JP2023535742A

JP2023535742A - 規模改変可能なシロシン及びシロシビンの合成経路

Info

Publication number: JP2023535742A
Application number: JP2023504807A
Authority: JP
Inventors: スラッシ、アブデルマリク; アラウホ、ジョーセフ
Original assignee: マインドセットファーマインコーポレイテッド
Priority date: 2020-07-24
Filing date: 2021-07-23
Publication date: 2023-08-21
Also published as: EP4185565A1; IL300154A; CN116348448A; BR112023001278A2; MX2023001050A; AU2021311493A1; WO2022016289A1; KR20230044460A; CA3186854A1; US20230286916A1

Abstract

本出願は、シロシビン（式Ｉの化合物）及びその主要な代謝産物であるシロシン（式ＩＩの化合物）並びにそれらの医薬的に許容される塩を合成するための、新規で、費用効果が高く、実用的で、規模改変可能な合成経路に関する。これらの化合物は、とりわけＣＮＳ障害の中でも、大うつ病性障害、不安及び嗜癖障害などの精神衛生障害の治療または予防に使用される。JPEG2023535742000100.jpg43132

Description

関連出願への相互参照
本出願は２０２０年７月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０５６，０５８号の優先権の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

開示の分野
本発明は、シロシビン（４－ホスホリルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）及びその主要代謝物であるシロシン（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）を調製するための規模改変可能な（scalable）方法、並びにそれらの医薬的に許容される塩に関する。

シロシビン（４－ホスホリルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、別名シロシンリン酸エステル）は化学式Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４Ｐを有し、厳密な分子量が２８４．０９２５９４ｇ／ｍｏｌであり、３個の水素結合供与体、５個の水素結合受容体数、極性表面積（ＰＳＡ）またはトポロジー極性表面積（ＴＰＳＡ）が８５．８Å^２（式Ｉ）であるプロドラッグである。経口経路を介して消費されると、シロシビンは、腸内のアルカリホスファターゼによって急速に脱リン酸化されて、シロシンになる［Dinis-Oliveira, R. J. Drug Metab. Rev. 2017, 49, 84-91］。シロシン（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）は４－ＯＨ－ＤＭＴとしても知られており、最も顕著なシロシビンの活性代謝産物であり、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することができ、他の標的の中でも５－ＨＴ_２Ａ受容体と相互作用して、幻覚作用を生じる。その化学式Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏは厳密な分子量が２０４．１２６２６３ｇ／ｍｏｌであり、２個の水素結合供与体、２個の水素結合受容体数、及び３９．３Å^２のＴＰＳＡを含有する（式ＩＩ）。

シロシビンとシロシンの化学構造はかなり単純でアキラルであり、神経伝達物質セロトニン［５‐ヒドロキシトリプタミン（５‐ＨＴ）］と密接に関連している。

シロシビンは例えば、精神医学的疾患及び障害、オピオイド使用障害（ＯＵＤ）、睡眠障害、不安障害、大うつ病性障害及びがん関連精神医学的苦痛における幻覚補助療法において、及び幻覚剤として、多くの医薬的な治療的潜在的価値を有することが示されている。その治療的価値は、レクリエーション薬としての世界的な人気の増加と相まって、シロシビンを用いたより厳格な研究の必要性を保証する。結果として、シロシビンの製造のためのより費用効果的で再現可能な方法を創出するために、科学的研究努力が増加している。具体的には、ヒトへの使用に適した純粋であり、比較的経済的な方法で調製することができる治験物質が強く求められている。

現在、シロシビンは、（ｉ）発酵などの生物学的プロセスによる方法、（ｉｉ）マジックマッシュルームからの抽出による方法、または（ｉｉｉ）有機合成法による方法の、３種類の異なる方法のうちの１つを使用して生成され得る。

シロシビンは、ある種のキノコにおいて生合成されるので、天然源から抽出することができる。しかしながら、この方法は、その生産に一貫性がなく制御が困難であり得るキノコの供給に依存する。さらに、シロシビンは、その主要な代謝産物であり高い極性を有するシロシンに容易に分解するため、天然に存在するキノコの抽出物からヒト試験における使用に十分かつ純粋な量でシロシビンを製造することは、その安定性から非常に困難である。したがって、この方法は、薬物の有用な製造ではない。加えて、報告されている天然源からのシロシビン収率は、典型的には非常に低く、例えば、Ｐｓｉｌｏｃｙｂｅｓｅｒｂｉｃａの乾燥質量の０．８５％、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａの約１．０％、及びＰ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓの約１．５～１．８％である［Tyls, T. et al. Eur. Neuropsychopharm. 2014, 24, 342-356; Hoffmeister, Chem. Eur. J. 2019, 25, 897-903］。したがって、この方法は、治療的使用のためのシロシビンの商業的製造のための有用な製造方法ではない。

別途、シロシビン含有真菌に由来する酵素を用いた生合成シロシビン産生が最近になって同定され、Ｌ－トリプトファン（Ａ）からの生化学的変換を介する４段階（図式１）で概説されており、これはいくつかの酵素反応を伴う。脱炭酸がトリプタミン（Ｂ）をもたらし；エチルアミン側鎖のアミンのジメチル化がＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（Ｃ）をもたらし；酸化を介する４－ヒドロキシル化が４－ヒドロキシトリプタミン、シロシン（ＩＩ）をもたらし；その後のＯ－リン酸化がシロシビン（Ｉ）をもたらす［Fricke, J. et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12352-12355］。

単離された酵素の最近の分析では、Ｏ－リン酸化がＰ．ｃｕｂｅｎｓｉｓにおける第３段階であることを示している。中間酵素ステップのシークエンスはＰ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ及びＰ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓにおいて４種の異なる酵素（ＰｓｉＤ、ＰｓｉＨ、ＰｓｉＫ、及びＰｓｉＭ）を含むことが示されているが、生合成経路は種間で異なり得る。これらの酵素は、Ｐｓｉｌｏｃｙｂｅ、Ｐａｎａｅｏｌｕｓ及びＧｙｍｎｏｐｉｌｕｓにおいて遺伝子クラスターでコードされている［Fricke J. et al. (Angew. Chem., 2017, 56(40): 12352-12355; Reynolds H, et al., Evolution Letters. 2018, 2 (2): 88-101］。

より最近の研究では、別のモジュール式生合成シロシビン産生プラットフォームがモデル微生物、大腸菌において開発されている。複数の遺伝的最適化技術を用いて経路性能を最適化及び改善するための努力を評価し、シロシビン力価の３．２倍の改善をもたらした。この遺伝的に優れた株に対するさらなる増強が発酵最適化によって達成され、最終的に、現在進行中の臨床試験で使用するための１．１６ｇ／Ｌのシロシビンの産生力価を備えた流加発酵研究（fed-batch fermentation study）をもたらした[Adams et al. Metabolic Engineering, 2019, 56, 111-119]。

あるいはこの生合成過程はまた、４－ヒドロキシ－Ｌ－トリプトファンから開始してもよく、これはＰｓｉＤを介して脱炭酸を受けて４－ヒドロキシトリプタミンを生じ、シロシビンの生合成はスキーム１のように、この時点から継続する［Fricke, J. et al., Angew. Chem., Int. Ed. 56, 2017, 12352-12355］。

同様に、Ｐｓｉｌｏｃｙｂｅｃｕｂｅｎｓｉｓ由来の２つの酵素が、青色生成物をもたらす酸化的オリゴマー化のためのシロシビンを調製する２段階カスケードを実施することが、最近報告された。ホスファターゼＰｓｉＰが４－Ｏ－リン酸基を除去してシロシンを生じ、一方ＰｓｉＬはその４－ヒドロキシ基を酸化する。ＰｓｉＬ反応はin situ^１３Ｃ－ＮＭＲ分光法によりモニタリングされ、このことは、プシロシル残基の酸化的カップリングが主にＣ－５を介して起こることを示した。ＭＳ及びＩＲ分光法でプシロシル３－～１３－ｍｅｒが優先的である不均一混合物の形成が示され、酸化力及び基質濃度に依存する複数のオリゴマー化経路が示唆された。この結果はまた、シロシビンのリン酸エステルが可逆的な保護機能を果たすことを示唆している［Claudius L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1450-1454］。

国際出願公開第ＷＯ２０１９／１８０３０９号では、シロシビンの生合成のための酵素経路が開示されている。この経路は、最初の基質としてアミノ酸Ｌ－トリプトファンを使用する。Ｌ－トリプトファンは、ＰｓｉＤ酵素によって触媒される最初の酵素反応においてトリプタミンとＣＯ_２に変換される。トリプタミンは、ＰｓｉＨ酵素によって触媒される第２の酵素反応において４－ヒドロキシトリプタミンに変換され、ここで酸素が反応に使用されてヒドロキシル基を形成する。４－ヒドロキシトリプタミンは、ＰｓｉＫ酵素によって触媒される第３の酵素反応においてノルバエオシスチンに変換され、ここでアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）がリン酸基の供与体として使用される。ノルバエオシスチンは、ＰｓｉＭ酵素によって触媒される第４及び第５の酵素反応において、バエオシスチン、及び最終的にシロシビンに変換され、ここで、Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）がメチル基のドナーとして使用される。シロシビンは天然の宿主ホスファターゼによって触媒される反応において、または自然に（spontaneously）、シロシンに変換され得る。シロシンは、ＰｓｉＫ酵素によって再リン酸化されて、再びシロシビンを形成しうる。

また、シロシビンは、合成的に調製することもできる。実際、その元の合成方法は、スキーム２に示されるように、Ｈｏｆｍａｎｎ及び共同研究者によって報告された［Hofmann, A. et al. Experientia 1958, 14, 397-399; Helv. Chim. Acta 1959. 42, 2073-2103］。この合成は４－ヒドロキシインドール（Ｅ）のベンジル化で始まり、ベンジル保護４－ヒドロキシインドール（Ｆ）をもたらし、これを塩化オキサリル及びジメチルアミンで処理して、２－（４－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソアセトアミド（Ｇ）を生成する。続いて、生成物を水素化アルミニウムリチウムで還元して、ベンジル保護シロシン（Ｈ）を得る。水素ガス下、炭素上でパラジウムで脱保護すると、シロシン（ＩＩ）が得られる。次いで、この生成物は、Ｏ，Ｏ－ジベンジルホスホリルクロリドでリン酸化されて、ベンジル保護されたシロシビン（ＩＩａ）を生じる。炭素上でパラジウムを用いる水素ガス下での脱ベンジル化により、最終生成物、シロシビン（Ｉ）が得られる［Hofmann, A. et al. Experientia 1958, 14, 397-399; Helv. Chim. Acta 1959. 42, 2073-2103］。

