PT93674A - Processo para a preparacao de cromanos substituidos para o tratamento da asma, artrite e doencas relacionadas - Google Patents

Description

ritos j. que são úteis para in ibicão prevenção ou tratamento da asma, -'.v. p x e ·'. i u. é Ο presente invento diz respeito a cromamos substituído? de fórmula CD, a seguir di da enzima 5-lipoHigsna.se ru ar tf i í s 5 tu cera 5 xntarto de mxocãrdXQ; estados relacionados de doença em mamíferos. U presente invento ipeito a composições farmacêuticas, s a um método de tratamen to

em que a linha a tracejado representa uma ligação dupla opcional. R e 2-piri dilo, 2—quinolilo. 2-pirazi.ni lo, ·£·* ou.i.ΠOKS1ΧΠ1.1 u 2-tia zol.il D , 2-benzatiazolilo, 2-~oxazolilo, 2-benzoxazoiilo, l--alquil~2-imida2olxlo ou l-alquil-2—benzimidasolilo e R e hidroxi, alcoxi inferior alquilo inferior ou perflúor alquilo. Estes compostos inibem a enzima lipoxigsnase e antagonizam os efeitos do ieucotrieno D4, e portanto são úteis na prevenção e tratamento da asma. f órmu.la

Elgçjer et al = no pedido co—pendente PC-1 /UStí7/€r^745 requerida em 19 de Outubro ds 1987 descreveram compostos activos semelhantes, incluindo cromanos de

em que R'"' é substancial mente definido como an teriormen te s R“ é â Ir* arilo ou. heterbarilo, X é por exemplo oxigénio ou CH.-,, e X ' é 0=0 ou CHOH» Os presentes compostos geralmnete falham no bloquea™ mento dos receptores do leucocitreno D4 e portanto a este respeito são diferentes dos compostos de Eggler et ai= os quais também relataram certos compostos relacionados estruturalmente como intermediários ípor exemplo compostos da fórmula imadiatamente

V anterior em que R“ è benzilo)« Muitos destes intermediários são :omo termediários na oressnte inven A nomenclatura química aqui empregada segue na generalidade a ,!I«U»P«A.C. Nomenclature of Organic Chemistry, 1978 Edition”, Pergammon Presss New York, 1979« o presence invento esta axreecameííte reiauxonado com compostos de fórmula estrutural

em que K é ϋί-i-, ou 0; Ξ-eparaaaffisn cs Y e Υ 1 quando tomados em •J η i1o, ou Y e Y1 quando tomados conjunto e formam um grupo caroo·- r esoecti vamente um grupo hidroKi ou um grupo aciloKi o qual é hidrolisada para formar um grupo hidroKi sob de condições fisiológicas? R está ligado através de um carbono aromático ou heisroaro··· mático e é fsnilo, naftilos piridiIo5 quinolilo, isoquinoiílo, piridasinilo, cinoliniloP ftalacinilo, pirimidinilo, naftiridi-nilo, pirrolilo, N-E CC., -C^ )alqui 1 Jpirrolilo? indolilo? N~ -E (LY-C-íalquil j indol ilo,. isoindo niiíq, PJ- • l í L"— C„ ) a 1 qu.i 1 jisoindo- lilo, indolizirtio, pirazolilo, 1-Eίο,-0Λ)alquil3pirszolilo, indazolilo,. i — t <C—C_)alqui 13-lH-indazolilo, 2-L <C-C» >alqui13- i. -t i i-E CCj-C.. )alquil3imidazolilo, 1 'H- -2H-indazol ilo, imidazol i lo, benzimidazol ilo ? 1—i í C., — Câ) alqui 13benzimidazolilo* f uri lo benzofuranilo? isobenzofuranilo5 oxazolilos benzoxazolilo i so >; a z o 1 i I o 5 ben z o C c 3 i so >·; a z o 1 i 1 o 5 ben z a í d j i so x a z o 1 i 1 o 3 t i sn ilo benzotiofenilo, isobenzotienilo, tiazolilo, benzotiazolilo benzoCcjisotiazolilos benzaCdjisotiazalila? ou um dos referidos grupos mono- ou dissubstituido no carbono com grupos iquais ou diferentes tal eosTio broma, claro. f 10, o r 5 n i d rο κ 15 h i d ra i me t. x 1 o, (C.,~C.„ )alquilo, ÍCy-C. )alcDxi, carboxi, li íC, -C„ )slco;<i JcardonilQ, 1 i. *t * 1 '-5· ou substituídos nos carbonos adjacentes com trimetileno, tetrame— ti.leno, -CH,--0-CH^t ou ~0-CH^—0-? ou substituídos no azoto terciário para formar um N-óxido? e ou

Rj' é fenilos 2-? 3— ou 4-piridilo5 2-5 3-, 4— ou 8—quinol— ilOj i~5 3- ou 4—isoquinoliloj 3— ou 4—piridaziniloj, 3— ou 4-cinolinilcjj 1-ftalazinilos 2— ou 4-pirimidinilo5 2— ou 4-quin— azolinilo, 2-pirazinilo, 2-quinoxalinilo9 i-3 2- ou. 3-indolizin- .1 io, ou 5-oxazolilo, 2-benzoxazolilo, 3-

, 4~ OU í y~±soxi

OQ :-ioiilo5 5-bensoCc Jis.OKa2olilo? o - ben zolàli so κ a £ ο I i 1 o 3 2-, 4**

-benzotiazolila, 3- 4™ ou 5—isotiazalilo, S-taenzo-l"c3isotiazolilo, 3— henzοΓ.c31 so11azo 1 ϊ 1 o;i í~t<C..“Cfl )alqu.il3— 2—, 4— ou S-imidasolilo, i-L CC^-C^lalquil J-2-ben2:imidazolilo, 1-C (C, -C,. Jalquil 3-3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-1(0.,-0..)8.100.113--3- i. -4- * * 1 *r í2H>--indazolilo, ou 1-C C-Câ )alqui1 J—3(1H>-indszoliIo; ou um das referidos qrupos mono— ou dissubstituitíos no carbono com o mesmo

ou diferentes substituin tes t< (O,· 4. ~0Λ)alquilo, t r :L f luorometi 1 o (C.,· i -C ) alcoxi, 4 ou nos carbono· teti rametileno, · -L-H O—CHou — U· Q > como bromo ? clorc, flúor,, hidroxi, hidroximetilo ou R·*· & meti lo, fenilo, mono— ou dissubstituidc com substituin-- tes Iguais ou diferentes que são bromo, claro, flúor, hidraxi, hidraximetilo, ou <C.S-C - lalcaxi, ou nos carbonos adjacentes com 2. af trimetileno, tetrametileno, -CB.-.-Q-CB.-j- ou -O-CH^-0-ρ ou R* é 2-naftilo ou 2-naftilo mono- ou disu-bstituído com substituintes iguais ou diferentes que são bromo, cloro, flúor, hidroximetilo, ou (C.-C;,> alquiIo, trifluormetilo, hidroxi, (0,--0,. )alcoxi, ou nos carbonos atíiacentes com trimetileno, tetrametileno, trimetileno, tetrametileno, -CHo-0~CH^- ou. —0—CH_.—0— p e R“'· é hidrogénio, meti lo, fenilo ou fenilo mono— ou dissubs— tituido com substituin tes iguais ou diferentes que são brome:·, cloro, flúor, (C^-C^lalquilo, trifiuormeiilo, hidroxi, hidroxi-metilo, ou (C.j -C^/alcoxi, ou nos carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, trimetileno, tetrametileno, ~CH.-,-0~CH<·,— ou Â.. JÍ. -0~Cri--0~s um seu sal de adição de quando o composto contém uma fun< ;ido farmaceuticamente So amina básica; ou aceitável

quando uns sal catiónico Tarmaceuticamente comoosto contém um grupo carboxi.

Pela sua fácil preparação s valiosa actividade biológica, os compostos preferidos de fórmula Cl) apresentam R tanto _i como 3-piridilo ou como 3-carboxifenilo» Quando K e K estão na primeira altei rnativa, o valor pre ferido de R* é rsa.ft.ilo não 51! bs t i t U £ do s o valor preferido de '7 i R- é hidrogénio. Quando R* e R"" estão na segunda a.I terneti\ ra. o valor preTeriao se K e 2-quinolilo e o valor preferido de é meti lo. A chaveta indica a liqaçSo do qrupo R^R^CH—0— a quer á posiçãoC„6 quer à posição C.7 do anel cromano* 0 ponto tíe ligação preferido é qeralmente C.ô. fórmu1a ans por

Quando Y e Y1 são tomados separadamente estrutural <I) representa ambos os isómeros eis- e exemplo, como a seguir se especificam*

OH V

~R

íII) ,

Y ---(III)

Η --

Os isómeros—cis (II) sSo geralmente preferidas aos correspondentes i só-meros— trans (ΙΪΙ)» Felizmente, é o preferido isómero-cis que normaImente predomina (algumas vezes com a virtual exclusão do isómero-trans) nos- métodos sintéticos empregados na preparação do presente composto.

Se se desejar, cada. um dos isómeros (II) e (III) pode ser resolvido num par de isómeros ópticos, por exemplo. pela formaclo de ésteres diastereoméricos pela. ligação tío álcool com um ácido opticamsnte ac ti να,= Seguindo a separação convencional,, poe exemplo, a cristalização fraceionada ou cromatogréficas os ésteres diastereoméricos são hidrolisados para se obterem enanteómeros activos opticamsnte puros»

Os referidos sais- de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem., mas não estão a eles limitados, aqueles que têm HCL, HBr« HNO,s H„SO„, H,FO, , CH^SO^H, p-CH_»C..CH_rCCL,H, ácido çlucónico, ácido tartárico, ácido maleico e ácido succín— ico» No caso destes compostos de fórmula (I) que contém um azoto básico adicional, será, é claro, possível formar um sal de adição diácido Ce»a, dihidrocioreta) assim como o bitual sal de adição mono-ácido» Os referidos sais catiénicos farmaceuticamenmte aceitáveis incluem, mas não são por eles limitados, os sais de sódio-., potássio, cálcio, magnésio, amónia, N,N'‘ “d i benzi lei i leno-diamina, N—metilglucamina (maglumina)., etanolamina e dietanol-amina» „1 H reverencia y como um grupo aciloKi que é hidrolisado pora um grupo hidroxi sob condições fisiológicas refere—se a esteres de um tipo que se refere frequentemente a Kpro—drogas**« lais ésteres são quase tão conhecidos e comuns na arte da medicina como os sais- farmaceuticamente aceitáveis» Tais ésteres para aumentar a absorção oral, mas de são geralmente usados aumentar mas

\V qualquer maneira ela facilmente hidn h i d r ο η i ρ r i n c i pa 1» Os g r upos a. c i 1 ο κ i em que porção acilo ês o resíduo aifa-aminoacilo de ílisãi dos in vivo no composto ma is preferidos são aqueles um L-alfa-amino ácido que ocorre naiurslmsnfcs» n u (CH„ ) NR R * p -C-CHNH^ (CH._ ) NR'"= R4 ,2 2 q -C- í CH.-t) COuH 3 ou -C-uHNH0 (CH,?) _ COOH ? n a q ua 1 R « R Ir- Θ. O tomados separadamente e icr 3 & -C^)alquilo* ou Ff e R * sã' t_! S. 1 0¾ 11¾O 1 XCjãOOS ρ5Γ8. ΤΟΓ mar pirrolidin·: piperi· invento estão as um mamífero que calo farmaceuti-ens x ma O lip*oxx dinar, perhidroasepina ou. um anal morfolinaf P é um número in toi ro de i 4. a H- 5 o é um número inteiro de i a a ji r è um número inteiro de a. 3 p e s w um número inteiro da 1 a 3 a

