JPH0523262B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、抗菌作用及びチロシンキナーゼ阻害
作用を有し、また多くの有機化合物の中間体とし
て有用なα−ベンジリデン−γ−ブチロラクトン
またはγ−ブチロラクタム誘導体並びにその造塩
可能なものの塩及びこれを有効成分とする抗菌剤
並びにチロシンキナーゼ阻害剤に関するものであ
る。 （従来の技術） 本発明による化合物は文献未記載の新規化合物
であり本発明者らにより初めて合成されたもので
ある。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、本発明による新規α−ベンジリ
デン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラク
タム誘導体が、多く有機化合物の中間体として有
用であり、かつそれ自体が抗菌作用並びにチロシ
ンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発
明を完成した。 （問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明による新規化合物は下記の一般式(1)で表
わされるα−ベンジリデン−γ−ブチロラクトン
またはγ−ブチロラクタム誘導体およびその造塩
可能なものの塩である。 〔式中Arは

【式】（R³，R⁴は C₁〜C₄のアルキル基を示す）または で示される置換フエニル基を表わし、Ｘは−
（CH₂）₂−を表わすか、または

【式】を表 わし、Ｙは酸素原子またはNHを表わす。〕 本発明による一般式(1)で表わされる化合物のう
ち、フエノール性水酸基をもつ化合物は塩基と塩
を形成することが可能であり、本発明による化合
物の塩としては本発明の化合物と塩基から造塩可
能な任意のものが対象となる。具体的には例えば
(1)金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金
属、アルミニウムとの塩、(2)アンモニウム塩、(3)
アミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミ
ン、アニリン、ピリジン等との塩がある。これら
の塩を抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻害剤とし
て使用する場合には生理的に許容されるものを選
ぶべきである。 本発明による化合物の代表例をあげれば表１の
様になる。

【表】 本発明の一般式(1)で表わされる化合物を合成す
る方法には次の様なものが挙げられる。例えば、 (a) 一般式(1) （Ar，Ｘ，Ｙは、いづれも前記に同じ）で
表わされる化合物は、O.Isterらの方法｛ヘル
ベテイカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.
Acta），40，1242（1957）｝，Ｇ，A.Howieらの
方法｛ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.）17，840（1974），｝
H.Wamhoffらの方法｛シンセシス
（Synthesis），331（1976）｝等に従つて、一般式
(2) Ar−CHO (2) （Arは前記に同じ）で表わされるベンズア
ルデヒドと、一般式(3) （ここでAryはアリール基、Ｘ，Ｙは前記に
同じ）で表わされるイリドとを反応させる事に
より合成することができる。本合成法は、いわ
ゆるウイツテイヒ反応を用いるものであるが、
上記一般式(2)と反応させるイリドとしては上記
の一般式(3)で表わされる化合物以外にトリアル
キルホスフイン、トリアリールアルシンから誘
導されるイリドも同様用いる事ができる。 (b) 前述の一般式(1)で表わされる化合物は、H.
