｈ，！Ｉ）。

４．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ，
ｓ）、６．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．１２
（２Ｈ，ｓ）、７．４５（ＩＨ，ｓ）、８．０２（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、８．３３（ＩＨ，ｓ）、９．８０（］
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）実施例−６ ７ｋ　ｉン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン４３０η
（４，８７７ｍｍｏｌ　）を溶解したテトラヒドロフラ
ン溶液（１２ｍ／）に室温にて、Ｎ　−３−［３，４−
ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕プロペ
ノイルー２−チオ−チアゾリジン２５０ｍ９（０，５４
６ｍｍｏｌ　）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（２
−）を加えた。室温にて２０分反応後、反応溶液に０．
７規定・水酸化す）　ＩＪウム水溶液１５−を加身、ク
ロロホルムで４回抽出１−だ。抽出有後層を水洗し、無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残
渣２３４　ｒｌＱを得た。該残渣をアルゴン雰囲気下テ
トラヒドロフラン（６ｔｎｌ）ニ溶解した溶液に室温に
て、４．７，１０，１３．１６．１９−ドコサヘキサエ
ン酸チアゾリジンチオンアミド２３５■（０，５４７ｍ
ｍｏｌ　）　全溶解したテトラヒドロフラン溶液（２づ
）を加えた。室温にて４０分反応させた後、０．７規定
・水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液１〇−を加えジクロルメ
タンで３回抽出した。抽出有機層を水洗し無水硫ｔＩＰ
ナトリウムで乾燥後、溶媒を−メタノール（９７：３）
溶出画分より、Ｎ−３−Ｃ３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル〕グロ被ノイル−Ｎ’−４，
７，］０．１３，１６．１９−ドコサヘキサエノイル−
１，４−ジアミノブタン３５２　ＩＴＱ　（０，４７８
ｍｍｏｌ　）を得た。

該化合物２３５　Ｉｎ９　（０，３１９ｍｍｏｌ）をア
ルゴン雰囲気下、酢峻８−２水２ゴ、１．４−ジオキサ
ン４ｍｌの混合溶媒に溶解し加熱還流下に１１時間３０
分反応させた。反応溶液よシ溶媒を減圧留去し残渣１９
５ｍＱを得た。該残渣を七ファデックス（Ｉ、Ｈ２Ｏ）
かう°ムクロマトグラフィーに付しメタノール溶出両分
よｊ９　Ｎ　−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
プロペノイル−Ｎ’　−４，７，１０，］］３，１６．
１９−ドコサヘキサエノイル１．４−ジアミノブタン７
７ｍｑ（０，１・３７ｍｍｏｌ）を得た。このものの分
光学的データは下記式（ＸＶＩＩ）の構造を支持する。

ＩＲνＣＨ”（ｃ、Ｌ−’）　：　３５２０．３４３０
，３２５５，１６６５゜ａｘ １６００．１５２０．１４３０ ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロポルム−車ピリジン４：１混合
溶媒）δ：　０．９２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
　１．４（１〜１．６３（４Ｈ）、　２．７０〜ｚ、ｃ
＋３ａｏＨ）、３．１０〜３．４７（４Ｈ）、５．２３
〜５．４７（１２Ｈ）　。

６．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５，５Ｈｚ）、６．８９（２
Ｈ，ｂｓ）、７．１０（ＩＨ。

ｂａ）、７．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）実施例
−７ アルゴン雰囲気下１．４−ジアミノブタン２６〜（０，
２９５ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（６ｍ
／）溶液に宇湛にてＮ　−３−Ｃ３，４−ジ（β−メト
キシエトキシメトキシ）フェニル〕−グロＲノイルー２
−チオ−チアゾリジン３ｏ　ｏ　ｍｙ（０，６６ｍｍｏ
ｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加
えた。室温で２時間反応後、反応溶液に１規定・水酸化
す）　ＩＪウム水溶液２ｏ−を加え、ジクロルメタンで
３回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残６２９５ｍｇを得た
。該残渣をシリカダルカラムクロマトグラフ（−に付し
クロロホルム−メタノール（９７：３）溶出画分よりＮ
、Ｎ’−ビス−［３，４−ジ（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル〕プロ４ノイル］　−１，４−ジアミ
ノブタン２１８ｍ９を得た。

アルゴン雰囲気下該化合物２１６　■（０，２８２ｍｍ
ｏｌ）を溶解したメタノール溶液（２０ｍ）に室温にて
ｐ−）ルエンスルホン酸５　ｒｎｇ（０，０２８ｍｍｏ
ｌ）を加え、つづいて、加熱還流下に５時間３０分反応
させた。反応溶液を減圧帰線し生じた沈殿を濾取し粗生
成物６８１ｎ９を得た。このものをメタノール−アセト
ン（６：１）よシ再結晶し、Ｎ、Ｎ’−ビス−Ｃ（３，
４−ジヒドロキシフェニル）プロペノイル〕−１，４−
ジアミノブタン４６　ｍｌ；／　（０，１１２ｍｍｏｌ
　）を得た。このものの分光学的データは下記式（■１
）の構造を支持する。

■ＲＩ／ＫＢｒ（ｃＩｒＬ−１）１６５５ｍ＆Ｘ １Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルフオキシド）δ：１．３
３〜１．６３　（４Ｈ）　。

３．０３〜３．３３（４Ｈ）、　６．４２　（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−１５，５Ｈｚ）、　６．８７（４Ｈ，ｂｓ）、　
７．０６（２Ｂ、ｂｓ）、　７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
１５５Ｈｚ）実施例−８ ベンズヒドリルビ４ラジン１９８１ｒＱ　（０，７９ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロ７ラン５−に溶解し、アルコン
雰囲気下Ｎ　−３−（３，４−ジ（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル）−２−プロペノイル−２−チオ
チアゾリジン２０５　ｍＱ　（０，４５ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロンラン５−に溶解した液を加え、室温で１０
分間反応させた。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液２０−を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付シ、クロロホルム−メタノール（１００：１
）溶出画分よｆｉｌ−ベンズヒドリル−４−［３−（３
，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）
−２−プロペノイル〕−ピＲラジン２４１　ｍＱ　（０
，４１ｍｍｏｌ）を得た。

得られた該アミド化合物１７０　ｍＱ　（０，２９ｍｍ
ｏｌ）をメタノール５−に溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ
−トルエンスルホン酸５２　ｍＱ　（０，３０ｍｍｏｌ
）を加え３時間加熱還流した。この反応溶液に炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液２０−を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノー
ルから再結晶し１−ベンズヒドリル−４−（（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル）−ビＲラ
ジン９５　ｒＩＱ　（０，２３ｍｍｏｌ）をイ↓）だ。

このものの分光学的データは下記式（ＸＤＯの構造を支
持する。

ＩＲｖＫＢｒ（ｃｍ−’）　３４７５．３１２５．１６
４５，１６００．１５７０゜ａｘ ５３０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ｉＦピリジン）δ：　２．３３（４Ｈ，
ｍ）、３．７０（４Ｈ，ｍ）。

４．２８（ＩＨ，ａ）、６．９０〜７．５７（１４Ｈ，
ｍ）、８．０２（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝１６Ｈｚ　） 実施例−９ アルゴン雰囲気下ベンズヒドリルピペラジン２７１　Ｉ
Ｑ　（１，０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４−（２
８，７ｍｍｏｌ）　、塩酸２−りＯ）Ｌｔエチルアミン
１９３Ｉｎ’；！　（１，６６ｍｍｏｌ）の混合物を９
５℃にて９時間加熱した。この反応溶液を減圧濃縮し、
得られた残渣をピリジン２　ｍｌに溶解し、０℃に冷却
したのち無水トリフロロ酢酸０．８　ｍｌ　（５，６ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を加え、０℃で
４時間反応させた。

反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラムクロマト
グラフィーに付しクロロホルム溶出画分より１−ベンズ
ヒドリル−４−（２−）　リフロロアセチルアミノエチ
ル）−ビ（リジン９９■（０，２６ｍ　ｍｏｌ）を得た
。