Formando também uma parte do presente compasiçSes farmacêuticas para administração a compreendem um composto de fórmula < i) e um ve cárneote aceitável? s um método de inibição da gsnase num mamífero., particularmente no homem, tanto como ção como no tratamento da asma, artrite» pesoriase, gastrointestinal? apoplexia ou infarte do miocárdio. preven- U. J. C0 f"w. 0 valor do presente invento o« composto® interme diários com a fórmula estrutural

na nual numa primeira alternativa a -ξ YA e Y° sSo tomados em conjunto e formam ι um grupo carboni 1 u.. .·*} «JP •-s •γ ou V ^ e Y” ss ο tomados ssparadamenteP e Y"” é hidrogénio s Y’”’ é hidroxi; e K e nxd roK.1 ou. benzi 1 okís j-.O .. r,c K t-‘ R .. , j-tb , sao comaoos separaaamerice, e K s hidrogénio e Ru é —K-Rj e X e K sS o como definidos anteriormentes ou. numa seg und a a1 ternat i va !“. O l_ K e f\ são tomados em conjunto e são hidrDKimetileno ou _j · r-,b diasop ou R e RC são tomados ssparadamente? e _tb , , . , , . K e niarogsnio e R ” é broífiu g e R1" &. benzxloxi ou R1 0 \/ \ i 1.2

K

gfi> que RA S K o como definido m ter i o rmen te„ 0 prsssnte invento é facilmente realizado» Sem olhar aos isómeros geométricos (cis~~Trans) ou. isómeros opticos os — 11

compostos da fórmula 1 s?m Qlís v 4- Y" = tar Y^-OH são preparados de· acordo c ora t r an s f o r estão res! iraidas nos d iagramas 1, 2 e 3, onde S&u Cuiuu anteriormsnte definidas- As várias transfo tf* nt 'j-, íh *» I fiSCíij· W&m/ ©feri dos diagr SiSSs , bem como as transforma çSss a pr eparação dQS C OfflpQStos rjgs p í fj *t* í o r" mu j.s. x C Dffi s de ,,i Ϊ fcf T , e os métodos par “a a s ε? ρ is r s ç a o dos valores diferentes de 's isóm&r QS ci S *" trans e i SóíBel A con dSí í saçSo do d ura gru ;po t enó 1 ico na f orma grupo íTíO til O D gru po de pro C!-U „ A IS COR d iço ss prefer idas r-0q Γ id Q ga um c esso mo! pirrol i-i 1-tS. ou pir ridina COí referi da ba se f aci li ta a con in termed iár ia) » A rsscc lo é 'iien · efsctuada com ido, sendo o ;So pretendo somenre quando A s jregam ura excesso molar do aldeído da amina secundária tal como a iase. (Deve ser entendido que a inerte à reacção, sendo particulsrmente bem sucedidos para esta finalidade os alcoóis inferiores tal como metanol- As condições de temperatura para esta transformação não são críticas, por exemplo, Φ—ΎΘ^Ο slo geralmente satisfatórios sendo a temperatura ambiente particularmente bem sucedida e conveniente- L-OiTiO aqux utxlxcado s clagux p^ara a trente -"solvente inerte á reacção” refere-se a um solvente que não interage com os materiais de partida, reagentes intermediários ou produtos de maneira que afeete adversamente os rendimentos do produto desejado*

Diagrama 1

Quando χ = CH.

hidrogenação catalítica

X^=Grupo deslocável nucleofilicamente tal como I, B) E-CH3C6H4S°3 tal como I, Br, Cl, CH^SO^ ou

Diagrama 2

quando X = O

X2=C1, Br, I, CH^SO-j, g-CHgCgH^SOg·ou outro grupo deslocável nucleofilicamente (a) ROH, ródio (II) dimero acetato (b) ROH, base

Diagrama 3 guando X = CH,, or 0

A C—alquilaçSo, do diagrama i é efectuada, primeiro pela conversão da cetona (A) no seu sal de litio, normalmente in situ, pela acção de um equivalente molar de uma base substancial” mente forte estéricamente impedida tal como diisopropilamida de lítio, normalmente efectuada a baixas temperaturas- (por exemplo -4!3 a -8€j~‘C convenientemente à temperatura do banho seco gelo-—acetona). 0 sal por seu turno é feito reagir com um agente de alquilaçao ds preferencia com um iodara altamente rsactive,, normalmente num excesso molar na presença de um excesso molar de hexametil fosfaramida, agora a temperaturas mais- elevadas Cpor exemplo cerca de β a 48°C). Convenientemente os últimos reagentes são adicionados á solução fria ds sal de 1itio, e a temperatura deixada subir até à temperatura ambiente ao mesmo tempo que a reacçãa prossegue, h preparação do sal e a rsseção de aíquiiação são normalmente efectuadas no mesmo solvente inerte à reacção ípor exemplo tetrahidrofurano)» Como é evidente aos técnicos da arte qualquer grupos hidroxi ou carboxi livres no reagente de alquilaçao devem estra na forma protegida (vide supra)«

As transformações de hidroqenação catalítica ídeben- i ao rama? :ilações, adições—H—, para ligações dupla») du SàU írí Γ St tuadas sob condições convencionais, qeralmente num solvente inerte a reacção, e de preferência usando um catalisador de metal nobre s condições moderadas ds temperatura (e„g „, cercai de €' a 70C'C) e pressão de hitiroqénio íe.g» 3 cercai de 1 a ΧΘ atmosferas) . Enquanto pressões mais elevadas possam ser desejadas em ocasiões seleccionadas, tais pressões moderadas permitem o uso de equipamento muito menos elaocrado s caro» 0 catalisador de metal nobre adequado inclui a platina, paládio, rénio, rádio e ruténio, quer dos tipos suportado ou não suportado, assim coma os seus conhecidos compostos catalisadores-os óxidos, cloretos, etc Exemplos de suportes - 16

catalíticas adequaaas incluem o carvão, silica e sulfato da bário» Os cstalisaQor©§ podem ser formados in situ por pre-reflu-çSo de um sai apropri^g composto catalisador» Exemplos de catalisadores prerei- idos sao paladio—sobre—carvão a 5%, ródio— “Soara-carvSa a 5/i, ‘-lesrata pia ti na, clorato de paládio, óxido de platina e óxido de r^-snio» Preferido na presente ocasião é o paládio-sobre-carvlo. qs solventes geralmente desejados na presente hitirogenação inclui alcanois- inferiores, acetato de etilo e tetrahidrofurano.

Os éteres de meti lo i compostos de fórmula (0 3 no diagrama 1 sMo desb1oqueados para formar α derivado fenol correspondente, novamente, por métodos convencionais, por exemplo, usando NBr concentrado, ou BBr_»»

As alquiiaçoes fenóliças encontradas nos tiiaqramas 2 e 3 e a reacção de substituição do bromo do diagrama 2 representam cada uma as reacções convencionais de deslocamentos nucleo-filicos» Estes deslocamentos são geralmente efecuados na presença de uma base suficientemente forte para converter o fenol, álcool ou tiol que se desloca no seu sal e numa quantidade pelo menos 1 suficiente para neutralizar os produtos secundários ácidos ÍHX',

Nestas substratos que contém um grupo de álcool alifático 2 “ [e.g,:, um composto (IV) em que V é H e Y‘~ é OH3, bases suficientemente fortes para converter aquele grupo no anilo serão geral-mente usadas numa quantidade suficiente para converter um fenol mais acídico no sal» Quando igualmente os reagentes contém um grupo de acidez igual a ou maior do que o composto de deslocamento nucleofilico, tais grupos potencialmente intervenientes são melhores introduzidos numa forma protegida (e„ç, um grupo fenólico heteroaromático como o metoxi ou benziloxi, um grupo carboxi como o éster metilíco ou benzi1ico, removidoo por hidrólise ou hidrogenolise de -acordo com métodos detalhados adiante) .

nucleafilicos slo efectuados num preferencia num solvente· que seja fenols álcool ou mercaptano que se s«t*kxs T íS. ’C o Γ*, Numa das v- i r rsv hidre to de base na ο π

Os presentes deslocamentos solvente inerte à rsacçlo., de muito menos acidíco do que o desloca. Mais- preteridos slo os solventes· polares? apràtxcos? tais c orno a dimetilformamida ou. acetona? normal mente com um excesso molar do maxs ΐ-scx 1 mente disponível dos oois reagemes» A temperatura não ê critica? e = q = ? cerca, ds i0—7Θ°0 é norma 1 mente sendo a temperatura ambiente a mais conveniente» .antes preferidas? o fenol? álcool ou msrcaptano é sente convertido no aniâo com uma. base tal como o )dio. Outras variantes preferidas empregam K^,00^. como base na. presença de Nal ? ou Cs.^C0T como base na. presença» de Csl« A formilaçSo do diagrama. 2 representa um tipo de reacção de condensação convencinal de uma cetona com um formato de alquilo. Esta reacção tem lugar geral.mente num solvente inerte à reaíxlo tal como o tolueno na presença de uma. base f*orts tal como o hidreto de sódio a temperaturas moderadas (e.g,? 0-70*C? convenientemente è temperatura ambiente). A subsequente conversão no comoosto disco â convenientemente efectuada com tosil acida como reages si :e ? sendij a rsacçso geralmente efectuada a baxxa tempera tu ra í e.g.? csr ca de -10 a -Ó0°G) na presença de excesso um molar de uma amxna terciária ís.g» ? trxetx lamina) num solvente POr • outro lado? o composto OU mercaptano na pr esença de diazo reaqe com um álcool apropriado ou mercapt* ítica de diiiseru dí acetato de rédio (II) pctr* et éter ou tioêter A última transforma»; íâO t? num So £. Vΐ»η te an íidro inerte ã reacçãfD 4-s 1 1« Ul Λ geraimente efectuada num como o tolueno a uma temperatura um tanto elevada? e,g=? cerca de 50-100°C»

Grupos álcool ou carboxi substituintes que não são su pos tos na ag i r

Ss lSu p r e f e r'§ n»ci a proceqxoos nesta

- ί 8 í»ransformação, casu no caso das reacções ds deslocamento núcleo-filico anteriormente debatidos.

As raacçsas ds "raduçlo" do diagrama 3 requerem a redução de uma cetona para um álcool secundário, para o qual estalo disponíveis um número de reagentes selactivos.