Zimmerらの方法｛ジヤーナル・オブ・オルガ
ニツク・ケミストリー（J.Or9.Chem.）24，28
（1959）；ジヤーナル・オブ・ヘテロサイクリツ
ク・ケミストリー（J.Het.Chem.）２，171
（1965）｝等に従つて、一般式(4) Ar′−CHO (4) 〔Arは

【式】｛R³，R⁴は前 記に同じ、R⁵はC₁〜C₃のアルキル基、ベンジ
ル基、COR⁶（R⁶は水素またはC₁〜C₃のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基、またはト
リアルキルシリル基を示す｝で示されるか、ま
たは で示される置換フエニル基を表わす〕で表わさ
れるベンズアルデヒド類と、式(5) ｛Ｘは前記に同じ、Ｚは酸素原子または
NH，NH（COR⁷）（R⁷は水素またはC₁〜C₄の
アルキル基を示す）を示す｝で表わされる化合
物とを無触媒下に、或は酸または塩基を触媒と
して縮合することにより合成することができ
る。 触媒として用いる酸としては硫酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロ
トン酸類、三フツ化ホウ素等のルイス酸類を挙
げることができる。触媒として用いることがで
きる塩基としてはモノエタノールアミン、ピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デカ−７−エン等の有機塩基；酢酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカ
リ金属アミド；ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラー
ト；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のア
ルカリ金属水素化物が挙げられる。無触媒下或
は使用した触媒によりR⁵のアルキル基、ベン
ジル基、アジル基またはトリアルキルシリル基
が反応生成物内に残つている場合には、これら
R⁵を脱離する事により目的物を得ることがで
きる。R⁵の脱離法としては、R⁵がアルキル基
である場合には、塩化アルミニウム等のハロゲ
ン化アルミニウム、三臭化ホウ素、臭化水素等
のハロゲン化水素等の酸を用いる開裂法、ある
いはその他のエーテル開裂法がある。またR⁵
がベンジル基である場合には、前述のエーテル
開裂法に加えてパラジウム炭素等の貴金属触媒
を用いる接触還元法等により脱離することがで
きる。R⁵がアシル基である場合には、水酸化
ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、あるい
は水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化
物等の塩基を用いて加水分解する事により脱離
することができる。R⁵がトリアルキルシリル
基である場合には、水、メタノール、酸または
フツ素イオン等により脱離することができる。
またＮ−アシルラクタムを使用して反応させた
場合、そのアシル基が生成物内に残つていると
きには、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水
酸化物等の塩基を用いて加水分解する事により
脱離させ目的物を得る事ができる。 (c) 一般式(6) （Ar，Ｙは前記に同じ） で表わされる化合物は、前述の一般式(2)で表わ
されるベンズアルデヒドと、一般式(7) （Ｙは前記に同じ） で表わされる化合物とを塩基触媒を用いて反応
させる事により合成される。この反応は、いわ
ゆるクネーフエナーゲル反応として知られてい
る反応を用いるものであり、触媒として用いる
事が出来る塩基としてはアンモニア、一級また
は二級アミンまたはそれらの塩がある。用いる
ことができる塩基およびその塩の具体例を挙げ
れば、ピペリジン、ピロリジン、酢酸アニモニ
ウム、酢酸ピペリジニウム等がある。 (d) 一般式(8) （Ｘ，Ｙは前記に同じ） で表わされる化合物は次の様な方法により合成
される。即ち、２，５−ジヒドロキシベンズア
ルデヒドを前述の一般式(3)で表わされるイリド
と前項(a)の様なウイツテイヒ反応を用い反応さ
せて得られる一般式(9) で表わされる化合物、あるいは一般式(10) ｛R⁸，R⁹はC₁〜C₃のアルキル基、ベンジル
基、COR¹⁰（R¹⁰は水素またはC₁〜C₃のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリ
アルキルシリル基を示す｝で表わされるベンズ
アルデヒド類と前述の一般式(5)で表わされる化
合物とを前項(b)の様な方法を用い反応し、次い
でR⁸，R⁹の脱離を行う事によつて得られる前
述の一般式(9)で表わされる化合物、或は２，５
−ジヒドロキシベンズアルデヒドと前述の一般
式(7)で表わされる化合物とを前項(c)の様なクネ
ーフエナーゲル反応を用い反応させる事により
得られる一般式(11) （Ｙは前記に同じ） で表わされる化合物、以上これら一般式(9)，(11)
で表わされる化合物とフエニルイソシアナート
とを無触媒下、酸又は塩基触媒下で反応させる
方法である。触媒として用いる酸としては塩酸
等のプロトン酸類、三フツ化ホウ素、塩化アル
ミニウム等のルイス酸類を挙げることができ
る。触媒として用いる事ができる塩基として
は、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩
基、酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金
属塩等が挙げられる。 本発明による一般式(1) （Ar，Ｘ，Ｙは前記に同じ） で表わされるα−ベンジリデン−γ−ブチロラク
