JPH0438745B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規なシステアミン誘導体およびこ
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に
関するものである。本発明によつて提供されるシ
ステアミン誘導体は酵素である５−リポキシゲナ
ーゼの作用を阻害する活性を有する。アレルギー
の発症因子であるロイコトリエンC₄（LTC₄）、ロ
イコトリエンD₄（LTD₄）と云つたロイコロトリ
エン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキシ
ゲナーゼの作用によつて生合成される。 最近、ロイコトリエン類は、アレルギーのみで
なく、腎炎、肝炎、リウマチ、胃潰瘍といつた病
態の発症にかかわつていることが明らかにされて
いる。 従つて、５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性
を有する本発明のシステアミン誘導体はロイコト
リエンの生合成を抑制し、アレルギー性の疾患で
ある喘息、鼻炎とともに、腎炎、肝炎、リウマ
チ、胃潰瘍の治療に有用である。 本発明者らは、システアミン誘導体を種々合成
し、それらの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活
性を鋭意研究した結果、本発明に係るシステアミ
ン誘導体が強力な５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することを見い出し本発明を完成する
に至つた。 発明の目的 本発明は新規なシステアミン誘導体およびこれ
を含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提
供することを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） （式中R₁は水素原子又はメチル基を示し、ｎは
トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
２である。Ｘは下記式（） 又は下記式（） 又は下記式（） 又は下記式（） 〔式中R₂は水素原子又は炭素数が１から10まで
の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕 で示される分子中にシステアミン部分

【式】 を含む基から選ばれる基を示す）で表わされるシ
ステアミン誘導体である。 また、本発明は一般式（） （式中R₁は水素原子又は、メチル基を示し、ｎ
はトランス配置の二重結合の数を表わし、１また
は２である。Ｘは下記式（） 又は下記式（） 又は下記式（） 又は下記式（） 〔式中R₂は水素原子又は炭素数が１から10まで
の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕 で示される分子中にシステアミン部分

【式】 を含む基から選ばれる基を示す）で表わされるシ
ステアミン誘導体を含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。 尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤とは、５−リポキシゲナーゼの作用を抑制
する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるシステアミン
誘導体は下記式（）で示されるカルボン酸誘導
体 〔式中R_nは３，４−ジメトキシメチルオキシ基、
３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシ基、
３，４−ジヒドロキシ基、または３−メトキシ−
４−ヒドロキシ基を表わし、ｎはトランス配置の
二重結合の数を表わし、１または２である。） と下記式（） または下記式（） または下記式（） または下記式（） 〔式中R₂は水素原子又は炭素数が１から10まで
の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕 で示されるアミン誘導体との縮合反応及び脱保護
基反応を行うことによつて得られる。 本発明のシステアミン誘導体は５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤として使用され、投与量は症状
により異なるが一般に成人一日量10〜2000ml、好
ましくは20〜600mgであり、症状に応じて必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方
法は投与に滴した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが静注も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ ５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエン酸300ｇを１，１−ジク
ロロエタン60mlに懸濁し、０℃に冷却する。Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン7.10ml、クロロ
メチルメチルエーテル4.11ｇを加え16時間撹拌す
る。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで注出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付しク
ロロホルム溶出画分より５−（４−メトキシメト
キシ−３−メトキシフエニル）−２，４−ペンタ
ジエン酸メトキシメチルエステル4.00ｇを得る。 ５−（４−メトキシメトキシ−３−メトキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエン酸メトキシメチ
ルエステル4.00ｇをメタノール25mlに溶解し、水
酸化ナトリウム2.60ｇを水15mlに溶かした溶液を
加える。10時間撹拌後減圧下メタノールを留去
し、残渣を水に注ぎ2N−塩酸を加え弱酸性にす
る。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧
下溶媒を留去し、５−（４−メトキシメトキシ−
３−メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエン
酸3.35ｇを得た。 ５−（４−メトキシメトキシ−３−メトキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエン酸3.35ｇを１，
１−ジクロロエタン80mlに溶解し、２−メルカプ
トチアゾリン1.63ｇ、Ｎ，Ｎ−ジシルロヘキシル
カルボジイミド2.81ｇ、４−ジメチルアミノピリ
ジン0.17ｇを加える。16時間撹拌、反応混合物を
ろ過し析出物をベンゼンで洗浄する。ろ液と洗浄
をあわせて、2N−水酸化ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム溶出画分よりＮ−〔５−（４−メトキシメトキシ
−３−メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン−２−チオン3.85ｇを得
た。 Ｎ−〔５−（４−メトキシメトキシ−３−メトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕チア
ゾリジン−２−チオン2.00ｇと２−アミノチアゾ
リン1.11ｇをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、
５時間撹拌する。析出した結晶をろ過し、テトラ
ヒドロフランで洗浄し、減圧乾燥し、２−〔５−