Onde nenhuns outros grupos redutíveis LiAlH^ <tal como carboxi, metoxicarhonil) estão presentes, aquele reagente serve bem esta Tinalidade. Por outro lado, NaBH. é preferido como 4 agente redutor quandos estes grupos redutores estão presentes. Em ambos os casos, estas reduções por hidretos são geralmente efec— tuadas num solvente inerte à reacção (tal como tetrahidrofurano no caso de LiAlH^, metanol ou .¾ combinação de metanol e tetra— hidrofurano no caso de NaBH^). Em ambos os casos, a temperatura não ê crítica, sendo cerca de @ a 5©°C geraimente satisfatória e preferida a temperatura ambiente. O presente passo de redução oferece o potencial de produção de uma mistura de isómeros cis e trans Lcomo ilustrado nas fórmulas (II) e (111)3 e na presente redução do hidreto, este ê o resultado geralmente observado. Se um ou outro destes isómeros é particularmente desejada pode—se normalmente encontrar o método de redução e adaptarem-se condições que vão favorecer o isómero desejado. Por exemplo, a redução NaBH^ na presença de cloreto de cério geralmente vai favorecer fortemente o isómero-cis. A hidrogenação catalítica ê também um método de redução geralmente utilizado, geralmente efectuada sob condições que são por vezes mais vigorosas que aquelas anterior-mente descritas ípor exemplo, um tempo mais proplongado, um nível de catalisador mais alto, temperatura mais elevada e/ou presssão ma i s e 1 evad a). formação do isómero—cis O catalisador Pd/C tende partieularmenLe a favorecer a . No entanto, peia variação do catalisador 19 3 das condiçSes, será possível modificar ou. mesmo inverter esta tendência» Onde ambos os isómeros cis e trans se formam na presente redução, eles são geralmente separados por métodos químicos Standard (e»g», cristalização selectiva ou fraccional, cromatografia, e assim por diante)»

Aqueles compostos cetona de fórmula <I> em que Y e YA formam um grupo carbonilo, e de fórmula (IV) na primeira alterna— ti.vs5 contém um carbono assimétrico na posição alta que é adjacente ao grupo carbonilo, e assim os compostos racêmicos são capazes da resolução em enanteómeros optimamente activos, e»g»s por conversão do racemato em sais diastereoméricos com um ácido ópticamente activo, os quais geralmente estão separados por um processo de cristalização fraccionada. AIternativamente, se o substrato contém um grupo carhoKi, sais diastoméricos separáveis são formados com uma amina orgânica ópticamente activa. A actividade óptica pode também ser induzida pelo uso de um reagente ópticamente activo na fase em que o carbono assimétrica é formado». e.g.s uso de um catalisador tipo Wilkinson ópticamente activo ou de um metal nobre suportado num suporte ópticamente activo, na fase da hidrogenação» As cetonas ópticamente activas são também disponíveis pela reoKida— ção de um álcool ópticamente activo, do paragrafo seguinte, e«g», pela via da oKidação Janes. lis compostos hidroxi de fórmula (!) e (IV) em que Y (ou 1 Y*·) é hidrogénio e Y“ / . \ UU Y°) é uH contém do is carbonos assimé- tricôs correspondendo aos dois r •acematos e a quatro compostos ópticamente ac. ti vos = Um racematos á o anteriormente referido isómero-cis, e o outro o isómero-trans» Cada um destes racematos á capas de resolução num par de enanteómeros por via de sais diastereoméricos, assim como detalhado anteriorinente. É »t€ oreferível, no entanto, converter o álcool racémico em ivaçSu do -ácido,. to com um cloro— dsshidratai nte tal eido opii camente uretanos formados com um ácido opticamsnte activo ou isocianata =, Tais derivados ligados· de uma maneira covalenta sso geralmente submetidos a uma variedade ma is alargada de métodos de separação (e = g»s cromatograf ia) do que os sais riiastereomericos» Tais ésteres diastereomericos são formados do álcool e do ácido opticamenie activo por métodos Standard,! geralmente aqueles que envolvem a activação do e*g„, como o clorato ácido, como um anidrido misto com um formato de alquilo, ou com um agente de ligaçi como diciclGhexilcarbodiimida» Um preferido ácido opticaments activo no presente caso é Ν'*1 s a-C t-butoxi ) triptof an „ Uma vez separados os resultantes ésteres diastereomericos, s.g., por métodos cromatoqraficos, são hidrolisados por métodos convencio BHí nais, (5,= 0=, ácido aquoso ou base aquosa, para teomero, alcoóis ooticamente activos»

Os ésteres prodrogas do presente invento são preparados por métodos semelhantes aos usados na síntese de ésteres no para— grafo precedente* Esteres com alfa—amino ácidos, incluindo L-amino ácidos naturais, serão geralmente preparados dos amino ácidos apropriados nos quais o grupo alfa—amino* grupos substi— tuintes ou NH (e»g=, lisina, orriitina, arginina, histidina, triptofan), grupos hidroxi (serina, homosserina, treonina, tirosina), grupos mercapto (cisteína) s grupos substituintes carboxi (ácido qlutamico.

Ldo aspartico) estão na forma prote- ?n z i 1 o) as ra 1 men te gida (e =,g * 3 M-benzi 1 okicarboni 1 o, 0- removidos por hidrogenaçlo catalítica num passo subsequente» De primários ou secundários, os ácidos serão ligados a grupos amino protegidos» Tal protecção é, claro, desnecessária com os ácidos que contém substituintes amino terciários» Finalmente, os ésteres

carboxi substituídos são muito convenientemente preparados do anidrido cíclicos

Relativamente à actividade biológica do presente inventa5 sabe-se quo o ácida araquidóniea á meiaholizado nos mamíferos· por meio de dois caminhos distintos, um conduzindo às prosfcagiandinas e tromboxanos, o outro a vários produtos a;·;ridentes chamados leucotrienos, que são designados por uma combinação de letras e números tais como B4,, C4 e D4. 0 primeiro passo neste caminho oxidante é a oxidação do ácido araquidónico debaixo da influencia da enzima 5-lipoxigenase, enzima que é geralmente inibida pelos compostos (1), deste modo bloqueando a síntese de todos os leucotrienos» Ele próprio provi' o mecanismo suficiente para a utilidade do presente composto no tratamento e prevenção da asma (ande LTC4 e LTD4 são compreendidos cama mediadores), artrite (onde LTB4 é compreendido como mediador na inflamação), pesoriase (ande LTB4 é compreendido cama mediador), úlcera (onde L.TC4 e LTD4 são compreendidos como mediadores) e enfarto de miocárdio (onde LTB4 é compreendido como mediador). Para uma análise sobre leucotrienos., veja Bailey et al 5 ftnn. Reports Med. Chem. 17, pp. 2Θ3-217 (1982). A -actividade in vitro dos compostos de fórmula (I) ê testada como sa segue. Células RBL—1, mantidas em forma de uma única camada crescem durante 1 a 2 dias numa cultura em rotação esTi rli.nimum Essencial Médium (Eagel) com sal de Earl ma is 15¾ de soro fetal de bovino suplementado com solução CBIBCO) antibióti-co/antimicótico. As células são lavadas 1 vez com RPMI 164Θ \ b I ΒϋΟ) e ressuspensas ΚΡΜI lò4^ ss.ais- um mxcroH qIu.x.aΐ.i.ona pclΓ3. Lifslâ LiOi! sidads da célula ds 1 >; 1®? cells/ml, Um volume de 0,5 rnl de susoensSo de célula é incubado a 3©°U coo Θ,ΘΘΙ ml d©

J reacção começa pela adição simultânea de Θ,βΘ5 ml {140—ácido araquidónico em etanol e θ„ΘΘΞ ml A231.87 em dimetilsuIfóKido para dar concentrações finais de 5sΘ e 7,6 asicroH, respectivamente. Depois de uma. incubação de 5 minutos a 3β°C, a reacção é parada

J pe la adição d e 0,2 / m 1 d e ace t on i t r i lo/ c&C id o ac ético ( 1 030-/03 , 3) e o me io é c lar ificada po r cen C r 1, T l.vÇj 3. Ç’ãíQ a A aná 11 se do perfi 1 do pn □d uto é fei ta por inje cção de 0,2 ml ds s obre n.adan te clari fica- do s m HPLC - A separação dOS produt os rad ioac tivos é efec tua d a numa colun a vadiai rAX CM ( 5mm 1 , B« = Wa. tS Γ5 > com um si stema '1 v ente d S 3. cetonitrilo ácido a Cét ico (0,1 %) co m um gra dien- ts 1 inear dS acetonítri1 o de 3ώ% a •acima uS iJ minutos a 1 ml / ffí inuto, Qa ntificacão ê? r ’ S 3 .1 i. h a.da com um Mon i tor d e Radio ae ti— vidade Berthold equipado com um integrador embutido e uma célula de 6=,2 ml de íIuko dque permite uma mistura de 2 ==4 ml/minuto Omnifluor (HEM) com efluente em coluna, As unidades de integração para cada produto são calculadas como percentagem das unidades tig, <3 e depoxs 0 u mpar u 1 ta dos estão * S X p{”SS· tado s vs em ii-sy da ?. com os nivexs ds confcro— 5 em "Percent of Control” !a concentração da droga. Os valores são estimados por inspecção gráfica,

Para se avaliar os com ti OS írí 1 0·^- testados pe1os c hamados pr dade RAF 5 Matéria XS 5 Ξ.η sa i o d e 1 e ta 1 i --

Ratoss Col machos, todos com peso {aprosiaiadaments 2ò gramas) =, 12 por grupo =

Veiculo para dosar uma droqa orals EES (5% etanol, ©muifor„ 9®% salina) , Suardadas à temperatura ambiente,

Drogass para um quadra de rotina a 5® mg/Kg, 20 mg de droqa é dissolvida em 4 ml EE8,» usando sonicação num banho sonicador ou. trituração num triturador Ten Broeck para dissolver a droga se necessário. Se a solubilidade continua a ser um problema, a droga é usada como suspensão VC3 L culo para In j fci.iTán i e y B g Salina c L·'ÍTV. ef I_I ÍÉIí-l / ϊΤΐ X A1 bu&ins. ds? S< oro Bovino (BSA, Sigma B) e 0,05 mg/m1 P r0pra Γι i-.! J. 01. t.f ma #ΡΘ884 > „ rr eparad0 frssco do dia ie guardado à temperatura a. mbiente.

Factor Activador de Plaquetas <FAP>s Um stock de uma solução de 10 microM é preparado dissolvendo 1 mg FAP (Calbiachem #429 460) em «1 ml de eta nol- Isto i é guar •dado “2®°0 a dX i uido num V8ÍCU. lo í V ©r acima > no dia -em que se usa, A concentr ação do FAP LisacíD é c a 11 brada par a quand0 3.Π j SCtS idSi a Ijí® ml/10 gr amas peso do cor po 3 matar à a projíinsada men te 80% de contra lios nSo trai ados „ X s X. L.U é norma lisen te cerca de 0,, g/Kg (uma d i 1 u ição de 1 para 2034 do stock), A solução Φ. prepiarada em contentores de vidro s é usada com seringas de vidro para minimizar a adesão à su.perf.icie pelo RAF„ έ guardado -à temperatura ambiente.