Ｈｏｆｍａｎｎの合成法は、以来、全体的な純度及び収率を改善するためのプロセスに多くの貢献をした様々なグループによって改変されてきた。例えば、近年、シロシビン（１）の合成中に、Ｏ，Ｏ－ジベンジルホスフェート誘導体（ＩＩａ）から対応する双性イオン性Ｎ，Ｏ－ジベンジルホスフェート誘導体（ＩＩｂ）を形成するために、（ＩＩａ）上のベンジル基の１つが自然に分子内移動することによって副生成物が形成されることが示された（スキーム３）［Shirota, O. et al., J. Nat. Prod. 2003, 66, 885-887］。

４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、シロシン（ＩＩ）のＯ－リン酸化を達成するための改良された手順は、インドール部分のＯ－リチウム塩と、塩基としてｎ－ブチルリチウムと、テトラ－Ｏ－ベンジルピロリン酸との間の反応を利用することが報告されている。次いで、Ｏ－ベンジル基を、パラジウム／炭素上での触媒的水素化により除去して、シロシビンを得ている。シロシビンの調製において遭遇する困難を考慮すれば、４－アセトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンが薬理学的研究のための有用な代替物であり得ることが示唆されている。後者は無水酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下での４－ベンジルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンの触媒的Ｏ－脱ベンジル化後に得られている［Nichols, D. et al., Synthesis 1999, 935-938］。

Ｈｏｆｆｍａｎｎ及び共同研究者によって開発されたものと同じ合成経路に基づくが、開始材料としてベンジルオキシ－インドールに代えてアセトキシ－インドールを使用する、シロシビン（Ｉ）の調製のためのわずかに改善されたプロセスが国際出願公開ＷＯ２０１９／０７３３７９号に開示されている。

同様に、クロマトグラフィーまたは水性後処理を使用しない５段階での、シロシビン（Ｉ）の最近の小規模合成が開示されており、全収率が２３％となる［Sherwood A. M. Synthesis 2020, 52, 688-694］。

シロシン（Ｉ）のキログラム規模の合成も開示されており、ここで、シロシンは、保護基を使用することなく、オキシ塩化リンで直接リン酸化される［Sherwood et at on ACS Omega 2020, 5, 27, 16959-16966］。

酢酸タリウムを用いる、４－ヨードインドールを経由してのインドールからの４－ヒドロキシインドールの別の合成法が報告されており、これを用いてシロシン（ＩＩ）が調製されている［Yamada. F. et al., M. Heterocycles 1998, 49, 451］。

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ヨード－３－メトキシアニリン（Ｊ）から３段階でタリウム塩を使用しないシロシン（ＩＩ）の製造方法も報告されている（スキーム４）。

上記方法における重要な工程は、パラジウム触媒環化によるインドールコアの形成である。環化に必要な２つのフラグメントは（Ｊ）及びアルキン（Ｋ）である。中間体（Ｊ）は、文献の手順に従って、Ｂｏｃ－保護３－メトキシアニリンから、指向リチウム化及びヨウ素化を介して調製された［Snieckus V. Chem. ReV. 1990, 90, 879］。（Ｋ）の調製は、以前に報告されたように３－ブチン－１－オールから達成された［Smith, A. L. GB2３．２8941, 1999］。トシル化、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンによる置換、及びｎ－ブチルリチウム、トリメチルシリルクロリドによる処理により、必要なアルキンが得られた。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、トリフェニルホスフィン、テトラエチルアンモニウムクロリド、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをＤＭＦ中、８０℃で４８時間使用して、重要なパラジウム触媒環化工程を得た。

シロシンの合成を完了するために、（Ｌ）のＢｏｃ及びトリメチルシリル基を、ニートＴＦＡでの処理によって切断して（Ｍ）を得て、これを、三臭化ホウ素を用いてのＯ－脱メチル化に供して、シロシン（ＩＩ）を得た［Scammells P. J. et al. Org. Lett., 5, 6, 2003］。

この後者の合成における主な欠点は、高価で腐食性であるヨウ素中間体、及び有害で高価なブチルリチウムの取り扱いである。酢酸パラジウムは非常に高価である。また、この方法で使用される３－ブチン－ｌ－オールは高価であり、商業規模で容易に入手できない。シロシビンの前駆体であるシロシンの純度は低く、精製のために複数のカラムクロマトグラフィープロセスを必要とする。したがって、この方法は、シロシビンの商業的生産のためには実行可能ではない。

上記のシロシン及びシロシビンの調製方法の商業化の難しさを考慮して、シロシン及び／またはシロシビンの商業的製造のための簡潔で経済的な方法を開発する必要がある。

本出願人は、（４－ホスホリルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）であるシロシビン（式Ｉの化合物）及び（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）であるその主要な代謝産物であるシロシン（式ＩＩの化合物）を調製するための、新規で、費用効果が高く、実用的で、規模改変可能な経路を開発した。

したがって、本出願は、シロシン（式ＩＩの化合物）を調製するためのプロセスを含む。

前記プロセスは：
非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）

を塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供すること；

前記式（ＩＶ）の化合物をジメチルアミン（ＨＮ（ＣＨ_３）_２）と反応させて、式Ｖの化合物を提供すること；

及び
前記式（Ｖ）の化合物を還元試薬で還元して、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供することを含む。

本出願はまた、シロシビン（式Ｉの化合物）を調製する方法であって：

シロシン（式ＩＩの化合物）

を塩基の存在下で（ａ）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、または
シロシンを（ｂ）クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供すること；

及び
式ＶＩの化合物を加水分解して、シロシビン（式Ｉの化合物）を提供すること
を含む。

本出願はまた、シロシン（式ＩＩの化合物）を調製する方法であって：

非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）

式（ＩＶ）の化合物をジメチルアミン（ＨＮ（ＣＨ_３）_２）と反応させて、式Ｖの化合物を提供すること；

及び
式（Ｖ）の化合物を還元試薬で還元して、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供することを含む方法を提供する。

本出願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び具体的実施例は本出願の実施形態を示しているが、例示の目的で与えられるのみのものであって、特許請求の範囲はこれらの実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈を与えられるべきであることを理解されたい。

本出願の実施形態は、添付の図面を参照してより詳細に説明される。

図１は、式ＩＶの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。図２は、式Ｖの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。図３は、式Ｖの化合物の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。図４は、シロシン（式ＩＩの化合物）の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。図５は、クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。図６は、シロシビン（式Ｉの化合物）のＨＰＬＣクロマトグラムである。図７は、シロシビン（式Ｉの化合物）の質量スペクトルである。図８は、シロシビン（式Ｉの化合物）の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

Ｉ．定義
別段の指示がない限り、本セクション及び他のセクションに記載される定義及び実施形態は、当業者によって理解されるように、それらが適切で本明細書に記載される本出願のすべての実施形態及び態様に適用可能であることが意図される。

本明細書で使用される「本出願の方法」などの用語は、本明細書に記載されるように、シロシビン、シロシン、シロシビンの酸塩、及び／またはシロシンの酸塩を調製する方法を指す。

本明細書で使用される「及び／または」という用語は、列挙された項目が存在するか、または個々にもしくは組合せて使用されることを意味する。事実上、この語は、列挙された項目の「のうちの少なくとも１つ」または「１つ以上」が使用されるまたは存在することを意味する。

本出願で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容が明らかに別段の指示をしない限り、複数形の参照を含む。例えば、「溶媒（a solvent）」を含む実施形態は、１種類の溶媒、または２種類以上の追加の溶媒を用いて特定の態様を提示すると理解されるべきである。

「追加の（additional）」または「第２の（second）」成分、例えば追加の溶媒または第２の溶媒を含む実施形態では、本明細書で使用される第２の成分は、もう一つの（the other）成分または第１の成分と化学的に異なるものである。「第３の（third）」成分はもう一つの成分、第１の成分、及び第２の成分とも異なるものであり、さらに列挙されるまたは「追加の」成分も、同様に異なるものである。

本出願及び請求項において使用される「含んでいる（comprising）」（及び「含む（comprise）」及び「含む（comprises）」などの任意の形態を含む）、「有している（having）」（及び「有する（have）」及び「有する（has）」などの任意の形態を含む）、「含む（including）」（及び「含む（include）」及び「含む（includes）」などの任意の形態を含む）、または「含有する（containing）」（及び「含有する（contain）」及び「及び「含有する（contains）」などの任意の形態を含む）という用語は、包括的または開放的であり、追加の、引用されていない要素または処理を除外しない。

本明細書で使用される「からなる（consisting）」という用語及びその派生語は、記載された特徴、要素、成分、群、整数、及び／またはステップの存在を特定する閉じた用語であることが意図され、また、他の記載されていない特徴、要素、成分、群、整数、及び／またはステップの存在を除外することも意図される。

本明細書で使用される「から本質的になる（consisting essentially of）」という用語は、記載された特徴、要素、成分、群、整数、及び／またはステップの存在、並びにこれらの特徴、要素、成分、群、整数、及び／またはステップの基本的及び新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない特徴の存在を特定することを意図する。

本明細書で使用される「適する」「適切な」（suitable）という用語は、特定の化合物または状態の選択が実施される具体的な合成操作、変換される分子のアイデンティティ、及び／または化合物の具体的な使用に依存することを意味するが、選択は十分に当業者の技能の範囲内である。本明細書に記載される全てのプロセス／方法ステップは、示される生成物を提供するための条件下で行われるべきである。当業者であれば、別段の指示がない限り、例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物比、及び反応が無水雰囲気下または不活性雰囲気下で行われるべきか否かを含むすべての反応条件は、所望の生成物の収率を最適化するために変更することができ、そのようにすることはその技能の範囲内であることを理解するであろう。

本明細書で使用される「約」、「実質的に」及び「およそ」という用語は、最終結果が有意に変化しないような、修飾された用語の妥当な量の偏差を意味する。これらの程度の用語は、この逸脱が単語の意味を打ち消さない場合、修飾された用語の少なくとも±５％の逸脱を含むと解釈されるべきである。

本明細書は、当業者によって使用される多くの化学用語及び略語に言及する。それにもかかわらず、選択された用語の定義が、明確性及び一貫性のために提供される。

「利用可能な水素原子」または「利用可能な原子」における「利用可能（available）」という用語は、置換基によって置き換えることができることが当業者に知られているであろう原子を指す。

本明細書で使用される「シロシビン（psilocybin）」または「式Ｉの化合物（compound of Formula I）」または「（Ｉ）」という用語は、ＩＵＰＡＣ名：３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１Ｈ－インドール－４－イルリン酸二水素または化学名４－ホスホリルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンを有し、下記の化学式を有する。

本明細書で使用される「シロシン（psilocin）」または「式ＩＩの化合物（compound of Formula II）」または「（ＩＩ）」という用語は、ＩＵＰＡＣ名：４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンを有し、下記の化学式を有する。