次に該ピペリジン誘導体９９ｍ９をアルゴン雰囲気下メ
タノール５−に溶解し、３Ｎ−炭酸カリウム水溶液１−
を加え、３０分加熱還流した。反応溶液に水を加え、ｎ
−ブタノールで抽出し有機層を減圧濃縮したのちテトラ
ヒドロフラン５−に溶解した。アルゴン雰囲気下この溶
液にＮ−３−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル）−２−プロペノイル−２−チオ−チア
ゾリジン１２０■（０，２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶ｍ＜　５ｍ１）を加え、室温で３０分反応させ
た。

この反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーニ付シ、クロロ
ホルム−メタノール（５０：１）溶出画分よりＮ−ベン
ズヒドリル−Ｎ’−［２−［３−（３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル）−２−プロペノイ
ル〕−アミノエチル〕？ペラジン１４０　ｍＱ　（（１
，２２ｍｍｏｌ）を得た。

次に該アミド体８０〜（０，１３ｍｍｏｌ）をメタノー
ル２−に溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ−）ルエンスルホ
ン酸４７■（０，２７ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流
した。この反応溶液を冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液を加え酢酸エチルで抽出した。

有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセファデックスＬ
Ｈ−２０カラムクロマトグラフィーに付しメタノール溶
出画分よ＃）Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ’−［２−（３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル
）−アミノエチル〕−ピペラジン３６　ｍｌ　（０，０
７８ｍｍｏｌ　）を得た。

このものの分光学的データは下記式（ＸＸ）の構造ＩＲ
ｖＫ”（ａｍ−’）　３４００．１６６０．１５９５．
１５１０ａｘ ’Ｅｌ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　２．４０（１０Ｈ
，ｂｓ）、３．６３（２Ｈ。

ｍ）、４．２２（ＩＨ，ｓ）、６．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）。

６．９０〜７．５３（１３Ｈ，ｍ）、７．９２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）実施例−１０ アルゴン雰囲気下、３−（３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル）−２−プロピオン酸７２０
　ｍＱ　（２，０２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル２
０−に溶解し、この溶液に、５−クロロ−２−ハイドロ
キシアニリン２８７　ｍＱ　（２，０ｍｍｏｌ）、２−
クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド５１１〜
９　（２，０ｍｒｎｏｌ）、トリエチルアミン０．６　
Ｉｎ！（４，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜反応さ
せる。この反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢飯エチル（５
：２）溶出画分よ、り　Ｎ　−［３−（３，４−ジ（β
−メトキシエトキシ）フェニル）−２−プロペノイル〕
−５−クロロー２−ノ１イト９０キシアニリン１５０　
ｍｌ　（０，３１ｍｍｏＬ）を得た。

該アミド体１１０　ＷＱ　（０，２３ｍｍｏｌ）をメタ
ノール５ｄＫ溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ−）ルエシス
ルホン歳６η（０，０３ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱
還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をセフ
ァデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフイーに付し
、メタノール溶出画分よＪＮ　−（３−（３，４−ジハ
イドロキシフェニル）−２−ブロイノイル）−５−クロ
ロ−２−ハイドロキシアニリン５４■（０，１８ｍｍｏ
ｌ）を得た。

このものの分光学的データは下記式（ＸＸＩ）を支持す
る。

ＩＲｖＫ”（ｃｍ−’）　３３３５　、１６５５　、１
６００　、　］　５８０．１５２５ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）δ：　６．５３〜７．１６
（６Ｈ，ｍ）、７．５０（ＩＩ（、ｄ　、Ｊ−１６Ｈｚ
）　、　７．７２（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−２Ｈｚ）実施例−
１１ アルゴン雰囲気下、３−（３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル）−２−７’ロペン酸１．２
１１　（３，４０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３
０−）溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイ
オダイド１．７３１　（６，７６ｍｍｏｌ）、）　＋７
エチルアミン２．４０　ｍｌ　（１７，２ｍｍｏｌ）、
Ｏ−アミノフェノール７９９　Ｎ　（７，３２ｍｍｏｌ
）の順に加え九〇室温で６０時間反応させたのち、水を
加えて酢酸エチルで抽出をおとない、有機層をＩＮ塩酸
水溶液、水、炭酸ナトリウム水溶液、水の順で洗った。

有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカダルカラムク
ロマトグラフィーに付し、Ｎ−［３１３，４−ジ（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２−ブロイノ
イル）−０−アミノンエノール１８８ｍ９　（０，４２
０ｍｍｏｌ）を得た。

得られた該アミド化合物１　ｓ　８ｍｇＣ０１４２０ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（２（ｌｄ）溶液にｐ−ｔ−ルエ
ンスル７ォン酸−水和物５２　ｍｌ／　（０，２７３ｍ
ｍｏｌ　）をカロえ、アルゴン雰囲気下、３０分間還流
させた。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出をおこ
なった。

ル病出ｒｄ［ｉ益よｈＮ−（３−（３，４−ジヒＰロキ
シフエ二ル）−２−ブロイノイル）−〇−アミノフェノ
ｋ　８５　ＩＱ　（０，３１３ｍｍｏｌ）を得たＯとの
′ものの分光学的データは下記式（ＸＸＩＩ）の構造を
支持する。

すｎ ＩＲｙＫＲ８（ｃｍ−１）　：３３００．１６６０．１
６００ｌｋＸ １）Ｔ−ＮＭＲ（ｆｉ重アセトンδ：　６．６３〜７．
１７（７Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．７７（２Ｈ，ｍ）、
８．４０（４Ｈ，ｂｓ）実施例−１２ アルゴン雰囲気下、３−　（３，４−ジー（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル）２−プロイン酸５０５
　Ｗ　（１，４ｍｍｏｌ）の乾燥１．２−クロロｏエタ
ン（２０ｄ）溶液にジメチルアミノピリジン２０１Ｒｇ
（０，１６ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルがジイミド４８７　＃　（２，３６ｍｍｏｌ）を加え
、室温にて１５分間反応させた。この反応溶液に、実施
例−１で用い九Ｎ−（ｐ−クロ日ペンズヒ、ドリル）−
Ｎ’−（２−アミノエチル）ピペラジンのトリエチルア
ミン溶液３．２−を加え、室温にて２００時間反応せた
。反応溶液を実施例−１と同様に処理しＮ−（ｐ−クロ
ロベンズヒドリル）−Ｎ’−（２−（３，４−ジー（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２−プロペ
ノイル）アミノエチルコピペラジン８０　ｍｇ（０，１
２ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド体８０１ｎＱ　（０，１２ｍｍｏｌ）をメタノ
ール５ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物
３２　ｍＱ　（０，１７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰
囲気下、２５時間加熱還流した。

反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸エチ
ルで抽出し、得られた有機層を減圧濃縮し、残置をセフ
アゾ、クスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーに付し
、メタノール溶出画分よ＃）Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−Ｎ’−［２−（３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノイル）−アミノエチル］−ピ
ペラジン４０■（０，０８ｍｍｏｌ）を得た。

このものの分光学的データは下記式（ＸＸＵ＋）の構造
を支持する。

ＩＲνＫＢｒ（ｃＩｒＬ−’）　３５５０，３４００．
１６７０ａｘ 実施例−１３ アルゴン雰囲気下５−（３−メトキシ−４−β−メトキ
シエトキシメトキシフェニル）　−２，４−ペンタジェ
ン酸３６０　ｍＧ’　（１，１７ｍｍｏｌ）の乾燥アセ
トニトリル（５−）溶液に、２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムアイオダイド３６５〜（１，４３ｍｍｏｌ）
、トリエチルアミン０．４００　ｍｌ　（２，８７ｍｍ
ｏｌ）、アンスラニル酸メチｋ　Ｏ，１８０ｄ（１，３
９ｍｍｏｌ）の順に加え７時間還流させた。との反応溶
液を減圧濃縮し得られた残渣に水を加えクロロホルムで
抽出をおこない有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカダル薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール２０：ｌ）にて
精製操作をおこないＮ−１５−（３−メトキシ−４−β
−メトキシエトキシメトキシフェニル）　−２，４−−
？ンタジエノイルアシスラニル酸メチル１６０　ｍＱ　
（０３６２ｍｍｏｌ）を得た。