Controlo Positivos Fsnidona ê usada a 25 mg/Kg (sua a pro x i mad amen te EE> 5®) „ Métodos 45 minutos antes da injscçlo de FAP,,· os ratos são tratados oralmente com droga utilizando θ?1 m1/1Φ gramas poso de corporal c 35 a 4¾ minutos depois siso colocados- debaixo os uma lâmpada de calor para dilatar a veia. da cauda para a injecçSo FfiP„ FAP é injectado i.v» a β51 ml/ΙΘ gramas psso do corporalP s a morte ssque-sa aproximadamenie dentro de 3€> minutos7 raramente depois de ò-â minutos» Us resultados estão expressos em percents— qem de mortal :Ldsds? comparada com os controlos» Porque as ensaios pairecem ser sensivexs a catecolamxnas endógenas ii»s„ 3 b*·-τι-.~j. agonistas protegem os ratos)? Propranolol é usado para ultrapassar este problema potencial« Também ajuda se os ratos são aclimatados ao ambiente antes do teste, e ss o barulho ambiente e a temperatura são mantidos moderados

Lonstan i-s·». di< lãmoada de calor deve ser calibrada para permitir vasadilataçãc sem sfcres rato» visível para o rato,

UtefVSr svitado apertar 1, 0 tempo para a dosagem oral pode ser alterado, 2. A dosagem da droga intravenosa é possível por coinjeeçSo da droga com FAP no mesmo volume e veiculo como acima descrita. Para a coinjecção» FAP é preparado com duas vezes a concentração desejada em salina com B8A e Propranolol como anteriorments, s a draga é preparada com α dobro da concentração desejada no mesmo veículo» As duas preparações são misturadas em volumes iguais imediatamente antes da injeccso

Compostos do presente invento são testados para serem utilizadas contra apoplexia em gerbilos3 de acordo com o método Saudei et al», Apoplexia, vol„ 11, pp» è48~é52 (198Θ)»

Para o uso na prevenção e tratamento da asma,, artrite, pesanase e úlcera gastrointestinal num mamífero, incluindo o CIC5 fórmula Cl ) é dado numa quantidade ini ta ido— .se de cerca de 0,5- "O0 mg/Kg/dx a, em doses divididas. A gama de dosagem preferida é de íw„5 y- de E;ffí CH sos particulares, no critéri D do Γ a uí·, V'”'2'·:? mg/kg/dia, apê médico assistente, poderem ser requeridas doses fora desta gama. A via de administração preferida é a oral, mas a administração parenteral (e.g., intramuscular, intravenosa, intradermal> serão preteridas em casos especiais, e.g., nos quais a absorção oral seja prejudicial tanto pela doença, como pelo doente que seja

Os compostos do presente invento são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos de fórmula C1>, em conjunto com um veiculo ou dxiuente farmaceuticament© aceitavei. sais composições geralmente estão formuladas numa maneira convencional utilizando veículos sólidos ou líquidos ou diluentes como for apropriado ao modo de administração desejados para administração oral, em comprimidos, em cápsulas de gelatina duras ou moles, suspensões, grânulos, pós e semelhantes? e, para administração parenteral, na forma da soluções injectàveis ou suspensões, e semelhantes. O presente invento ê ilustrado pelos seguintes εκ em— pias, mas- não está limitado aos seus detalhes. EXEMPLO 1 ó-BenziIoki—3—(3—piridiloxi> —4—cromanona A uma solução de 3—hidroKipiridina C8,56 q, mol) em 000 m 1 ,, & Li t; 0 .. ds 090 dimetilformamida foi adicionada MaH (6Θ% era πιο! )» Dsípuis ds apitada durante nu? a,. Ò I CBO s* foi adicionado numa só porção 6—henzilox: bromo-4-c romanona t .30,, Θ o; tt w, eVs >1) uerf âQ£*C£UZIâ

Ltí" w.í i lB reacçSo foi deitada num litro de água e extraída 3 x 250 ml com acetato de atilo. As camadas orqSnicas foram combinadas, lavadas de eti los CH_.u 1como ε 1 uen titulo purificado como um pó sí

Cl a 10% e 1 X 1Θ0 : l produzir 40 g do pn em silica gel usando para prod uzir 1513 g sbranquiç ado? v-t -? 1 ÍJ a i η X · 1 s 4 ria e acetato uma :90 mg) foi recristalizada de ©ter isopropí1ico para 240 mg de pó branco. EXEMPLO 2 U .1 s-ó—ben z i 1 ox i- •iri i 1 nu í ;ix)-‘t-crDiBano i mmol) foi 0 produto em titulo do Exemplo anterior (150 mg, .drofurano s 4,Θ ®» NaBHa (18 mg, a mistura 11 v J. ti U em 2 0 ml de tetr- ΡΓ b, 0 para 0 -50 C sab de ,on ado numa po rc’ã o e, depj i Q a à tempe f ch Luii a ambxen ml de C £? 1" to de etiio. 0,432 de Φ, 475 0“5*C? is com água vácuo e o xn e uma vez com salmouras seca CNa^tíO^}, removida in _ resíduo recrístalxzado do éter isopropílico quente para produzir 105 mg do presente produto em título como um pó esbranquiçada5 2H) . p. f . 124-125 °C ρ JH-RriN í Ci)C 1 ) inclui ò delta íppm) 5 03 (s HRMÓ 349,1174, calctí. 3 49,1315. Anal. C 71,77, H 5,42, N c a. i. c d n T'7 ·? Q U cc /| C5 s .-t - jIm ς X w η I I w ij j O sj N 4501.

b. X EMPL.G

CiS"-5·-- (·3~Ρir id i 1 οκi ) ·~4.. 6—cromano io 1 í 6 5 94 g , 19,9 metanol foi liado com água) 0 produto mmol) em 80 ml de hldrogenado através em titulo do Exemplo anterior tetrahidrofura.no e 160 ml de de 255 g de Pd/C a 10% <50% mol durante 2@ horas» 0 catalisador foi recuperado por .obre 10 r r ·£ diat « 0 f i 1 tf adO fui removi .do no esiduo c rociv ç$l t OQ Γ af ado em gel d· a s· x .L x o a e luído gr adt j.a 1 — is 2Θ a 1 s 1 0 CH _r0H s CH *3 .-jC-l ff—. / pa ra produzi r 3 315 g de litu.1 O pur ifiçadoi m/ g» 2 :S9, 1 ,,.+. 1.. 1. H ) :] H — RMN (Dt ISO· -d i A - 4 H b ~Y ς Q 4 ( m3 2H), 4,18 <ms 2H > 5 6 ? 58-834 < 7 arc imã- ti CD Γ SP 1H) , 5 st w % d j 1H> ts a 50 psig filtração s vácuo e o r tfcí COm produto em delta <ppm) H), 8 5 87 Cb EXEMPLO 4 u. r UsH-aí tu .t <3“Piridiloxi )· -nat t :i. 1me ta κ i -

Ao produto em titulo do Exemplo anterior (5ΘΘ mg, 1=.93 mmol) e Ξ-Cclorometil )naf ta leno <341 mqi, 93 mmol) em 10 ml dimetilformamida anidra foi adicionada 98 mg <2,03 mmol) de 5Θ%

MaH í«* í Ê f IkC i. tivD :t l)i~ μυχs de agitar 1/ hofas, a lLI e cí. t u X deitada tíiís 2Θ0 ffi 1 K-jO e extraída 3 x com acetato Hg eti 1 O n As casn ad a S· orgânicas combinadas, lavadas duas vezes com ι-i n - *·~3 — e uma vez rn.ijt sa 1 moura, seca < Na.-jtíOΓί) , e removidas in. vacuo. 0 resíduo foi

cromatografada em silica gel r, eluindo gradual mente com 1~*2% CH^-OH em CH.-jCl--:., para produzir 582 mq do produt o em titulo como tais brancos» ft recrista1isapão (30 éter i sopropi 1 ico/L-H.-jCl 51.8 mg de lâmina .s brancas; ρ = f, 156· _ I sz:-7 Op a Á. -wí f W JJ HRMS 399 51466, 399,1417; 1h—RMN ! íCDCl^.) inclui del 'CS 5 ij ,;Τ*. ppm (s, 21-1) . crií-j- deu •ώ. calcd.

Para ss preparar α sal hidrocloreto, o presente produto ern título í46 mg, ©,1©© mmol) foi dissolvido em i€> ml de acetato de etilo e 5 ml de ΟΗ-,ΟΗ = HC1 IN em éter (© , í 5Θ ml , Θ , 15® mm α 15 -foi adicionado e a mistura agitada 2 horas, depois removida para produzir 43 mg de sal HC1 como um pé esbranquiçado% p.f. 112--114 °C (desqasi f içando a 75-8©°C) =

Para ss preparar o éster dimetilaminoacetato do presente produto em titulo, hidroclorido dimetilglicina ¢74,3 mg, ©,532 mmol), 4—dimetilaminopiridina (©,©65 ml, Θ,532 mmol) e diciclo-hexxIcarbodiimida <11© mg, ©,532 mmol) foram adicionados sequen-cialmsnte á solução de base livre (17© mg, ©s426 mmol) em 2€s ml por ti1rração, o e 44 i hura tr- « fuX recuperada dxcxc lohex ilu 1 trado removido in vácuo, a o rss x d Li D U j. · gel de silica, usando eluicSo qr sdisn t.s .cetato de etxlo para produzir uma base IS· com de éster como um óleo transparente, 0 último foi dissolvido em 6 ml de éter e 2 ml de acetato de etilo, HC1 1N em éter (©,945 ml) foi adicionado» Depois de agitado durante 1 hora, a misturai foi removida para produzir o éster tíiroetilaminoacetato do produto em titulo como um sal dihidrocloretos HkMS 4tí4»2©16, cal cd b a se 1i vre, 484 o 1 999 ;j Ana 1. C 58,37, , H 5,74, N 4,: 7Q π r* * · »! '-Λ 58,68, H 5,7 7, N 4,72»

. C E X i_ η P L 0 S 5—9

Pelo método do Exemplo anterior, o produto em título do Exemplo 3 e o reagente indicado foram convertidos nos seguintes compostos adicionais, tendo propriedades como indicados 5» tírometo de 1—feniletilo produz cis-6—(1—feniletoxi)— -3 (3—piridi loxi) —4—c romano 1jj p»fr. ii5~Í18°C? HRMS 363,1422,

cai cd , 2H) » 363.14/1¾ 1 H-EHN (3®Θ MHz, CDUl., > inclui dei" ben 2 i h i d r i .1 o produz \ d x θπ λ. i. In vr/” c romano 1 s p„f„ 145—146 °ξ HRMS 425,1632. ET -~β tt η n 5 j 52 , N 3 ? 19 P c a 1 c d» C 75,15, H orstOj p ,f„ 152-í55c'C j| 1 “H-KMN 1 [3ΘΘ MH;·:,,

Brometo t Di} -3“ i 3~pxrxdiloxi ) ”4 ca 1 cd „ 425,1628 Anal. C 5s535 N 3525. sal hidroc CBCl-r) inclui delta 5,11 ís, 1H) s 4,97 (s, 1H) ΗΓίδ X cis- 6· -Cí-C .eroitárico § P- Í-RMM (30- 0 MH p.f. 122 -124°í , CDCl^l inc 1 produz cie-·-' : i*“OsTi^n o J. j! p. L- / 1 3 Ó / 3 H 4,6 7. Brometo de i-~C2-naf til letilo produi naftil)etoxi3—3—(3—piridiloxi)—4—cromanóis diasi 15S“159°C? HRMS 413,1579., calcd. 413,16232 “I· CDCi.^) inclui dslta 1,68 (d, 3H, J=6,4 Hz) s e delta '1,68 (d, 3H, J=6,4 Hz) N3,21, calcd. 0 71,93, H 4,83, N 3,36 9·, Brometo de ( 6-Metox i ”2~ns f t i 1) met.il o produz cis-6- -í{ó-metoxi-2-naftil>meios . _ -r ,> "t . i. J *“%j” \ O ρ 1. Y~ 1 d X 10 ii 1. ) 4* c romano 1§ p.f 168-169°C; HRMS 429,1533, calcd» 429,1577:, Anal, Γ: 72,03, H 5,25 W 3,19, calcd, C 72,70, H 5,40, N T Oi EXEMPLO 10

Esteres de Cis~ (-)—s cis— ΐ ·*·)— Ma i 8 a—< t—Butoxicarbonilo)· tr1ρ tof an de 3—(3—p i r id i1ox i)—6— <2-~naf tilo)me toxi—4—cromanα1 O produto em titulo do Exemplo 4 (2,32 q, 5,o mmol) foi

. .{-1 1 f Pi H ' - combinado com CH .-,01,-, <30 ml) num men ts d i

rasca seco s chama, qst g, 6, / mmol > foi adiciona· ( ® ,818 g, Ò η / mmol} q í ;i. π b. 1 » 0 O ti / íTlíll iU «Lr*s A mis turs f D por agitada durante 18 horas, a diciclohexil urs recuoerad; f :i. 11 r aç ã o, e o filtrado cromatografado *-í Z Liii tf L- taments em sil ica gs usando 63 > 63 s4 CHC1 ^ § hex ano s 2—propano 1 CQfflD eluente para separa os produtos em título diastereoméricos menos polar e maxs- polar -3. . Λ. - foi recromatoqrafado no mesmo sistema para orodusir 1,56 q de cis-(~)-produto em título purifi- c. ao o 1, Γ. a x τ a 1 - 38546 (uHCl^.)= FracçSes secundárias tío produto Ί""-·3 foram combinadas com íracçSes do maxs polar oa segunoa coluna produto mais polar da primeira coluna e removidas para produzir 25

