CN116348448A - 赛洛辛和赛洛西宾的可扩展合成路线 - Google Patents
赛洛辛和赛洛西宾的可扩展合成路线 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116348448A CN116348448A CN202180064420.4A CN202180064420A CN116348448A CN 116348448 A CN116348448 A CN 116348448A CN 202180064420 A CN202180064420 A CN 202180064420A CN 116348448 A CN116348448 A CN 116348448A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacted
- siroccin
- siloxine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 title description 16
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 317
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 139
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 101
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 65
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- -1 siloxan Chemical class 0.000 claims description 49
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)(C)OP(O)OC(C)(C)C RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 41
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 29
- NNLQAVXYYOHHBT-UHFFFAOYSA-N chloro-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphane Chemical compound CC(C)(C)OP(Cl)OC(C)(C)C NNLQAVXYYOHHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 26
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 claims description 12
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GOYFLHNOYTZKNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl dihydrogen phosphite Chemical compound CC(C)(C)OP(O)O GOYFLHNOYTZKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- OOSPDKSZPPFOBR-UHFFFAOYSA-N butyl dihydrogen phosphite Chemical group CCCCOP(O)O OOSPDKSZPPFOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 61
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- SPCIYGNTAMCTRO-UHFFFAOYSA-N psilocin Chemical compound C1=CC(O)=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 SPCIYGNTAMCTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- IIMXIEWNEUXKKW-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl [3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-4-yl] phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(OC(C)(C)C)(OC1=C(C(CCN(C)C)=CN2)C2=CC=C1)=O IIMXIEWNEUXKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZUHZKDALWSMYEI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N,N-dimethyl-2-oxoacetamide Chemical compound CN(C)C(C(C1=CNC2=CC=CC(O)=C12)=O)=O ZUHZKDALWSMYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- FKIRTWDHOWAQGX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxytryptamine Chemical compound C1=CC(O)=C2C(CCN)=CNC2=C1 FKIRTWDHOWAQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- QVDSEJDULKLHCG-UHFFFAOYSA-N psilocybin Chemical class C1=CC(OP(O)(O)=O)=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 QVDSEJDULKLHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000958507 Stropharia Species 0.000 description 4
- UKWUVOUPQVVPOU-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloro-2-oxoacetyl)-1H-indol-4-yl] 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound O=C(C(Cl)=O)C1=CNC2=CC=CC(OC(C(Cl)=O)=O)=C12 UKWUVOUPQVVPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000698291 Rugosa Species 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000045069 Agrocybe aegerita Species 0.000 description 2
- 235000008121 Agrocybe aegerita Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 241001062357 Psilocybe cubensis Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical group C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFLXXYSOGECDN-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(OC(=O)C)=CC2=C1 DXFLXXYSOGECDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- YWJPQGOILATFMU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1OCC1=CC=CC=C1 YWJPQGOILATFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHLMQDRPXXYEE-ZETCQYMHSA-N 4-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QSHLMQDRPXXYEE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XVRDITINKCASST-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-indole Chemical compound IC1=CC=CC2=C1C=CN2 XVRDITINKCASST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000208173 Apiaceae Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001252601 Blumea Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101100463961 Escherichia coli (strain K12) phoH gene Proteins 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241001669525 Gymnopilus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000222350 Pleurotus Species 0.000 description 1
- 241000332761 Psilocybe cyanescens Species 0.000 description 1
- 241001418126 Psilocybe serbica Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000958510 Stropharia rugosoannulata Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical class OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108091008053 gene clusters Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012269 metabolic engineering Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- GJTUWWUXLICYQX-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyloxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(=O)N(C)C GJTUWWUXLICYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWXUCRHDILBKM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-oxo-2-(4-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)acetamide Chemical compound C=12C(C(=O)C(=O)N(C)C)=CNC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PBWXUCRHDILBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHAUGDGCWURIT-UHFFFAOYSA-N n,n-dipentylpentan-1-amine Chemical compound CCCCCN(CCCCC)CCCCC OOHAUGDGCWURIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005691 oxidative coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 1
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 101150117145 psiH gene Proteins 0.000 description 1
- 101150049598 psiK gene Proteins 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Chemical group 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000010963 scalable process Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000956 solid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CIWAVSMSJZGDPW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-iodo-3-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1I CIWAVSMSJZGDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PWYVVBKROXXHEB-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[3-(1-methyl-2,3,4,5-tetraphenylsilol-1-yl)propyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CCC[Si]1(C)C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 PWYVVBKROXXHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本申请涉及用于合成赛洛西宾(式I)及其主要代谢物赛洛辛(式II)以及它们的药学上可接受的盐的成本效益高、实用且可扩展的合成路线。这些化合物可用于治疗或预防精神疾病，例如重度抑郁症、焦虑症和成瘾症等CNS病症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2020年7月24日提交的美国临时专利申请S.N.63/056,058的权益，其全部内容通过援引加入本文。