本明細書で使用される「還元剤」という用語は、所望の官能基を還元する任意の化合物または化合物の組合せを意味する。還元剤は電子の全体的な付加、または有機化学の場合には官能基への水素原子の付加をもたらす。

本明細書で使用される「不活性溶媒」という用語は、反応を妨害しないか、さもなければ阻害しない溶媒を意味する。したがって、不活性溶媒のアイデンティティは、実施される反応に応じて変わる。不活性溶媒の選択は、当業者の技術の範囲内である。

用語「溶媒」は、単一種類の溶媒及び２種類以上の溶媒を含む混合物の両方を含む。

本明細書で使用される用語「保護基」または「ＰＧ」などの用語は、分子の異なる部分を操作または反応させながら、分子の反応性部分を保護またはマスクして、分子のかかる反応性部分における副反応を防止する化学部分を指す。操作または反応が完了した後、保護基は、分子のその他の部分を分解または分解しない条件下で除去される。適切な保護基の選択は、当業者によって行うことができる。例えば「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973, in Greene, T.W. and Wuts, P.G.M.、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」John Wiley & Sons, 3^rdEdition, 1999、及びKocienski, P.「保護基第３編集（Protecting Groups, 3rd Edition）」2003, Georg Thieme Verlag (The Americas)に記載されているように、多くの従来の保護基が当該技術分野において公知である。

本明細書で使用される「Ａｔｈｅｒｔｏｎ－Ｔｏｄｄ反応」という用語は、１９４５年にＦ．Ｒ．Ａｔｈｅｒｔｏｎ、Ｈ．Ｔ．Ｏｐｅｎｓｈａｗ及びＡ．Ｒ．Ｔｏｄｄによって最初に記載された、塩基の存在下でのテトラクロロメタン（四塩化炭素）の反応を通じて亜リン酸ジアルキルをジアルキルクロロホスフェートへ変換するための反応を指す(Journal of the Chemical Society, pp. 660-663）。塩基は、通常、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミンである。

本出願の方法の生成物は公知の方法に従って単離することができ、例えば、化合物は、溶媒の蒸発、濾過、遠心分離、クロマトグラフィーまたは他の適切な方法によって単離することができる。

「医薬的に許容される」手段という用語は、対象の処置に適合することを意味する。

「医薬的に許容されるキャリア」という用語は、活性成分と混合されて、医薬組成物、すなわち、対象への投与が可能な剤形の生成を可能にするための、非毒性の溶剤、分散剤、添加剤（excipient）、補助剤または他の物質を指す。

「医薬的に許容される塩」という用語は、対象の処置に適しているか、または対象の処置に適合する、酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。

対象の処置に適するまたは対象の処置に適合する酸付加塩とは、任意の塩基性化合物の任意の非毒性の有機または無機酸付加塩である。

本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物を含む動物界の全てのメンバーを含み、適切にはヒトを指す。

ＩＩ．本出願のプロセス
本出願人は、４－ホスホリルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンであるシロシビン（式Ｉの化合物）、及びその主要な代謝産物である４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンであるシロシン（式ＩＩの化合物）の、新規で費用効果があり、実用的かつ規模改変可能な合成経路を開発した。本出願のプロセスは高純度のシロシビンまたはシロシンを調製するための新規な方法を提供し、純度及び収率における高度の一貫性を伴い、商業的製造に容易に採用することができる。調製されたシロシビンまたはシロシンはその後、剤形調製のために、任意の適切な医薬的に許容される塩、例えば、シュウ酸塩、コハク酸塩または安息香酸塩に変換され得る。

本出願のシロシビン及びシロシンを調製する新規な合成経路は、（ｉ）穏やかな反応条件、（ｉｉ）簡便な操作、（ｉｉｉ）容易に入手可能な市販の原料、及び（ｉｖ）数キログラム規模（multi-kilogram scale）の製造への適正などのいくつかの利点を有する。さらなる利点は、収率、純度及び再現性が改善されたシロシビン及びシロシンを生成する能力である。

非保護４－ヒドロキシトリプタミンから出発して、シロシビン（式Ｉ）は、４－ヒドロキシインドールと塩化オキサリルとの直接縮合から出発するシロシン（式ＩＩ）を介した５段階の手順によって合成することができる。本出願人は、驚くべきことに、この縮合工程が、４－ヒドロキシインドールのＯＨ上に保護基を必要とせずになし得ること、例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはジエチルエーテルなどの有機溶媒中で塩化オキサリルを非保護４－ヒドロキシインドールと直接反応させて、ジ２－クロロ－２－オキソアセチル中間体（式ＩＶの化合物）が得られることを見出した。非保護４－ヒドロキシインドールを塩化オキサリルと直接反応させることは、例えば前述の方法のような当技術分野において公知のシロシンまたはシロシビンの合成方法において使用される、４－ヒドロキシインドール保護及びその後の脱保護工程を回避し、さらに、さらなる保護及び脱保護工程から生じる望ましくない副生成物の生成を回避する点で有利である。さらに、式ＩＶの化合物を直接的な単離または精製なしに、後続の反応工程において使用することができる、すなわち、縮合工程の生成物（式ＩＶの化合物）がジメチルアミンとの後続の反応に嵌め込まれ、式Ｖのオキソアセトアミド化合物を提供することができる点で有利である。次いで、式Ｖの化合物は例えば、水素化アルミニウムリチウムで還元されて、シロシンを提供する。

本出願人は、さらに驚くべきことに、ホスホリル化試薬としてジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを使用する新規な最適化されたリン酸化反応によって、シロシンをシロシビンに変換して、式ＶＩのジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト化合物を得ることができることを見出した。例えば、シロシンは、四塩化炭素とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物などの不活性溶媒中において、水酸化ナトリウムまたは４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と組み合わせた水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを用いてリン酸化することができる。あるいは、シロシンは、クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを用いてリン酸化することができ、これは例えば、Ｎ－クロロスクシンイミドの存在下でジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを組み合わせることによってin situで生成することができる。後者の選択肢はさらに、Ａｔｈｅｒｔｏｎ－Ｔｏｄｄ反応において必要とされる四塩化炭素の使用を回避する点で有利である。次いで、得られた式ＶＩのジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト化合物を酸で単純に加水分解して、シロシビンを提供する。式ＶＩのジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト化合物を直接単離しながら、その後の加水分解工程に嵌め込むことができる点でさらに有利である。さらに、当技術分野で使用されるＯ，Ｏ－ジベンジルホスファイト型試薬（例えば、Hofmann, A. et al. Experientia 1958, 14, 397-399；Helv. Chim. Acta 1959. 42.2073-2103及びShirota, O. et al., J. Nat. Prod. 2003, 66, 885-887を参照のこと）に代えてリン酸化試薬としてジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを使用することは、Ｏ，Ｏ－ジベンジルホスファイト型リン酸化試薬で導入されたベンジル基を除去する際に生成される問題のある双イオン性Ｎ，Ｏ－ジベンジルホスファイト誘導体副生成物（前記のＩＩｂを参照のこと）の形成を回避する点で有利である。代わりに、本明細書に記載のとおりジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト試薬によって導入されたジ－ｔｅｒｔ－ブチル基は、酸による加水分解によって効率的に除去される。

本出願人は例えば、^１Ｈ－ＮＭＲ、^１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ及び／またはＬＣＭＳによって、シロシビン及びその代謝産物シロシンの両方の化学構造の真正性を確認した。

本出願の新規な合成経路は、改善された収率、純度及び再現性、穏やかな反応条件、環境に優しい、などの利点を有する。

本出願人はジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトとの新規な最適化リン酸化反応を介して、シロシンをシロシビンに変換することができることを見出したので、本出願はシロシビン（式Ｉの化合物）を調製するためのプロセスを含む。

前記プロセスは：
非保護シロシン（式ＩＩの化合物）

と反応させて、または
非保護シロシンを（ｂ）クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供すること；

本出願人は、例えば、非保護４－ヒドロキシインドールを塩化オキサリルと直接反応させることによって、シロシンを調製することができることを見出したので、本出願は、シロシン（式ＩＩの化合物）を調製するためのプロセスも含む。

及び
式（Ｖ）の化合物を還元試薬で還元して、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供することを含む。

したがって、本出願人は、非保護４－ヒドロキシトリプタミンから出発して、シロシン（式Ｉ）を、シロシンを経由して５段階の手順によって合成することができることを見出した。したがって、本出願は、シロシビン（式Ｉの化合物）を調製するためのプロセスを含む。

式（ＩＶ）の化合物をジメチルアミン（ＨＮ（ＣＨ_３）_２）と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供すること；

式（Ｖ）の化合物を還元試薬で還元して、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供すること；

シロシンを塩基の存在下で（ａ）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供すること；

及び
式（ＶＩ）の化合物を加水分解して、シロシビン（式Ｉの化合物）を提供すること
を含む。

いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を過剰量の塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を、過剰量（例えば、約２～約５モル当量、約２～約４モル当量、約２～約３モル当量、約３～約５モル当量、約３～約４モル当量約３モル当量または約２．２モル当量）の塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を過剰量（例えば、約２～約４モル当量、約３モル当量または約２．２モル当量）の塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）と過剰量の塩化オキサリルとを反応させて式（ＩＶ）の化合物を提供することは、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を、非保護４－ヒドロキシインドールと塩化オキサリルとの反応のための温度及び時間にわたって不活性溶媒中の過剰量の塩化オキサリルに添加して式（ＩＶ）の化合物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を過剰量の塩化オキサリルと反応させて式（ＩＶ）の化合物を提供することは、非保護４－ヒドロキシインドールと塩化オキサリルとの反応のための温度及び時間にわたって不活性溶媒中で過剰量の塩化オキサリルを非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）に添加して式（ＩＶ）の化合物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、不活性溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及びテトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸エチルなどのエステル、トルエンなどの炭化水素溶媒、並びに塩化メチレン及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、並びにそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、不活性溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、及び四塩化炭素、並びにそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、不活性溶媒は、ジエチルエーテルまたはＭＢＴＥである。いくつかの実施形態において、不活性溶媒は、ＭＢＴＥである。いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を過剰量の塩化オキサリルと反応させて式（ＩＶ）の化合物を提供することは、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を、ジエチルエーテルまたはＭＴＢＥなどの不活性溶媒中、非保護４－ヒドロキシインドールと塩化オキサリルとの反応のための温度及び時間にわたって過剰量の塩化オキサリルに添加して式（ＩＶ）の化合物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、不活性溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を過剰量の塩化オキサリルと反応させて式（ＩＶ）の化合物を提供することは、ジエチルエーテル中の非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）に、非保護４－ヒドロキシインドールと塩化オキサリルとの反応の温度及び時間にわたって過剰量の塩化オキサリルを添加して式（ＩＶ）の化合物を提供することを含む。