2,14 g de cis—í + ) —produto era titula., La 1 faJ _i_ --r “7 , i2°<CHCl-r) EXEMPLO 11 cis-C + >-6-< 2-Naftil)meto xi-3-< 3-piridiloxi)-4-cromano1 0 cis~(~)ester em titulo do Exemplo precedente (1,,75 g, 2,6 mmol) foi combinado com 35 rol de metanol e 26= ml de MaOH IN s a mistura aquecida ao refluxo durante lo minutos, arrefecida, neutralizada com HC1 2N, removida do metanol, e os sólidos

.an tas rs U Γ-5.ϋ Qt* puf f i' •S J____ i ur «a^câO e recr ’ As ta li :·: b.u os 'B produz i r 639 mg do pr< ssento produto em tí tule; r*i£r ;* HRMS 399,1436, cs.l CP a 399,14 715 Cal i -5 3 D ==: + An al» C 74,98, H d i, 11 S N 3,51, calcd» c 75,1 7, H ,3©, N 3,51,, • sai: 3 hidrocloretos c orrespondentes 1 u*í £ãIF* 1 Ui fϊífÍLLiS 2Θ2 mg deste produto em 10 ml tet rahidrofuranc e 0,51 ml de HC1 1M em éter (1 equiva .1 en ta), c on c en - trando até à secagem, adicionando tris ves.es tolueno

EXEMPLO c is-<-) -6- (2—naf til) me tox i -5- < -i-piridi 1 ox i) ~4~c romano 1 - ( 4· ^—r)f O? UiiU LU ferlls .to em título5 p» f = 180-181*1; 5 Cal fa3„Jl'w = --65,2-u 74 5 /85 H -3 í 3 3 M 3,6©, calcd. C 75s17, H 5,30, çáo <203 mg) f 03. convertida Siã 186 mg de sal 'Sn e i r a se me 1 h •an te p p.f, 85°C {c om desg asi f i ca-

Pela método do Exemplo precedenteo eis título do Exemolo 1© <2,14 q, -5,2 mmol) foi convertido em 848 mq N 3,51 cio), 1V0°C idec). EXEMPLO 13 ò-eensuoKi· ti1-3-piridilaxi)-4—cromanona

Pelo método do Exemplo foi convertido no presente produto -1 1. -i—h i d r o x i — 2—me t i 1 piridina

JAjjAoh IVÍCHCJ cm 2H) "H-NMR (3Θ0 , CDC1. íncxui aelna (m. EXEMPLO 14 ; xs~

Bensiloxi- -meti1-3-piridiloxi)-4-cromanc

Pelo método do Exemplu aroouto título dd

presente Exemplo foi convertido no presente produto em p»1', Í33-134°C; HRMS 36õ ,, i 41Θ calcd. 363,1471¾ Anal. C 72,23 o ,71, H 5,82, N 3 s 85 =

Pelo método do fc.Kemp.lo -5, este composto é convertido em 6-hidroxi-3-{2-metil-3-<2-matil-3-piridiloxi>-4~cromano 1 ,, o qual por outro lado ê convertido no correspondente análogo 6—Csubsti— fcuídoloxi dos Exemplos 4-9 pelos métodos destes Exemplos, EXEMPLO 15 cis-/-uenzilox i-3-í 5-piridi lox i)-4-cromano1

Pelo método do Exemplo 1 , 7-benziloxi-3-bromo~4~croma- ona foi convertido em 7-ben z i I o xi“3"(3-piridi loxi )--4- •cromanona,, ! qual pelo método do Exemplo 2 foi conver tido no > presente iroduto em ti. tu 1 o 5 ρ π f 7 ò~~7u UC | UDi^C 7/JO i 7ΑΊ J r W »—«**** ; 5 J. ·!? Jd. Π _ *2___Λ Lm <â 3. L- 1.3 C “?· « f~i Ί "7* ·? £~ O T :j J. ·«’ J» ·__· :j H-NMR < 3ΘΘ MHz, CDC1^> X Π ã w. «l d ' 1 UCi w r. •w·'"!’ \ iZf ij id> H) « EXEMPLU 16 eis—3— (3-Piridi loxi) C 2--naf ti 1) me tox i-4-c romano 1 todo do Exem; p.f, 155-158 , ^:4 g M 3 g 491,

Pelo método do Exemplo 3, o produto em título, do Exemplo precedente foi convertido em cis-3—(3—piridiloxi)-4,7--cramandiol, o qual pelo método do Exemplo 4 foi convertido no presente produto em título^ p.f, 155-158,:’Cp HRMS 399,1484., calcei, 399,, 14715 Anal, C 74557, ! N 3,51,

adiciona adicionalfli 1 dihidroc s do hxempi o 4« U o te convertid lo nos seus oretop p,f, *-*lj ídec > essnte éster HRMS

Pelos mátod produto em título foi N3N“dimstilglicina„ s. 434,2Θ1 ò 5 calcd . 404 ,1999;; Anal» C o8.; C 58,,68, H 5„77 Λ .J "Hf ίΤ-ΛίΤ.ΓΊΓ L-U 1/

Um B. iTí i S tura de de 3~ 'C arbome to x i ben z a 1 d e i * tetra .h idrofu ί'ΉΠ u e 30Θ m ambien te dur an te a noi te» para c onsegu ir o prod uto croma lt ográfi ca em gel de

H 5»74„ N 4,79, calcd, de metanol foi aditado tempera tura vácuo que foi puriTicado por coxuna 10. As fracçSes do produto foram combinadas e concentradas num óleo o qual foi cristalizado sobre trituração com metanol para dar 17,2 q do produto em titulo, p»f„ 1 ©9~ 112C'C*

CV£T!YíEM n uaLI h l_LJ a O 6-hid rox i—3—(3-metoxicarboni1bensi 1)-4-c romanona

Uma mistura de 17 g do produto do fc.xemplo precedente,, 1,7 q de Pd/C ΙΘ% catalítico, 2&Θ ml de tetrahidrofurano e 2ΘΦ m nl de metanol foi hidrogenado num misturad evepar

Cddii J~4H: misturador Parr psiq dor foi rstí rsdo o OS voláteis f ora.sTí í r 10 g da ρ roduto -Sffl título» ) dSl k ta { ppiíi) s n ww 3 3Θ 1 \ \ Ϊ! 5 Γ. ·»*Π f Ç 3 r. 8Θ =8Hz, 2H) ç l—5 tj £_* ^.„0 í m. 7H) «

EXEMPLO C.15- s t rans—3~ C 3—metox icarbon i 1 ben z i 1 ben z i 1) c r ornam

Pelo método do Exemplo 39, o produto do Exemplo precedente foi convertido para apresentar o presente produto em título «sais ou menos com os mesmos rendimentos» Este isomero cis, p.f. 135-137°Cp é menos polar e o isómero trans, p.f.158-16©°CS á mais po 1 a r ϊ c c f ( / s 3 CH._ ? espec t ivafflsn te,

EXEMPLO C ·£· -metoxicarbonilbensil >-ó—Í2—naf til )meto -cromano1

Exemplo 4, usando ó% de acetato de etilo a cromatografia, cis-produto em titulo do mg, 0,942 mmol) foi Lunvsr tido em 311 mo t i tu1o5 HRMS 454 , 2 ( íT ) ? 14131 (base)5 inclui 3,91 <s, 3H> sr. 1 "Ç 5 w ς λ -~· í s ij iiH ) «

Pelo método do em GFLC 1como eluente n Εκ amplo p< r e c s cl ente (296 do presente produto em ^ j-|—(30Θ HH z , CDC1 _») EXEMPLO 21

Ui: :arboxx ben z. . 1) -6- . 1) me tox x -4-c rcxnana 1 uma solução do produto em 0S664 fliinol) em 10 ml de , Depois de 45 minutos vacup, 0 resídua foi dil A te í 302 mg , de MsOH IN retirada in título do Exemplo preceden-metanol foi adicionado 5 ml de refluxo5 o metanol foi uido em água, o pH trazido para 3 c.om HCl ÍN 5 extraído 2 κ a s? -c a x. o o r q cCn x c a s·1 eparada» i—ΐϊ Líí U. i. CxsBS foi lavad (Na^SQ^) ,, concentrada num volume de 10 ml. de etilo, e a camada l 1 x sal moura. 5 seca e deixada cristalizar 172 mg do presente 183-184°0; ^H-RMN (3ΘΘ MHz, inclui delta S; 18 (a2h) , Hoai» C H u54o3 ual.cd M -.3 3 a à temperetura ambiente» A filtração deu -p ri í í 4-“ DMSO-d,) 6 L- /61:-.54¾

tstnPLO ò-nstDí· i -3- C -5—pi r id i 1 > me til ano-4-c romanon a _a de 25°C de 2Θ=Θ g <Θ?112 mol) de 6-meto-Ki-4-croisanona s 18,Θ9 α (θ, 169 mol) de 3—piridinacarbaldsída em 1ΘΘ ml de metanol foi adicionado 14,, :i ml <0,169 mol) de pirroli- dina = A so1ução resu1 tan te foi dei >t ad a 3. agita i~' Ó0 hora 3 3. 2 5°C, arre TSCX d-S B té 0°C s f í 1 L £ íd i-J W. pa ra pr aduz i r 2 / f? 1·’ 7 g ( 57 % ) _í _ LíO uampastu em título, p .f a J. 27-13 1 °C = H*-* (m/e) 267 < Π 3 5 8 r; 2 {»* 2 sj 15Θ (1ΘΘ %) , '135 e 107 a IR {CHC 1_) 16 /1 (0=0), 1 éj4 , 15 89 0 1566 >1 —i cm » 'lH -mm 1 (CDC17 > de 1 ta < ppm ) n 3 „7 9 < nru CSr dwi Í i-P ) r. 5 sj Cd , ã = 1 *5 Hz, CH.-j) «* £> *3 86 <d, J= t s HZ , 0—8 Hf) 7 » 06 Cdd, J-8 P * .* U “j <C- i i g c- mtf U \ / ij *3/ 1 q 1; ú·*~ 1 r j Η--11 π vini 1 H) , : 1; òu js / js .* w t; ϋ ts u.*2. SÍ O 1¾ ·._ ; ímúltiple- tos, SArH). Anal» C 71, 7 2, H 4,85, N 5,16, calcd. C 71590, H 4.:90., 14 5,24» EXEM PLO 23 6-mstoK i—3-í 3— pirid iImsti1)-4-cromanona Uma mistura de g <94,4 mmol) do produto em titulo do Exempla precedente e ♦-* — wd y de 5% Pd/0/50¾ Hrn.0 em 1 litro d s acetata de etilo fai hidrogenada a 35 psig de hidrogénio durante 18 horas» A reacção foi filtrada através ds terra diatomácea com acetato ds eti la lavado», e α filtrado combinado e os produtos de lavagem foram evaporados cara se obter um 6Ieo =