得られた酸アミド化合物１１２　ＩＱ　（０，２５４ｍ
ｍｏｌ）のＭｅａｌ　（２ｍｌ　）、水（０，５ｍ／）
溶液に水酸化ナトリウム１３８　ｍＱ　（３，４５ｍｍ
ｏｌ）を加え室温にて６時間反応させた。この反応溶液
をＩＮ塩酸水溶液で〆（３としたのち、酢酸エチルで抽
出をおこない有機層を減圧濃縮した。得られた残渣に、
８０％酢酸水溶液５　ｔｄを加えアルゴン雰囲気下１０
０℃にて７時間３０分反応させた。この反応溶液を減圧
ｌ！？−縮した。得られた残渣をセファデックスＬＨ−
２０カラムクロマトグラフィーに付しメタノール溶出画
分よりＮ−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）　−２，４−ペンタジェノイルアンスラニル酸７４
　ｍｇ（０，２１８ｍｍｏｌ）を得た。このものの分光
学的データは下記式（ＸＸＩＶ）の構造を支持する。

ＩＲＩ／ＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　３４５０．１６８５
．１６１０．１５９０ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重Ｊメｆルｘルホ＊シト）ａ　：　３．
８６（３Ｈ，ｓ）　。

６．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．８０〜７．
５４（８Ｈ，ｍ）。

８、Ｏｆｆ’（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、８．６２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）以下余白 実施例−１４ アルゴン雰囲気下、５−（３−メトキシ−４−β−メト
キシエトキシメトキシフェール）−２，４−ペンタジェ
ン酸４０７　”？　（１，３２ｍｍｏｌ）の乾燥アセト
ニトリル（４ｍＡり溶液に、２−りＩロー１−メチルピ
リジニウムアイオダイド３８９Ｗｖ、）リエチルアミン
０．４５０ｍｌ　（３，２３ｍｍｏｌ）を加え室温にて
３０分間反応させたのち、１，４−ジアミノブタン５４
　”？　（０，６１３ｍｍｏｌ　）の乾燥アセトニトリ
ル（２ｄ）溶液を加えた。室温にて２時間４５分反応さ
せたのち水を加えてクロロホルムで抽出をおこない、有
機層を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマド
グ２フイーに付しクロ目ホルム溶出画分よりＮ、Ｎ’−
ジ（５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメ
トキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）−１，
４−ジアミノブタン２８７１１９　（０，４２９ｍｍｏ
ｌ　）を得た。

得られた該アミド化合物１２　ｅｔｎｙ　（ｏ、ｔｓｓ
組ｍｌ）のメタノール（８ｄ）溶液にｐ−トルエンスル
フォン酸４　’９　（０，０２３２ｍｍｏｌ　）を加え
７時間還流させた。この反応溶液を減圧濃縮し残渣を得
た。メタノールか°ら再結晶をおこなうことによｆｉ　
Ｎ、Ｎ’−／（５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−２，４−ペンタジェノイル）−１，４−ジア
ミノブタン５１　”？　（０，１０４ｍｍｏｌ　）を得
た。このものの分光学的データは下記式（ＸＸＶ）の構
造を支持する。

υ ＩＲｙＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　３４２０　、３３００
　、１６Ｂ０　、１６００゜ａｘ ５９０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＩＬＪ　ｌ　ｆｔｖスルホ＊　シＩ’　
）　ａ　：　１．５０（２Ｈ。

ｂ諷）＋３．ａｚ（２Ｈ，ｂ・）、３．８５（３Ｈ，５
）−６，０８（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　６．６８〜７．４０（６Ｈ
，ｍ）　、　８．００（ｉｎ。

ｂｍ）、９．２８（ＩＨ，ｂｍ） 実施Ｎ−１５ アルゴン雰囲気下、バニリン１５．２７７　（０，１０
ｍｍｏｌ）をジクロルエタン２００１１１１に溶解し１
．β−メトキシエトキシメチルクロ２イド１３　ｄ　（
０，１１４ｍｏｌ）及びジイソゾロビルエチルアミン２
１　ｄ　（０，１２１ｍｏｌ）を加え３時間加熱還流し
た後、水を加えり四ロホルムで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマドグシフイーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル（１０：１）溶出画分より３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシベンズアルデヒド２
２９　（０，０９２ｍｏｌ）を得た。

該アルデヒド１１．３３ＪＦ　（４７ｍｍｏりを乾燥ナ
ト２ヒドロフラン１００ｄに溶解させた。一方、アルゴ
ン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム２．９（５０ｍ　
ｍｏｌ　）を乾燥ナト２ヒト０フラン１５０ＷＬｌに加
え、次にトリエチル４−ホスホツク四トネート１１ＷＬ
ｌ（５０ｍｒｎｏｌ）を加え室温で３０分反応させた。

この反応溶液に先のアルデヒドのナト２ヒドロフラン溶
液を加え、室温で３時間反応させたのち、塩酸アンモニ
ウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。

有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマドグ２フイーに付し、ベンゼン：アセトン（９：
１）溶出画分よジエチル５−（３−メトキシ−４−β−
メトキシエトキシメトキシフェニル）　’２．４−ペン
タジエネート９．０１１　（２７ｍｍｏｌ　）を得た。

次に該エステル８．８９　（２６ｍｍｏｌ　）をアルイ
ン雰囲気下メタノール１０Ｇ−に溶解し、水２５ＮＩお
よび水酸化ナトリウム１０．４ｇ（２６０ｍｍｏｌ）を
加え１時間室温で反応させた。反応溶液に６Ｎ−塩酸を
加え声を４としたのち水２００′ＩＬｌを加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、５−（３−メト
キシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフェニル）　
−２，４−−ｅンタジエン酸７．６１　（２４，７ｍ　
ｍｏｌ）を得た。

次に該カルがン酸２．０８１１　（６，７４ｍｍｏｌ）
の乾燥ジクロルエタン（４０ｍ７）溶液に２−メルカグ
トチアゾリ７９９６　Ｎ　（８，３６ｍｍｏｌ）　、ジ
メチルアミノビリジン１０９１１９　（０，８９２ｍｍ
ｏｌ　）　、　Ｎ、Ｎ’−ジシク四へキシルカルゲジイ
ミド１．８２＃（８，８３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン
雰囲気下室温にて１鳴時間反応させた。生成した沈殿を
濾過によシ除きその濾液を減圧濃縮した。得られ九残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホ
ルム溶出画分よｊｊ）Ｎ−５−（３−メトキシ−４−β
−メトキシエトキシメトキシフェニル）　−２，４−ペ
ンタジェノイル−２−チオチアゾリジン２．６２ｇ（６
，４０ｍｍｏｌ）を得たＯ 得られた該アミド化合物５４２ダ（１，３２ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン１０ｍに溶解し、アルピン雰囲気
下ベンズヒドリルピペラジン６０３ｍｇ（２，３９ｍ　
ｍｏｌ　）のテトラヒドロフラン（ＩＱｄ）溶液をアル
ゴン雰囲気下で加えた。室温で１０分間反応させたのち
、２Ｎ水酸化す）　＋３ウム水溶液４０−を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホル
ム−メタノール（１００：１　）溶出画分よシ１−ベン
ズヒドリル−４−（５−（３−メトキシ−４−β−メト
キシエトキシメトキシフェニｙｖ　）　−２＋４−　”
ンタジエノイル）ビイ２ジン６１６Ｒｉｌ　（１，１４
ｍｍｏｌ）を得た。

次に該アミド化合物１２０１ｎ９　（０，２２１ｍｍｏ
ｌ　）のメタノール（５ｍＪ）溶液にアルがン雰囲気下
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物４６■（０，２４２ｍ
　ｍｏｌ）を加え・、”１時間還流させた。反応液を減
圧濃縮し水を加え、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１０と
し九のち酢酸エチルで抽出をおこなった。有機層を減圧
濃縮し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーに付しクロ四ホルム：メタノール（４０：１）展開す
ることによシ１−ベンズヒドリル−４−（５−（３−メ
トキシ−４−ヒト目キシフェニル）−２，４−ペンタジ
ェノイル）ピベンジン８６ダ（０，１８９ｍｍｏｌ　）
を得た。このものの分光学的データは下記式（八■の構
造を支持する。