代表的な非限定的な例として、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）をオキサリルクロリドと反応させて式（ＩＶ）の化合物を提供するための温度及び時間は、約０℃～約１５℃、約０℃～約１０℃、約５℃～約１０℃、または約０℃～約５℃で、約６時間～約２４時間、約１０時間～約２０時間、約１２時間～約２０時間、約１４時間～約１８時間、または約１６時間である。いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドールをオキサリルクロリドと反応させて式（ＩＶ）の化合物を提供するための温度及び時間は、約０℃～約１０℃、約５℃～約１０℃、または約０℃～約５℃で、約１２時間～約２０時間、約１４時間～約１８時間、または約１６時間である。

したがって、いくつかの実施形態において、本方法は、約０℃～約５℃で約１４時間～約１８時間または約１６時間、不活性溶剤中、非保護４－ヒドロキシインドールを約３～約５モル当量、約３～約４モル当量または約３モル当量のオキサリルクロリドと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約３～約５モル当量、約３～約４モル当量または約３モル当量のオキサリルクロリドをジエチルエーテル中、約０℃～約５℃で約１４時間～約１８時間または約１６時間反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供することを含む。

いくつかの実施形態において、本方法は、約０℃～約１０℃または約５℃～約１０℃の温度で、約１時間～約４時間または約２時間～約３時間、ＭＴＢＥなどの不活性溶剤中で、非保護４－ヒドロキシインドールを、例えば、約２～約４モル当量、約２～約３モル当量または約２．２モル当量のオキサリルクロリドと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約５℃～約１０℃または約５℃の温度で、約２～約３モル当量または約２．２モル当量のオキサリルクロリドと、ＭＴＢＥなどの不活性溶媒中で、約２時間～約３時間、非保護４－ヒドロキシインドールと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供することを含む。

いくつかの実施形態では、ジメチルアミン塩酸塩などのジメチルアミンの酸塩を塩基と反応させることによって、ジメチルアミン（Ｎ（ＣＨ_３）_２）がin situで生成される。したがって、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下でジメチルアミンの酸塩と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、ジメチルアミン塩酸塩（Ｎ（ＣＨ_３）_２・ＨＣｌ）を塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、塩基は有機アミン塩基である。いくつかの実施形態では、有機アミン塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリフェニルアミン、トリプロピルアミン、トリペンチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロオクチルアミン、ペンチルアミンまたはオクチルアミンから選択される。いくつかの実施形態において、有機アミン塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンである。いくつかの実施形態では、有機アミン塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、有機アミン塩基はピリジンである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で過剰量のジメチルアミンの酸塩と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で、約２～約６モル当量、約３～約５モル当量、約３モル当量、約４モル当量、約５モル当量または約６モル当量のジメチルアミンの酸塩と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で、約３～約５モル当量、約３モル当量、約４モル当量または約５モル当量のジメチルアミンの酸塩と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で、約３～約５モル当量、または約５モル当量のジメチルアミンの酸塩と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下、不活性溶媒中で、過剰量のジメチルアミンの酸塩と、式（ＩＶ）の化合物が塩基の存在下でジメチルアミンの酸塩と反応する温度及び時間にわたって反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、不活性溶媒は、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸エチルなどのエステル、トルエンなどの炭化水素溶媒、並びに塩化メチレン及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、並びにそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、不活性溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ピリジンなどの、室温で液体である有機アミン塩基である。一実施形態では、塩基は、ジメチルアミンの酸塩を中和する量、すなわち酸塩を遊離塩基に変換する量で存在するいくつかの実施形態において、塩基は、式（ＩＶ）の化合物及びジメチルアミンの酸塩の両方に対して過剰量で存在する。いくつかの実施形態において、塩基は、溶媒または共溶媒として使用される。

代表的な非限定的な例として、式（Ｖ）の化合物を提供するために塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物をジメチルアミンの酸塩と反応させるための温度及び時間は、約１８℃～約２５℃、約２０℃～約２５℃または室温で、約１５分～約２時間、約１５分～約１時間、約１５分～約４５分、約３０分～約４５分または約３０分である。

したがって、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下、室温で、約３０分～約４５分または約３０分間、約３～約５モル当量、または約５モル当量のジメチルアミンの酸塩と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物を提供するために塩基の存在下でジメチルアミンの酸塩と反応させる式（ＩＶ）の化合物は、粗製(crude）である若しくは精製されず(not purified）、または、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を提供するために塩基の存在下でジメチルアミンの酸塩と反応する前に単離されていない。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物をジメチルアミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、過剰量のジメチルアミンと、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、塩基の存在下で、約２～約６モル当量、約２～約４モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約４モル当量または約５モル当量または約３．２モル当量のジメチルアミンと反応して、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で、約３～約４モル当量、または約３．２モル当量のジメチルアミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、過剰量のジメチルアミンと、過剰量（例えば、約２～約４モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約４モル当量または約５モル当量または約３．２モル当量）の塩基の存在下で、式（ＩＶ）の化合物がジメチルアミンと反応する温度及び時間にわたって塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、塩基は、室温で液体である有機アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンである。いくつかの実施形態において、塩基は、溶媒または溶媒として使用される。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミン（ＴＥＡ）である。いくつかの実施形態では、塩基はＴＥＡであり、該ＴＥＡは溶媒または共溶媒として使用される。いくつかの実施形態において、ジメチルアミン及び塩基は、等量で使用される。

したがって、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、過剰量（例えば、３～約４モル当量、または約３．２モル当量）のジメチルアミンと、過剰量（例えば、約３～約４モル当量、または約３．２モル当量）のトリエチルアミンの存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、ジメチルアミンを塩基と混合して塩基中にジメチルアミンがある溶液を形成し、該溶液を約０℃～約１５℃、約０℃～約１０℃または約５℃～約１０℃または約５℃の温度で式（ＩＶ）の化合物に添加して反応混合物を形成し、次いで反応混合物を約１８℃～約２５℃、約２０℃～約２５℃または室温に温め、反応混合物を約２時間～約５時間、約３時間～約５時間、約３時間～約４時間、または約３時間撹拌することにより、式（ＩＶ）の化合物を、過剰量の塩基、例えばＴＥＡの存在下で、過剰量のジメチルアミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、過剰量の塩基、例えばＴＥＡの存在下で、約０℃～約１０℃または約５℃～約１０℃の温度で過剰量のジメチルアミンと反応させて、反応混合物を形成し、反応混合物を室温まで温め、反応混合物を約３時間～約５時間攪拌して、式（Ｖ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、ジメチルアミンと反応させて式（Ｖ）の化合物を提供する式（ＩＶ）の化合物は、粗製であるかまたは精製されておらず、または、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を提供するためにジメチルアミンと反応させる前に単離されていない。

いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物からシロシン（ＩＩ）を提供する還元剤は、式（Ｖ）の化合物のケトン基をアルカンに還元する任意の適切な還元剤である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物を還元剤で還元してシロシンを提供するための当技術分野で公知の任意の適切な条件を用いて、式（Ｖ）の化合物を還元剤で還元し、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供する。

いくつかの実施形態では、過剰量（例えば、約１．５～約３モル当量または約１．５～約２モル当量または約２モル当量）の還元剤を用いて、不活性溶媒中で、式（Ｖ）の化合物を還元剤で還元してシロシンを提供する温度及び時間で、式（Ｖ）の化合物が還元される。いくつかの実施形態では、不活性溶媒は、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどのエーテル、トルエンなどの炭化水素溶媒、及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、不活性溶媒がジエチルエーテル及びトルエンから選択される。いくつかの実施形態では、不活性溶媒はテトラヒドロフランである。温度及び反応時間の代表的な非限定的な例として、沸点（還流）まで加熱された反応は、約１時間～約６時間、約２時間～約６時間、約３時間～約５時間、約４時間～約５時間、または約４時間、沸点に維持される。

いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を還元するための適切な還元剤は、金属水素化物である。いくつかの実施形態では、金属水素化物は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化アルミニウムリチウムから選択される。いくつかの実施形態では、金属水素化物は水素化アルミニウムリチウムである。いくつかの実施形態において、水素化アルミニウムリチウムは、不活性溶媒中の溶液（a solution in an inert solvent）として提供される。したがって、いくつかの実施形態において、水素化アルミニウムリチウムは、水素化アルミニウムリチウム溶液である。いくつかの実施形態において、水素化アルミニウムリチウムは、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液（a lithium aluminum hydride solution in THF）である。いくつかの実施形態では、水素化アルミニウムリチウムはＴＨＦ中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液である。

したがって、いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物を、還流温度でＴＨＦ中、約１．５～約２モル当量、または約２モル当量の水素化アルミニウムリチウムと、約３時間～約５時間、約４時間～約５時間、または約４時間反応させて、シロシン（ＩＩ）を提供する。

いくつかの実施形態では、シロシンを、改変されたＡｔｈｅｒｔｏｎ－Ｔｏｄｄ反応条件下で塩基の存在下でジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、シロシンを、わずかに過剰な量（例えば、約１．１～約１．５モル当量）のジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと、不活性溶媒中の過剰な塩基（例えば、約１．５～約２．５モル当量または約２モル当量）の存在下、不活性溶媒中で、シロシンがジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応する温度及び時間にわたって反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、不活性溶媒は、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸エチルなどのエステル、トルエンなどの炭化水素溶媒、塩化メチレン及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、不活性溶媒は、テトラヒドロフラン及び四塩化炭素及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、不活性溶媒は、テトラヒドロフランと四塩化炭素との混合物である。いくつかの実施形態では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランと四塩化炭素との１：１ｖ／ｖ混合物である。いくつかの実施形態では、塩基は弱塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）（ＤＡＢＣＯ）；１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）；４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；トリエチルアミン及びジエチルアミンなどのアルキルアミン；炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどの炭酸塩；重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムなどの重炭酸塩；及び水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの水酸化物、並びにそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＤＭＡＰと組み合わせた水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、温度及び反応時間の代表的な非限定的な例として、シロシンは約１８℃～約５０℃、約２０℃～約５℃または室温で、約１２時間～約２０時間、約１４時間～約１８時間または約１６時間、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させる。

したがって、いくつかの実施形態では、過剰量（例えば、約２モル当量）の水酸化ナトリウムまたは約０．１モル当量の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と過剰量（例えば、約２モル当量）の水酸化ナトリウムと組み合わせてなる組み合わせの存在下で、テトラヒドロフランと四塩化炭素との混合物中で、室温で、約１２時間～約２０時間、約１４時間～約１８時間または約１６時間、シロシンを、わずかに過剰な量（例えば、約１．１～約１．５モル当量）のジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて、式ＶＩの化合物を得る。