技术领域
本发明涉及用于制备赛洛西宾(psilocybin，4-磷酰氧基-N,N-二甲基色胺)及其主要代谢物赛洛辛(psilocin，4-羟基-N,N-二甲基色胺)以及它们的药学上可接受的盐的可扩展方法。
背景技术
赛洛西宾(4-磷酰氧基-N,N-二甲基色胺，也称为赛洛辛磷酸酯)是一种化学式为C12H17N2O4P的前药，精确分子量为284.092594g/mol，含有三(3)个氢键供体、五(5)个氢键受体，极性表面积(PSA)或拓扑极性表面积(TPSA)为
(式I)。当通过口服途径服用时，赛洛西宾会被肠道中的碱性磷酸酶快速去磷酸化为赛洛辛[Dinis-Oliveira,R.J.DrugMetab.Rev.2017,49,84-91]。赛洛辛(4-羟基-N,N-二甲基色胺)也称为4-OH-DMT，是赛洛西宾最显著的活性代谢物，其能够穿透血脑屏障(BBB)并与5-HT2A受体等靶标相互作用，产生致幻作用。其化学式为C12H16N2O，精确分子量为204.126263g/mol，含有两(2)个氢键供体、两(2)个氢键受体，TPSA为
(式II)。
赛洛西宾和赛洛辛的化学结构相当简单且是非手性的，并且它们与神经递质血清素[5-羟色胺(5-HT)]密切相关。
赛洛西宾已经显示出具有许多药物治疗的潜在价值，例如在精神疾病和障碍、阿片类物质使用障碍(OUD)、睡眠障碍、焦虑症、重度抑郁症和癌症相关精神障碍的迷幻剂辅助疗法中，以及作为致幻剂。它的治疗价值，加上它作为一种娱乐性毒品在世界范围内越来越受欢迎，证明有必要对赛洛西宾进行更严格的研究。因此，科研工作也在不断增加，以期产生一种更具成本效益且可重复的赛洛西宾生产方法。具体来说，对人类使用而言纯度适当且可以以相对经济的方式制备的研究物质有很高的需求。
目前，赛洛西宾可以使用三种不同的方法来制备：(i)通过生物学方法，如发酵，(ii)从迷幻魔菇(magic mushroom)中提取，或(iii)通过有机合成方法。
赛洛西宾可以从天然来源提取，因为它是在某些种类的蘑菇中生物合成的。然而，这种方法依赖于蘑菇的供应，其产量可能不稳定且难以控制。此外，由于其稳定性，从天然蘑菇提取足够量和纯度的赛洛西宾用于人体试验是相当困难的，因为赛洛西宾很容易分解成其具有高极性的主要代谢物赛洛辛，因此这种方法不是一种有用的药物制备方法。此外，所报道的来自天然来源的赛洛西宾的收率通常非常低，例如，裸盖菇(Psilocybe serbica)的干物质为0.85％、半裸盖菇(P.semilanceata)的干质量为约1.0％、蓝裸盖菇(P.azurescens)的干质量为约1.5-1.8％[Tyls,T.等人，Eur.Neuropsychopharm.2014,24,342–356；Hoffmeister,Chem.Eur.J.2019,25,897–903]。因此，这种方法对于治疗用途的赛洛西宾的商业制造并不是一种有用的生产方法。
或者，最近才鉴定出利用衍生自含赛洛西宾的真菌的酶生物合成赛洛西宾的方法，该方法概述为通过L-色氨酸的生物转化的四个步骤(方案1)，其涉及若干个酶反应：脱羧反应得到色胺(B)；乙胺侧链的胺进行二甲基化得到N,N-二甲基色胺(C)；经由氧化进行4-羟基化得到4-羟色胺，即赛洛辛(II)；以及随后进行氧化磷酸化(O-phosphorylation)作用得到赛洛西宾(I)[Fricke,J.et al.,Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,12352-12355]。
路线1：赛洛辛(II)和赛洛西宾(I)的生物合成路线
最近对分离的酶的分析表明，氧化磷酸化是古巴裸盖菇(P.cubensis)中的第三步。中间的酶促步骤的顺序显示涉及古巴裸盖菇和光盖裸盖菇(P.cyanescens)中4种不同的酶(PsiD、PsiH、PsiK和PsiM)，但生物合成途径在物种之间可能不同。这些酶编码在裸盖菇属(Psilocybe)、斑褶菇属(Panaeolus)和裸伞属(Gymnopilus)中的基因簇中[Fricke J.等人，(Angew.Chem.,2017,56(40):12352–12355；Reynolds H等人,EvolutionLetters.2018,2(2):88–101]。
在最近的研究中，在模型微生物大肠杆菌中开发了另一种赛洛西宾的模块化生物合成生产平台。对使用多种遗传优化技术来优化和改善途径性能的努力进行了评估，结论是赛洛西宾效价提高了32倍。通过发酵优化，进一步增强了这种遗传优势菌株，最终进行了补料分批发酵研究，其中生产滴度为1.16g/L的赛洛西宾用于正在进行的临床试验[Adams等人，Metabolic Engineering,2019,56,111-119]。
或者，这种生物合成方法也可从L-4-羟基色氨酸(其经由PsiD经历脱羧反应，以产生4-羟色胺)开始，且赛洛西宾的生物合成从此点继续，如路线1所述[Fricke,J.等人,Angew.Chem.,Int.Ed.56,2017,12352-12355]。
类似地，最近报道了用来自古巴裸盖菇的两种酶进行两步级联反应以制备赛洛西宾，进行氧化低聚反应，从而产生蓝色产物。磷酸酶PsiP除去4-O-磷酸基团以产生赛洛辛，而PsiL氧化其4-羟基基团。通过原位13C NMR光谱监测PsiL反应，结果表明psilocyl残基的氧化偶联主要通过C-5发生。MS和IR光谱表明形成了优选为psilocyl 3至13聚体的非均质混合物，并提出了多种低聚途径(这取决于氧化能力和底物浓度)。该结果还表明，赛洛西宾的磷酸酯具有可逆的保护功能[Claudius L.et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,1450–1454]。
国际专利申请WO2019/180309公开了一种用于生物合成赛洛西宾的酶促途径。该途径使用氨基酸L-色氨酸作为起始底物。L-色氨酸在由PsiD酶催化的第一酶促反应中转化为色胺和CO2。色胺在由PsiH酶催化的第二酶促反应中转化为4-羟色胺，其中在该反应中使用氧用于形成羟基。4-羟色胺在由PsiK酶催化的第三酶促反应中转化为norbaeocystin，其中腺苷三磷酸(ATP)用作磷酸基团的供体。norbaeocystin在由PsiM酶催化的第四和第五酶促反应中转化为甲基裸盖菇素(baeocystin)以及最终转化为赛洛西宾，其中S-腺苷甲硫氨酸(SAM)用作甲基基团的供体。赛洛西宾可以在由天然宿主磷酸酶催化的反应中或自发地转化为赛洛辛。它可以被PsiK酶再磷酸化，以再次形成赛洛西宾。
赛洛西宾也可以合成制备。事实上，Hofmann和同事报道了其原始合成方法，如路线2所示[Hofmann,A.等人，Experientia 1958,14,397-399；Helv.Chim.Acta 1959.42,2073-2103]。该合成方法从4-羟基吲哚(E)的苄基化开始，得到苄基保护的4-羟基吲哚(F)，将其用草酰氯和二甲胺进行处理，以得到2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺(G)。随后，用氢化铝锂还原该产物，以得到苄基保护的赛洛辛(H)。在氢气下用钯/碳进行脱保护，以得到赛洛辛(II)。然后将该产物用O,O-二苄基磷酰氯进行磷酸化，以得到苄基保护的赛洛西宾(IIa)。用钯/碳在氢气下进行脱苄基反应，以得到最终产物赛洛西宾(I)[Hofmann,A.等人，Experientia 1958,14,397-399；Helv.Chim.Acta 1959.42,2073-2103]。
路线2：Hofmann报道的合成赛洛辛(II)和赛洛西宾(I)的原始合成方法
自此之后，Hofmann的合成方法已经被不同的团队进行了改进，他们对提高整体纯度和收率的过程做出了许多贡献。例如，最近有研究表明，在赛洛西宾(1)合成期间，(IIa)上的一个苄基自发分子内迁移形成副产物，以由O,O-二苄基磷酸衍生物(IIa)形成相应的两性离子N,O-二苄基磷酸酯衍生物(IIb)(路线3)[Shirota,O.等人,J.Nat.Prod.2003,66,885-887]。
路线3
已报道了一种以正丁基锂为碱利用吲哚基O-锂盐与四-O-苄基焦磷酸盐之间的反应，实现4-羟基-N,N-二甲基色胺，即赛洛辛(II)的氧化磷酸化的改进方法。然后通过在钯/碳上催化氢化而除去O-苄基，以得到赛洛西宾。考虑到在制备赛洛西宾中会遇到的困难，有人建议4-乙酰氧基-N,N-二甲基色胺可以是药理学研究的有用替代物。后者是在乙酸酐和乙酸钠的存在下，通过4-苄氧基-N,N-二甲基色胺的催化O-脱苄基化获得的[Nichols,D.等人,Synthesis 1999,935-938]。
在国际专利申请WO2019/073379中公开了一种用于制备赛洛西宾(I)的略微改进的方法，其基于由Hoffmann和同事开发的相同合成路线，但使用乙酰氧基-吲哚代替苄氧基-吲哚作为原料。
类似地，最近公开了一种小规模合成赛洛西宾(I)的方法，该方法不使用色谱法或五步水后处理，总收率为23％[Sherwood A.M.Synthesis2020,52,688–694]。
还公开了一种赛洛西宾的公斤级合成方法，其中用氧氯化磷直接将赛洛辛磷酸化而不使用保护基[Sherwood等人，ACS Omega 2020,5,27,16959-16966]。
还报道了另一种由吲哚经4-碘吲哚与乙酸铊合成4-羟基吲哚的方法，用于制备赛洛辛(II)[Yamada.F.等人,M.Heterocycles 1998,49,451]。
还报道了一种分三个步骤由N-叔丁氧基羰基-2-碘-3-甲氧基苯胺(J)制备赛洛辛(II)而避免使用铊盐的方法(路线4)。
路线4
上述方法中的关键步骤是通过钯催化的环化反应形成吲哚核。环化反应所需的两个片段是(J)和炔烃(K)。中间体(J)根据文献方法由叔丁氧羰基(Boc)保护的3-甲氧基苯胺通过定向锂化和碘化而制备[Snieckus V.Chem.ReV.1990,90,879]。如前所述，(K)由3-丁炔-1-醇制备[Smith,A.L.GB2328941,1999]。三甲基氯硅烷经甲苯磺酰化反应、用N,N-二甲胺取代以及用正丁基锂进行处理，得到所需的炔烃。使Pd(OAc)2、三苯基膦、四乙基氯化铵和N,N-二异丙基乙胺在DMF中于80℃下反应48小时，实现该关键的钯催化的环化步骤。
为了完成赛洛辛的合成，通过用纯TFA处理裂解了(L)的Boc和三甲基甲硅烷基基团，以得到(M)，使用三溴化硼对其进行O-脱甲基化，以得到赛洛辛(II)[Scammells P.J.等人，Org.Lett.,5,6,2003]。
后一种合成方法的主要缺点在于要处理昂贵且具有腐蚀性的碘中间体，以及危险且昂贵的丁基锂。乙酸钯非常昂贵。此外，在该方法中使用的3-丁炔-1-醇也是昂贵的，并且不容易以商业规模获得。赛洛辛(赛洛西宾的前体)的纯度差，并且需要进行多次柱色谱法来进行纯化。因此，该方法对于赛洛西宾的商业生产是不可行的。
鉴于制备赛洛辛和赛洛西宾的上述方法难以商业化，因此需要开发用于商业化生产赛洛辛和/或赛洛西宾的简单且经济的方法。
发明内容
本申请人开发了用于制备赛洛西宾(式I的化合物，其为4-磷酰氧基-N,N-二甲基色胺)及其主要代谢物赛洛辛(式II的化合物，其为4-羟基-N,N-二甲基色胺)的成本效益高、实用且可扩展的新路线。
因此，本申请包括用于制备赛洛辛(式II的化合物)的方法：
该方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使所述式(IV)的化合物与二甲胺(HN(CH3)2)反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原所述式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)。
本申请还包括用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法：
该方法包括：
使赛洛辛(式II的化合物)与(a)亚磷酸二叔丁酯
在碱的存在下反应，或与(b)氯亚磷酸二叔丁酯
反应，
以得到式(VI)的化合物：
水解所述式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾(式I的化合物)。
本申请还包括用于制备赛洛辛(式II的化合物)的方法：
该方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使所述式(IV)的化合物与二甲胺(HN(CH3)2)反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原所述式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)。
根据下面的具体实施方式，本申请的其它特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，具体实施方式和具体的实施例虽然表明了本申请的实施方案，但仅以示例说明的方式给出，并且权利要求的范围不应局限于这些实施方案，而应被给予与整个说明书一致的最广泛的解释。
附图说明
现在将参考附图更详细地描述本申请的实施方案，其中：
图1示出了所述式IV的化合物的HPLC色谱图。
图2示出了所述式V的化合物的HPLC色谱图。
图3示出了所述式V的化合物的1H NMR谱图。
图4示出了赛洛辛(式II的化合物)的1H NMR谱图。
图5示出了氯亚磷酸二叔丁酯的1H NMR谱图。
图6示出了赛洛西宾(式I的化合物)的HPLC色谱图。
图7示出了赛洛西宾(式I的化合物)的质谱图。
图8示出了赛洛西宾(式I的化合物)的1H NMR谱图。
具体实施方式
I.定义
如本领域技术人员所理解的，除非另有说明，否则在这个部分和其他部分中描述的定义和实施方案旨在可应用于在此描述的本申请的所有实施方案和方面。
本文所用的术语“本申请的方法”等是指本文所述的制备赛洛西宾、赛洛辛、赛洛西宾的酸盐和/或赛洛辛的酸盐的方法。
如本文所用的术语“和/或”是指所列项目单独或以组合的形式存在或使用。实际上，该术语表示使用或存在所列项目中的“至少一个或“一个或多个”。
如在本申请中使用的，单数形式“一”、“一种”和“该”包括复数引用，除非内容另有明确规定。例如，包括“一种溶剂”的实施方案应理解为以一种溶剂或两种或更多种其它溶剂呈现某些方面。
在包含“额外的”或“第二”组分(例如，额外的或第二溶剂)的实施方案中，如本文所用的第二组分在化学上不同于其它组分或第一组分。“第三”组分与其它、第一和第二组分不同，并且进一步列举的或“额外的”组分同样是不同的。
如在本申请和权利要求中使用的，词语“包含”(以及任何形式的包含，例如“包括”和“含有”)、“具有”(以及任何形式的具有，例如“具有”和“具备”)、“包括”(以及任何形式的包括，例如“包含”和“含有”)或“含有”(以及任何形式的含有，“包括”和“包含”))都是包含性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的元件或方法步骤。