Ｂｒ ＩＲν　：３４５０．１６４０．１５８５ｍ＆Ｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重り’　ロホ”ム）　ａ：　２．４０（
４８，ｂａ）　。

３．６３（４１，ｂ＠）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．
２３（ＩＨ，ｓ）。

６．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．７０〜７．
２５（１６Ｈ，ｍ）実施例−１６ アルゴン雰囲気下Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）ビ
にラジ７２．１２ｇ（７，４１ｍｍｏｌ）のトリエチル
アミン（１１ｍ）溶液に２−クロロエチルアミン塩酸塩
８６８　”？　（７，４８ｍｍｏｌ）を加え８時間還流
させた。この溶液１．５０−をＮ−（５−（３−メトキ
シ−４−β−メトキシエトキシメトキシフェニル）−２
，４−ペンタジェノイル）−２−チオチアゾリジン４９
６　ｍ９　（１，２１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルフォル
ムアミド（５ｄ）溶液に加え、アルゴン雰囲気下、室温
にて２４時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しク
ロロホルム：メタノール（２０：１）溶出画分よ、りＮ
−（ｐ−クロ日ベンズヒドリル）−Ｎ’−（２−（５−
（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ７
ヱニル）−２，４−ペンタジェノイル）アミノエチル〕
ビベンジン１４８■（０，２３９ｍ　ｍｏ　１　）を得
た。

４日　Ｐ　ユヘ　ＪＬ　きｋ　＋Ｆ　５　詩　ルム＆　
１　Ａ　ｏｍ６／　０　Ｑ　Ｑ　Ｏｖｖｉ　ｗｉａｌ　
Ｎのメタノール（５ｙｄ）溶液にｐ−）ルエシスル々ン
酸−水和物６１　Ｔｎ９（０，３２１ｍｍｏｌ　）を加
えアルゴン雰囲気下、２．５時間還流した。この反応液
に水を加え炭酸す）　ＩＪウム水溶液にてｐＨ１０とし
酢酸エチルで抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し得
られる残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付ジ
クロロホルム：メタノール（２０：　１　）展開によｔ
ＪＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−Ｎｌ−（２−（
５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ７エ二ル）−２，
４−ペンタジェノイル）アミノエチル〕ビペ２ジン５４
　’％’　（０，１０２ｍｍｏｌ　）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（ＸＸＶＩＩ）の構造を支持
する。

ＩＲｙｃ）ＩＣＬ’（ｃｍ−’）：　３５５０　、３４
００　、１６７０　、１６２５゜ａｘ ６０５ ’　Ｈ−ＮＭＲ（重りｏｏホルム）δ：　２．４７（１
０Ｈ，ｂｓｉ３．４５（２Ｈ，ｂｍ）、３．８３（３Ｈ
，ｓ）、４．２０（１１，ａ）。

５．７３（ＩＨ，ｂｓ）、６．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｘ
１５Ｈｚ）。

実施ｆｌＪ−１７ アルゴン雰囲気下ビリドキザミン・２塩酸塩２１４１４
　（０，８８８ｍｍｏｌ　）の乾燥ゾメチ、！１７７１
　Ａ／　Ａアミド（６ｄ）溶液にトリ；ｆｋ７ｉ１０．
７２０１ｄ（５，１７ｍｍｏｌ）を加え室温で７時間反
応させたのちＮ−（５−（３−メトキシ−４−β−メト
キシエトキシメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイル）−２−チオチアゾリジン３２２　Ｔｎ？　（０
，７８６ｍｍｏｌ　）の乾燥ジメチルフォルムアミド（
６ｄ）溶液を加えた。室温で１５時間反応させたのち、
減圧濃縮し得られる残渣に水を加え酢酸エチルで抽出を
おこなった。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクはマトグ２フィーに付しクロロホルム：メ
タノール（２０：１）溶出画分よＪ）Ｎ−（５−（３−
メトキシ−４−β−メトΦジェトキシメトキシフェニル
）−２，４−ペンタジェノイル】ピリドキサｉン１７２
　ｑ　（０，３７５ｍｍｏｌ　）を得た。

得られた咳アミド化合物１７２　”５Ｆ　（０，３７５
ｎｕｎｏｌ）のメタノール（５ｔＪ）溶液にｐ−トルエ
ンスルフォン酸−水和物７３１１Ｐ（０，３８４組ｍｌ
）を加え、アルがン雰・・囲゛気下、２．５時間還流さ
せた。反応溶液に水を加えたのち、炭酸す）　ＩＪウム
水溶液にて−１０とし、酢酸エチルで抽出をおこな−）
た。有機層を減圧濃縮し得られる残渣を、メタノールに
て再結晶をおこない、Ｎ−（５−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）ピ
リドキシン４１■（０，１１１ｍｍｅｌ）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（ＸＸＶ［）の構造を支
持する。

ＩＲ１／ＫＢ’（３−’）：　３４００，１６４０，１
５８０ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）δ：　２．３
３（３１，ｓ）。

３．８０（３Ｈ，ｍ　）　、　４．３７（２Ｈ，ｄ　、
　Ｊ　＝６Ｈｚ）　、　４．５８（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）、６．６３〜７．３３（６Ｈ，ｍ）、７．８７（ＩＨ
，ｓ）実施例−１８ アルコ９ノ雰囲気下、１，４−ジアミノブタン５５７Ｗ
　（６，３２ｍｍｏｌ　）の乾燥ジメチルフォルムアミ
ド（１０１７）溶液に、Ｎ−（５−（３−メトキシ−４
−β−メトキシエトキシメトキシフェニル）　−２，４
−ペンタジェノイル）−２−チオチアゾリジン４２６Ｆ
’？　（１，０４ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチル７オルムア
さド（ｌＱＩＲｌ）溶液を加えた。室温にて１時間４５
分反応させたのち、減圧濃縮し得られる残渣に、ピリジ
ン１０ｄ、無水酢酸５−を加えた。室温にて２１時間反
応させたのち減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ２
ムクロマトグ２フィーに付しクロ四ホルム：メタノール
（２０：１）溶出画分よｐＮ−（５−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフェニル）−２，４
−ペンタジェノイル）−Ｎ／−アセチル−１，４−ジア
ミノブタン１９２ダ（０，４５７ｍｍｏｌ　）を得た。

得られた該アミド化合物１９２１９　（０，４５７ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンス
ルフォン酸−水和物１４　Ｗ　（０，０７４ｍｍｏｌ　
）を加え、アルｆノ雰囲気下１時間還流させた。反応溶
液を減圧濃縮し、得られる残渣に水を加えて炭酸ナトリ
ウムで−１０としｎ−ブタノールで抽出した。有機層を
減圧濃縮し得られる残渣をメタノールにて再結晶ｔおこ
表いＮ−（５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）　−２，４−４７タジエノイル）−Ｎ’−アセチル
−１，４−−ｔアミノブタ７５５１ｑｌ（０，１６６ｍ
ｍｏｌ　）を得た。このものの分光学的データは下記式
（ＸＸＥＫ）の構造を支持する。

ＩＲｙＫＢｒ（ｃ＋＋＋−’）　：　３４５０　、１６
４５　、１５９０ａｘ ’　ｎ−ＮＭＲ（重ジメチルスルフオキシド）δ：１．
４７（４Ｈ，ｂｓ）、１．８３（３Ｈ，ｓ）、３．２２
（４１，ｂｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、５．９８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．５７〜７．１８（６Ｈｅ
　ｍ　） 実施例−１９ アルがン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン８８０ｒｎ
９　（１０ｍｍｏｌ）を溶解し九テトラヒドロフラン（
２０−）溶液に室温にてＮ−（５−（３−メトキシ−４
−β−メトキシエトキシメトキシフェニル）−２，４−
ペンタジェノイル）−２−チオチアゾリジン４１０　ｒ
ｖ（１ｍｍｏｌ）を溶解したナト２ヒトＣＩフラン（１
０ｍｊ）溶液を３０分間にわたって加えた。