トンまたはγ−ブチロラクタム誘導体及びその造
塩可能なものの塩は、抗菌剤並びにチロシンキナ
ーゼ阻害剤として有効である。 化合物の抗菌活性をペーパーデイスク法で測
定した。即ち各微生物10⁵個／mlを接種したミユ
ラー・ヒントン・アガー平板培地を調製し、その
上に化合物のエタノール溶液（10mM）を添加
後、風乾したペーパーデイスク（８mm）を置き、
33℃で20時間培養し、形成された生育阻止円の径
を測定した。その結果バチラス・サブチリス
（Bacillus subtilis）PCI 219に対し14mm、スタフ
イロコツカス・アウレウス（Staphylococcus
aureus）に対し15mm、キヤンデイダ・アルビキ
ヤンス（Candida albicans）に対し12mmの阻止
円を示し、本発明による化合物はグラム陽性菌及
び酵母に対して有効である事がわたつた。 チロシンキナーゼは発癌機構に関与しているこ
とが知られており、チロシンキナーゼ阻害剤は制
癌剤あるいは発癌防止剤として有用である可能性
を示唆している。本発明の化合物によるチロシン
キナーゼ阻害作用はS.Cohenらのチロシンキナー
ゼ活性測定法〔ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロ
ジカルケミストリー（J.Biol.Chem.），257，1523
（1982）〕を参考として測定した。 ヒト癌細胞由来樹立株Ａ−431を牛胎児血清10
％ストレプトマイシン（50μｇ／ml），ペニシリ
ンＧ（50国際単位／ml）及びカナマイシン（50μ
ｇ／ml）を含有するダルベツコ変法イーグル培地
〔日水製薬(株)〕中、37℃５％CO₂条件下で培養し
た。得られた細胞を上記のS.Cohenらの方法に準
じて処理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロシン
キナーゼ複合体を含有する膜標品（以下、膜標品
と略記する）を得た。この膜標品を可溶化するこ
となく以下の測定に用いた。 Ｎ−２−ハイドロキシエチルピベラジノ−
N′−２−エタンスルホン酸緩衝液（20mM，
pH7.4），MnCl₂（1mM），牛血清アルブミン
（7.5μｇ），膜標品（蛋白として10μｇ）にジメチ
ルスルホキシドに溶解した試料を加え、０℃で５
分間インキユベーシヨン後、上皮細胞増殖因子
（以下、EGFと略記する）100nｇを加え、０℃で
15分間インキユベーシヨンした。次いで〔γ−³²
ｐ〕ATP（3000Ci／mmol，0.1μCi）を添加し、
最終70μとし、更に０℃で15分間インキユベー
シヨン後、反応液50μとをワツトマン3MM
紙に染みこませた後、直ちに10％トリクロロ酢酸
−10mMピロリン酸ナトリウム水溶液で反応を停
止した。紙を同液で充分に洗浄し、次いでエタ
ノールで洗浄後、乾燥し、液体シンチレーシヨ
ン・カウンターを用いて紙に残存する放射能を
測定しこの値をＡとした。同時に対照として、
EGFを添加しない反応、試料を添加しない反応、
及びEGFと試料とを添加しない反応を行い同様
の測定を行い各Ｂ，Ｃ及びＤとした。 チロシンキナーゼ阻害率は下記の式により求め
た。 阻害率（％）＝（１−Ａ−Ｂ／Ｃ−Ｄ）×100 表２に本発明による化合物のチロシンキナーゼ
阻害作用を示す。この結果から本発明による化合
物はチロシンキナーゼを強く阻害する事が分る。

【表】 急性毒性 ICR系雌性マウス（体重23〜26ｇ）を用い、１
群６匹とした。化合物（）〜（）を0.2％ツ
イーン80を含む2.5％アラビアゴム水溶液に懸濁
したものを0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与し
た。投与後２週間にわたり、一般症状を観察して
死亡例／供試例数を求め50％致死量LD₅₀（mg／
Kg）を推定した。その結果、本発明の化合物
（）〜（）は1000mg／Kg投与でも死亡例が観
察されず化合物（）〜（）のLD₅₀は1000
mg／Kg以上であると推察され、低毒性であること
がわかつた。 調剤および投与量 本発明による抗菌剤またはチロシンキナーデ阻
害剤としては経口経腸または非経口的投与による
製剤のいずれをも選ぶことができる。具体的製剤
としては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロツプ
剤、坐薬、軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができ
る。本発明による抗菌剤またはチロシンキナーゼ
阻害剤の製剤の担体としては、経口、経腸、その
他非経口的に投与するために適した有機または無
機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担
体材料が用いられる。具体的には、例えば結晶性
セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂
肪および油、ガム、ポリアルキレングリコールが
ある。製剤中の担体に対する本発明抗菌剤または
チロシンキナーゼ阻害剤の割合は0.2〜100％の間
で変化させることができる。又、本発明による抗
菌剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は、これと両
立性の他の抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻害剤
その他の医薬を含むことができる。この場合、本
発明の抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻害剤がそ
の製剤中の主成分でなくてもよいことはいうまで