いくつかの実施形態では、シロシンを、クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトは、ジｔｅｒｔ－ブチルホスファイトをＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させてクロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを提供することによって、in situで調製される。したがって、いくつかの実施形態では、前記プロセスは、シロシンをジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト及びＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供することを含む。したがって、いくつかの実施形態では、シロシンをジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト及びＮ－クロロスクシンイミドと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供するステップは：
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトをＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて、クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを提供すること；及び
シロシンをクロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供すること、
を含む。

いくつかの実施形態では、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、わずかに過剰な（例えば、１．１～約２モル当量、または約１．２モル当量の）ＮＣＳと、クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを提供するための温度及び時間で反応させる。温度及び反応時間の代表的な非限定的な例として、いくつかの実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを、わずかに過量（例えば、約１．１～約２モル当量または約１．２モル当量）のＮＣＳと、約０℃～約１５℃、約５℃～約１０℃または約１０℃で、約１時間～約４時間、約２時間～約４時間、約２時間～約３時間または約２時間反応させる。

いくつかの実施形態では、シロシンをクロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて式（ＶＩ）の化合物を提供することは、約０℃～約１５ ℃または約５℃～約１０ ℃または５℃で、約２時間～約８時間、約２時間～約６時間、約３時間～約６時間、わずかに過剰（例えば、約１．１～約２モル当量または約１．１～約１．５モル当量）のクロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトをシロシンに組み合わせて、式（ＶＩ）の化合物を提供することを含む。

いくつかの実施形態において、シロシビン（Ｉ）は、式（ＶＩ）の化合物を加水分解してシロシビンを提供するための当技術分野で公知の任意の適切な条件を使用して調製される。

いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、酸を使用して加水分解されて、シロシビンを提供する。したがって、いくつかの実施形態では、前記プロセスは、式（ＶＩ）の化合物を酸で加水分解してシロシビンを提供することを含む。いくつかの実施形態では、酸は塩酸である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、シロシビンを提供するための温度及び時間で、適切な溶媒中で過剰量の酸（例えば、約１．１～約１．５モル当量）と反応させられる。代表的な非限定的な例として、式（ＶＩ）の化合物を酸で加水分解してシロシビンを提供するための温度及び時間は、約１８℃～約２５ ℃、約２０℃～約２５ ℃または室温で、約１時間～約４時間、約１時間～約３時間、約１．５時間～約２．５時間、または約２時間である。

したがって、いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、アセトン中、室温で、約１時間～約３時間または約２時間塩酸で加水分解されて、シロシビンを提供する。

いくつかの実施形態において、加水分解されてシロシビンを提供する式（ＶＩ）の化合物は、粗製であるかまたは精製されておらず、または、式（ＩＶ）の化合物は、シロシビンを提供するために加水分解する前に単離されていない。

いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物が、適切な溶媒中において、ある温度及び時間で酸で加水分解されて、シロシビンを含む反応混合物を形成し、反応混合物からシロシビンが単離される。したがって、いくつかの実施形態では、前記プロセスは、式（ＶＩ）の化合物を加水分解して、シロシビンを含む反応混合物を提供すること、及びシロシビンを単離することを含む。

いくつかの実施形態では、シロシビンは、反応混合物からシロシビンなどの生成物を単離するための当技術分野で公知の任意の適切な条件を使用して、反応混合物から単離される。

いくつかの実施形態では、シロシビンを単離するステップは：
反応混合物のｐＨをｐＨ６～７に調整すること；
適切な第１の溶媒を用いて反応混合物から不純物を抽出すること：
反応混合物から適切な第２の溶媒を用いてシロシビンを抽出して、シロシビン溶液を提供すること；
シロシビン溶液を濃縮し、シロシビン溶液からシロシビンを結晶化させること：及び
粗製シロシビン溶液（crude psilocybin solution）からシロシビンを分離して、シロシビンを提供すること
を含む。

いくつかの実施形態において、反応混合物のｐＨは、塩基を使用して調整される。

いくつかの実施形態では、適切な第１の溶媒は、イソプロピルアルコール、２－メチルテトラヒドロフランまたは水、それらの混合物である。

いくつかの実施形態では、適切な第２の溶媒は、水またはヘプタンである。

いくつかの実施形態では、第１の溶媒はイソプロピルアルコールであり、第２の溶媒は水である。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は２－メチルテトラヒドロフランであり、第２の溶媒はヘプタンである。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は水であり、第２の溶媒はヘプタンである。

いくつかの実施形態では、シロシビン溶液を濃縮するステップは、蒸留または回転蒸発による。

いくつかの実施形態では、シロシビン溶液からのシロシビンの分離は、濾過によるものである。いくつかの実施形態では、シロシビン溶液からシロシビンを分離することは、濾過助剤を使用する濾過によるものである。いくつかの実施形態では、濾過助剤は、珪藻土（ＤＥ）、パーライト、セルロース、及びそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、前記プロセスは、シロシビンを精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、シロシビンは、当技術分野で公知の、シロシビンなどの生成物を精製するための任意の適切な条件を用いて、精製される。

いくつかの実施形態では、シロシビンを精製することは、
シロシビンを水に溶解して、シロシビン水溶液を提供すること；
シロシビン水溶液を中和すること；
適切な溶媒を用いてシロシビン水溶液からシロシビンを抽出して、純粋なシロシビン溶液を形成すること；
純粋なシロシビン溶液を濃縮し、純粋なシロシビン溶液から純粋なシロシビンを結晶化すること：及び
純粋なシロシビン溶液から純粋なシロシビンを分離して、純粋なシロシビンを提供すること
を含む。

いくつかの実施形態では、水性シロシビン溶液の中和が酸によるものである。

いくつかの実施形態では、純粋なシロシビン溶液を濃縮するステップが蒸留または回転蒸発による。

いくつかの実施形態では、純粋なシロシビン溶液から純粋なシロシビンを分離することが濾過によるものである。

いくつかの実施形態では、本出願のプロセスは、所望の多形形態（polymorphic form）のシロシンを含む中間体を提供する。

いくつかの実施形態では、純粋なシロシビンを結晶化するステップは、所望の多形形態のシロシビンを提供する。

いくつかの実施形態では、純粋なシロシビンを結晶化することは、ヒト対象への投与のための、一定の多形形態の（of consistent polymorphic form）純粋なシロシビンを提供する。

いくつかの実施形態において、本方法は、シロシンを含むがこれに限られない中間体、シロシビンの種々の多形形態、並びにそのプロドラッグ及び類似体、並びに医薬における使用のためのそれらの製剤を提供する。

本出願のプロセスの例示的な実施形態において、本出願は、シロシビン（式Ｉの化合物）を調製するためのプロセスを含む。

を過剰量の塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供すること；

式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で、過剰量のジメチルアミン塩酸塩（ＨＮ（ＣＨ_３）_２・ＨＣｌ）と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供すること；

シロシンをジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と塩基の存在下で反応させて、式ＶＩの化合物を提供すること；

いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）をジエチルエーテル中で塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、塩基の存在下で過剰量のジメチルアミン塩酸塩と反応させる前に単離されていない。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、ピリジンの存在下で、過剰量のジメチルアミン塩酸塩（ＨＮ（ＣＨ_３）_２・ＨＣｌ）と反応させて、式ＶＩの化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、シロシンは、テトラヒドロフランと四塩化炭素との混合物中で、水酸化ナトリウムの存在下で、または４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と組み合わせた水酸化ナトリウムの組み合わせの存在下で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応して、式（ＶＩ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、シロシビンを提供するために酸で加水分解する前に単離されていない。

前記式（ＩＶ）の化合物を、過剰量のジメチルアミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供すること；

前記式（Ｖ）の化合物を還元試薬で還元して、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供すること；

シロシンをクロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、式ＶＩの化合物を提供すること；

及び
前記式ＶＩの化合物を加水分解して、シロシビン（式Ｉの化合物）を提供すること
を含む。

いくつかの実施形態において、クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトをＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて、クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを提供することによって、in situで調製される。したがって、いくつかの実施形態では、前記プロセスは、シロシンをジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト及びＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供することを含む。したがって、本出願のプロセスの例示的な実施形態において、本出願は、シロシビン（式Ｉの化合物）を調製するためのプロセスを含む。

シロシンをジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

及びＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて、式ＶＩの化合物を提供すること；

いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、過剰量のジメチルアミンと反応させる前に単離されていない。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で過剰量のジメチルアミンと反応させて、式ＶＩの化合物を得る。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で過剰量のジメチルアミンと反応させて、式ＶＩの化合物を得る。いくつかの実施形態では、トリエチルアミンは溶媒である。

本出願のプロセスの例示的な実施形態では、本出願は、式（Ｉ）のシロシビン及びその活性代謝物である式（ＩＩ）シロシンのそれぞれを調製するためのプロセスを含む。

前記プロセスは：
式ＩＩＩの非保護４－ヒドロキシインドール

を約３当量の塩化オキサリルと約０℃で約１６時間反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供すること；

式（ＩＶ）の粗製化合物（crude compound）を、ジエチルエーテル中で、ピリジンの存在下で、過剰量のジメチルアミン塩酸塩と室温で約３０分間反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供すること；

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１．０Ｍ純粋シロシビン溶液中で、還流温度で約４時間、過剰の水素化アルミニウムリチウムを用いて、式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩ）のシロシンである化合物を提供すること；
ＣＣｌ_４対ＴＨＦの比率が１：１（ｖ／ｖ）である四塩化炭素（ＣＣｌ_４）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、弱塩基の存在下、約室温で約６時間、シロシンを約１．１当量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて、式（ＶＩ）のジ－ｔｅｒｔ－ブチル化合物を提供すること：

アセトン中の約６Ｍの塩化水素で、式（ＶＩ）の化合物を加水分解して、反応混合物を形成し、反応混合物を室温で約２時間撹拌すること；
反応混合物を塩基でｐＨ６～７に中和すること；
反応混合物から遊離した不純物を、第１の適切な有機溶媒を用いて抽出すること；
反応混合物から粗製シロシビンを、第２の適切な有機溶媒を用いて抽出して、シロシビン溶液を形成すること；
シロシビン溶液を濃縮して、粗製シロシビンを結晶化すること；
濾過によって粗製シロシビンを単離すること；
粗製シロシビンを水に溶解して、シロシビン水溶液を形成し、シロシビン水溶液を弱酸で中和すること；
シロシビン水溶液から適切な溶媒を用いて純粋なシロシビン塩基を抽出して、純粋なシロシビン溶液を形成すること；
純粋なシロシビン溶液を濃縮して、純粋なシロシビン溶液から純粋なシロシビンを結晶化させること；及び
純粋なシロシビン溶液から濾過によって純粋なシロシビンを単離すること、を含む。