A trituração deste óleo com éter diisopropílico deu o composto em título como cristais,, p»f= 82—84 *C» MS ím/e) 2ò9 4- % **“: :7T >~i |*i } JJ .C-t-J J.'.· : 1 //3 150 \100%>3 135, 118 e 107» IR (CHCl^.) 1685 s 1578 cm 1 . iH-MRN <CDC1 _) delta (ppm)g 2,71 (dd, 4=15, 10 Hz, 1 CH^Ar) , 2,86 Cm, UH), 3, IV (dd, 0=10, ò Hz, 1 CR-,Ar), o,75 ís, DCí-R) , 4,07 (dd , 4=11, 8 Hz, 1 CR-, 0), 4,30 (dd, 4=11, 6 H 'Z JE 1 CHo0) , 6,82 (d, 4=9 Hz, C-8 H), 7,03 (dd, 4=9, 2 Hz, C-7 H), «í 10 (d d, 4=7, 7 Hz, C-5 PirH), 7,27 (d, 4=2 Hz, C—5 H), 7,53 (d, 4 --7 Hz, C —4 Pir H) 0 8,45 (m, 2 PirH )» Anal= C 71,31, H 5,58, N RT ·! w 3 X «! calcd. C 71,13, H 5,57, N 5,12 EXEMPLO 24 •4—U rofRsoons - h i d r o h i-3—í 3-pi ri rd i1met

? ÍUJ tura de 13,/5 g íoi,í mmol) do produto am título do EKempIo precedente, 46 ml de ácido bromídrico concentrado e 47 ml da ácido acético foi aquecido ao refluxo durante 10 horas, e depois agitado durante 12 horas a 25°C. A reacção foi deitada em 47Θ ml de gelo e água e o pH ajustado para 7,5-8 coíTS bicarbonato de sódio sólido, 0 precipitado formado foi agitado €?,5 horas. trado, lavado com água e seco in v-5t-u.o s ϊ rs produzir 11 »79 q i% 5 do composto em título, p.f » 1ã3-166 VCρ MS (m/s) 255 • 1 e !V| \ l 1 t; i%), 241, 163, 136, 120 e 108 » IRÍKBr) 1687 (C--U ) a 1 » 159S e 12 cm *» AH-MRN CDHSO-d, ) dei ta (ppm)5 2,69 Cdd, 4=11, 17 U-ar 1 « «* J ·* a (dd, 4=9, o Hz PirH) s Ο ΛΟ / ς « U.* /2 H20> C 69 3 3 CH.-sAr) , 3,1Θ <m, CH e 1 CR-,Ar, 4,11 (dd, 3=11, 11 Hz, 1 OCR,> , 4,27 (dd, 3=11, 5 Hz, 1 OCR-,), 6,85 íd, 4=8 Hz, C-8H), 6,98 (dd, 4=8, 2Hz, C-7H), 7,07 íd, 4=2 Hz, C-5H), 7,31 PirH), 7,67 (d, 4=8 Hz, C-4 PirH), 8,42 Cm, OH); Anal» C 69,39, H 5,08, N 5,37, calcd» (1/2 H-,0) C 69,35, H 5,24, N 5,39»

Λ -- \V

cÚ-J

EXEMPLO piridi 1) meti Icromano· A mistu r a d d protíu to em (6,0 g5 0, 023 mol ) & ' c 1oreto de cér 5,25 y, 0 ,01441 íTiOl ) em roet anol 0—5 * C e borohidre to de sódio ( 0445 em t r"e's porções. A re acç 3o foi ag dura nts 0, O horas u metanol foi rss % duo .pUiflOSO foi . t ratado t_ om so en t'ao titulo do Exemplo precedente xo heptahi d ratado í CsC 1 /H_,0 jj 0.25 iTsl) foi arrefecida para. q? 0,@11/ mol> foi adicionado itada à temperatura ambiente reaiDVÀGO in vácuo e o lucão ImH , C1 sa tu r ad assq u i d a 4 de etilo H v-acuo dedois s . A cama =_» -ci o r Cf an i. c a. f o i. seca par s asr uma espuma» A puma. •u i ei ta a grande vácuo dur ante ma is dua s vezes par a Li Ci r o 94%) - MS Cffl/e) 257 ííl 4-. ' *í 3 J.·*'/ y de D. 0U m udar inclui ij. Cd, (d, d “ 4Hz, isóme ΓΟ 4* rsns a de 4% d 0 o r í ~c. a. m .1 n ai ç âo com o por extraeçáo com acetato sobre MqSOfl e concentrada foi tratada com tolueno e várias hora s» ibtu foi repat XdO presen te pr odu to em titulo (o. / y 3 120 s 101. lh- MRMCD! MSO-d.) de r\ pois d :::-·ίΗί£ $ isó mer D CX5 CHOD> e 4 1 / CHOD). Esta e>? peri@i ncia indica cerc .1 s ó iTí e r o t r a.n =»

EXEMPLO

Uditenx j.metOMX }-o-

Ltí i I o x x ) -4-1. rornano 1 A uma soluçSo do produto em titulo do Exemplo precedente <250 mg? 0,972 mmol) em 5 ml dimatilformamida anidra foi adicionado brometo bensidrilo < 264 mg, 1, ‘ sédio <60% dispersão de óleop 41 mg, 1,02 numa porçSc i, e a reacção a.gíta.c la. durante 16 sai í 50 m 1 li 1--,0 e extraída 3 x com acetato nnro*·- vi —? ;.·£ wu uu! v ti cí mmol)u Hidreto de orgânicas foram combinadas, lavadas 2 x H.-^O e i x salmoura, seca.: 5íT*m\í*i rlisc: cr» r\nf ar· f?s r·-: rf» A. 1 -·— ru^í,, removidas par d 0 ò I fcíu

sujeito a cromatografia flash gradualmente com 2-5% CH^OH sm 90 q de gel:tíè- silica diluído srodu Z "L' produto sm título? que foi cristalizado do éter co/C para prdusir í©3 mg de produto em tí p»f * 169--170°C 5 HRMS 423 , 1834, cal cd. 423,1836^ 5 3 64 -ç M 3 3 35 3 calcdr. C 79,40, i i 5, 95, N 3,31,

OCO in. rl r\ jíuu líly UiJ

isopropí1i.~ p u r 1 f i c a d o jj C 79,07, H LXEMPLU 27 iridiImeti1)--6-ll-\2-quinol11)stoxi 3-4~cromanana

Uma mistura do produto em titulo do Exemplo 24 C i,ΘΘ g 3,92' fíimol) , l-< 2-quinol il )sii 1 íDstanossulfonslo < í , ®8 q , 4, 3Θ mmal)., acetona (4,1 ml) e terra finamente dividida, K-CO-. anidro \1,68 q, roi aquecida a 80°C durante 1/ horas,

A solução resultante foi i H pr. Γ&ΐ&ονζϋ 3. Ihitío em 25€? ml H.-.0 e 2Θ0 mi CH.-tC 1» i 2 x 2©0m 1 CH ,~fi 1 „ fresca, e as ca; í MqSQ 4>» remov idas do j solvent solvente e o camada aquosa cromatografia flash em gel de silica usando acetato de atilo como eluente para produeir 521 mg do presente produto em titulo como um ò 1 ~jO h fltí 41 ví C M ) ;1 156 íbaseJf HRMS 41® P 164.5¾ IV (CHCl -l' EXEMPLO 28 cis-s trans-õ-íò-·piridi 1 ineti 1)—6-L1-Í2—quinolil >etoxi.l-~ -4--c romano 1 A uma solução do produto em titulo do Exemplo anterior i IfjÇf t| X ^ 11 iTíiTíoI ) em 5,6 Ιϊϊ 1 de CH—OH sob de !% a ""5 WC f di ad i c i on ad a NaBH„ (46 mq, •ir ** * 1 íTiííío 1) numas. porção„ A ui x s> xi m r a. agitada foi ientamente aqusc ZÚ3. à temperatura ambiente s agitada

durante 2 horas, depois o solvente removido in vácuo, o resíduo recol Si ido em 50 ml de 0H„Clo e 50 ml de MaCi saturado, as camadas separadas e a camada aquosa extraída 2x 50 ml 0-1,01.-,=.- As camadas orgânicas combinadas foram sacas (MgSO^), removidas para dar um áleo e cromatografadas em gel de silica usando i s1;1;7 acetato de stilosisopropanol shexanosCH^Cl^ como eluents paira produzir 129 mg de isómero cis do presente produto em título, como um sólido branco e 41 mg do isómero trans como um óleo. isómero Cisj p.f. com amolecimento para 67°Cp MS 412 (!i), 156 (base)p IR íCHCl-,> 2954, 1491, 1258, 1073, 778 cm~1. isómero Transa MS 412 CM4'), 156 (base)? ^H-MRN (3Θ® MHz, DMSO-d,) delta íppm) 8,24-8,50 Cm, 2H>, 8,17 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,10 (d, J~8,7Hz, 1H), 7,76Cd, J=8,9Hz, 1H), 7,69 (t, J=6,9Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,45-7,50 <m, 2H) , 7,15-7,30 Cm, 1H), 7,0ô Cd, J==2,4Hz, 1H>, 6,75 ídd, J=8,8, 2,4Hz, 1H), 6,62 <dd, J=7,7, 4,8Hz, 1H), 5,6Θ í q, d =6 , 6Hz, 1H) , 4,36 Cd, J=5,6Hz, 1H) , 4,05 ídd, J~10,8, 4,2Hz, 1H), 3,76 ídd. J=10,8, 6,6Hz, 1H), 2,70 ídd, J=13,2, 8,4Hz, 1H), 2,46 (dd, J=13,2, 9,0Hz, 1H>, 2,04-2,19 Cm, 1H), 1,71 Cd, J=6,6Hz, 1H). EXEMPLO 29 c 1.5-3- C3~piridi 1 oxi ) -6 -í 1 - C 2-quinol i 1 > etoxi 3-4-cromano 1

Pelo método do Exemplo 4, o produto em título do Exemplo 3 <270 mg, 1,04 mmol) e l-(2-quinolinil>etil metanos- sul fonato (394 mg, 1,57 mmol) foram convertidos no presente produto em título, purificado por cromatograf ia em colunai gel da silica usando 3% CH-^OH em éter como eluente, para produzir o produto em título purificado como uma mistura diastereoisómera de aproximadamente Islp p.f. 75-83°ϋρ MS 414 156 <100%>s Anal.

C 69,68, H 5,42, M 6,38, calcd. C 69,43, H 5,59, M 6,48? IV ÍCHC!.T> 2956, 1575, 1490, 1256, 1073, 830 cm"1 .