如本文所用，术语“由…组成”及其派生词是封闭性术语，其规定存在所述及的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤，并且排除其他未提及的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤的存在。
如本文所用，术语“基本上由…组成”旨在指定存在所述及的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤，以及不会对这些特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤的基本和新型特性产生实质影响的那些。
如本文所用的术语“合适的”是指特定化合物或条件的选择会取决于待进行的特定合成操作、待转化分子的特性和/或针对化合物的特定用途，但是该选择完全在本领域训练有素的技术人员的技能范围内。本文描述的所有过程/方法步骤均在提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员应当理解，除非另有说明，否则所有反应条件，包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，均可以变化以优化所需产物的收率，并且这些也在本领域技术人员的技能范围内。
如本文所用的术语“约”、“基本”和“近似”是指所修饰的术语的合理偏差量，其程度不会显著改变最终结果。如果这种偏差不会否定其所修饰的词的含义，则这些程度术语应被解释为包括所修饰的术语的至少±5％的偏差。
本说明书涉及本领域技术人员使用的许多化学术语和缩写。然而，为了清晰和一致，本文提供了所选术语的定义。
如在“可用的氢原子”或“可用的原子”中的术语“可用的”是指本领域技术人员已知的能够被取代基取代的原子。
如本文所用的术语“赛洛西宾”或“式I的化合物”或“(I)”是指IUPAC名称为3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基磷酸二氢酯或化学名称为4-磷酰氧基-N,N-二甲基色胺，并具有以下化学式的化合物：
本文所用的术语“赛洛辛”或“式II的化合物”或“(II)”是指IUPAC名称为4-羟基-N,N-二甲基色胺且具有以下化学式的化合物：
本文所用的术语“还原剂”是指还原所需官能团的任何化合物或化合物的组合。还原剂导致电子或在有机化学的情况下导致氢原子全部加成到官能团上。
本文所用的术语“惰性溶剂”是指不会干扰或以其它方式抑制反应的溶剂。因此，惰性溶剂的特性根据所进行的反应而变化。惰性溶剂的选择在本领域技术人员的技能范围内。
术语“溶剂”包括单一溶剂和包含两种或更多种溶剂的混合物。
如本文所用的术语“保护基”或“PG”等是指在操作分子的不同部分或使分子的不同部分反应时，可以保护或掩蔽分子的反应性部分以防止分子的那些反应性部分发生副反应的化学部分。在所述操作或反应完成后，在不降解或分解分子剩余部分的条件下除去保护基。本领域技术人员可以选择合适的保护基。许多常规的保护基是本领域已知的，例如以下文献中所述的：“Protective Groups in Organic Chemistry”McOmie,J.F.W.Ed.,Plenum Press,1973；Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,John Wiley&Sons,第3版,1999；以及Kocienski,P.Protecting Groups,第三版,2003,Georg Thieme Verlag(The Americas)。
本文所用的术语“阿瑟顿-托德(Atherton-Todd)反应”是指通过四氯甲烷(四氯化碳)在碱存在下的反应将亚磷酸二烷基酯转化为氯磷酸二烷基酯的反应，首先由F.R.Atherton,H.T.Openshaw和A.R.Todd在1945(Journal of the Chemical Society,pp.660-663)描述。该碱通常是伯胺、仲胺或叔胺。
可以根据已知的方法分离本申请之方法的产物，例如，可以通过蒸发溶剂，通过过滤、离心、色谱法或其它合适的方法来分离化合物。
术语“药学上可接受的”是指与个体的治疗相容。
术语“药学上可接受的载体”是指无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅助剂或其它材料，其与活性成分混合以允许形成药物组合物，即能够施用至个体的剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。
本文所用的术语“个体”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，并且适当地指人类。
II.本申请的方法
本申请人研发了用于合成赛洛西宾(式I的化合物，其为4-磷酰氧基-N,N-二甲基色胺)及其主要代谢物赛洛辛(式II的化合物，其为4-羟基-N,N-二甲基色胺)的具有成本效益的、实用且可扩展的新路线。本申请的方法提供用于制备高纯度的赛洛西宾或赛洛辛的新方法，并且可容易地用于纯度和收率高度一致的商业生产。随后可将制备的赛洛西宾或赛洛辛转化为用于剂型制备的任何合适的药学上可接受的盐，例如草酸盐、琥珀酸盐或苯甲酸盐。
本申请的用于制备赛洛西宾和赛洛辛的新合成路线具有几个优点，例如(i)反应条件温和，(ii)操作方便，(iii)原料可商购，容易获取，以及(iv)适用于多公斤级制造。另一个优点是能够以更高的收率、纯度和可重复性生产赛洛西宾和赛洛辛。
从未保护的4-羟色胺开始，赛洛西宾(式I)可通过五步法经由赛洛辛(式II)，从4-羟基吲哚直接与草酰氯缩合开始合成。本申请人惊奇地发现，该缩合步骤可以在不需要4-羟基吲哚的OH上的任何保护基的情况下进行，例如通过使草酰氯直接与未保护的4-羟基吲哚在有机溶剂(例如，甲基叔丁基醚(MTBE)或二乙醚)中反应，以得到二2-氯-2-氧代乙酰基中间体(式IV的化合物)。使未保护的4-羟基吲哚直接与草酰氯反应有利地避免了本领域已知的用于合成赛洛辛或赛洛西宾的方法(例如上文所述的方法)中使用的4-羟基吲哚保护和随后的脱保护步骤，并且还避免了因额外的保护和脱保护步骤而产生不期望的副产物。还有利的是，式IV的化合物可用于随后的反应步骤而无需进行直接分离或纯化，即缩合步骤的产物(式IV的化合物)可以嵌入(telescoped)到随后与二甲胺的反应中，以得到式V的氧代乙酰胺化合物。然后，用例如氢化铝锂还原式V的化合物，以得到赛洛辛。
本申请人还惊奇地发现，通过使用亚磷酸二叔丁酯作为磷酸化试剂的新型优化的磷酸化反应，可以将赛洛辛转化为赛洛西宾，以得到式VI的亚磷酸二叔丁酯化合物。例如，在碱(例如，氢氧化钠，或氢氧化钠与4-二甲氨基吡啶(DMAP)的组合)的存在下，在惰性溶剂(例如，四氯化碳和四氢呋喃(THF))的混合物中，可以使用亚磷酸二叔丁酯将赛洛辛磷酸化。或者，可以使用氯亚磷酸二叔丁酯将赛洛辛磷酸化，氯亚磷酸二叔丁酯例如可以通过在N-氯代琥珀酰亚胺的存在下结合亚磷酸二叔丁酯而原位产生。后一种选择还有利地避免了在阿瑟顿-托德反应中所需要的四氯化碳的使用。然后将所得的式VI的亚磷酸二叔丁酯化合物用酸简单水解，以得到赛洛西宾。又有利的是，式VI的亚磷酸二叔丁酯化合物可以通过直接分离而嵌入到随后的水解步骤中。此外，使用亚磷酸二叔丁酯作为磷酸化试剂，而不是本领域中使用的O,O-亚磷酸二苄酯型试剂(例如，参见Hofmann,A.等人，Experientia1958,14,397-399；Helv.Chim.Acta 1959.42,2073-2103；以及Shirota,O.等人,J.Nat.Prod.2003,66,885-887)，有利地避免了在去除与O,O-亚磷酸二苄酯型磷酸化试剂一起引入的苄基时形成有问题的两性离子N,O-磷酸二苄酯衍生物副产物(参见上文所述的IIb)。相反，通过本文所述的亚磷酸二叔丁酯试剂引入的二叔丁基基团通过用酸进行水解而有效地除去。
本申请人已经通过例如1H NMR、13C NMR、IR、HPLC和/或LCMS证实了赛洛西宾及其代谢物赛洛辛的化学结构的真实性。
本申请的新型合成路线具有收率、纯度和可重复性提高、反应条件温和等优点，并且是环境友好的。
由于本申请人已经发现赛洛辛可以通过与亚磷酸二叔丁酯的新型优化的磷酸化反应转化为赛洛西宾，因此本申请包括用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法：
该方法包括：
使未保护的赛洛辛(式II的化合物)与(a)亚磷酸二叔丁酯
在碱的存在下反应，或与(b)氯亚磷酸二叔丁酯
反应，
以得到式(VI)的化合物：
水解所述式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾(式I的化合物)。
由于本申请人已经发现赛洛辛可以例如通过使未保护的4-羟基吲哚直接与草酰氯反应来制备，因此本申请还包括用于制备赛洛辛(式II的化合物)的方法：
该方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使所述式(IV)的化合物与二甲胺(HN(CH3)2)反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原所述式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)。
因此，本申请人发现，从未保护的4-羟色胺开始，可以通过五步法经由赛洛辛合成赛洛西宾(式I)。因此，本申请包括用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法：
该方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使所述式(IV)的化合物与二甲胺(HN(CH3)2)反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原所述式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)：
使赛洛辛与(a)亚磷酸二叔丁酯
在碱的存在下反应，或与(b)氯亚磷酸二叔丁酯
反应，以得到式(VI)的化合物：
水解所述式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾(式I的化合物)。
在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应，以得到式(IV)的化合物。在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量(例如，约2至约5摩尔当量、约2至约4摩尔当量、约2至约3摩尔当量、约3至约5摩尔当量、约3至约4摩尔当量、约3摩尔当量或约2.2摩尔当量)的草酰氯反应，以得到式(IV)的化合物。在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量(例如，约2至约4摩尔当量、约3摩尔当量或约2.2摩尔当量)的草酰氯反应，以得到式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应以得到式(IV)的化合物包括在使未保护的4-羟基吲哚与草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的温度和时间条件下，将未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)添加到在惰性溶剂中的过量的草酰氯中。在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的步骤包括在使未保护的4-羟基吲哚与草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的温度和时间条件下，将过量的草酰氯添加到在惰性溶剂中的未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)中。在一些实施方案中，所述惰性溶剂选自醚(例如，二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)和四氢呋喃)、酯(例如，乙酸乙酯)、烃类溶剂(例如，甲苯)和卤化溶剂(例如，氯甲烷和四氯化碳)，及其混合物。在一些实施方案中，所述惰性溶剂选自二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和四氯化碳及其混合物。在一些实施方案中，所述惰性溶剂为二乙醚或MBTE。在一些实施方案中，所述惰性溶剂为MBTE。在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的步骤包括在使未保护的4-羟基吲哚与草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的温度和时间条件下，将未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)添加到在惰性溶剂(例如，二乙醚或MTBE)中的过量的草酰氯中。在一些实施方案中，所述惰性溶剂为二乙醚。在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的步骤包括在使未保护的4-羟基吲哚与草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的温度和时间条件下，将过量的草酰氯添加到在二乙醚中的未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)中。
作为代表性、非限制性实例，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的温度和时间为约0℃至约15℃、约0℃至约10℃、约5℃至约10℃或约0℃至约5℃，持续约6小时至约24小时、约10小时至约20小时、约12小时至约20小时、约14小时至约18小时、或约16小时。在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚与草酰氯反应以得到式(IV)的化合物的温度和时间为约0℃至约10℃、约5℃至约10℃、或约0℃至约5℃，持续约12小时至约20小时、约14小时至约18小时、或约16小时。