もない。 本発明による抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻
害剤は一般に所望の作用が副作用を伴うことなく
達成される投与量で投与される。その具体的な値
は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に
成人１日当り10mg〜10ｇ、好ましくは20mg〜５ｇ
程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発
明の抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は有効
成分として１mg〜５ｇ、好ましくは３mg〜１ｇの
単位の薬学的製剤として投与することができる。 （実施例） 次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制
限するものではない。 実施例１ 化合物の合成 水素化ナトリウム（油性、含有量60％）1.80ｇ
に窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（THF）15
mlを加え懸濁し、この懸濁液に４−ターシヤリー
ブチルジメチルシリルオキシ−3.5−ジメチルチ
オメチルベンズアルデヒド5.35ｇと１−アセチル
−２−ピロリドン1.91ｇとを乾燥THF15mlに溶
解したものを、氷浴上で攪拌しながら加え、ゆつ
くり室温まで昇温後、４時間反応させた。反応終
了後、冷却した反応液にメタノール５mlを加え、
この混合物を冷水80mlに注ぎ入れた。これを6N
硫酸でPH２に調整し、クロロホルム30mlで４回抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、晶析
を行ない目的とする化合物を1.18ｇ得た。 実施例２ 化合物の合成 3.5−ジメチルチオメチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド3.64ｇとオキシインドール2.00ｇ
とをエタノール80mlに溶解し、エタノールアミン
0.2mlを加え、攪拌しながら16時間加熱還流した。
室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルを担体とし、クロロホルムを溶出液とするカ
ラムクロマトグラフイーにより精製した。目的物
質を含む画分を集めて溶媒を留去し、残渣に酢酸
エチルを加えて晶析を行ない目的とする化合物
を3.04ｇ得た。 実施例３ 化合物の合成 α−（2.5−ジヒドロキシベンジリデン）−γ−
ブチロラクトン1.99ｇをジオキサン100mlに懸濁
し、ピリジン５滴を加えた後、フエニルイソシア
ナート3.32ｇをジオキサン30mlに溶解した溶液を
加え、７時間加熱還流した。冷却後、反応混合液
に水を加えた後、エーテルにて抽出した。エーテ
ルを留去した後、残渣をエタノールより晶析し、
化合物を1.35ｇ得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式(1)で表わされるα−ベンジリデ
   ン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタ
   ムおよびその造塩可能なものの塩。 〔式中、Arは【式】（R³，R⁴は C₁〜C₄のアルキル基を示す）または で示される置換フエニル基を表わし、Ｘは−
   （CH₂）₂−を表わすか、または【式】を表 わし、Ｙは酸素原子またはNHを表わす。〕 ２ Arが【式】（R³，R⁴は前記 に同じ）で表わされる置換フエニル基である特許
   請求の範囲第１項記載のα−ベンジリデン−γ−
   ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体
   および造塩可能なものの塩。 ３ Arが で表わされる置換フエニル基である特許請求の範
   囲第１項記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラ
   クトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体。 ４ Ｘが（−CH₂）−₂で表わされるか、又は
   【式】で表わされる特許請求の範囲第１項 記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンま
   たはγ−ブチロラクタム誘導体およびその造塩可
   能なものの塩。 ５ Ｙが酸素原子で表わされる特許請求の範囲第
   １項記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクタ
   ム誘導体およびその造塩可能なものの塩。 ６ ＹがNHで表わされる特許請求の範囲第１項
   に記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクタム
   誘導体およびその造塩可能なものの塩。 ７ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項，第２項，第
   ４項または第６項記載のα−ベンジリデン−γ−
   ブチロラクタム誘導体及びその塩。 ８ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項，第２項、第
   ４項または第６項記載のα−ベンジリデン−γ−
   ブチロラクタム誘導体及びその塩。 ９ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項，第３項，第
   ４項または第５項記載のα−ベンジリデン−γ−
   ブチロラクトン誘導体。