O 40

EXEMPLO 5Θ ó-ben s i 1 ok i-3- i4-metox x f enox i > -4-cromanona

Uma solução da 76 g de 3-d i a s q-6-bsn z iIox i-4-c romanon a e 76 q de ρ—mstoxifenol em 45® ml de tolueno foi aquecida a. ií®°C num banho de óleo. Dímero de acetato de ródio (11) i OvO % A..I—! mg) f adicionada d numa porção = Depoi s de cessar s. evolução do azoto minutos), d eixou~5S arre τecer a rsacção à tempera tu. t CÍ ambiemt diluída com acetato de etilo e lavada com i®% de hidróxido de

sád io para remover o exces -tr-U de fenol. A camada orgSnic a foi sobre sul fato Hg í»ódx i f 0 eva >. p Ο f~ -3.0 S. X Π vacuo para dar o pr bruto, que foi purxtx .caído por ' co 1 una, c í rOíll-S'COQ l****â.T ÍC3. 0ϊ"Π Sll XC :duto . gel eluindo com diclorometano para dar 5,5 g do presente produto em •| título, o = f = 98-- i ®® °C | J' H-EHM (CDC1_,) delta íppm)s 3,85 (s, 3H) , 4,45-4,65 ím, 2H> , 5,®~5,2 Cm, 3H) , 6,5-7,6 Cm, 12H)« EXEMPLO 31 cis--3— C 4—metoxi f enoxi) -4,6—c romandiol

Pela métado da Exempla 3, o produto do Exempla precedente (5,5 g) foi convertido no presente produto em titulo, 2,3 g, p„f=, 187-189°Cp HRMS 288,®9S9, calcd. 288,€5998 = EXEMPLO 32 -3-í 4-metoxifenoxi)-6~Cl-< 2-quinoli1)etoxi j-4- cromanol

Pelo método do Exemplo 29, usando 1s2 acetato de etilos hexano como eluente cromatográfica, o produto do Exemplo precedente (45Ξ mg, 1,57 snmol) foi convertido em 5Θ7 mg do presente 41

produto em título? p.f. 58” 61 MB 443 (M , base 3561, 293®, 1492, 124®, 1 ®32 , S29 cm""1? An a 1 , C 6’ 6,38» calcd» L- 69,4-3» H ;CT H 6,48» n

Hl Q5 adie ion B. .1S do cr i— KSlH pio S>SQU. ir com ^©r* t ido nn 1 1 w jáj«j n 1—> 0 reto? P «f« ϋΐ -85 °C? h/.r* f 3·—4 D® 5 16 4 és , 1 λο·") , 11 66, 10 19 p 654 cm

D prs»en >_s (M >, 1 56 •1 iXEMPLO 33 /—metoxi—o— k3—oiridx J. í meta.leno—4—cramanona

Pelo método do Exemplo 22, 7-met.OK.i~4—crasanona (1® q, 56 mrool) e 3-piridinecarbaldeído (7,8 g, 73 nimo!) foram convertidos no presente produto em titulo, isolado d1rectamen te da

mistura dai rsacção por arrefecimento a ®°C, 11 ...... 71 ç 94 , H g? p« f. í 76- “178°Cp MB 267 Cii‘, base máximo)» Anal.. L calcd. C 71s9®5 H 4,9®, N 5,24= -crofitanons /— flietoxi—-3— í 3—oiridiImeti 1) · 0 produto em titulo do Exemplo precedente (12,85 g) em 3®0 ml CH-n_.QH foi hidrogenado durante 12 horas a 50 psig em í,4 g de Pd/C a i®%, 0 catalisador foi reconvertido por filtração» 0 filtrado foi removida para se obter um óleo do qual o produto em

titulo foi cristalis ado por trituração com 20Θ ml de éter isopro— pilico quente, 9,89 g? pf 95—99°C ?, MS 269 (M'), 122 (base)? IV (CHC1 > 2958, 1678, 1611, 1577, 1435, 1258, 837 cm 1Anal, C 70,94, H 5,54, N 5,06, calcd. C 71,13,

U

H

Pelo método do Exemplo 24, o produto em titulo do Exemplo precedente (3,8 g) foi convertido no presente produto em titulo, 3,37 gp pf 181-19 ®i Cp fínal= C» iO Ci i, !_i 1 O / 5 ; \J r. li -.J 3 i w η IM η C‘·.!8 :: c a 1 c d « para © , 25 H.-J3 C 69, 35, H 5,24, N 5 H 39 „

EXEMPLO Ο- -piridiImet -L1 — (2--qui.no 1 i 1) etaxij-4-cromanona

Pelo método do Exemplo 29, usando éter como eluente cromatográfico9 o produto em titulo do Exemplo precedente (74Θ mg, 2, 9Θ mmol) foi convertido em 65© mg do presente produto em C- OiliO um semi—sói ido g W f 3 ij 14: 37, 1246, 121 121-5 5 S2Y cm •1 EXEMPLO 37 C X :r· e to κ i '14-c romano 1 tran -<3— < piridiiíustil) -/-l i—í2-quinolil) ·

Pelo método do Exemplo 2« o produto em títuli Exemplo pr ecedente (1,095 g , jí. , íb / mmol > foi reduzido a uma mistura de produtos diastero 'ffièricos em ti u D t"*“í ·»* -P A cromatografia inicial S?ÍH silica gel usando CH-j-QH -3. 5% em ét©r* deu dois sólidas brancos; 510 mg de uma mistura de dois cis—isómeros diastereomé— ricos; p,f. 73°C (amolecimento) , 84°C (parcial) ; MS 412 <M"**) v 156 149tí, 10/3, ώο cm · ans d XâSt©F* eoméricos. e 35ô

i \ X

Os d i as te reomeros trans f oram dissolvidos em 3© ml de e 1 ml de Cl-LCl.^, concentradas até 1Θ ml 5 deixados repousar iil ’t‘ 0 V‘ durante isá noras e por f i1traçao 5 p«f r=ro-~j 70 í H- /“iOÍ *L| na 1619, 1498, 1165. Meros trans ft Upí 12 < M+ \ ·* nr / / ? i. w«C3 < ba ;5S ____ ... ~l 1 ©Eu, òâíJ i_m » 0 f i ;f adu de maneira pn

IV (CHCl-,) _ Toi rSíTíQV 7Í3 ‘ 176 mg de d i as te reome r0 trans tís ρ, f, 73° (parcial), i/3 °Cs! MS 412 í. M ) ? 156 (base)9 IV ÍCHC1T) 3595, 2961? 16i V, 1498, 1164, lis: V ί,ετ.Ο J 1; UW -1 cm EXEMPLO 38 / — < d i f en i 1 me to κ i) < 3-p i r i d i 1 me til) -4-c roman on a

Pelo método do Exemplo 45 usando CH^Cle depois CH-J3H 5% em éter como eluentes a partir de cromatoqrafia, foram convertidos brometo de heneídrilo (1,16 q, 4,69 mmo3 em título do Exemplo 35 C1,©€> q;t -5,92 mmol) foi convertido em 9®8 mg do composto só1 ido branca 2 p.f, (basa) s IV < CHC1 ) 1 em tiiuio trxturado com metanol como un 45*0 (parcial), 1Θ© -:C 5 MS 421 (ff ) „ 167 959, 1677, 1608« 1575, 1436, 1200 cm “« EXEMPLO 39 trans—/~ í di f en i 1 me tox i > — .q-· í 3—pi rid i 1 meti 1) —4· c romano 1

Pelo método do Exemplo 2= usando eluiçSo gradiente com 0-5% CI-LrOH em éter na cromatografia? o produto em titulo da Exemplo precedente <908 mg, 2,Í5 mmol) foi convertido em 441 mg do isémero cis em título, recristalisado a partir de éter para produzir 333 mg doisómero cis purificado adicional jj p,f« í 43·-

• 146 °C

(M 167 C base)s IV C CHC1. .01 \ 44

1 495 5 tritur trans ado com éter í s pu r i f i c ad o ad x c i on a 1 § ρ mg de isóffisro trans para produzir 133 mg f. Í40-150°C| nS 423 em título,! do isófflsro (M+)s 167 (base) » EXEMPLO 40 6-banzilo λ— (.5— (metcixicarboni 1) —benzi 1 ideno) —4— -cramanona

Uma mistura de 17 g de 6—benziloKi-4-cromanona=, 11s3 g 100 ml da de 3—carbometoKibenEaldeída, 14,4 q de pirrolidina, tetrahidrofurano e 3ΘΘ ml de metanol? foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados in vácuo para atingir o produto brutoP o qual foi purificado por coluna c romatoq r-áf ica em silica gel eluinda com diclorometano. As fracçSes do produto foram combinadas· e concentradas num óleo que cristalizou a partir de trituração com metanol para dar 1752 g do produto em título? pf 109—iÍ2°C. EXEMPLO 41 6—hidroKi (3—(metoKicarboni1o)benz i1) Γ Uílí S.rίΟΠδ A mistura de 1/ g de produto do Εκamplo prtsfCisíden Le s 1 5 ·’ g de 1Θ7, Pd. /0 catalisador,, 20© ml de tetrahidrofur ano e 200 ml 08 metanol foi hidrogenado num agitador de Parr a 4@ pszg durante 3 horsís. 0 catalisador foi removido por filtração e o voláteis foram evaporados in. V3lUu para dar 1056 g do produto em tí tul 1h—RMW (ac e tona-d,) O O0 1 *C-£Ã \ ppm > s 2,, 65—3 ? 30 (m , 3H > 5 3 5.80 f TU * » -J ·-** í 4,, 2 (ddP J=45 J=8s ϋ ;-M \ a -is; |t w e 80-8 5-30 (m* 7H) n EXEMPLO 42 cia-· e trans-5-C5-C3-metoKicarboniI)-benzi2 >cromsn~ 4· j Í3 QXO 1 A uma solução de 4S7 g do produto em título do exemplo precedente em 200 ml de metanol foram adicionados 55® mg de bororiidreto tíe sódio» A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma horar, e então temperada com égua» 0 solvente foi evaporado in vácuos o resíduo dissolvido em acetato de eiilo e lavado com água» A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacu.o para se conseguir a mistura do produto bruto» Procedeu-se a separação por coluna cromato-qráfica sobre sílica geleluindo-se com diclorometano/éter, produzindo-se cerca de í g cada do isòmero cis menos polar, ρ „ f„ 135-I37°Cpe isémero trans mais polarp»f„ 158—1ó0°Cp ccf (7o3 CH^CI^séter) Rf &525 e ®P2Θ9 respectivamente. EXEMPLO ...43 c.is-3- í 3-carboKibenzi 1> -6-l 1 —(2-quinol i 1) etoxi 3-4- cromanol

Com hidrólise concorrente resultante do éster metilico, e utilizando CH-^GH a 57 em éter como eluante na cromatoqrafia,, o método do exemplo 29 foi utilizado para. converter o produto em título do exemplo precedente (467 mg 5 i.,49 mmol) ©sn 196 mg do produto presentements em títulos p„f„ 7θ„73°ϋ (parcial)p MS 955 M+“Í > 5 156 (base)?IV >CBC1^> 2923» 16729 149®, 1262, 1195, 1076, 83® cm PREPÃRAciO,! 4™(2-c i anoe tdki > anIsoIe 4-metaxifenal (248 g>, !<0H C5,é g) e scrilonitrilo (397 ml) foram dissolvidos em 1 litro de t-hutanol e aquecidos com agitação a 75°C durante 5 horas» A mistura, foi então arrefecida à temperatura ambiente e removida in vácuo obtendo-se um resíduo sólido, que foi tornado novamente em pasta em éter e os insolúveis foram recolhidos por filtração» Os últimos foram recolhidos em 2 litros de acetato de etilo, lavados, segundo a sequência, cofií 1 litro de cada, de água, NaHCO_r saturado e NaCl saturado, seco sobre MgSO^ e removido para produzir o produto em título, 199,4 g, p.f.62-64°C. PREPARAcgQ 2 6—meto xα-4-cromanona

0 produto em título do exemplo precedente (199 g) foi combinada com 24® ml de H^O e 48® ml de HC1 concentrado e aquecido ao refluxo durante a noite» A mistura de reacçio foi arrefecida á temperatura ambiente e os sólidos foram recolhidos por filtração» Qs últimos foram absorvidos em 2 litros de acetato de etilo, lavados com 2ΘΦ ml de H?0, secos sobre MgSO^ e removidos in vacuo para produzir o intermediário ácido 3-(4-metoxifenoxi-Jpropiónico, '195 g, p»f* Í®5~Í®7°C= O último foi adicionada a όθ® ml de ácido polifosfórico quente e agitado mantido a 75°C e a mistura foi agitada durante 2 horas» A temperatura subiu até um máximo ds 89°C durante a primeira meia hora, caindo depois para 75C’C de temperatura do banho» A mistura ds reacção foi temperada com 3,2 litros de acetato de etilo» 0 extrscto orgânico fioi extraído com a sequência de 6®® ml de cada de água, NaHCD.T <Λ

satur ado. Q NaC •s i satura do , SBC D sotar e MgS Π.. e r 4 •emov ld o de modo a SB ob te r 1 80 g de sói idos que for am a bsorvi d OS em 400 ffi 1 d s CH.-sCl tr & ca d o com car vão sc "cxv ado e Π D V amente r reni íOV id o para se obter LUíiíS quan L· idade eme 1 hante de sò i idos us Ll i, 4* 4 mos fo r am recri st al i ,z a d os a parti r de ecer* isa Hf Qpí lico ç íB. r” Bi se DrQQU.2! Í rsnt o pro dli to B m ti t uio pur 3. T i C ado, 12© y s* Π -r* f e 46~48°C • t; τ H -u lu ’β’π tico com ο produto comercial ·_. -c roman αη* 6-hidroKÍ

Uma solução de 3ò g do produto da preparação precedente em 29© ml de ácido acético e 29© ml de ácido bromídrico a 48% foi aquecida ao refluxo durante 3 horas» A rsacçSo foi arrefecida· s removida in vácuo para se obter o produto bruto que foi diluído em água (6 litros)» arrefecido a 0-5*0 e o produto em título foi recuperado por filtração, 25,7 g <8Θ%), p.f» 133—136°C» Opcional— tnen te o produto é a d i c i on a 1 men te sobre silica gel uti 1 i zando acetati purificado por cromatografia

Util içando o mesmo método foi convertido o /-HietoMi-4-•c romanona em 7-hidrox i -4-cromanona „ FREPftKAçSO 4 6—ben z i 1 ox i —4—c ronianona g do produto da preparação preceden-

I ma isiBtura Η e V:-.· te. 26,5 de brometo de be nz i 1 o e 28 q de carbonato de pot. 150 ml de ac etonâ foi aq ΧΛ rc xdo ao rei f1 u; ío durante uma n Γ'ϊΒΒ.α çSo f oi aqueci* fi -CH e f i 1 trad a par -a remover o car bo k \

— 4b potássio. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. A camada de acetato de etilo foi s&cã par cima de sulfato de sódio e evaporado invacuo para se obter o produto bruto. o qual foi purificado por recris-tal izaçlo do cloreto de metileno/hexsno para dar 29 g de produto em titulo, i _ p,f. 107“1ΘΗ°η= (acetona—d, ) delta (ppcn)s 2,/ <t5 2H>, 4,4 Õ ' ' .... (t, 2H), 5,08 <s, 2H>, 7,2-7,5 <m, 3H).

Pelo mesmo método, 7—hidroxi-4-cro(nanona foi convertido era 7-"henz i 1οκζ—4—croraanona „ PREPARAõaQ 5- 3—hi d roxirastilano—6—benz i1oxi—4—croraan ona

Ps uma etilo e 3,5 ml d SD 1: LÍÇ áO de q do P reduto Ls a P~. IP" P* eparaç ao 7 1 1 cr 05 de tolueno con te Π rí o 1 ó8 m 1 de formato de f 0 0 t 3.n Dl foi adicio nado. 0£|t porçSes, 1 9 ET Ufcí wí 0% *f u » A rea rç.lO í oi agi ta da dur an tf» 1 hora à .Sfílt 0 depois foi de itada em 1,5 li tr DB de gelo e :ad-a oa , r a. oH 4 com ácido cloridr ico d il uído. A t s m p e r a t u r a. a / H...0,, e acidificada oara oH 4 com ácido camada aquosa foi extraída com várias porções de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobres sulfato de sódio e evaporadas in vácuo para dar o produto bruto o qual foi triturada com hexano para remover óleo hidreto. 0 produto resultante cristalizado em repouso, p.f. 82-85°C, PEEPARACaO ó 3—d 1 a z o — éy— be η z i 1 ο κ i—4—c rom a n on a

Numa solução de -Í€s°C de 3b,3 q do produto em titula di

preparação precedente em 25-0 ml de dic 10rometan0 con t J ,~Λ j^· ,*~J SilOu 3 2- g de trietil a m i. n a foi ad i c i on ad a gota a Qu i.8. LiíííCL ir>U' 1 L-.t, cl O O -cf 2^· τ: H- g de tasilo azida em 1ΘΘ ml de dic lo rome tas >u = Após» completa a adição, a reacçlo foi deixada aquecer à temperatura afflhien te ξ+r agitada du rante a noite, h mi stura da reacção foi lavada com áqu.a, seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacu.q para dar o produto brutos que foi purificada numa coluna cromatogrâfica de sílica, gel eluindo com diclorometano para dar 21 g do produto, p„f, 100— 1 ®3°C. 1H—RMN (CDC1 __) delta (ppm)s 5?€>2 íd, J =42H) , 6,7-7,5 (m, ίΘΗ), PRtPARAÇAu / ó—bensi Ioxi —3~bromo-4—cromanona do produto SsTí ti tu 1 0 da em 2200 ml de é ÍZ©í'~ f 0.1 :ado bromo Cl®3 1 ml 3 ©5 :os e a fit .1 s t ur a. foi • 0—* 5 ’:'C, e depo is du ran ti foi lavada 2 K 50© ml

preparação preceaente arrefecida até 0™5'-'C • *? . mu .i. / a ΐ»ϊU- wízí durante lb-20 minutos e a mistura tox ssguidamente agitada ta em titul Xui _ ç ci 0 q r θ> o ? 1 hora â temperatura mi HLO ei κ 400 ml de salmoura, seca íNa^SO,) e removida para produzir 66,2 q do produto em título que foi cromatoqrafado em silica qel utilizando cã proouz1r QiTs uma cor ‘ ? £ :H ) , 4 , è í* ir ·} •~4”C rma- 42,0 g do presente produto em titulo como bronzeada, iH~RNM <CDC1„) delta íppm) inclui <m, 3H) , m/e ii+ 334/332, nona em /-ben z i1οκi-3-bromo-4-cromanona,

Claims (3)

1. X-R ---(I) na qua.i v é CH_, ou. Os R e s t á 1 i q a d o- através de um c ti co e é fenil c«5 naftila. pirid piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, naftiridi— nilo, pirroiilo, N-CÍC.-C,)alquilIpirrolilo* indalila, Μ-ΕΙCC- i '1 ~0Λ )alquil 3indol iIo, isaindalila, N-C (C, ~C )alquii jisoindoliio '-f * * i. indolizinio, pirazolila, 1-C íCj-CgJalquilIipirazolila, indazolilo, 1-C íCi -C,, )alquil3-iH-indazolilo«
2. 2-C (C,-C, Jalquil 3-2H-indazolilo, J. ' i ·4 ' imidazolilo, 1—£ (C-C)alquii 1 imidazoli lo, benzimidazolilo, I f*r l-C CC, “C, )alquilIbenzimidazolila, furilo, benzofuranilo, isoben- J, *4* ' zofuranilo, oxazolilo, benzonazolilo, ísokszp!ilo, benzoL cjisona— zolilo, bsnzGLdjisoxazolilo, tienilo, benzotiofenilo, isobenzo™ tienila, tiazoiilo, benzotiazolilo, benzo£c3isotiâzolilo, benzo-Cdlisotiazolilop ou um dos referidos grupos mono- ou. dissubstitu— ido no carbono com grupos o iguais ou diferentes tal como bromo, cloro, flúor, hidroxi, hidroximetilo, CC1 —) alquilo, (C-j— C&>-alcoxi, carboxi, CÍC1~CA)alcoxi3carbanilo, ou substituídos nos carbonos adjacentes com trimetileno, tstramstileno, CH-, ou lf ll I tl« —O—CH.-j—O— , ou substituídos no azoto terciário para formar um N-óxidos ψ

   δ uU ilo, R* é fanilov 2-, 3- ou. 4-piridiIq, 2-, 3-, 4- ou tí-quinol·-1-j 3- ou 4—isoquinolilo, 3- ou 4-piridasinilo, 3- ou 4—c xno 1 xn i 1 o,, Ι-fisís^Iííi 1d5 ^ ou 4 piriíiixdxnx l*-í, 4 ou 4 quina— zolinilo, 2-pirazinilo, 2-quinoKaIinilo, l-, 2- ou 3-indolizin-ilo, 2-, 4-, ou 5-o;·;azo 1 i 1 o, 2-bsnzoxazoIilo, 3—, 4~ oi 4 zo1xlo, 5-henzoEc 3isoxazolilo, -3-benzoLd 3isoxazolilo, ou. S-tiasolilo, 2-benzotiazolilo,
3. 3- DLí - i só t 1 a z o 1 i 1 o * 5— ben s o- tc3xsDtiazoi ilo5 3~hsnzoLc3isotiazolilc, 1—L (C1~Ca )alqu.il 3—2··· 5 4— qu 5—imidazolilo, 1 —C CC.,~Cr >a.lquil 3 — 2—benzimidazolilo, * 1 •n* ’ 1-C ÍC.S ~Ca Jalquil 3-3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-C (C1 -Ca)alquil 3-3- •L ^ (2H)-indazolilos ou 1-L (C.,-C4 > alqui1 J-3C1H >-indazoliΙο ρ ou. um dos referidos grupos mono- ou dissubstituidos que são bromo, cloro, flúor, (C „ -O , )alquilo.. trif luorornstilo» hidroKi, hidronimetilo ou 1 4 ^ [C ^)a1comi 5 ou nos r abonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, ou -O-CH^-Q- s δ R~ á ma ti lo,, f anilo , mono- ou dissubstituído com suhstituin-tes iguais ou diferentes que sSo bromo, cloro, flúor, hidroxi, hi d rDKiffiet.il o „ ou (I..·. — U íalcoxi , ou. nos carbonos adjacentes cdrí 1 *r trimetileno, tetrametileno, ou -O-CH.^-O-p ou R“ é laftilo ou 2-naftilo mono·- ou disubstituido com diferentes que saci bromo, cloro, flúor, ^rmetilo. hidroxi, hidroKimetilo, ou. carbonos adjacente s com trimeti len-o. TíO 3 110Έ1ί'™*:5.!Γϊ0 tilsno, CH.-j—0—CH.-,— du -0— '1 “L· „ }slCDMX , tetrameti1eno, trimei; -O-; e ·-> é hidrogénio, metilo, fen.ilo ou fenilo mono- ou dissubs-tituido com substituintes iguais ou diferentes que sSo bromo, cloro, flúor, (C1-C4)alquilo, trifluormetilo, hidroxi, hidroxi-metilo, ou <C.,-C.^íalcokí ,, ou nos carbonos adjacentes com 0 ψ J

   trimetileno? te t r aos t i1snο ? trimetilenas tsfcramstiieno, "-Cri-" ou ·~0·~ΠΗ;-·”·Π- -lH, sbus sais ris· adição ds ácidos farssacButicasnentB aceitá' quando o composto contém uma função amina básicap ou sais catié-nicos farmaceuticamente aceitáveis composto comtém um grupo carboxij Q tld.n ti u Q por redução de um composto de fórmula J

   em que RR “,, R' e X são como anteriormente definidos* “te--· 2â - Processo de acordo com a. reivindicação í csrai ricada por se preparar um composto com a fórmula

   :te— 1 o e

   na qual os grupos -OH e —XR sSo cis» — Processo de acordo com a reivindicação 4 çaracte- rizado por R ser -5—piridiia ou 3-carhoxifsnilo, X ser LH-s 3 K ser v—q u i η 01 i 10, a R*- sar metila„ èâ Pr~OC0SSQ âCOrdO uoífi «4 reivindicação 4 caracts-· rizado por R ser 3-piridi ie-,8 7- flu.oro-2-naftilo ou 7~me10κ i —2— •“••η a f t i 3.0 s R ser hidrogénio3 Fr .-*5 ser 2-naftiIo e R“ ser metiI0, - Í v ou R s R" s-: ereai cada um fsnilo,.- Lisboa3 5 de Abril de 1990

   12ΰθ U6B0A