因此，在一些实施方案中，所述方法包括使未保护的4-羟基吲哚与约3至约5摩尔当量、约3至约4摩尔当量或约3摩尔当量的草酰氯在惰性溶剂中在约0℃至约5℃的温度下反应约14小时至约18小时或约16小时，以得到式(IV)的化合物。在一些实施方案中，所述方法包括使未保护的4-羟基吲哚与约3至约5摩尔当量、约3至约4摩尔当量或约3摩尔当量的草酰氯在二乙醚中在约0℃至约5℃的温度下反应约14小时至约18小时或约16小时，以得到式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括使未保护的4-羟基吲哚与例如约2至约4摩尔当量、约2至约3摩尔当量或约2.2摩尔当量的草酰氯在惰性溶剂(例如，MTBE)中在约0℃至约10℃或约5℃至约10℃的温度下反应约1小时至约4小时或约2小时至约3小时，以得到式(IV)的化合物。在一些实施方案中，所述方法包括使未保护的4-羟基吲哚与例如约2至约3摩尔当量或约2.2摩尔当量的草酰氯在惰性溶剂(例如，MTBE)中在约5℃至约10℃或约5℃的温度下反应约2小时至约3小时，以得到式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，二甲胺(N(CH3)2)是通过使二甲胺酸盐(例如，二甲胺盐酸盐)与碱反应而原位产生的。因此，在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与二甲胺酸盐在碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与二甲胺盐酸盐(N(CH3)2.HCl)在碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。在一些实施方案中，所述碱是有机胺碱。在一些实施方案中，所述有机胺碱选自吡啶、三乙胺、三甲胺、三苯胺、三丙胺、三戊胺、叔丁胺、环己胺、环辛胺、戊胺或辛胺。在一些实施方案中，所述有机胺碱是三乙胺或吡啶。在一些实施方案中，所述有机胺碱是三乙胺。在一些实施方案中，有机胺碱是吡啶。
在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与过量的二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与约2至约6摩尔当量、约3至约5摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量或约6摩尔当量的二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与约3至约5摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量或约5摩尔当量的二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与约3至约5摩尔当量或约5摩尔当量的二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。
在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与过量的二甲胺酸盐在所述碱的存在下在惰性溶剂中，在使式(IV)的化合物与二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应以得到式(V)的化合物的温度和时间条件下反应。在一些实施方案中，所述惰性溶剂选自醚(例如，二乙醚和四氢呋喃)、酯(例如，乙酸乙酯)、烃类溶剂(例如，甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷和四氯化碳)及其混合物。在一些实施方案中，所述惰性溶剂为二乙醚。在一些实施方案中，所述碱是在室温下为液体的有机胺碱，例如吡啶。在实施方案中，所述碱以可以中和二甲胺酸盐(即，将酸盐转化为游离碱)的量存在。在一些实施方案中，所述碱以相对于式(IV)的化合物和二甲胺酸盐二者过量的量存在。在一些实施方案中，所述碱用作溶剂或共溶剂。
作为代表性、非限制性实例，使式(IV)的化合物与二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应以得到式(V)的化合物的温度和时间为约18℃至约25℃、约20℃至约25℃、或室温，持续约15分钟至约2小时、约15分钟至约1小时、约15分钟至约45分钟、约30分钟至约45分钟、或约30分钟。
因此，在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与约3至约5摩尔当量或约5摩尔当量的二甲胺酸盐在所述碱的存在下在室温下反应约30分钟至约45分钟、或约30分钟，以得到式(V)的化合物。
在一些实施方案中，在所述碱的存在下与二甲胺酸盐反应以得到式(V)的化合物的式(IV)的化合物是粗制的或未经纯化的，或者式(V)的化合物在与二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应以得到式(V)的化合物之前是未经分离的。
在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与二甲胺反应，以得到式(V)的化合物。
在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与过量的二甲胺在碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与约2至约6摩尔当量、约2至约4摩尔当量、约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量或约5摩尔当量或约3.2摩尔当量的二甲胺在所述碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与约3至约4摩尔当量或约3.2摩尔当量的二甲胺在所述碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物。
在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与过量的二甲胺在所述碱的存在下在使式(IV)的化合物与二甲胺在过量(例如，约2至约4摩尔当量、约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量或约5摩尔当量或约3.2摩尔当量)的碱的存在下反应以得到式(V)的化合物的温度和时间条件下反应。在一些实施方案中，所述碱是在室温下为液体的有机胺碱，例如三乙胺或吡啶。在一些实施方案中，所述碱用作溶剂。在一些实施方案中，所述碱是三乙胺(TEA)。在一些实施方案中，所述碱是TEA，并且所述TEA用作溶剂或共溶剂。在一些实施方案中，二甲胺和所述碱以等量使用。
因此，在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与过量(例如，3至约4摩尔当量，或约3.2摩尔当量)的二甲胺在过量(例如，约3至约4摩尔当量，或约3.2摩尔当量)的三乙胺的存在下反应，以得到式(V)的化合物。
在一些实施方案中，通过将二甲胺与所述碱组合形成二甲胺在所述碱中的溶液，并在约0℃至约15℃、0℃至约10℃或约5℃至约10℃或约5℃下将该溶液加入到式(IV)的化合物中以形成反应混合物，之后将反应混合物升温至约18℃至约25℃、约20℃至约25℃或室温，并搅拌该反应混合物约2小时至约5小时、约3小时至约5小时、约3小时至约4小时或约3小时，而使式(IV)的化合物与过量的二甲胺在过量的碱(例如，TEA)的存在下反应，以得到式(V)的化合物。因此，在一些实施方案中，在约0℃至约10℃或约5℃至约10℃或约5℃的温度下，使式(IV)的化合物与过量的二甲胺在过量的所述碱(例如，TEA)的存在下反应以形成反应混合物，将所述反应混合物温热至室温，并搅拌所述反应混合物约3小时至约5小时，以得到式(V)的化合物。
在一些实施方案中，与二甲胺反应以得到式(V)的化合物的式(IV)的化合物是粗制的或未经纯化的，或者在与二甲胺反应得到式(V)的化合物之前不分离式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，由式(V)的化合物得到赛洛辛(II)的还原剂是将式(V)的化合物的酮基还原为烷烃的任何合适的还原剂。
在一些实施方案中，使用本领域已知的用于用还原剂还原式(V)的化合物以得到赛洛辛的任何合适的条件，用还原剂还原式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)。
在一些实施方案中，在惰性溶剂中，并在用还原剂还原式(V)的化合物以得到赛洛辛的温度和时间条件下，用过量(例如，约1.5至约3摩尔当量，或约1.5至约2摩尔当量，或约2摩尔当量)的还原剂还原式(V)的化合物。在一些实施方案中，所述惰性溶剂选自醚(例如，二乙醚和四氢呋喃)和烃类溶剂(例如，甲苯)及其混合物。在一些实施方案中，所述惰性溶剂选自二乙醚和甲苯。在一些实施方案中，所述惰性溶剂为四氢呋喃。作为温度和反应时间的代表性、非限制性实例，将被加热至沸点(回流)的反应在沸点下保持约1小时至约6小时、约2小时至约6小时、约3小时至约5小时、约4小时至约5小时、或约4小时。
在一些实施方案中，用于还原式(V)的化合物的合适还原剂为金属氢化物。在一些实施方案中，该金属氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠和氢化铝锂。在一些实施方案中，该金属氢化物是氢化铝锂。在一些实施方案中，氢化铝锂作为在惰性溶剂中的溶液提供。因此，在一些实施方案中，氢化铝锂是氢化铝锂溶液。在一些实施方案中，氢化铝锂是在THF中的氢化铝锂溶液。在一些实施方案中，氢化铝锂是在THF中的1.0M氢化铝锂溶液。
因此，在一些实施方案中，使式(V)的化合物与约1.5至约2摩尔当量或约2摩尔当量的氢化铝锂在THF中在回流温度下反应约3小时至约5小时、约4小时至约5小时、或约4小时，以得到赛洛辛(II)。
在一些实施方案中，使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯在碱的存在下，在改进的阿瑟顿-托德反应条件下反应，以得到式(VI)的化合物。在一些实施方案中，使赛洛辛与稍微过量(例如，约1.1至约1.5摩尔当量)的亚磷酸二叔丁酯在过量(例如，约1.5至约2.5摩尔当量，或约2摩尔当量)碱的存在下，在惰性溶剂中，在使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯反应以得到式(VI)的化合物的温度和时间条件下反应。在一些实施方案中，所述惰性溶剂选自醚(例如，二乙醚和四氢呋喃)、酯(例如，乙酸乙酯)、烃类溶剂(例如，甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷和四氯化碳)，及其混合物。在一些实施方案中，所述惰性溶剂选自四氢呋喃和四氯化碳及其混合物。在一些实施方案中，所述惰性溶剂是四氢呋喃和四氯化碳的混合物。在一些实施方案中，所述惰性溶剂是四氢呋喃和四氯化碳的1:1v/v混合物。在一些实施方案中，所述碱是弱碱。在一些实施方案中，所述碱选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；烷基胺，例如三乙胺和二乙胺；碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾；碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；和氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；及其组合。在一些实施方案中，所述碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，所述碱是氢氧化钠与DMAP的组合。作为温度和反应时间的代表性、非限制性实例，在一些实施方案中，在约18℃至约50℃或约20℃至约50℃或室温下，使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯反应约12小时至约20小时、约14小时至约18小时或约16小时。
因此，在一些实施方案中，使赛洛辛与稍微过量(例如，约1.1至约1.5摩尔当量)的亚磷酸二叔丁酯，在过量(例如，约2摩尔当量)的氢氧化钠、或过量(例如，约2摩尔当量)的氢氧化钠与约0.1摩尔当量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的组合的存在下，在四氢呋喃和四氯化碳的混合物中，在室温下反应约12小时至约20小时、约14小时至约18小时、或约16小时，以得到式VI的化合物。
在一些实施方案中，使赛洛辛与氯亚磷酸二叔丁酯反应，以得到式(VI)的化合物。在一些实施方案中，氯亚磷酸二叔丁酯是通过使亚磷酸二叔丁酯与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应以得到氯亚磷酸二叔丁酯而原位制备的。因此，在一些实施方案中，所述方法包括使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应，以得到式(VI)的化合物。因此，在一些实施方案中，使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯和N-氯代琥珀酰亚胺反应以得到式(VI)的化合物的步骤包括：
使亚磷酸二叔丁酯与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应，以得到氯亚磷酸二叔丁酯；以及
使赛洛辛与氯亚磷酸二叔丁酯反应，以得到式(VI)的化合物。
在一些实施方案中，使亚磷酸二叔丁酯与稍微过量(例如，1.1至约2摩尔当量，或约1.2摩尔当量)的NCS在惰性溶剂(例如，THF)中在得到氯亚磷酸二叔丁酯的温度和时间条件下反应。作为温度和反应时间的代表性、非限制性实例，在一些实施方案中，使亚磷酸叔丁酯与稍微过量(例如，约1.1至约2摩尔当量，或约1.2摩尔当量)的NCS在约0℃至约15℃或约5℃至约10℃或5℃的温度下反应约1小时至约4小时、约2小时至约4小时、约2小时至约3小时或约2小时。
在一些实施方案中，使赛洛辛与氯亚磷酸二叔丁酯反应以得到式(VI)的化合物包括在约0℃至约15℃或约5℃至约10℃或5℃的温度下将稍微过量(例如，约1.1至约2摩尔当量，或约1.1至约1.5摩尔当量)的氯亚磷酸二叔丁酯与赛洛辛组合约2小时至约8小时、约2小时至约6小时、约3小时至约6小时，以得到式(VI)的化合物。
在一些实施方案中，使用本领域已知的用于水解式(VI)的化合物以得到赛洛西宾的任何合适的条件来制备赛洛西宾(I)。
在一些实施方案中，用酸水解式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾。因此，在一些实施方案中，所述方法包括用酸水解式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。在一些实施方案中，使式(VI)的化合物与过量的所述酸(例如，约1.1至约1.5摩尔当量)在合适的溶剂中在用于提供赛洛西宾的温度和时间条件下反应。作为代表性、非限制性实例，用于用所述酸水解式(VI)的化合物以得到赛洛西宾的温度和时间为约18℃至约25℃或约20℃至约25℃或室温，持续约1小时至约4小时、约1小时至约3小时、约1.5小时至约2.5小时、或约2小时。
因此，在一些实施方案中，在丙酮中在室温下用盐酸水解式(VI)的化合物约1小时至约3小时或约2小时，以得到赛洛西宾。
在一些实施方案中，被水解以得到赛洛西宾的式(VI)的化合物是粗制的或未经纯化的，或者在被水解以得到赛洛西宾之前不分离式(VI)的化合物。
在一些实施方案中，在合适的溶剂中在形成包含赛洛西宾的反应混合物的温度和时间条件下用酸水解式(VI)的化合物，并从所述反应混合物中分离赛洛西宾。因此，在一些实施方案中，所述方法包括水解式(VI)的化合物，以得到包含赛洛西宾的反应混合物；以及分离赛洛西宾。