いくつかの実施形態では、本出願は、式（Ｉ）のシロシビン及びその活性代謝物である式（ＩＩ）のシロシンのそれぞれを調製するための新規なプロセス合成経路も含む。

前記プロセスは：
（ｉ）式（ＩＩＩ）の非保護４－ヒドロキシインドールを反応させること；

（ｉｉ）約０℃の温度で約１６時間、非保護４－ヒドロキシインドールの有機溶媒溶液に約３当量の塩化オキサリルを添加して、式（ＩＶ）の３－（２－クロロ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－インドール－４－イル２－クロロ－２－オキソアセテートを得ること；

（ｉｉｉ）室温で約３０分間、式（ＩＶ）の粗製３－（２－クロロ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－インドール－４－イル２－クロロ－２－オキソアセテートのジエチル－エーテル／ピリジン溶液に、過剰のジメチルアミン塩酸塩を添加して、式Ｖの２－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソアセトアミドのみを提供する（provide exclusively）こと；

（ｉｖ）ＴＨＦ還流下で約４時間、式Ｖの２－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソアセトアミドに、過剰のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液を添加して、式ＩＩの３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（シロシン）を提供すること、
室温で約６時間、ＣＣｌ_４対ＴＨＦの比率が１：１（ｖ／ｖ）である四塩化炭素（ＣＣｌ_４）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶液中の弱塩基に、１．１当量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを添加して、粗製の式（ＶＩ）のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェートを得ること；

（ｖｉｉ）アセトン中の約６Ｍの塩化水素を、粗製ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェートに添加すること；
（ｖｉｉｉ）室温で反応塊（reaction mass）を撹拌し、反応塊を室温で２時間維持すること；
（ｉｘ）塩基でｐＨ６～７に中和すること；
（ｘ）有機溶媒中への抽出によって、反応混合物から遊離した不純物を除去すること；
（ｘｉ）粗製シロシビン塩基（crude psilocybin base）を、有機溶媒中へ抽出すること；
（ｘｉｉ）溶媒を蒸留し、有機溶媒中の粗製シロシビン溶液を形成すること；
（ｘｉｉｉ）濾過によって粗製シロシビン溶液を単離すること；
（ｘｉｖ）粗製シロシビンを水媒体中に溶解し、弱酸により中和すること；
（ｘｖ）純粋なシロシビン塩基（pure psilocybin base）を溶媒へ抽出すること；
（ｘｖｉ）溶媒を部分蒸留（partial distillation）し、同じ溶媒からシロシビン塩基を結晶化すること；及び
（ｘｖｉｉ）濾過によって純粋なシロシビン塩基を単離すること、を含む。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）の反応温度は、０～１００℃、より好ましくは０～５℃である。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）における有機溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）における有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）で使用される過剰のジメチルアミン塩酸塩は、３当量、好ましくは５当量である。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）で使用される有機溶媒は、テトラドロフランなどの不活性溶媒、トルエンなどの炭化水素溶媒から選択され、好ましくはトルエンである。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）で使用される過剰のリチウムアルミニウムは２当量である。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）で使用される弱塩基は、（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、またはトリエチルアミン及びジエチルアミンなどのアルキルアミン、炭酸塩または重炭酸塩から選択され、好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）で加水分解に使用される有機溶媒はケトンから選択され、好ましくはアセトンである。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）で精製に使用される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、アセトニトリルなどのメチルエチルニトリルから選択され、水と組み合わせられているかまたは水と組み合わせられていない。

いくつかの実施形態では、精製は、所望の多形形態のシロシビンを結晶化する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、結晶化は、ヒト対象への投与のための、一定の多形形態の（of consistent polymorphic form）、化学的に純粋なシロシビンを提供する。

いくつかの実施形態では、４－ヒドロキシインドールから出発する本出願の方法によって得られる粗製シロシビン（例えば、精製ステップの前のシロシビン）の純度は約９５％超であり、ここで、任意の不純物１種類は約１．５％未満である。いくつかの実施形態では、本出願のプロセスによって得られる粗製シロシビン（例えば、精製ステップの前のシロシビン）の純度は約９０％超、約９１％超、約９２％超、約９３％超、約９４％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、または約９８％超であり、ここで、任意の不純物１種類は約１．５％未満である。

いくつかの実施形態では、本方法によって得られる粗製シロシビンは、約５％未満のシロシン、約４％未満のシロシン、約３％未満のシロシン、約２％未満のシロシン、または約１％未満のシロシンを含む。

いくつかの実施形態において、４－ヒドロキシインドールから出発する本出願の方法によって得られる純粋なシロシビンの純度は約９８．０％超であり、ここで、任意の不純物１種類は約０．２％未満、または約０．１５％であり、シロシビンの純度は約９８．０％超、または約９９％超であり、総不純物は、約０．１５％未満、または約０．１０％である。

いくつかの実施形態において、本方法によって得られる純粋なシロシビンは、約１％未満のシロシンを含む。

いくつかの実施形態では、本出願はまた、シロシビン、シロシン、並びに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の中間化合物の分析及びアッセイのためのＨＰＬＣ方法を含む。いくつかの実施形態では、本出願は、以下を含む、シロシビンをアッセイするためのＨＰＬＣ方法を含む：
シロシビン試料を、アセトニトリル：水（１：１）中の０．１％Ｈ_３ＰＯ_４希釈液に溶解すること；
試料溶液（約１０μｌ）を１００ｍｍ×４ｍｍ、３μｍＲＰ－１８ＨＰＬＣカラムに注入すること；
溶出液としてアセトニトリル（２８ｖｏｌ％）とアンモニウムフォーマットバッファー（７２ｖｏｌ％、０．００５Ｍ、ｐＨ－４）の混合物を用いてカラムから試料を１ｍｌ／分で溶出すること；及び
ＵＶ検出器を用いて関連試料のシロシビン含量を波長２４５ｎｍで測定すること。

当業者は、上記のスキームにおける中間体及び最終化合物に対する置換基のさらなる操作が公知の化学を用いて実施され、本出願の代替化合物を提供することができることを理解するであろう。

シロシビン及びシロシンは、医薬的に許容される塩の形成で使用することができる。当業者は、本発明のシロシビン及びシロシンが塩を形成し得る例を認識するであろう。そのようなシロシビン及びシロシンの例は、可能な塩を参照して本明細書に記載されている。このような参照は、例示のためだけのものである。対象を処置するために、医薬的に許容される塩を、シロシビン及びシロシンと共に使用することができる。しかしながら、非医薬的塩は、シロシビン及びシロシン中間体の調製に有用であり得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、親化合物と同様の有効性を有し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントに対して毒性でも有害でもない）塩（双性イオンなどの内部塩を含む）を指す。したがって、本発明の実施形態は、シロシビン及び／またはシロシンの医薬的に許容される塩を提供する。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機酸及び／または有機酸で形成された酸性塩、並びに無機塩基及び／または有機塩基で形成された塩基性塩のうちいずれかを意味する。

シロシビン及び／またはシロシンの塩は当業者に公知の方法によって、例えば、塩が沈殿するような媒体中または水性媒体中で、シロシビン及び／またはシロシンを、ある量、例えば等量の、酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成され得る。

ある実施形態では、医薬的に許容される塩は、酸付加塩または塩基付加塩である。適切な塩の選択は当業者によってなされるであろう（例えば、S. M. Berge, et aI., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい）。

対象の処置に適した、または対象の処置に適合する、酸付加塩は、任意の塩基性化合物の、任意の非毒性の有機酸付加塩または無機酸付加塩である。化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の両方がアミン基を有するので、酸付加塩が形成されうる。適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの酸性金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ－、ジ－及びトリ－カルボン酸が挙げられる。そのような有機酸の例は例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及び他のスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸及び２－ヒドロキシエタンスルホン酸である。ある実施形態では、一酸塩または二酸塩が形成され、このような塩は水和形態、溶媒和形態または実質的に無水物の形態で存在する。一般に、酸付加塩は水及び様々な親水性有機溶媒により可溶性であり、一般に、それらの遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。適切な塩の選択基準は、当業者に知られている。他の医薬的に許容されない塩、例えば、限定されないが、シュウ酸塩を、例えば、実験室での使用のための本出願の化合物の単離において、またはその後の医薬的に許容される酸付加塩への変換のために、使用することができる。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシレート」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）が挙げられる。適切な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、または安息香酸などの医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般に適していると考えられる酸は例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.)及びHandbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich：Wiley VCH；S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences 1977 66(1) 1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)において議論されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

全てのそのような酸塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基塩は本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。さらに、本発明のシロシビン及びシロシンは酸性部分及び塩基性部分の両方を含有し、したがって、本発明のシロシビンは同じシロシビン内にアニオン中心及びカチオン中心の両方を有し、正味の中性電荷を有する双性イオン形態で存在し得ることが理解される。このような双性イオンは、本発明に含まれる。

溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒和物に応じて変化する。一般に、溶媒和物は化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却または逆溶媒を用いて溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には周囲条件下で乾燥または共沸される。特定の溶媒和物を形成するための適切な条件の選択は、当業者によって行うことができる。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と呼ばれる。本出願の化合物の溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒和物に応じて変化する。一般に、溶媒和物は化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却または逆溶媒を用いて溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には周囲条件下で乾燥または共沸される。特定の溶媒和物を形成するための適切な条件の選択は、当業者によって行うことができる。

同位体濃縮された本出願の化合物並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び／またはプロドラッグは、当業者に周知の従来の技術によって、または本明細書のスキーム及び実施例に記載されているものと類似のプロセスによって、適切な同位体濃縮された試薬及び／または中間体を使用して、過度の実験なしに調製することができる。

本明細書に記載されるプロセスを通して、適切な場合、適切な保護基が、当業者によって容易に理解される方法で、様々な反応物及び中間体に添加され、その後、それらから除去されることが理解されるべきである。そのような保護基を使用するための従来の手順並びに適切な保護基の例は例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”（T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)）に記載されている。最終生成物に向かう合成経路上の任意の中間体または最終生成物に対して、化学的操作による基または置換基の別の基または置換基への変換を行うことができ、この場合、変換の可能なタイプは、その段階で分子によって運ばれる他の官能基の、変換に使用される条件または試薬に対する固有の不適合性によってのみ制限されることも理解されたい。適切な変換及び合成工程を適切な順序で実施することによって、そのような固有の不適合性及びそれらを回避する方法は、当業者には容易に理解されるであろう。変換の例が本明細書に示されており、記載される変換は、変換が例示される一般的な基または置換基のみに限定されないことが理解されるべきである。他の適切な変換の参考文献及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations”（R.C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)）に記載されている。他の適切な反応の参考文献及び説明は有機化学の教科書、例えば、“Advanced Organic Chemistry”（March, 4th ed. McGraw Hill (1992)）または“Organic Synthesis”（Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。中間体及び最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転プレート上でのストレート及び逆相クロマトグラフィー（straight and reversed phase chromatography）、再結晶、蒸留及び液－液または固－液抽出が挙げられ、これらは当業者には容易に理解されるであろう。