（４−メトキシメトキシ−３−メトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエノイルアミノ〕チアゾリジ
ン1.10ｇを得た。 ２−〔５−（４−メトキシメトキシ−３−メトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイルイルア
ミノ〕チアゾリジン1.00ｇに塩酸−メタノール20
mlを加え、４時間加熱還流する。減圧下溶媒を留
去し、ガラスをメタノールから再結晶し、２−
〔５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエノイルアミノ〕チオゾリン
（XI）0.49ｇを得た。 このものの分光学的データは下記式（XI）の構
造を支持する。 NMR（DMSO−ｄ）δ： 6.10（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz 4.10（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.83（3H、ｓ） 3.55（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 実施例 ２ Ｎ−〔５−（４−メトキシメトキシ−３−メトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕チア
ゾリジン−２−チオン1.93ｇとチオモルホリン
0.54ｇをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、16時
間撹拌する。 反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
有機層を2N−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、メタノール−
クロロホルム（３：97）溶出画分よりＮ−〔５−
（４−メトキシメトキシ−３−メトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエノイル〕チオモルホリン
1.48ｇを得た。 Ｎ−〔５−（４−メトキシメトキシ−３−メトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕チオ
モルホリン1.48ｇをメタノール30mlに溶解し、ｐ
＝トルエンスルホン酸0.08ｇを加え、18時間撹拌
する。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム溶出画分よりＮ−〔５−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエノイル〕チオモルホリン（XII）0.89ｇを
得た。 このものの分光学的データは下記式（XII）の構
造を支持する。 NMR（CDCl₃）δ： 6.11（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 3.87（7H、ｓ） 3.7（ｍ、4H） 2.6（ｍ、4H） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、５−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸
1.02ｇを塩化メチレン20mlに懸濁し、−15℃に冷
却する。トリエチルアミン1.03ｇ、クロロ炭酸エ
チル1.07ｇを加える。30分撹拌後２−チオフエン
メチルアミン0.63ｇの塩化メチレン溶液（５ml）
を加える。−15℃〜０℃で５時間撹拌する。反応
溶液中に1N−塩酸を加え、塩化メチレンで抽出
し、ついで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーに付し、塩化メチレン溶出画分
より２−〔５−（４−エトキシカルボニルオキシ−
３−メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イルアミノメチル〕チオフエン1.50ｇを得た。 ２−〔５−（３−メトキシ−４−エトキシカルボ
ニルオキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ルアミノメチル〕チオフエン1.21ｇをメタノール
20mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液を
加え室温で30分撹拌する。1N−塩酸を加え、酸
性にした後に減圧濃縮し、メタノールを留去しク
ロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで撹拌
する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン画
分より２−〔５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノメ
チル〕チオフエン（）0.98ｇを得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 NMR（CDCl₃）δ： 5.95（ｄ、Ｊ＝14.0Hz、1H） 4.55（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、2H） 3.75（ｓ、3H） 実施例 ４ アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム0.90ｇを乾
燥テトラヒドロフラン60mlに懸濁させ０℃に冷却
する。ｎ−オクチルメルカプタン3.00ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン５mlに溶解した溶液を徐々に滴
下する。１時間撹拌後、２−ブロモエチルフタル
イミド5.21ｇの乾燥テトラヒドロフラン５mlに溶
かした溶液を加える。２時間撹拌後反応混合物飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：19）の溶出画分
より、２−フタロイエチル・ｎ−オクチルスルフ
イド5.20ｇを得る。 フタロイエチル・ｎ−オクチルスルフイド2.00
ｇをエタノール40mlに溶解し、抱水ヒドランジン
0.47ｇを加える。３時間加熱還流する。減圧下溶
媒を留去し、２−アミンエチル−ｎ−オクチルス
ルフイドと、ヒドラジンの混合物を得る。 一方、アルゴン雰囲気下、５−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフエニル）−２，４−ペンタジ
エン酸1.37ｇを塩化メチレン30mlに懸濁し−10℃
に冷却する。トリエチルアミン1.75ml、クロロ炭
酸エチル1.20mlを加える。30分撹拌後、２−アミ
ノエチル−ｎ−オクチルスルフイドとヒドラジド
の混合物を塩化メチレンに懸濁した溶液を加え
る。−10℃〜０℃で４時間撹拌する。反応混合物
をろ過し、折出物を塩化メチレンで洗浄する。ろ
液と洗浄をあわせて水、ついで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶液
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム溶出画分より２−〔５
−（４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ〕
−エチルｎ−オクチルスルフイド2.16ｇを得る。 ２−〔５−（４−エトキシカルボニルオキシ−３
−メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ルアミノ〕エチルｎ−オクチルスルフイド2.16ｇ
をメタノール30mlに溶解し、28％アンモニウム水
30mlを加え６時間撹拌する。反応混合物に2N−
塩酸を加え酸性にした後クロロホルムで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム溶出画分より２−〔５−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイルアミノ〕エチルｎ−オクチルスルフイド
（）1.19ｇを得る。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 NMR（CDCl₃）δ： 5.93（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 3.87（3H、ｓ） 3.53（2H、dt、Ｊ＝６Hz、６Hz） 2.70（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 2.53（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 実施例 ５ アルゴン雰囲気下５−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸
2.00ｇを塩化メチレン40mlに溶解し、−10℃に冷
却する。トリエチルアミン2.53ml、クロロ炭酸エ
チル1.74mlを加える。30分撹拌後、システアミン
1.40ｇを塩化メチレン20mlに溶かした溶液を加
え、−10〜０℃で３時間撹拌する。反応混合物を
水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出
画分より、Ｎ−〔５−（４−エトキシカルボニルオ
キシ−３−メトキシフエニル）−２，４−ペンダ
ジエノイル〕システアミン1.30ｇを得た。 Ｎ−〔５−（４−エトキシカルボニルオキシ−３
−メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル〕システアミン1.30ｇをメタノール30mlに溶解
し、28％アンモニウム水30mlを加え、４時間撹拌
する。反応混合物に2N−塩酸を加え、弱酸性に
し、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出
画分よりＮ−〔５−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕シス
テアミン（）0.46ｇを得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 NMR（CDCl₃）δ： 6.00（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 3.90（3H、ｓ） 3.47（2H、dt、Ｊ＝６Hz） 2.67（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 ラツト由来好塩基球性白血病細胞株RBL−１
をイーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコラボラ
トリーズ（Gibco Laboratories）社製〕に10％
FCSを含む培養液中に懸濁、５％CO₂インキユベ
ーター内で37℃にて培養した後、培溶液を４℃に
て遠心分離し細胞を集める。該細胞をPH7.4のリ
ン酸緩衝液に再浮遊し細胞密度1.0〜3.0×10⁷個／
mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処理し
たあと、30分間15000rpm4℃で遠心分離し、上清
を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標
識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μl、お
よび試験する本発明に係るシステアミン誘導体を
それぞれ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液0.40
ml、上記酵素液0.10ml、100mMCaCl₂（塩化カル
シウム）溶液5μlを加え、37℃で15分間反応させ
る。氷冷後1N−HCl（塩酸）1dropを加え、酢酸
エチル２mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られ
る濃縮液をシリカゲル薄層プレート（Merck
60F₂₅₄）にスポストし展開する。阻害活性の測定
は、ラジオ薄層クロマトスキヤナー（Ｄｕ‥
nnschicht−ScannerLB2723、ベルスオルド
（Berthold）社製〕で検出される５−リポキシゲ
ナーゼ生成物である５−HETE（５−（ｓ）−ヒド
ロキシ−６、８、11、14−エイコサテラエン酸）
に相当する部分を集め、液体シンチレーシヨンカ
ウンターで放射能を測定することによつて行う。
前記５−リポキシゲナーゼ生成物の生産量を減少
により５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性が確
認される。試験の結果、下記の表に示す如く著
名な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を見い出
した。また、表に示さない本発明に係るシステ
アミン誘導体についても同様な５−リポキシゲナ
ーゼ作用阻害活性を有することが確認された。

【表】

【表】 尚、表中50％阻害濃度とは本発明に係るシステ
アミン誘導体を導入しない場合の５−HETEの
生産量を100％とした場合、該システアミン誘導
体の導入により前記５−リポキシゲナーゼ生成物
の産生量を50％まで抑制する為に要したシステア
ミン誘導体濃度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
する急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD₅₀値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比でて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なシステアミン誘導体お
よびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻
害剤が提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるLTC₄、LTD₄と云つた
ロイコトリエン類の産生を抑制することができ
る。従つて、該システアミン誘導体は５−リポキ
シゲナーゼ作用阻害剤としてアレルギー性疾患で
ある喘息、鼻炎とともに腎炎、肝炎、リウマチ、
胃潰瘍に対して有効に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中R₁は水素原子又はメチル基を示し、ｎは
   トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
   ２である。Ｘは下記式（） 又は下記式（） 又は下記式（） 又は下記式（） 〔式中R₂は水素原子又は炭素数が１から10まで
   の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕 で示される分子中にシステアミン部分
   【式】 を含む基から選ばれる基を示す）で表わされるシ
   ステアミン誘導体。 ２ 一般式（） （式中R₁は水素原子又は、メチル基を示し、ｎ
   はトランス配置の二重結合の数を表わし、１また
   は２である。Ｘは下記式（） 又は下記式（） 又は下記式（） 又は下記式（） 〔式中R₂は水素原子又は炭素数が１から10まで
   の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕 で示される分子中にシステアミン部分
   【式】 を含む基から選ばれる基を示す）で表わされるシ
   ステアミン誘導体を含有する５−リポキシゲナー
   ゼ作用阻害剤。