在一些实施方案中，使用本领域已知的用于从反应混合物中分离产物(例如，赛洛西宾)的任何合适的条件，从所述反应混合物中分离赛洛西宾。
在一些实施方案中，分离赛洛西宾的步骤包括：
将所述反应混合物的pH调节至pH 6-7；
用合适的第一溶剂从所述反应混合物中萃取杂质：
用合适的第二溶剂从所述反应混合物中萃取赛洛西宾，以得到赛洛西宾溶液；
浓缩所述赛洛西宾溶液，并从所述赛洛西宾溶液中结晶出赛洛西宾；以及
从粗制的赛洛西宾溶液中分离赛洛西宾，以得到赛洛西宾。
在一些实施方案中，使用碱调节所述反应混合物的pH。
在一些实施方案中，所述合适的第一溶剂是异丙醇、2-甲基四氢呋喃、水、或其混合物。
在一些实施方案中，所述合适的第二溶剂是水或庚烷。
在一些实施方案中，所述第一溶剂是异丙醇，并且所述第二溶剂是水。在一些实施方案中，所述第一溶剂是2-甲基四氢呋喃，并且所述第二溶剂是庚烷。在一些实施方案中，所述第一溶剂是水，并且所述第二溶剂是庚烷。
在一些实施方案中，通过蒸馏或旋转蒸发进行浓缩所述赛洛西宾溶液的步骤。
在一些实施方案中，通过过滤从所述赛洛西宾溶液中分离赛洛西宾。在一些实施方案中，使用助滤剂通过过滤从所述赛洛西宾溶液中分离赛洛西宾。在一些实施方案中，该助滤剂是硅藻土(DE)、珍珠岩、纤维素及其组合。
在一些实施方案中，所述方法还包括对赛洛西宾进行纯化。在一些实施方案中，使用本领域已知的用于纯化产物(例如，赛洛西宾)的任何合适的条件对赛洛西宾进行纯化。
在一些实施方案中，赛洛西宾的纯化步骤包括：
将赛洛西宾溶解在水中，以得到赛洛西宾水溶液；
中和所述赛洛西宾水溶液；
用合适的溶剂从所述赛洛西宾水溶液中萃取赛洛西宾，以形成纯赛洛西宾溶液；
浓缩所述纯赛洛西宾溶液，并从所述纯赛洛西宾溶液中结晶出纯赛洛西宾；以及
从所述纯赛洛西宾溶液中分离纯赛洛西宾，以得到纯赛洛西宾。
在一些实施方案中，用酸来中和所述赛洛西宾水溶液。
在一些实施方案中，通过蒸馏或旋转蒸发进行浓缩所述纯赛洛西宾溶液的步骤。
在一些实施方案中，通过过滤从所述纯赛洛西宾溶液中分离纯赛洛西宾。
在一些实施方案中，本申请的方法提供包含所需多晶型形式的赛洛辛的中间体。
在一些实施方案中，结晶纯赛洛西宾的步骤提供所需多晶型形式的赛洛西宾。
在一些实施方案中，结晶纯赛洛西宾提供具有一致的多晶型形式的纯赛洛西宾，用于施用于人类个体。
在一些实施方案中，所述方法提供中间体，包括但不限于赛洛辛、赛洛西宾的不同多晶型形式，及其前药和类似物，以及它们用于药物的制剂。
在本申请方法的示例性实施方案中，本申请包括用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法：
该方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使式(IV)的化合物与过量的二甲胺盐酸盐(HN(CH3)2.HCl)在碱的存在下反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)；
使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯
在碱的存在下反应，以得到式(VI)的化合物：
用酸水解式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾(式I的化合物)。
在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯在二乙醚中反应，以得到式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯在甲基叔丁基醚(MTBE)中反应，以得到式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，在与过量的二甲胺盐酸盐在碱的存在下反应之前是不分离式IV的化合物。
在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与过量的二甲胺盐酸盐(HN(CH3)2.HCl)在吡啶的存在下反应，以得到式(VI)的化合物。
在一些实施方案中，使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯在氢氧化钠、或氢氧化钠与4-二甲氨基吡啶(DMAP)的组合的存在下，在四氢呋喃和四氯化碳的混合物中反应，以得到式(VI)的化合物。
在一些实施方案中，在用酸水解以得到赛洛西宾之前不分离式(VI)的化合物。
在本申请方法的示例性实施方案中，本申请包括用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法：
该方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使式(IV)的化合物与过量的二甲胺反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)；
使赛洛辛与氯亚磷酸二叔丁酯
反应，以得到式(VI)的化合物：
用酸水解式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾(式I的化合物)。
在一些实施方案中，氯亚磷酸二叔丁酯是通过使亚磷酸二叔丁酯与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应以得到氯亚磷酸二叔丁酯而原位制备的。因此，在一些实施方案中，所述方法包括使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应，以得到式(VI)的化合物。因此，在本申请方法的示例性实施方案中，本申请包括用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法：
该方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使式(IV)的化合物与过量的二甲胺反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)：
使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯
和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应，以得到式(VI)的化合物：
用酸水解式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾(式I的化合物)。
在一些实施方案中，使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯在甲基叔丁基醚(MTBE)中反应，以得到式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，在与过量的二甲胺反应之前不分离式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与过量的二甲胺在碱的存在下反应，以得到式(VI)的化合物。在一些实施方案中，使式(IV)的化合物与过量的二甲胺在三乙胺的存在下反应，以得到式(VI)的化合物。在一些实施方案中，所述三乙胺是溶剂。
在一些实施方案中，在用酸水解以得到赛洛西宾之前不分离式VI的化合物。
在本申请方法的示例性实施方案中，本申请包括用于制备分别具有式(I)和式(II)的赛洛西宾及其活性代谢物赛洛辛的方法，
该方法包括：
使式(III)的未保护的4-羟基吲哚与约3当量的草酰氯在约0℃的温度下反应约16小时，
以得到式(IV)的化合物：
使粗制的式(IV)的化合物与过量的二甲胺盐酸盐在吡啶的存在下在二乙醚中在约室温下反应约30分钟，以得到式(V)的化合物：
在回流温度下，在1.0M的赛洛西宾四氢呋喃(THF)溶液中，用过量的氢化铝锂还原式(V)的化合物约4小时，以得到赛洛辛，即式(II)的化合物；
使赛洛辛与约1.1当量的亚磷酸二叔丁酯在弱碱的存在下在四氯化碳(CCl4)和四氢呋喃(THF)(CCl4与THF之比为1:1v/v)中在约室温下反应约6小时，以得到式(VI)的二叔丁基化合物：
在丙酮中用约6M的氯化氢水解式(VI)的化合物以形成反应混合物，并在室温下搅拌所述反应混合物约2小时；
用碱将所述反应混合物中和至pH 6-7；
用合适的第一有机溶剂从所述反应混合物中萃取释放出的杂质；
用合适的第二有机溶剂从所述反应混合物中萃取粗制的赛洛西宾，形成赛洛西宾溶液；
浓缩赛洛西宾溶液，并结晶出粗制的赛洛西宾；
通过过滤分离粗制的赛洛西宾；
将粗制的赛洛西宾溶解在水中以形成赛洛西宾水溶液，并用弱酸中和赛洛西宾水溶液；
用合适的溶剂从赛洛西宾水溶液中萃取纯赛洛西宾碱，以形成纯赛洛西宾溶液；
浓缩纯赛洛西宾溶液，并从纯赛洛西宾溶液中结晶出纯赛洛西宾；以及
通过过滤从纯赛洛西宾溶液中分离纯赛洛西宾。
在一些实施方案中，本申请还包括用于制备分别具有式(I)和式(II)的赛洛西宾及其活性代谢物赛洛辛的新方法合成路线，
该方法包括：
(i)使式(III)的未保护的4-羟基吲哚反应：
(ii)在0℃的温度下，向未保护的4-羟基吲哚的有机溶剂溶液中加入3当量的草酰氯，反应16小时，以得到式(IV)的3-(2-氯-2-氧代乙酰基)-1H-吲哚-4-基2-氯-2-氧代乙酸酯：
(iii)在室温下，向粗制的式(IV)的3-(2-氯-2-氧代乙酰基)-1H-吲哚-4-基2-氯-2-氧代乙酸酯的二乙醚/吡啶溶液中加入过量的二甲胺盐酸盐，反应30分钟，以唯一地得到式(V)的2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺：
(iv)向式(V)的2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺的THF溶液中加入过量的1.0M氢化铝锂四氢呋喃(THF)溶液，在THF回流下持续4小时，以得到式II的3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-醇(赛洛辛)，向在四氯化碳(CCl4)和四氢呋喃(THF)(1:1v/v)的溶液中的弱碱中加入1.1当量的亚磷酸二叔丁酯，在室温下保持6小时，以得到粗制的式(VI)的(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯：
(vii)向粗制的(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯中加入6M氯化氢丙酮溶液；
(viii)在室温下搅拌反应物料，并将反应物料在室温下保持2小时；
(ix)用碱中和至pH 6-7；
(x)通过萃取到有机溶剂中而从反应物料中除去释放出的杂质；
(xi)将粗制的赛洛西宾碱萃取到有机溶剂中；
(xii)蒸馏溶剂，并形成在有机溶剂中的粗制的赛洛西宾；
(xiii)通过过滤分离粗制的赛洛西宾溶液；
(xiv)将粗制的赛洛西宾溶解在水介质中，并用弱酸中和；
(xv)将纯赛洛西宾碱萃取到溶剂中；
(xvi)部分蒸馏溶剂，并从相同溶剂中结晶出赛洛西宾碱；以及
(xvii)通过过滤分离纯赛洛西宾碱。
在一些实施方案中，步骤(i)中反应物料的温度为0-10℃，更优选0-5℃。
在一些实施方案中，步骤(i)中的有机溶剂为二乙醚。在一些实施方案中，步骤(i)中的有机溶剂为甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，步骤(ii)中使用的过量的二甲胺盐酸盐为3当量，优选5当量。
在一些实施方案中，步骤(i)、(ii)或(iii)中使用的有机溶剂选自惰性溶剂例如四氢呋喃，烃类溶剂例如甲苯，优选甲苯。
在一些实施方案中，步骤(iii)中使用的过量的锂铝为2当量。
在一些实施方案中，步骤(iv)中使用的弱碱选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或烷基胺(例如，三乙胺和二乙胺)，碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸钠或碳酸钾，或者氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠，优选氢氧化钠。
在一些实施方案中，步骤(iv)中用于水解的有机溶剂选自酮类，优选丙酮。
在一些实施方案中，在步骤(iv)中用于纯化的溶剂选自醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)、酮(如丙酮)、甲基乙基腈(如乙腈)，其与水组合或不与水组合。
在一些实施方案中，所述纯化提供使所需的多晶型形式的赛洛西宾结晶的方法。
在一些实施方案中，所述结晶提供具有一致的多晶型形式的化学上纯的赛洛西宾，用于施用至人类个体。
在一些实施方案中，通过本申请的方法从4-羟基吲哚开始获得的粗制的赛洛西宾(例如，纯化步骤之前的赛洛西宾)的纯度是大于约95％，其中任何一种杂质均小于约1.5％。在一些实施方案中，通过本申请的方法获得的粗制的赛洛西宾(例如，纯化步骤之前的赛洛西宾)的纯度是大于约90％、大于约91％、大于约92％、大于约93％、大于约94％、大于约95％、大于约96％、大于约97％或大于约98％，其中任何一种杂质均小于约1.5％。
在一些实施方案中，通过所述方法获得的粗制的赛洛西宾包含少于约5％的赛洛辛、少于约4％的赛洛辛、少于约3％的赛洛辛、少于约2％的赛洛辛，或少于约1％的赛洛辛。
在一些实施方案中，通过本申请的方法从4-羟基吲哚开始获得的纯赛洛西宾的纯度是大于约98.0％，其中任何一种杂质均小于约0.2％或约0.15％，并且赛洛西宾的纯度是大于约98.0％，或大于约99％，其中总杂质小于约0.15％或约0.10％。
在一些实施方案中，通过所述方法获得的纯赛洛西宾包含小于约1％的赛洛辛。
在一些实施方案中，本申请还包括用于分析和测定式(III)、(IV)、(V)和(VI)的赛洛西宾、赛洛辛和中间体化合物的HPLC方法。在一些实施方案中，本申请包括用于测定赛洛西宾的HPLC方法，该方法包括：
将赛洛西宾样品溶解于乙腈:0.1％ H3PO4水溶液(1:1)稀释剂中；
将样品溶液(约10μl)注射到100mm×4mm、3μm RP-18HPLC柱上；
使用乙腈(28vol-％)和甲酸铵缓冲液(72vol-％，0.005M，pH-4)的混合物作为洗脱液，以1ml/min从所述柱上洗脱所述样品；以及
用UV检测器在245nm波长下测量相关样品的赛洛西宾含量。
本领域技术人员会理解，可以使用已知化学，在上述路线中的中间体和最终化合物上进行对取代基基团的进一步操作，以得到本申请的替代化合物。
赛洛西宾和赛洛辛可以药学上可接受的盐的形式使用。本领域技术人员会认识到本发明的赛洛西宾和赛洛辛可形成盐的那些情况。此类赛洛西宾和赛洛辛的实例在本文中参考可能的盐进行描述。这种参考仅用于说明。药学上可接受的盐可以与赛洛西宾和赛洛辛一起用于治疗个体。然而，非药用盐可用于制备赛洛西宾和赛洛辛中间体。术语“药学上可接受的盐”是指具有与母体化合物类似的效力并且在生物学上或其他方面都不是不期望的(例如，对其接受者既无毒也无其他害处)的盐(包括内盐，如两性离子)。因此，本发明的实施方案提供赛洛西宾和/或赛洛辛的药学上可接受的盐。如本文所用的术语“盐”表示以下中的任一种：与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。