ＩＩＩ．化合物及び組成物
本出願は、シロシビン及びシロシンの調製方法を提供する。したがって、本出願は、上記の本出願のプロセスによって調製されたシロシビンを含む。本出願はまた、上記の本出願のプロセスによって調製されたシロシンを含む。

本出願はまた、式ＩＶの化合物を含む。

本出願はまた、式ＶＩの化合物を含む。

いくつかの実施形態において、シロシビン、シロシン及びそれらの中間体、またはそれらの医薬的に許容される塩は、以下に例示される通りである。

シロシビン及びシロシンは、上記のような医薬的に許容される塩の形成で使用することができる。

及び／またはシロシンは、様々な多形形態でさらに存在してもよく、任意の多形またはその混合物が本出願の範囲内に含まれることが企図される。

シロシビン及び／またはシロシンは、さらに放射性標識されてもよく、したがって、シロシビン及び／またはシロシンの放射性標識されたバージョンのすべてが本出願の範囲内に含まれる。シロシビン及び／またはシロシンはまた、１つまたは複数の放射性原子がそれらの構造内に組み込まれているものを含む。

本出願のシロシビン及び／またはシロシンは、１つまたは複数のキャリアを使用して、従来の方法で組成物へと適切に製剤化される。本出願のシロシビン及びシロシンは、インビボでの投与に適した生物学的に適合する形態で対象に投与するための医薬組成物に適切に製剤化される。本出願の実施形態では、医薬組成物がとりわけＣＮＳ障害の中でも、大うつ病性障害、不安及び嗜癖障害などの精神衛生障害などの疾患、障害または状態のいずれかの処置に使用される。

以下の非限定的な実施例は、本出願の例示である。

一般的な方法
本明細書で使用される全ての出発物質は、市販されているか、または文献に以前に記載されている。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、^１Ｈ－ＮＭＲについてそれぞれ３００、４００及び４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ３００、ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで、別段の指示がない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中で、ＴＭＳまたは内部基準としての残留溶媒シグナルを用いて、記録した。全ての報告された化学シフトはデルタスケールでｐｐｍであり、記録に現れるようなシグナルの細かい分裂は一般に、例えば、ｓ：一重線、br s:ブロード一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線として示される。別段の指示がない限り、以下の表において、^１Ｈ－ＮＭＲデータは、溶剤としてＣＤＣｌ_３を使用して、４００ＭＨｚで得られた。

生成物の精製は、ＣｈｅｍＥｌｕｔＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＣｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２１９－８００２）、ＭｅｇａＢＥ－ＳＩ（ＢｏｎｄＥｌｕｔＳｉｌｉｃａ）ＳＰＥＣｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を用いて、またはシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーによって行った。

実施例１：シロシン（ＩＩ）及びシロシビン（Ｉ）の例示的な調製

ステップ１：３－（２－クロロ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－インドール－４－イル２－クロロ－２－オキソアセテート（式ＩＶの化合物）
塩化オキサリル（２．１当量）を２Ｖのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解し、５℃に冷却した。非保護４－ヒドロキシインドール（１等量）を８ＶのＭＴＢＥに溶解し、滴下カラムを介して、冷却した塩化オキサリル溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を２～３時間撹拌した。０．０５ｍｌを抜き取り、２０ｍｌのＨＰＬＣグレードのアセトニトリル中に希釈することによって、工程内コントロール（ＩＰＣ）試料を採取した。ＩＰＣは４－ヒドロキシインドール５％未満で通過する（ＨＰＬＣ、図１参照）。反応混合物をステップ２に嵌め込んだ。

ステップ２：２－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソアセトアミド（式Ｖの化合物）
３．２当量のジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）及び３．２当量のトリエチルアミンの溶液を滴下カラムに入れた。ジメチルアミン溶液を、５℃で撹拌しながら、粗製のステップ１の反応混合物にゆっくりと添加した。発熱を制御した（液温＜１０℃）。反応混合物を２０℃に加温し、３時間撹拌した。ＩＰＣはステップ１の残りの中間体５％未満で通過する。ｎ－ヘプタン（１３．３Ｖ）をゆっくり添加し、５℃に冷却し、約１時間撹拌する。スラリーを濾過し、全ての保持された固体を、ウェットケーキ質量に対して４Ｖの２－ＭｅＴＨＦに再溶解した。２－ＭｅＴＨＦ／生成物溶液を濾過して塩を除去し、次いで５Ｖに濃縮した。有機層を５Ｖの５％ブラインで洗浄して、テトラメチルオキサルアミド不純物をパージし、続いて５ＶのＨＰ水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ｎ－ヘプタン（１０Ｖ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、中間体（Ｖ）を生成した。

ＨＰＬＣ：図２を参照、^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：図３を参照

ステップ３：３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（シロシン、式ＩＩの化合物）
２－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソアセトアミド（Ｖ）のＴＨＦ溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）溶液２当量を、ＴＨＦ還流下で４時間添加して、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（シロシン）を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：図４参照

ステップ４：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェート（式ＶＩの化合物）
１ｇのジ－ｔｅｒｔブチルホスファイトを５ＶのＴＨＦに溶解し、５℃で、１．２等量のＮ－クロロスクシンイミド(ＮＣＳ)/５ＶのＴＨＦに添加して、in situでクロロジ－ｔｅｒｔブチルホスファイトを生成した。

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；図５を参照

シロシンをリチウムジイソプロピルアミド及び触媒量のＴＨＦ中のＤＭＡＰで０℃で処理し、続いて粗製クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを滴下して、対応するジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェートを提供する。

ステップ５：シロシビン
アセトン中の６Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）を、粗製ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェートに添加し；（ｉｉ）反応塊を撹拌して室温で２時間維持し；（ｉｉｉ）次いで反応塊を塩基でｐＨ６～７に中和し；（ｉｖ）有機溶媒への抽出によって遊離不純物を反応塊から除去し；（ｖ）粗製シロシビン塩基を有機溶媒中へと抽出し；（ｖｉ）溶媒を蒸留して、有機溶媒中の粗製シロシビン溶液を提供し；粗製シロシビン溶液を濾過により単離し；（ｖｉｉ）粗製シロシビンを水媒体に溶解し、弱酸で中和し；（ｖｉｉｉ）純粋なシロシビン塩基を溶媒へと抽出し；（ｉｘ）溶媒を部分的に蒸留し、同じ溶媒からシロシビンを結晶化し；（ｘ）純粋なシロシビンを濾過により単離する。

実施例２：シロシン（ＩＩ）及びシロシビン（Ｉ）の例示的な調製

ステップ１：３－（２－クロロ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－インドール－４－イル２－クロロ－２－オキソアセテート（式ＩＶの化合物）
３．０当量の塩化オキサリルを、非保護４－ヒドロキシインドールのジエチルエーテル溶液に添加し、０℃の温度で１６時間撹拌して、３－（２－クロロ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－インドール－４－イル２－クロロ－２－オキソアセテート（ＩＶ）を得た（図１と同じ、ＨＰＬＣを参照）

ステップ２：２－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソアセトアミド（式Ｖの化合物）
過剰（５．０当量）のジメチルアミン塩酸塩を、（２）の粗製３－（２－クロロ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－インドール－４－イル２－クロロ－２－オキソアセテートのジエチル－エーテル／ピリジン溶液に室温で３０分間添加して、２－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソアセトアミド（Ｖ）のみを提供した。

ＨＰＬＣ：図２と同じ、^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：図３と同じ

ステップ３：３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（シロシン、式ＩＩの化合物）
２－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソアセトアミド（Ｖ）のＴＨＦ溶液に、２当量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）溶液を、ＴＨＦ還流下で４時間添加して、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－オール（シロシン）を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：図４と同じ

ステップ４：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェート（式ＶＩの化合物）
１．１当量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを、四塩化炭素（ＣＣｌ_４）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１：１ｖ／ｖの溶液中の水酸化ナトリウム（２．０当量）に室温で１６時間添加して、粗製ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェートを得た。

ステップ（ｖｉ）からの生成物：ＨＰＬＣ：図６と同じ；質量スペクトル：図７と同じ； ^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：図８と同じ。

実施例３：塩基の存在下におけるジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェートの調製の最適化

種々の塩基の存在下でのジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトとのシロシンの反応。表１は、ＤＭＡＰを伴う水酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下でのジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトとのシロシンの反応で、四塩化炭素とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との溶媒混合物中で、主要生成物として（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ホスフェートが提供されたことを示す。

実施例４：クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを用いたインドールの例示的なリン酸化
ジ－ｔｅｒｔブチルホスファイトを５ＶのＴＨＦに溶解し、５℃で１．２等量のＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）／５ＶのＴＨＦに添加して、in situでクロロジ－ｔｅｒｔブチルホスファイトを生成した。非保護４－ヒドロキシインドールを、リチウムジイソプロピルアミド及びＴＨＦ中の触媒量のＤＭＡＰで０℃で処理し、続いて粗製クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを滴下して、対応するジ－ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－インドール－４－イルホスフェートを得た。

実施例を参照して本出願を説明してきたが、特許請求の範囲は実施例に記載の実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである。

全ての公開公報、特許及び特許出願は、それぞれの公開公報、特許または特許出願が具体的かつ個別にその全体を参照により取り込まれることが記された場合と同程度に、本明細書に参照により取り込まれる。本出願における用語が参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されることが見出される場合、本明細書に提供される定義が、その用語の定義として機能する。