実施例−３と同様に処理し、α−リルン酸チアゾリジン
チオンアミド３９０ダ（１，０５ｍｍｏｌ）と反応させ
た。実施例−３と同様に処理し、得られ九Ｎ−（５−（
３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフェ
ニル）　２．４−ペンタジェノイル）−Ｎ’−９，１２
，１５−オクタデカトリエノイル−１，４−ジアミノブ
タンを１，４−ジオキサン−酢酸−水（５：４：１）に
より加水分解し、実施例−３と同様に処理し、Ｎ−（５
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）　２．４
−ペンタジェノイル）　−Ｎ／−９，１２，１５−オク
タデカトリエノイル−１，４−シア亡ノゾタン１９５ダ
（０，３５ｍｍｏｌ）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（ＸＸＸ”）の構造を支持する。

ＸＲｙＫＢｒ（ｃｒＲ″’）：３４００．１６４５．１
６００ａｘ 実施例−２０ アルゴン雰囲気下、Ｎ−５−（３，４−ジ（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイル−２−チオチアゾリジン２２１１ｎ９（０，４５
７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルフォルムアミド（ｉｏｙ）
溶液に、１．４−ジアミノブタン４２０”？　（４，７
６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルフォルムアミド（１０ｍｊ
）溶液を加え室温にて２時間反応させた。

この反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣にピリジン（２
ｄ）、無水酢酸（２−）を加え室温にて３時間反応させ
次。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカ
２ムクーｉトゲラフイーに付し、クロロホルム−メタノ
ール溶出画分よシＮ−（５−（３，４−ジ（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイル）　−Ｎ／−７セチルー１．４−シアｉノブｐ　
ｙ　９　ｇ　１Ｈｇ（０，１９８ｍｍｏｌ）を得た０ 得られた該アミド化合物７５ダ（０，１５２ｍｍｏｌ　
）の８０％酢酸水溶液（５ｍ１）を１１０℃にて１時間
反応させた。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付ジクロロホル
ムーメタノール（５：１）溶出画分よシＮ−（５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェノ
イル）−Ｎ′−アセチル−１，４−ジアミノブタン３９
■（０，１２３ｍｍｏｌ）を得た。このものの分光学的
データは下記式（Ｘ）Ｏｌｌ）の構造を支持する。

ＩＲＩ／ＫＢｒ（ｃＩｎ−’）：３４００，１６５５．
１５９５ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン、ピリシン）δ：　１．４８
（４Ｈ。

ｂｓ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）、３．３２（４Ｈ，ｂｅ
）、６．２（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　６．７８〜７．９７（６
）ｉ、ｍ）実施例−２１ アルゴン雰囲気下Ｎ−５−（３，４−ジ（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル）−２，４−（ｙタジエノ
イル−２−チオチアゾリジン１６５１！ｖ（０，３４１
’ｍ″ｒｒＫ１ｔ　）のテトラヒトマフラｙ（４ｍＪ）
溶液を、１．４−ジアミノブタン１２　ｗ９（０，１３
６ｍｍｏｌ）のジメチル７ｉＦルムアミド（４−）溶液
に加え室温にて４時間反応させた。この反応溶液を減圧
濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマドグ２フ
イーに付しクロロホルム−メタノール（２０：１）溶出
画分よシＮ、Ｎ’−ジ（５−（３，４−ジ（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイル）−１，４−ジアミノチタン９７■（０，１５１
ｍｍｏｌ　）を得た。

得られた該アミ「化合物９７　”？　（０，１５１ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（１０１Ｒ１）溶液にｐ−）ルエン
スルフォン酸４　Ｗ　（０，０２３２ｍｍｏｌ　）を加
え、アル−７”　ｙ（３，４−？）ヒドロキシフェニル
）−２，４−ペンタジェノイル）−１，４−ジアミノブ
タン１７．　ｌｌ９（０，０３６６ｍｍｏｌ）を得た。

このものの分光学的データは下記式（ＸＸＸ［）の構造
を支持する。

す ＩＲｙＫＢｒ（ｍ−’）：３５００，３３５０，１６４
０，１６２０゜ｉｘ ５９５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）δ：　１．４
８（２Ｈ。

ｂ　ｓ　）　、３．１６（２Ｈ−ｂｓ　）　＊　６．０
８（ＩＨ、ｄ　ｌにｌ　５Ｈｚ）　。

６．７２〜７．３５（６１，ｍ）、　７．９８（ＩＨ，
ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ）　、８．９７（ＩＨ，ｂｓ）、９．
２４（ＩＨ，ｂｓ）実施例−２２ ブルゾン雰囲気下１，４−ジアミノブタン５１８’９　
（５，８８ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒト０７ラン（
２０１ｊ）溶液に室温にて、Ｎ−５−（３、４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペ
ンタジェノイル−２−チオチアゾリジン２８１”＆（０
，６５ｍ（２）ｌ）を溶解したナト２ヒドロフ′９ン（
５１１１４）溶液を添加した。室温で１２分反応後２規
定水酸化す）　ＩＪウム水溶液２５ｗＪ＠加え、クロロ
ホルムで３回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣２８９
１１＃ｙを得た。

アル♂°ン雰囲気下該残液２８９１ｖを溶解したテトラ
ヒトｔｓ７’）ン（６ｄ）溶液に室温にて、４，７゜１
０．１３，１６．１９−ドコサヘキサエン酸チアゾリジ
ンチオンア之ド２８１１ｖ（０，６５ｍｍｏｌ）を溶解
したテトラヒドロ７ツン（２−）溶液を添加した。室温
で２時間２０分反応させた後２規定水酸化ナトリウム水
溶液２５ｍを加えジクロルメタンで３回抽出した。抽出
有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去し抽出残渣４８８■を得た。該残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノ
ール（９９：１）溶出画分よ、９Ｎ−５−［３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４
−ペンタジェノイル−Ｎ’−４１７１１０＃１３１１６
，１９−ドコサヘキサエノイル−１、４−ジアミノブタ
ン３２１Ｗ９（０，４２ｍ圃ｌ）を得た。

該化合物２４　Ｂ　’ＩＱ　（０，３２ｍｍｏｌ）を７
ｆｉ／がン雰囲気下に１．４−ジオキサン、酢酸、水（
５：４：１）の混合溶媒（１０ｄ）に溶解し、加熱還流
下に３１時間反応させた。溶媒を減圧留去し残渣２０１
ダを得た。該残渣をセファデックスＬＨ２０によるカラ
ムクロマドグ２フイーに付しメタノール溶出画分よシ粗
生成物１１０〜を得た。この粗生成物を分取用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
９：１で展開）にて精製しＮ−５−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル−Ｎ’−４
，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノイル
−１，４−ジアミノブタン７２ダ（０，１２ｍｍｏｌ）
を得た。このものの分光学的データは下記式（ＸＸＸｎ
ｌ）の構造を支持する。

ＩＲｙＣＨ”’（ｍ−’）：３４５５．３２８５，１６
５０，１６００゜ａｘ ５１５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　０．９３　（３Ｈ、
ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　。

１．５７〜２．７０（１０Ｈ）、２．９４（ＩＯＩ（、
ｂＬ、Ｊ　＝５．５Ｈｚ）。

３．３０〜３．６７（４Ｈ）　、　５．４９（１２Ｈ，
ｂ　ｔ　、　Ｊ　＝５．５Ｈｚ）　。

実施例−２３ アルプン算囲気下１，４−ジアミノブタン４２３１１ｖ
（４，８０・帽ｍｌ）を溶解したテトラヒドロ７ツン（
１７ｄ）溶液に室温にてＮ−５−（：３．４−ジ（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペン
タジェノイル−２−チオチアゾリジン２４５ダ（０，５
１ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（４ｄ）溶
液を添加した。室温で３５分反応後、２規定水酸化ナト
リウム水溶液２０ｄを加えクロロホルムで３回抽出した
。抽出有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧留去し抽出残渣２８５■を得た。