赛洛西宾和/或赛洛辛的盐可以通过本领域普通技术人员已知的方法形成，例如，通过使赛洛西宾和/或赛洛辛与一定量的酸或碱(例如，等当量)在介质(例如，盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，然后冻干。
在实施方案中，所述药学上可接受的盐是酸加成盐或碱加成盐。合适的盐的选择可以由本领域技术人员进行(参见例如，S.M.Berge等人,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.1977,66,1-19)。
适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。由于化合物(I)和(II)都具有胺基，因此可形成酸加成盐。形成合适的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及酸性金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。这种有机酸的例子是例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲基苯磺酸和其它磺酸，如甲磺酸、乙磺酸和2-羟基乙磺酸。在实施方案中，形成单酸盐或二酸盐，并且这些盐以水合、溶剂化或基本上无水的形式存在。通常，酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂中，并且通常显示比其游离碱形式更高的熔点。合适的盐的选择标准是本领域技术人员已知的。其它非药学上可接受的盐(例如但不限于草酸盐)可用于例如分离本申请化合物以供实验室使用，或用于随后转化成药学上可接受的酸加成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为对甲苯磺酸盐)等。合适的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如，盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸)的溶液混合来形成。此外，通常被认为适合于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸在例如以下文献中有所描述：P.Stahl等人,Camille G.(eds.),and Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley VCH；S.Berge等人,Journal ofPharmaceutical Sciences 1977 66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York；以及The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.，于其网站上)。这些公开内容通过引用并入本文。
为了本发明的目的，所有这些酸盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有酸盐和碱盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。此外，本发明的赛洛西宾和赛洛辛既含有酸性部分，也含有碱性部分，因此应当理解，本发明的赛洛西宾可以以两性离子的形式存在，在相同的赛洛西宾内具有阴离子和阳离子中心以及净中性电荷。这样的两性离子包括在本发明内。
溶剂化物的形成会根据化合物和溶剂化物而变化。通常，通过将化合物溶解在合适的溶剂中，并通过冷却或使用抗溶剂分离溶剂化物来形成溶剂化物。溶剂化物通常在环境条件下干燥或共沸。形成特定溶剂化物的合适条件的选择可以由本领域技术人员进行。合适的溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子被称为“水合物”。本申请化合物的溶剂化物的形成会根据化合物和溶剂化物而变化。通常，通过将化合物溶解在合适的溶剂中，并通过冷却或使用抗溶剂分离溶剂化物来形成溶剂化物。溶剂化物通常在环境条件下干燥或共沸。形成特定溶剂化物的合适条件的选择可以由本领域技术人员进行。
本申请的同位素富集的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文的路线和实施例中描述的那些类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体来制备，而无需过度实验。
在本文所述的整个方法中，应当理解，在适当的情况下，会以本领域技术人员容易理解的方式将合适的保护基添加至各反应物和中间体，并随后从各反应物和中间体中除去。使用此类保护基的常规方法以及合适的保护基的实例描述于例如“Protective Groupsin Organic Synthesis”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中。还应当理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另一个基团或取代基可以在朝向最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受该阶段分子携带的其它官能团与转化中使用的条件或试剂的固有不相容性的限制。本领域技术人员会容易地理解这样的固有不相容性和通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤来规避它们的方式。本文给出了转化的实例，并且应当理解，所描述的转化不仅限于举例说明转化的一般基团或取代基。其他合适的转化方法的参考和描述参见“Comprehensive OrganicTransformations–AGuide to Functional Group Preparations”R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)。其它合适的反应的参考文献和描述描述于有机化学教科书中，例如“Advanced Organic Chemistry”,March,第四版，McGraw Hill(1992)或“OrganicSynthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括，例如，在柱或旋转板上进行直接色谱法和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这将是本领域技术人员容易理解的。
III.化合物和组合物
本申请提供用于制备赛洛西宾和赛洛辛的方法。因此，本申请包括通过上述本申请的方法制备的赛洛西宾。本申请还包括通过上述本申请的方法制备的赛洛辛。
本申请还包括式IV的化合物
本申请还包括式VI的化合物
在一些实施方案中，赛洛西宾、赛洛辛及它们的中间体或其药学上可接受的盐如下所示：
赛洛西宾和赛洛辛可以如上所述的药学上可接受的盐的形式使用。
并且/或者赛洛辛还可以不同的多晶型形式存在，并且预期任何多晶型或其混合物，其形式包括在本申请的范围内。
赛洛西宾和赛洛辛还可以被放射性标记，因此所有放射性标记形式的赛洛西宾和/或赛洛辛都包括在本申请的范围内。赛洛西宾和/或赛洛辛还包括其结构中包含一个或多个放射性原子的那些物质。
使用一种或多种载体以常规的方式将本申请的赛洛西宾和/或赛洛辛适当地配制为组合物。本申请的赛洛西宾和赛洛辛被适当地配制为药物组合物，用于以适于体内施用的生物相容形式施用于个体。在本申请的实施方案中，所述药物组合物用于治疗任何疾病、障碍或病症，例如精神疾病，如重度抑郁症、焦虑症和成瘾症以及其他CNS障碍。
实施例
以下非限制性实施例说明了本申请。
一般方法
本文使用的所有起始材料都是可商购的或之前在文献中有所描述的。在Bruker300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪上记录1H和13C NMR谱，对于1H NMR分别以300、400和400MHz运行，使用TMS或残余溶剂信号作为内部参考，氘代氯仿作为溶剂，除非另有说明。所有报告的化学位移均在δ刻度上以ppm示出，通常表明记录中出现的信号的精细分割，例如s：单重峰，brs：宽单重峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰。除非另有说明，否则在下表中，使用CDCl3作为溶剂，在400MHz下获得1H NMR数据。
使用Chem Elut萃取柱(Varian，目录号#1219-8002)、Mega BE-SI(Bond ElutSilica)SPE柱(Varian，目录号#12256018；12256026；12256034)或通过在二氧化硅填充玻璃柱中进行快速色谱法而对产物进行纯化。
实施例1：赛洛辛(II)和赛洛西宾(I)的示例性制备
路线5
步骤1：3-(2-氯-2-氧代乙酰基)-1H-吲哚-4-基2-氯-2-氧代乙酸酯(式IV的化合物)
将草酰氯(2.1当量)溶于2V的甲基叔丁基醚(MTBE)中，并冷却至5℃。将未保护的4-羟基吲哚(1当量)溶解在8V的MTBE中，并通过滴加柱缓慢加入到冷却的草酰氯溶液中。将反应混合物搅拌2-3小时。通过除去0.05ml并在20ml HPLC级乙腈中稀释来取得过程控制(IPC)样品。IPC在<5％4-羟基吲哚时通过(参见HPLC，图1)。将反应混合物嵌入到步骤2中。
步骤2：2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺(式V的化合物)
将3.2当量的二甲胺(2.0M，在THF中)和3.2当量的三乙胺的溶液置于滴加柱中。将二甲胺溶液缓慢添加至步骤1粗制的反应混合物中，在5℃下搅拌。控制放热(保持溶液<10℃)。将反应混合物温热至20℃，并搅拌3小时。IPC在<5％步骤1中间体剩余时通过。缓慢加入正庚烷(13.3V)，冷却至5℃，并搅拌约1小时。过滤浆料，将所有保留的固体重新溶解在相对于湿滤饼量的4V的2-甲基四氢呋喃中。过滤2-甲基四氢呋喃/产物溶液以除去盐，然后浓缩至5V。将有机层用5V的5％盐水洗涤以清除四甲基草酰胺杂质，然后用5V的HP水洗涤。然后，用硫酸钠干燥有机层。缓慢加入正庚烷(10V)以沉淀产物。将产物过滤并在真空烘箱中干燥以产生中间体(V)。
HPLC：见图2，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：见图3
步骤3：3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-醇(赛洛辛，式II的化合物)
在THF回流下，将2当量的1.0M氢化铝锂(LiAlH4)四氢呋喃(THF)溶液加入到2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺(V)中反应4小时，以得到3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-醇(赛洛辛)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：见图4
步骤4：(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯(式VI的化合物)
将1g的亚磷酸二叔丁酯溶解在5V的THF中，并在5℃下加入到1.2当量的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)/5V THF中，以原位产生氯亚磷酸二叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；见图5
在0℃下，在THF中用二异丙基氨基锂和催化量的DMAP对赛洛辛进行处理，随后滴加粗氯亚磷酸二叔丁酯，以得到相应的(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯。
步骤5：赛洛西宾
将6M的氯化氢(HCl)丙酮溶液加入到粗(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯中；(ii)将反应物料在室温下搅拌，并在室温下保持2小时；(iii)然后用碱将反应物料中和至pH 6-7；(iv)通过萃取到有机溶剂中，从反应物料中除去释放出的杂质；(v)将粗赛洛西宾碱萃取到有机溶剂中；(vi)蒸馏溶剂，以得到在有机溶剂中的粗赛洛西宾；通过过滤分离粗赛洛西宾溶液；(vii)将粗赛洛西宾溶于水介质中，并用弱酸中和；(viii)将纯赛洛西宾碱萃取到溶剂中；(ix)部分蒸馏该溶剂，并从相同的溶剂中结晶出赛洛西宾；以及(x)通过过滤分离纯赛洛西宾。
实施例2：赛洛辛(II)和赛洛西宾(I)的示例性制备
路线6
步骤1：3-(2-氯-2-氧代乙酰基)-1H-吲哚-4-基2-氯-2-氧代乙酸酯(式IV的化合物)
在0℃下将3.0当量的草酰氯添加到未保护的4-羟基吲哚的二乙醚溶液中并搅拌16小时，得到3-(2-氯-2-氧代乙酰基)-1H-吲哚-4-基2-氯-2-氧代乙酸酯(见HPLC，同图1)
步骤2：2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺(式V的化合物)
将过量(5.0当量)的二甲胺盐酸盐加入到(2)的粗3-(2-氯-2-氧代乙酰基)-1H-吲哚-4-基2-氯-2-氧代乙酸酯的二乙醚/吡啶溶液中，在室温下反应30分钟，唯一地得到2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺(V)。
HPLC：同图2，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：同图3
步骤3：3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-醇(赛洛辛，式II的化合物)
在THF回流下，将2当量的1.0M氢化铝锂(LiAlH4)四氢呋喃(THF)溶液加入到2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺(V)的THF溶液中，反应4小时，得到3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-醇(赛洛辛)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：同图4
步骤4：(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯(式VI的化合物)
将1.1当量的亚磷酸二叔丁酯添加到在四氯化碳(CCl4)和四氢呋喃(THF)的1:1v/v溶液中的氢氧化钠(2.0当量)中，在室温下反应16小时，得到粗(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯。
步骤5：赛洛西宾