Claims

シロシン（式ＩＩの化合物）を調製するためのプロセスであって：

前記プロセスは：
非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）

を塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供すること；

前記式（ＩＶ）の化合物をジメチルアミン（ＨＮ（ＣＨ_３）_２）と反応させて、式Ｖの化合物を提供すること；

及び
前記式（Ｖ）の化合物を還元試薬で還元して、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供することを含むプロセス。
前記非保護４－ヒドロキシインドール（ＩＩＩ）を過剰量の前記塩化オキサリルと反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物を提供する、請求項１に記載のプロセス。
前記非保護４－ヒドロキシインドール（ＩＩＩ）を、不活性溶媒中で、前記非保護４－ヒドロキシインドールと塩化オキサリルとの反応のための温度及び時間の間、前記塩化オキサリルと反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物を提供する、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
前記不活性溶媒が、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、及び四塩化炭素、並びにそれらの混合物から選択される、請求項３に記載のプロセス。
前記非保護４－ヒドロキシインドール（ＩＩＩ）を、約２～約３モル当量の前記塩化オキサリルと反応させ、前記非保護４－ヒドロキシインドール（ＩＩＩ）を前記塩化オキサリルと反応させて前記式（ＩＶ）の化合物を提供するための前記温度及び時間が、約０℃～約１５℃で約６時間～約２４時間である、請求項３に記載のプロセス。
前記非保護４－ヒドロキシインドール（ＩＩＩ）を、ＭＢＴＥ中で約２～約３モル当量の前記塩化オキサリルと反応させ、前記非保護４－ヒドロキシインドール（ＩＩＩ）を前記塩化オキサリルと反応させて前記式（ＩＶ）の化合物を提供するための前記温度及び時間が、約０℃～約１０℃で約２時間～約３時間であって前記式（ＩＶ）の化合物を提供する、請求項３に記載のプロセス。
ジメチルアミンの酸塩を塩基と反応させることによって前記ジメチルアミン（Ｎ（ＣＨ_３）_２）をin situで生成させ、
前記式（ＩＶ）の化合物を、前記塩基の存在下で前記ジメチルアミンの酸塩と反応させて、前記式（Ｖ）の化合物を提供する、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物を、前記塩基の存在下でジメチルアミン塩酸塩（Ｎ（ＣＨ_３）_２・ＨＣｌ）と反応させて、前記式（Ｖ）の化合物を提供する、請求項７に記載のプロセス。
前記塩基がピリジンである、請求項８に記載のプロセス。
前記塩基が、前記ジメチルアミンの酸塩及び前記式（ＩＶ）の化合物に対して過剰量で存在する、請求項７～請求項９のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物を、過剰量の前記塩基の存在下で、過剰量のジメチルアミンの酸塩と反応させて、前記式（Ｖ）の化合物を提供する、請求項７～請求項１０のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物を、前記塩基の存在下で、約２～約６モル当量の前記ジメチルアミンの酸塩と反応させる、請求項１１に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物が前記式（Ｖ）の化合物を提供するための温度及び時間で、前記式（ＩＶ）の化合物を、前記塩基の存在下、不活性溶媒中で、過剰量の前記ジメチルアミンの酸塩と反応させる、請求項７～請求項１２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記不活性溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、及び四塩化炭素、並びにそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載のプロセス。
前記塩基の存在下で前記式（ＩＶ）の化合物を前記ジメチルアミンの酸塩と反応させて前記式（Ｖ）の化合物を提供するための前記温度及び時間が、約１８℃～約２５℃で約１５分間～約２時間である、請求項１３または請求項１４に記載のプロセス。
前記塩基の存在下で前記ジメチルアミンの酸塩と反応させられて前記式（Ｖ）の化合物を提供する前記式（ＩＶ）の化合物が粗製であるか、または前記塩基の存在下で前記ジメチルアミンの酸塩と反応して前記式（Ｖ）の化合物を提供する前に前記式（ＩＶ）の化合物が精製されていない、請求項７～請求項１５のいずれか一項に記載のプロセス。
前記ジメチルアミンがジメチルアミン遊離塩基である、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物が前記ジメチルアミンと反応して前記式（Ｖ）の化合物を提供するための温度及び時間で、前記式（ＩＶ）の化合物を過剰量の塩基の存在下で過剰量の前記ジメチルアミンと反応させる、請求項１７に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物を、約２～約６モル当量の前記ジメチルアミン及び約２～約４モル当量の塩基と反応させて、前記式（Ｖ）の化合物を提供する、請求項１８に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物を塩基の存在下で前記ジメチルアミンと反応させて前記式（Ｖ）の化合物を提供するための前記温度及び時間が、反応混合物の形成には約０℃～約１５℃であり、前記反応混合物は約１８℃～約２５℃に加温され、前記反応混合物は約３時間～約５時間攪拌される、請求項１８または請求項１９に記載のプロセス。
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１８～請求項２０のいずれか一項に記載のプロセス。
前記塩基が溶媒として使用される、請求項１８～請求項２１のいずれか一項に記載のプロセス。
前記ジメチルアミンと反応させられて前記式（Ｖ）の化合物を提供する前記式（ＩＶ）の化合物が粗製であるか若しくは精製されておらず、または、前記式（Ｖ）の化合物が、前記式（Ｖ）の化合物を提供するために前記ジメチルアミンと反応する前に単離されていない、請求項１７～請求項２２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物からシロシン（ＩＩ）を提供する前記還元剤が、前記式（Ｖ）の化合物のケトン基をアルカンに還元する任意の適切な還元剤である、請求項１～請求項２３のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物を前記還元剤で還元して前記シロシン（ＩＩ）を提供するための温度及び時間で、前記式（Ｖ）の化合物を不活性溶媒中で約１．５～約３モル当量の前記還元剤と反応させる、請求項２４に記載のプロセス。
前記不活性溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びトルエン、並びにそれらの混合物から選択される、請求項２５に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物を不活性溶媒中で約１．５～約３モル当量の前記還元剤と反応させて反応混合物を形成し、
前記式（Ｖ）の化合物を前記還元剤で還元して前記シロシン（ＩＩ）を提供するための前記温度及び時間が、前記反応混合物の沸点で約１時間～約６時間である、
請求項２５または請求項２６に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物を還元するための前記適切な還元剤が金属水素化物である、請求項２４～請求項２７のいずれか一項に記載のプロセス。
前記金属水素化物が、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化アルミニウムリチウムから選択される、請求項２８に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物を約１．５～約２モル当量の水素化アルミニウムリチウムと還流温度で約３時間～約５時間反応させて、シロシン（ＩＩ）を提供する、請求項２９に記載のプロセス。
シロシビン（式Ｉの化合物）を調製するためのプロセスであって：

前記プロセスは：
シロシン（式ＩＩの化合物）

を塩基の存在下で（ａ）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、または
シロシンを（ｂ）クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供すること；

及び
前記式ＶＩの化合物を加水分解して、シロシビン（式Ｉの化合物）を提供すること
を含むプロセス。
前記シロシンを、塩基の存在下、Ａｔｈｅｒｔｏｎ－Ｔｏｄｄ反応条件下でジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて、前記式（ＶＩ）の化合物を提供する、請求項３１に記載のプロセス。
前記シロシンを前記ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて前記式（ＶＩ）の化合物を提供するための温度及び時間において、不活性溶媒中、過剰の塩基の存在下で、前記シロシンを約１．１～約１．５モル当量の前記ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させる、請求項３１または請求項３２に記載のプロセス。
前記不活性溶媒が、テトラヒドロフランと四塩化炭素との混合物である、請求項３１～請求項３３のいずれか一項に記載のプロセス。
前記塩基が、水酸化ナトリウム、及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と組み合わせた水酸化ナトリウムから選択される、請求項３１～請求項３４のいずれか一項に記載のプロセス。
前記シロシンを、約１８℃～約５０℃で約２時間～約８時間、ジ－ｔｅｒｔブチルホスファイトと反応させる、請求項３１～請求項３５のいずれか一項に記載のプロセス。
シロシンをクロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供する、請求項３１に記載のプロセス。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトをＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させることによって前記クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトがin situで調製され、
前記プロセスがシロシンをジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト及びＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて式（ＶＩ）の化合物を提供することを含む、
請求項３７に記載のプロセス。
前記ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを、不活性溶媒中で、前記クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを提供するための温度及び時間において、わずかに過剰のＮＣＳと反応させる、請求項３８に記載のプロセス。
前記不活性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３９に記載のプロセス。
前記ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトを、約０℃～約１５℃で約２時間～３時間、前記ＮＣＳと反応させる、請求項３９または請求項４０に記載のプロセス。
前記式（ＶＩ）の化合物を、酸を使用して加水分解してシロシビンを提供する、請求項３１～４１のいずれか一項に記載のプロセス。
前記酸が塩酸である、請求項４２に記載のプロセス。
前記式（ＶＩ）の化合物を、適切な溶媒中で、前記シロシビンを提供するための温度及び時間で過剰量の前記酸と反応させる、請求項４１または請求項４２に記載のプロセス。
前記式（ＶＩ）の化合物を前記酸で加水分解してシロシビンを提供するための前記温度及び時間が、約１８℃～約２５℃、約１時間～約４時間である、請求項４４に記載のプロセス。
前記式（ＶＩ）の化合物が粗製である（crude）か若しくは精製されておらず、または、前記式（ＶＩ）の化合物が、シロシビンを提供するために加水分解される前に単離されていない、請求項３１～請求項４５のいずれか一項に記載のプロセス。
前記シロシン（ＩＩ）が、請求項１～請求項３０のいずれか一項に記載のプロセスを用いて調製される、請求項３１～４６のいずれか一項に記載のプロセス。
シロシビン（式Ｉの化合物）を調製するためのプロセスであって：

前記プロセスは：
非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）

を塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供すること；

前記式（ＩＶ）の化合物を、ジメチルアミン（ＨＮ（ＣＨ_３）_２）と反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供すること；

前記式（Ｖ）の化合物を還元試薬で還元して、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供すること；

シロシンを塩基の存在下でジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供すること；

及び
前記式（ＶＩ）の化合物を加水分解して、シロシビン（式Ｉの化合物）を提供すること
を含むプロセス。
前記シロシンを、水酸化ナトリウムの存在下、または４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と組み合わせた水酸化ナトリウムの組み合わせの存在下で、テトラヒドロフランと四塩化炭素との混合物中で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供する、請求項４８に記載のプロセス。
シロシビン（式Ｉの化合物）を調製するためのプロセスであって：

前記プロセスは：
非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）

を過剰量の塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供すること；

前記式（ＩＶ）の化合物を、過剰量のジメチルアミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供すること；

前記式（Ｖ）の化合物を還元試薬で還元して、シロシン（式ＩＩの化合物）を提供すること；

シロシンをクロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト

と反応させて、式ＶＩの化合物を提供すること；

及び
前記式ＶＩの化合物を、酸を用いて加水分解して、シロシビン（式Ｉの化合物）を提供すること
を含むプロセス。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトをＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させることによって前記クロロジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイトがin situで調製され、
前記プロセスがシロシンをジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファイト及びＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて式（ＶＩ）の化合物を提供することを含む、
請求項５０に記載のプロセス。
前記非保護４－ヒドロキシインドール（式ＩＩＩの化合物）を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で塩化オキサリルと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する、請求項５０または請求項５１に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下で過剰量のジメチルアミンと反応させて、式ＶＩの化合物を得る、請求項５０～請求項５２のいずれか一項に記載のプロセス。
塩基がトリエチルアミンである、請求項５３に記載のプロセス。
前記塩基が前記溶媒として使用される、請求項５３または請求項５４に記載のプロセス。
式ＩＶの化合物。
式ＶＩの化合物。