アルビン雰囲気下該残渣２８５■を溶解したテトラヒド
ロ７ツン（６ｔ７り溶液に室温にてα−リルン酸チアゾ
リジンチオンアミド１９７１１９（０，５３ｍｍｏｌ）
を溶解したテトラヒドロフラン（２耐）溶液を添加した
。室温で９０分反応させた後、２規定水酸化ナトリウム
水溶液２０ｄを加えジクロルメタンで３回抽出した。抽
出有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し抽出残渣３７５■を得た。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（９９：１）溶出画分よシＮ−５−［３，４−
ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）７エエル〕−２，
４−ペンタジェノイル−Ｎ’−９，１２，１５−オクタ
デカトリエノイル−１，４−ジアミノブタン２２３”９
　（０，３１ｍｍｏｌ）を得た。

該化合物１８８　ｍｆ／　（０，２６ｍｍｏｌ）をアル
カン雰囲気下に、１．４−ジオキサン、酢酸、水（５：
４：１）の混合溶媒（１０ｍ）に溶解し加熱還流下に３
００時間反応せた。溶媒を減圧留去し残渣１４６１Ｒ９
を得た。該残渣をセファデックスＬＨ２０によるカラム
クロマドグ２フイーに付しメタノール溶出画分よシ粗生
成物５９■を得た。この粗生成物管メタノールー水（２
：１）よル再結晶しＮ−５−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２，４−ペンタジェノイル−Ｎ’−９，１２
，１５−オクタデカトリエノイル−１，４−シアミノブ
タン５４　Ｗ　（０，１０ｍｍｏｌ）　ｔ−得た。

このものの分光学的データは下記式（ＸＸＸＩｖ）の構
造を支持する。

ＩＲｙＫＢｒ（ｃＩＩｖ’）：３４１０，３２９０，１
６４３，１６０３゜ａｘ ５４５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　０．９１（３Ｈ、ｔ
　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　。

１．１３〜１．４３（ＩＯＨ）、１．５７〜２．４７（
ＩＯＨ）、２．８９（４１゜ｂｔ　、Ｊ＝５．５Ｈｚ）
、３．３（１〜３．６７（４Ｈ）、５．３３〜５．５７
（６Ｈ）　、　６．３４　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）　、　６．８３〜７．６７（６Ｈ）実施例−２４ アルゴン雰囲気下、５−（３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェン酸
２７５１ｎ９（０，７１９ｍｍｏｌ　）の乾燥アセトニ
トリル（４′Ｒ１）溶液に２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウムアイオダイド５５１　ｍｌ　（２，１６ｍｍｏ
ｌ）　。

トリエチルアミン０．４００ｍｊ！（２，８７ｍｍｏｌ
　）　、アンス２ニル酸メチル０．１２０ｍ（０，９２
７ｍｍｏｌ　）の順に加え、７時間還流させた。この反
応溶液を減圧濃縮し得られた残渣に水を加えクロロホル
ムで抽出をおこない有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した
のち減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（１：ｔ
）溶出画分よシＮ−５−（３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェノイ
ルアンス２ニル酸メチル１０４■（０，２０２ｍｍｏｌ
　）　ｔ−得た。

得られた該アミド化合物１０４　”？　（０，２０２ｍ
ｍｏｌ）のＭｓＯＨ（４ｍ　）　、水（１ｄ）溶液に水
酸化ナトリウム１２２　ｍｌ　（３，０５ｍｔｏｏｌ）
を加え室温にて１時間３０分反応させた。この反応溶液
をＩＮ塩酸水溶液で中和したのち酢酸エチルで抽出をお
こない有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（り００ホルム：メタノール
、８：１）にて精製操作をおこカいＮ−５−（３，４−
シ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，
４−Ａフタジェノイルアンス２ニル酸８７　ｍｌ　（０
，１７４ｍｙｎｏｌ　）を得た。

得られた該カル＆ン酸８７　Ｗ　（０，１７４ｍｍｏｌ
　）の８０チ酢酸水溶液５　ｍｌをアルコ９ン雰囲気下
１３０℃にて４時間反応させた。この反応溶液に水を加
えて生成した沈殿を集めた。得られた沈殿をセフアゾ、
クス−Ｌ）１２０カラムクロマトグラフイーに付しメタ
ノール溶出画分よｊ）Ｎ−５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェノイルアンスラニル酸
３４■（０，１０５ｍｍｏｌ　）を得た。このものの分
光学的データは下記式（ｘｘｘｖ＞の構造を支持する。

ＩＲ，ＫＢｒ　（３−’）　：　３４３０　、１６７５
　、１６１０　、１５９０ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　６．３２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１５Ｈｚ）。

６．９０−７．９７（８Ｈ，ｍ）　、８．５０（ＩＨ，
ｄ、Ｊｚ７Ｈｚ）、９．３３（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝７１
（ｚ） 実施例−２５ アルゴン雰囲気下、Ｎ−５−（３，４−ジ（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイル−２−チオチアゾリジン２８６１１ｖ（０，５９
１ｍ向ｌ）のジメチルフォルムアミド（６ｄ）溶液に、
ｐ−アミノフェノール８３ダ（０，７６１ｍｍｏｌ）を
加え室温にて３６時間反応させた。この反応溶液を減圧
濃縮し得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出をお
こなった。有機層を減圧濃縮し得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマドグ２フイーに付Ｌクロロホルムーメタノー
ル（１００：１）溶出画分よ、９　Ｎ−５−（３，４−
−）　（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）　
−２，４−ペンタジェノイルアミノフェノール１０７　
Ｎ　（０，２２６ｍｍｏｌ　）を得九〇 得うレタ該アミド化合物５７　Ｗ　（０，１２０ｍｍｏ
ｌ　）のメタノール（１０１１１７）溶液に、ｐ−トル
エンスルフォン酸４■（０，０２３２ｍ向１）を加え１
８時間還流させた。この反応溶液を減圧濃縮し得られた
残液をシリカゲル薄層り四マドグツフィー（クロ四ホル
ム：メタノール、８：１）にて精製操作をおこなうこと
によｊ５Ｎ−５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２，４−ペンタジェノイルアミノフェノール１５■（０
，０５０５ｍ（２）ｌ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＸＸＸＶ［）の構造を支持するＯす ＩＲ＆ＩＫＢｒ（ａ＋＋−’）　：３３５０　、１６５
５　、１６００ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　６．５７（ＩＨ、ｄ
　、　Ｊ　＝１５Ｈｚ）　。

６．８７〜７．２０（７Ｈ，ｍ）、７．４３（１１，ｓ
）、７．７７〜８．１０（３Ｈ，ｍ） 実施例−２６ ベンズヒドリルビ（リジン４７０　ｑ　（１，８７ｍｍ
ｏｌ）をナト２ヒドロフ２ン５−に溶解し、アルがン雰
囲気下、Ｎ−５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェノイル−２
−チオ−チアゾリジン３９６　ｑ　（０，８２ｍｍｏｌ
）をテトラヒドロフラン５−に溶解した液を加え、室温
で１０分間反応させた。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液２０１１を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、り０Ｉホルム−メタノール（１
００：　１　、）溶出画分より１−ベンズヒドリル−４
−（５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ
）フェニル）−２，４−ペンタジェノイル〕−ピペリジ
ン４９７　＃　（０，８１ｍｍｏｌ）を得た。

得られた該アミド化合物４７２１１Ｑ　（０，７７ｍｍ
ｏｌ）をメタノール５−に溶解し、アルゴン雰囲気下Ｐ
−）ルエンスルホン酸１３８１Ｒｆ　（０，８０ｍｍｏ
ｌ）を加え３時間加熱還流した。この反応溶液に炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液２０−を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をメタノー
ルから再結晶し、１−ベンズヒドリル−４−（５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）　−２，４−ペンタジェ
ノイル）−ピペリジン２７０１ｖ（０，６１ｍｍｏｌ）
を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｗ（４）
の構造を支持する。

ＩＲｙ”ｒ（ｃｍ−’）　：　３４７５　、３１００　
、１６３５　、１６１５゜ａｘ １５９５．１５６５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重げリジン）δ：　２．３３（４Ｈ，ｍ
）　、　３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．２８（ＩＨ，ｓ）
、６．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

６．９０〜８．１０　（１６Ｈ、ｍ　）実施ＩＦＩＩ−
２７ アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ／−（２−
アミ／　ｘ、　ｆ　ル）ピーｅ７ジン３９３Ｗ（１，３
３ｍ　ｍｏｌ　）の乾燥ジメチルフォルムアミド（６ｍ
）溶液に、Ｎ−（５−（３，４−ジ（β−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェノイル
ツー２−チオチアゾリジン６７７ｑ　（１，４０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジメチルフォルムアミド（６ｄ）溶液を加え
た。室温にて３時間反応させたのち減圧濃縮し得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマドグ２フイーに付しＮ−
ベンズヒドリル−Ｎ’−（２−（５−［３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペ
ンタジェノイル〕アミンエチル］ピペラジン２８９１ｖ
（０，４３８ｍｍｏｌ　）を得た。

得られた該アミド化合物２８９　Ｗ　（０，４３８ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（１０ｍ１）溶液に、ｐ−トルエン
スルフォン酸−水和物１２７ｍｇ（０，６６８ｍｍ５ｌ
　）を加えアルゴン雰囲気１７時間還流させた。反応溶
液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にて−９とし酢酸エ
チルで抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し得られる
残渣をジクロロメタンにて再結晶をおこないＮ−ベンズ
ヒドリル−Ｎ’−（２−（５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェノイル）アミノエチル
コピペラジン１０１１１９　（０，２０９ｍｍｏｌ）を
得た。このものの分光学的データは下記式（ＸＸＥＩＣ
Ｉの構造を支持する。

ＩＲｕＫＢｒ（ｃｙｎ−’）：３４００．１６５５．１
６００ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　２．４３（１０Ｈ，
ｂ＠）、３．６３（２Ｈ，ｂ＠）、４．３０（ＩＨ，ｓ
）、６．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）。

実施例−２８ ５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトΦシ）フ
ェニル）−２，４−ペンタジェン酸３８２１１１Ｐ（１
ｍｍｏｌ）を、実施例−１と同様にＮ−（ｐ−クロロベ
ンズヒドリル）−Ｎ’−（２−７ミノエチル）ビペラジ
ント反応させ、得られたアミド体を、ｐ−トルエンスル
ホン酸によシ加水分解し、実施例−１と同様に処理Ｌ、
Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−Ｎ／−（２−（５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタ
ノイル】−アミノエチルツー一（ラジン４７１１Ｑ　（
０，０９ｍｍｏｌ）を得た。

このものの分光学的データは下記式（ＸＸＸＩＸ）の構
造を支持する。

ｘｉ、：？ン３−’）　：　３５５０　、３４００．、
−１６７０実施例−２９ アルゴン雰囲気下、５−（３，４−ジメトキシ７エ二ル
）−２，４−ペンタジェン酸４６８１１９　（２ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル１０ｍＪに加え、更に、トリエチ
ル７９ン０．２８ｙｄ　（２ｍｍｏｌ　）を加え溶解さ
せる。この溶液に２−クロロ−１−メチルピリニジラム
アイオダイド５１１ｍｙ（２ｍｍｏｌ）　、アントラニ
ル酸メチル３０２ｒｎ９（２ｍｍｏｌ）　、　）リエチ
ルアミｙｏ、２８ｄ（２ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱
還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１
９：１）溶出画分よシＮ−（５−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェノイル）−アント２ニ
ル酸メチル１４０　タ（０，３８ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド体１２０　ｍ？　（０，３３ｍｍｏｌ）をメタ
ノール２０ｍ１！に溶解し、アルゴン雰囲気下、水４ｄ
を加え、次いで水酸化ナトリウム０．５ｇ（１２，５ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間半反応させた。反応溶
液にＩＮ−塩酸を加え−）ｌとしたのち、生成した結晶
を濾取し、メタノールから再結晶し、Ｎ−（５−（３，
４−ジメトキシフェニル）　−２，４−ペンタジェノイ
ル）−アントラニル酸８２■（０，２３ｍｍｏｌ）を得
た。

このものの分光学的データは下記式（ｘｘｘｘ）の構造
を支持する。

υ ＩＲｙＫＢｒ（ｃＩｎ−’）　：　３３００　、３２７
５　、１６７０．１６００゜ａｘ １５７０．１５２０．１５０５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン：重ジメチルスルフオキシド
（１：１））δ：３．７８（３Ｈ，ｍ）、３．８２（３
Ｈ，ｓ）、６．１７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．８７〜７．７０（８Ｈ，ｍ）、７
．９５（ＩＨ。

ｄ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈり１８．６３（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ
＝８．１Ｈｚ）実施列−３０ アルシン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム４．３１９
　（０，１０８ｍｏｌ）を乾燥テトラヒト四７２ン２０
０ｄに加える。この反応溶液を０℃に冷却し、トリエチ
ル４−ホスフォツク四トネート２５−（０，１１３ｍｍ
ｏｌ　）を加え、３０分、０℃で反応させたのち、３，
４−ジメトキシベンズアルデヒド１０．９（０，０６ｍ
ｏｌ）を加え、０℃で１時間更に室温で１時間反応させ
たのち、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を減圧濃縮したのち、得られた
残渣をシリカゲルヵンムクロマドグ２フイーに付し、ク
ロロホルム溶出画分よシ５−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２、４−ペンタジェン酸エチル９．６１　（０
，０２３４ｍｏｌ）を得た。

該エステル体９．６Ｆ　（２３，４ｍｍｏｌ　）をメタ
ノール１００ｄに溶解し、アルコ９ン雰囲気下水２５−
１水酸化ナトリウム１０　Ｊｉ’　（２５０ｍｍｏｌ）
を加え、室温にて２時間反応させた。

反応溶液に６Ｎ塩酸を加え、−を１とし、生成した結晶
を濾取し、アセトンより再結晶を行い、５−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸’１．
５ｇ　（１９，６ｍｍｏｌ　）を得た。

得られた該カル？ン酸１．０５ｇ（４，４８ｍｍｏｌ）
を乾燥１．２−ジクロロエタン（２０ｍＪ）溶液に２−
メルカプトチアプリン７１６１ｋｇ（６、Ｏｌｍｍｏｌ
）＋ジメチルアミノピリジン６２１ｎ９　（０，５０８
ｍｍｏｌ　）　、　Ｎ、Ｎ’−ゾシクロへキシルカルデ
ジイミド１．２２ｇ（５，９１ｍ（２）ｌ）を加え室温
にて１９時間反応させた。生成した沈殿を濾過して除き
、濾液に水を加えて、クロロホルムで抽出をおこなった
。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグツフィーに付しクローホルム溶出画分よｊ＞
Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−
ペンタジェノイル）−２−チオチアゾリジン１．１２ｇ
（３，３４ｍｍｏｌ）を得た０ アルゴンＷ囲気下、Ｎ　−（ｐ−クロロベンズヒドリル
）ピベ２ジン２．１２７７　（７，４１ｍｍｏｌ　）の
トリエチルアミン（ｌｉＷＬｌ）溶液に２−クロロエチ
ルアミン塩酸塩８６８＋１１ｐ（７，４８組ｍｌ）を加
え８時間還流させた。この溶液３．０−をＮ−（５−（
３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェノ
イル）−２−チオチアゾリジン４９６１Ｆｉｐ　（１，
４８ｍ（２）ｌ）の乾燥テトラヒドロ７ラン（１０ｄ）
溶液に加えた。室温で６００時間反応せたのち、ｌＮ水
酸化す）　＋７クム水溶液を加えクロロホルムで抽出を
おこない、有機層を水で洗った。有機層を減圧濃縮し得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグツフィーに付
しクロロホルム−メタノール（１００：１）溶出画分！
ＤＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−Ｎ’−（２−（
５−（３，４−ジメトキシフェニル）　−２，４−ペン
タジェノイル）アミンエチルコピペラジン２３　ｓｍｐ
　（０，４３６ｍｍｏｌ　）を得た。このものの分光学
的データは下記式（ＸＸＸＸＩ）の構造を支持する。

ＩＲｖｃＨ０Ｚ５（ｃｆＩｖ’）　：　３４００，１６
６５．１６２０，１６００ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロｏ　＊ルム）　ａ　：　２．４３
（１０Ｈ＋ｂｓ）−３，４３（２Ｈ，ｂｓ）　、３．５
ｓ（６ｎ、ｓ）、４．ｇｏ（ｔｔｔ−）。

５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ） 実施例−３１ アルゴン雰囲気下、５−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２，４−ペンタジェン酸２３４１ｎｆ　（１ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリルに溶解し、２−クロロ−１−メチ
ルビリニジラムアイオダイド２５６１１９　（１ｍｍｏ
ｌ）。

トリエチルアミン０．２５ｍ１（２ｍｍｏｌ　）　、　
ｐ−アミノフェノール１０９ダ（，１ｍｍｏｌ）を加え
室温にて１５時間反応させた。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロ臂トゲラフ４−に付し、クロロ
ホルム−メタノール（２０：１）溶出画分よシＮ−（５
−（３，４−ジメトキシフェニル）　−２，４−ペンタ
ジェノイル）−４−アミノフェノール２１０ＴＩＩｙ（
０，６５ｍｍｏｌ）を得た。このもののスペクトルデー
タは下記式（ＸＸＸＸＩ）の構造を支持する。

す ＩＲｖ”ｒ（ｃｒｎ−’）　：　３４００　、３２２５
　、１６５０．１６１０゜ａｘ １．５９０．１５１０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスル７オキシドー重アセト
ｙ（１：１））δ：３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８２（
３Ｈ，ｓ）、６．２３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
６．７０〜７．５０（６Ｈ，ｍ）＝７．４７（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．９６（ＩＨ，ｓ）、９．６３（Ｉ
Ｈ，ｓ） 実施Ｐ１１−３２ アルがン雰囲気下、ピリドキサばン・２塩酸塩２１４　
＃　（０，８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチル、ホルムアミ
ド（６ｄ）溶液にトリエチルアミｙ　０．７２ｍｊ（５
，１７ｍｍｏｌ　）を加え室温で７時間反応させたのち
、Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４
−ペンタジェノイル）−２−チオチアゾリジン２６８１
１９（０，８ｍ　ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６
−）溶液を加え室温で１５時間反応させたのち、減圧濃
縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出をお
こなった。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトダラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（２０：１）溶出画分よシＮ−（５−（３，
４−ジメトキシフェニル）　−２，４−ペンタジェノイ
ル）ピリドキサミン１６１■（０，４２ｍｍｏｌ）を得
た。このものの分光学的データは下記式（ＸＸＸＸＩ［
Ｉ）の構造を支持する。

ＩＲｐＫＢｒ（ｃｍ−’）　：１６５０ａｘ 実施同一３３ 実施列−３と同様にＮ−（５−（３，４−ジメトキシオ
チアゾリジン３３５〜（ｉｎ（２）ｌ）及び、１．４−
シアミソ°デタン８　ｇ　０１１９　（１０ｍｍｏｌ）
　、α−リルン酸チアゾリジンアミド３９０　ｍｇ（１
，０５ｍｍｏｌ）よシＮ−［５−（３，４−ジメトキシ
フェニル）　−２，４−ペンタジェノイル）−Ｎ’−９
，１２，１５−オクタデカトリエノイル−１，４−ジア
ミノブタン３７１ダ（０，６５ｍｍｏｌ）を得た。

このものの分光学的データは下記式（ＸＸＸＸＩＶ）の
構造を支持する。

■Ｒ，ＫＢｒ　（ｃ＋ｎ−’）　：　３４００　、１６
５０ｍ＆ｘ （以下余白） 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−８１５ｉイーグ
ル（Ｅａｇｌｅ　）の基本培地（ギプコラボラトリーズ
（Ｇｉｂｅｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｔｓ　）社製）を
９０％含む培養液中に５×１０　個／ｌｎｔとなるよう
に希釈する。

希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪培養した後、培
養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該細胞をｐｌ−
１７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２Ｘ１０’個／
７！とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処理したあ
と、１０分間１０．００　Ｏｒｐｍで遠心分離し、上清
を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラ
キドン酸（１０μキュリー／−）を２０μｔ、インドメ
タシン（２Ｘ１０　モル）および試験するアミド誘導体
をそれぞれ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．４５
ｍｇ、上記酵素液０．４５ｍ／。

８　ｍＭｃａｃｔ２　（塩化カルシウム）溶液０．１−
を加え、３７℃で５分間反応させる。氷冷後ＩＮ−ＨＣ
ｔ（塩敵）６０μｔを加え、酢酸エチルエステル８−で
抽出すム、抽出前を濃縮１−て魯ちれス湯縮澄をシリカ
ゲル薄層グレー）　（Ｍｅｒａｋ　６０Ｆ２５４　）に
スポットし展開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄層ク
ロマトスキ・ヤナー（Ｄｉｉｎｎｓ＋ｃｈｉ　ｃｈｔ−
８ｃａｎｎｅｒ　ｌ　ＬＢ　２７２３　＊ペルスオルト
（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ　）社製）で検出される５−リポキ
シゲナーゼ生成物である５　−ＨＥＴＥ　（５（ｓ）　
−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエ
ン酸）　、　ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）に相当す
る部分ヲ集め、液体シンチレーションカウンターで放射
能を測定することによって行う。前記５−リポキシゲナ
ーゼ生成物の産生量の減少により５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性が確認される。

試験の結果、下記の表■に示す如く著明な５−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表Ｉに示さ
ない本発明に係るアミド誘導体についても同様な５−リ
ポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された
。

表　■　５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性、。λｓ”
Ｖ＝襲［ｘＣ釦（毛１し）１汁ど１尚、表中５０チ阻害
濃度若しくは３０％阻害濃度とはアミド誘導体を導入し
ない場合の５−ＨＥＴＥ及びＩｚ’ｆｆｊの産生量を１
００％とした場合、該アミド誘導体の導入により前記５
−リポキシゲナーゼ生成物の産生量ｔ−５０ｅｌｂ若し
くは３０チまで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を
意味する。

急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５ｏ値は
いずれも１００　ｍｙ／ｋｇ以上であり、有効量に比べ
て高い安全性が確認された。

■０発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこれを有効
成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。

本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。

即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することによシ、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるアレルギー発症因子であルＬＴＣ４，ＬＴＤ
４ト云ったロイコトリエン類の産生を抑制することがで
きる。従って、該アミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤としてアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
等に対して有効に使用することができる。

特許出願人　テルモ株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ２
   は水素原子またはメチル基を表わす。 但し、Ｒ１が水素原子の場合はＲ２も水素原子である。 ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１または２
   の整数である。Ｙは 基の場合、ｎは２である） なる基（川）。 −ＮＨ（ＣＨ２）　４ＮＨ−Ｒ’　Ｃｍ）（式中　ＢＳ
   はアセチル基あるいは高級不飽和脂肪酸から誘導される
   アシル基を示す）な、る羞（■）。 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子ｔａはメトキシ基
   を示す） なる基０゜ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
   を示す） なる基（７）。 なる基（至）。 なる基（■）。 （式中、ｎ　ｙ　Ｒ’　＋　Ｒ２の定義は一般式（１）
   の定義と同一である） なる基ｒ■）および （式中、Ｒ’は水素原子また拡アセチル基を表わす） なる基（財）から選はれる基を表わす〕で示されるアミ
   ド誘導体。 〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ２
   は水素原子またはメチル基を表わす。 但ル・、ｎｌ、が水素原子の場合はＲ２も水素原子であ
   る。ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１また
   は２の整数である。ｙＨ 基の場合、ｎは２である） 々る基（■）。 −ＮＨ（Ｃ１（２）４ＮＨ−Ｒ５Ｃｍ）（式中、Ｒ３は
   アセチル基あるいは高級不飽和脂肪酸から誘導されるア
   シル基を示す）なる基（■）。 （式中、Ｘは水素原子、ハロダン原子またはメトキシ基
   を示す） なる基（ト）。 （式中、Ｘは水素原子、ハロダン原子、またはメトキシ
   基を示す） （式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す） なる基（ロ）。 なる基（■）。 （式中、ｎ　、　Ｒ’　、　Ｒ２の定義は一般式（１）
   の定嚢と同一であふ） なる基（■）および （式中、Ｒ４は水素原子ま友はアセチル基を表わす） なる基０から選ばれる基を表わす〕で示されるアミド誘
   導体を有効成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作
   用阻害剤。