将6M的氯化氢(HCl)丙酮溶液加入到粗(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯中；(ii)将反应物料在室温下搅拌，并在室温下保持2小时；(iii)然后用碱将反应物料中和至pH 6-7；(iv)通过萃取到有机溶剂中，从反应物料中除去释放出的杂质；(v)将粗赛洛西宾碱萃取到有机溶剂中；(vi)蒸馏溶剂，得到在有机溶剂中的粗赛洛西宾；通过过滤分离粗赛洛西宾溶液；(vii)将粗赛洛西宾溶于水介质中，并用弱酸中和；(viii)将纯赛洛西宾碱萃取到溶剂中；(ix)部分蒸馏该溶剂，并从相同的溶剂中结晶出赛洛西宾；以及(x)通过过滤分离纯赛洛西宾。
来自步骤(vi)的产物：HPLC：同图6；质谱：同图7；1H NMR(300MHz，CDCl3)：同图8。
实施例3：在碱的存在下制备(3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸二叔丁酯的优化
表1
赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯在各种碱的存在下反应。表1显示，在氢氧化钠、或氢氧化钠与DMAP的存在下，在四氯化碳和四氢呋喃(THF)的溶剂混合物中，赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯的反应提供作为主要产物的(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)磷酸酯。
实施例4：使用氯亚磷酸二叔丁酯进行的吲哚的示例性磷酸化
将亚磷酸二叔丁酯溶解在5V的THF中，并在5℃下加入到1.2当量的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)/5V THF中，以原位产生氯亚磷酸二叔丁酯。在0℃下，在THF中用二异丙基氨基锂和催化量的DMAP对未保护的4-羟基吲哚进行处理，随后滴加粗氯亚磷酸二叔丁酯，以得到相应的1H-吲哚-4-基磷酸二叔丁酯。
虽然已经参考实施例描述了本申请，但是应当理解，权利要求的范围不应被实施例中阐述的实施方案所限制，而应被给予与整个说明书一致的最广泛的解释。
所有出版物、专利和专利申请均以其整体通过援引加入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指明以其整体通过援引加入本文一样。当发现本申请中的术语在通过援引加入本文的文献中被不同地定义时，该术语的定义采用本文所提供的定义。
Claims (57)
1.用于制备赛洛辛(式II的化合物)的方法，
所述方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使所述式(IV)的化合物与二甲胺(HN(CH3)2)反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原所述式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述未保护的4-羟基吲哚(III)与过量的所述草酰氯反应，以得到所述式(IV)的化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中使所述未保护的4-羟基吲哚(III)与所述草酰氯在惰性溶剂中在使所述未保护的4-羟基吲哚与草酰氯反应以得到所述式(IV)的化合物的温度和时间条件下反应。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述惰性溶剂选自二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和四氯化碳及其混合物。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述未保护的4-羟基吲哚(III)与约2至约3摩尔当量的所述草酰氯反应，并且使所述未保护的4-羟基吲哚(III)与所述草酰氯反应以得到所述式(IV)的化合物的温度和时间为约0℃至约15℃，持续约6小时至约24小时。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述未保护的4-羟基吲哚(III)与约2至约3摩尔当量的所述草酰氯在MBTE中反应，并且使所述未保护的4-羟基吲哚(III)与所述草酰氯反应以得到所述式(IV)的化合物的温度和时间为约0℃至约10℃，持续约2小时至约3小时，以得到所述式(IV)的化合物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述二甲胺(N(CH3)2)通过使二甲胺酸盐与碱反应而原位产生，并且所述式(IV)的化合物在所述碱的存在下与所述二甲胺酸盐反应，以得到所述式(V)的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中使所述式(IV)的化合物与二甲胺盐酸盐(N(CH3)2·HCl)在所述碱的存在下反应，以得到所述式(V)的化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述碱是吡啶。
10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述碱以相对于所述二甲胺酸盐和所述式(IV)的化合物过量的量存在。
11.如权利要求7至10中任一项所述的方法，其中使所述式(IV)的化合物与过量二甲胺酸盐在过量的所述碱的存在下反应，以得到所述式(V)的化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述式(IV)的化合物与约2至约6摩尔当量的所述二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应。
13.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中使所述式(IV)的化合物与过量的所述二甲胺酸盐在所述碱的存在下，在惰性溶剂中，在使所述式(IV)的化合物反应以得到所述式(V)的化合物的温度和时间条件下反应。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述惰性溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和四氯化碳及其混合物。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中使所述式(IV)的化合物与所述二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应以得到所述式(V)的化合物的温度和时间为约18℃至约25℃，持续约15分钟至约2小时。
16.如权利要求7至15中任一项所述的方法，其中在所述碱的存在下与所述二甲胺酸盐反应以得到所述式(V)的化合物的所述式(IV)的化合物是粗制的，或者所述式(IV)的化合物在与所述二甲胺酸盐在所述碱的存在下反应以得到所述式(V)的化合物之前是未经纯化的。
17.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述二甲胺是二甲胺游离碱。
18.如权利要求17所述的方法，其中使所述式(IV)的化合物与过量的所述二甲胺在过量的碱的存在下，在使所述式(IV)的化合物与所述二甲胺反应以得到所述式(V)的化合物的温度和时间条件下反应。
19.如权利要求18所述的方法，其中使所述式(IV)的化合物与约2至约6摩尔当量的所述二甲胺和约2至约4摩尔当量的碱反应，以得到所述式(V)的化合物。
20.如权利要求18或权利要求19所述的方法，其中使所述式(IV)的化合物与所述二甲胺在碱的存在下反应以得到所述式(V)的化合物的温度和时间条件为：在约0℃至约15℃形成反应混合物，使所述反应混合物升温至约18℃至约25℃，并搅拌所述反应混合物约3小时至约5小时。
21.如权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述碱用作溶剂。
23.如权利要求17至22中任一项所述的方法，其中与所述二甲胺反应以得到所述式(V)的化合物的所述式(IV)的化合物是粗制的或未经纯化的，或者在与所述二甲胺反应以得到所述式(V)的化合物之前不分离所述式(V)的化合物。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中由所述式(V)的化合物得到赛洛辛(II)的所述还原剂是将所述式(V)的化合物的酮基还原为烷烃的任何合适的还原剂。
25.如权利要求24所述的方法，其中在惰性溶剂中，在用所述还原剂还原所述式(V)的化合物以得到所述赛洛辛(II)的温度和时间条件下，使所述式(V)的化合物与约1.5至约3摩尔当量的所述还原剂反应。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述惰性溶剂选自二乙醚、四氢呋喃和甲苯及其混合物。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中使所述式(V)的化合物与约1.5至约3摩尔当量的所述还原剂在惰性溶剂中反应以形成反应混合物，并且用所述还原剂还原所述式(V)的化合物以得到所述赛洛辛(II)的温度和时间为在所述反应混合物的沸点下约1小时至约6小时。
28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中用于还原所述式(V)的化合物的合适的还原剂是金属氢化物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述金属氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠和氢化铝锂。
30.如权利要求29所述的方法，其中使所述式(V)的化合物与约1.5至约2摩尔当量的氢化铝锂在回流温度下反应约3小时至约5小时，以得到所述赛洛辛(II)。
31.用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法，
所述方法包括：
使赛洛辛(式II的化合物)与(a)亚磷酸二叔丁酯
在碱的存在下反应，或与(b)氯亚磷酸二叔丁酯
反应，
以得到式(VI)的化合物：
水解所述式(VI)的化合物，以得到所述赛洛西宾(式I的化合物)。
32.如权利要求31所述的方法，其中使所述赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯在碱的存在下，在阿瑟顿-托德反应条件下反应，以得到所述式(VI)的化合物。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中使所述赛洛辛与约1.1至约1.5摩尔当量的所述亚磷酸二叔丁酯在过量碱的存在下在惰性溶剂中，在使所述赛洛辛与所述亚磷酸二叔丁酯反应以得到所述式(VI)的化合物的温度和时间条件下反应。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述惰性溶剂是四氢呋喃与四氯化碳的混合物。
35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠或者与二甲氨基吡啶(DMAP)组合的氢氧化钠。
36.如权利要求31至35中任一项所述的方法，其中使所述赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯在约18℃至约50℃的温度下反应约2小时至约8小时。
37.如权利要求31所述的方法，其中使赛洛辛与氯亚磷酸二叔丁酯反应，以得到式(VI)的化合物。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述氯亚磷酸二叔丁酯是通过使亚磷酸二叔丁酯与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应而原位制备的，并且所述方法包括使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应，以得到式(VI)的化合物。
39.如权利要求38所述的方法，其中使所述亚磷酸叔丁酯与稍微过量的NCS在惰性溶剂中在得到所述氯亚磷酸二叔丁酯的温度和时间条件下反应。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述惰性溶剂是四氢呋喃。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中使所述亚磷酸叔丁酯与所述NCS在约0℃至约15℃下反应约2小时至3小时。
42.如权利要求31至41中任一项所述的方法，其中用酸水解所述式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述酸是盐酸。
44.如权利要求41或42所述的方法，其中使所述式(VI)的化合物与过量的所述酸在合适的溶剂中在得到所述赛洛西宾的温度和时间条件下反应。
45.如权利要求44所述的方法，其中用所述酸水解所述式(VI)的化合物以得到赛洛西宾的所述温度和时间为约18℃至约25℃，持续约1小时至约4小时。
46.如权利要求31至45中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物是粗制的或未经纯化的，或者在水解以得到赛洛西宾之前不分离所述式(VI)的化合物。
47.如权利要求31至46中任一项所述的方法，其中所述赛洛辛(II)是使用如权利要求1至30中任一项所述的方法制备的。
48.用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法，
所述方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使所述式(IV)的化合物与二甲胺(HN(CH3)2)反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原所述式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)；
使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯
在碱的存在下反应，以得到式(VI)的化合物：
水解所述式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾(式I的化合物)。
49.如权利要求48所述的方法，其中使所述赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯在氢氧化钠、或氢氧化钠与4-二甲氨基吡啶(DMAP)的组合的存在下在四氢呋喃和四氯化碳的混合物中反应，以得到式(VI)的化合物。
50.用于制备赛洛西宾(式I的化合物)的方法，
所述方法包括：
使未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与过量的草酰氯反应，
以得到式(IV)的化合物：
使所述式(IV)的化合物与过量的二甲胺反应，以得到式(V)的化合物：
用还原剂还原所述式(V)的化合物，以得到赛洛辛(式II的化合物)；
使赛洛辛与氯亚磷酸二叔丁酯
反应，以得到式(VI)的化合物：
用酸水解所述式(VI)的化合物，以得到赛洛西宾(式I的化合物)。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述氯亚磷酸二叔丁酯是通过使亚磷酸二叔丁酯与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应而原位制备的，并且所述方法包括使赛洛辛与亚磷酸二叔丁酯和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应，以得到式(VI)的化合物。
52.如权利要求50或51所述的方法，其中使所述未保护的4-羟基吲哚(式III的化合物)与草酰氯在甲基叔丁基醚(MTBE)中反应，以得到式(IV)的化合物。
53.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中使所述式(IV)的化合物与过量二甲胺在碱的存在下反应，以得到式(VI)的化合物。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
55.如权利要求53或权利要求54所述的方法，其中所述碱用作溶剂。
56.式(IV)所示的化合物：
57.式(VI)所示的化合物：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063056058P | 2020-07-24 | 2020-07-24 | |
| US63/056,058 | 2020-07-24 | ||
| PCT/CA2021/051029 WO2022016289A1 (en) | 2020-07-24 | 2021-07-23 | Scalable synthetic route for psilocin and psilocybin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116348448A true CN116348448A (zh) | 2023-06-27 |
Family
ID=79729544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180064420.4A Pending CN116348448A (zh) | 2020-07-24 | 2021-07-23 | 赛洛辛和赛洛西宾的可扩展合成路线 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230286916A1 (zh) |
| EP (1) | EP4185565A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023535742A (zh) |
| KR (1) | KR20230044460A (zh) |
| CN (1) | CN116348448A (zh) |
| AU (1) | AU2021311493A1 (zh) |
| BR (1) | BR112023001278A2 (zh) |
| CA (1) | CA3186854A1 (zh) |
| IL (1) | IL300154A (zh) |
| MX (1) | MX2023001050A (zh) |
| WO (1) | WO2022016289A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114787363A (zh) * | 2019-10-01 | 2022-07-22 | 恩派瑞安神经科学公司 | 对真菌进行遗传工程化以调节色胺表达 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230219889A1 (en) | 2020-05-19 | 2023-07-13 | Cybin Irl Limited | Deuterated tryptamine derivatives and methods of use |
| WO2023044577A1 (en) * | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Psygen Inc. | Recovery method for tryptamines |
| US20230202978A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-06-29 | Reset Pharmaceuticals, Inc. | Co-crystal or salt |
| US12065404B2 (en) | 2022-03-18 | 2024-08-20 | Enveric Biosciences Canada Inc. | C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using |
| WO2023173229A1 (en) * | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Enveric Biosciences Canada Inc. | Salts of c4-carboxylic acid- and c4-carbonothioate-substituted tryptamine derivatives and methods of using |
| WO2024015447A1 (en) * | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Lobe Sciences Ltd. | Preparation of stable psilocin salts, esters and conjugates and uses thereof |
| WO2024062080A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Carbogen Amcis Ag | Improved synthesis of psilocybin derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU36879A1 (zh) * | 1958-02-21 | |||
| CA2735929C (en) * | 2008-09-19 | 2013-12-17 | Pfizer Inc. | Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
| WO2011081937A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-07-07 | Gilead Sciences, Inc. | Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy |
| GB2571696B (en) * | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
-
2021
- 2021-07-23 IL IL300154A patent/IL300154A/en unknown
- 2021-07-23 CN CN202180064420.4A patent/CN116348448A/zh active Pending
- 2021-07-23 AU AU2021311493A patent/AU2021311493A1/en active Pending
- 2021-07-23 US US18/017,197 patent/US20230286916A1/en active Pending
- 2021-07-23 KR KR1020237006330A patent/KR20230044460A/ko active Search and Examination
- 2021-07-23 WO PCT/CA2021/051029 patent/WO2022016289A1/en active Application Filing
- 2021-07-23 EP EP21845195.3A patent/EP4185565A4/en active Pending
- 2021-07-23 BR BR112023001278A patent/BR112023001278A2/pt unknown
- 2021-07-23 JP JP2023504807A patent/JP2023535742A/ja active Pending
- 2021-07-23 CA CA3186854A patent/CA3186854A1/en active Pending
- 2021-07-23 MX MX2023001050A patent/MX2023001050A/es unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114787363A (zh) * | 2019-10-01 | 2022-07-22 | 恩派瑞安神经科学公司 | 对真菌进行遗传工程化以调节色胺表达 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2021311493A1 (en) | 2023-03-16 |
| CA3186854A1 (en) | 2022-01-27 |
| WO2022016289A1 (en) | 2022-01-27 |
| KR20230044460A (ko) | 2023-04-04 |
| IL300154A (en) | 2023-03-01 |
| JP2023535742A (ja) | 2023-08-21 |
| MX2023001050A (es) | 2023-03-31 |
| US20230286916A1 (en) | 2023-09-14 |
| BR112023001278A2 (pt) | 2023-04-04 |
| EP4185565A4 (en) | 2024-07-24 |
| EP4185565A1 (en) | 2023-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116348448A (zh) | 赛洛辛和赛洛西宾的可扩展合成路线 | |
| EP3816163A1 (en) | Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| EP2248805A2 (en) | Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
| KR20140054288A (ko) | Nedd8-활성화 효소의 억제제 | |
| WO2012147019A1 (en) | An improved process for the preparation of silodosin | |
| CN114555599A (zh) | 制备(4s)-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸的酰氧基甲基酯的方法 | |
| TW200846351A (en) | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives | |
| CN106977415B (zh) | 一种沙库必曲的中间体及其制备方法 | |
| US9834561B2 (en) | Process for preparing ibrutinib and its intermediates | |
| WO2014125499A1 (en) | Improved and commercially viable process for the preparation of high pure plerixafor base | |
| CN110573163A (zh) | 抗病毒的膦酸酯类似物的盐及其制备方法 | |
| WO2017218920A1 (en) | Asymmetric synthesis of funapide | |
| JP7354303B2 (ja) | ２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１ｓ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１ｈ）－イル］エテノンの調製のための方法および中間体 | |
| WO2011070298A1 (fr) | DERIVES 9H-PYRIDINO[3,4-b]INDOLE DISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE | |
| EP0812825B1 (en) | Propenone derivatives | |
| US20240228451A1 (en) | Methods of synthesizing lipstatin derivatives | |
| JP7515510B2 (ja) | （３ｒ，４ｒ）－１－ベンジル－ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩の製造方法、およびそれを使用したトファシチニブの製造方法 | |
| JP2024500391A (ja) | ２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１ｓ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンのプロドラッグ | |
| TW202311214A (zh) | 萜類胺基醇衍生物的純化方法 | |
| CN116162054A (zh) | 一种多取代咔唑类化合物的合成方法 | |
| JP3495774B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール類の製法 | |
| WO2014128523A1 (en) | A process for preparation of an intermediate of the pyrrolidine substituted flavones | |
| CN114466845A (zh) | 制备5-(4-((2s,5s)-5-(4-氯苄基)-2-甲基吗啉代)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺的方法 | |
| JP2012036161A (ja) | 光学活性トリフルオロメチルシクロプロパン化合物の製造方法 | |
| EA016854B1 (ru) | Новый способ получения эфира 3-амино-5-фтор-4-диалкоксипентановой кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |