JPH01211583A - 喘息治療用の置換テトラリン、クロマン及び関連化合物 - Google Patents

喘息治療用の置換テトラリン、クロマン及び関連化合物

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JPH01211583A
JPH01211583A JP63263836A JP26383688A JPH01211583A JP H01211583 A JPH01211583 A JP H01211583A JP 63263836 A JP63263836 A JP 63263836A JP 26383688 A JP26383688 A JP 26383688A JP H01211583 A JPH01211583 A JP H01211583A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害し及び／又
はロイコトリエン受容体を遮断することにより、哺乳類
の喘息、関節炎、乾癖、腫瘍、心筋梗塞及び関連の疾病
状態の予防又は治療に有用な、下記に示す式（Ｉ）の置
換テトラリン、クロマン及び関連化合物に向けられてい
る。本発明は製薬組成物、治療法及び式（１）の化合物
の合成に有用な中間体にも関している。
Ｋｒｃｆｔらは米国特許第４．８６１．５９８号明細書
に、〔式中、点線は任意の二重結合を表わし、Ｈａは２
−ピリジル、２−キノリル、２−ピラジニル、２−キノ
キサリニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、
２−オキサシリル、２−ベンゾキサゾリル、ｌ−アルキ
ル−２−イミダゾリル又はｌ−アルキル−２−ベンズイ
ミダゾリルであり、Ｒｂはヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アルキル又はパーフルオロアルキルである〕を有
するジ置換ナフタレン、ジヒドロナフタレン又はテトラ
リンである化合物を記載している。本発明化合物と同様
に、これらの化合物はりボキシゲナーゼ酵素を阻害し、
ロイコトリエンＤ４の作用に拮抗し、従って、喘息の予
防及び治療に有用である。
本明細書に使用する化学名は一般に“１．　Ｕ、　Ｐ。
Ａ、　Ｃ，Ｎｏａｅｎｃｌａｒｕｒｅ　ｏｆ’　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
１９７９年版”　ＰｅｒｇａＩＩｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋのものに従っている。
発明の概要 本２発明は、 式： 〔式中、ｎは０又はｌであり； ＸはＣＨＯ，Ｓ、Ｓｏ、Ｓｏ２．ＮＨ又は２　。
Ｎ　（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルであり； Ｘ’　はＣＨＯ，Ｓ、ＳＯ又１ｔＳＯ２であり；２　′ ＹとＹｌは一緒になってカルボニル基を形成する、又は
ＹとＹｌとは別々で、Ｙは水素であり、Ｙｌはヒドロキ
シもしくは生理学的条件下で加水分解されてヒドロキシ
基を形成するアシルオキシ基であり； ＺはＣＲ２、ＣＨＣＨａ　、ＣＲ２ＣＲ２又はＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２であり； ＺｌはＣＭ又はＮであり； Ｒは２−１３−又は４−ピリジル、２−１３−又は４−
キノリル、Ｉ−、３−又は４−イソキノリル、３−又は
４−ピリ＞′ ダＸニル、３−又は４−シンノリニル、ｌ−フタラジニ
ル、２−又は４−ピリミジニル、２−又は４−キナゾリ
ニル、２−ピラジニル、２−キノキサリニル、ｌ−、２
−又は３−イントリジニル、２−、４−又は５−オキサ
シリル、２−ベンゾキサゾリル、３−、４−又は５−イ
ソキサゾリル、５−ベンゾ（ｅ）イソキサゾリル、３−
ベンゾ（ｄ）−イソキサゾリル、２−、４−又は５−チ
アゾリル、２−ベンゾチアゾリル、Ｓ−、４−又は５−
イソチアゾリル、５−ベンゾ（Ｃ）イソチアゾリル、３
−ベンゾ（ｄ）イソチアゾリル、１−（（Ｃ，〜Ｃ４）
アルキル）−２−１４−又は５−イミダゾリル、１−（
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル〕−２−ベンズイミダゾリル、
ｌ−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル〕−３−１４−又は５−
ピラゾリル、２−　（（ＣＩ　−Ｃ４）アルキル）−ａ
（２Ｈ）−インダゾリル、又は１−（（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル）−３（Ｉｌ１）−インダゾリル；又はブロモ、
クロロ、フルオロ、（Ｃ１−０４）アルキル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルもしくは（
Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである同じ又は異なる置換基で
炭素上をモノ−置換もしくはジー置換した、又はトリメ
チレン、テトラメチレン、−ＣＨ−０−ＣＨ２−もしく
は−０−ＣＨ２−０−で隣接する炭素を置換した前記の
基の１つであり； Ｒ１は（Ｃ−Ｃ）アルキル、（０３〜Ｃ８）１ｇ シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ１ｏ）ビシクロアルキル、
（０４〜Ｃ１ｏ）シクロアルキルアルキル、（Ｃｓ〜Ｃ
１１）ビシクロアルキルアルキル、又はフルオロ、（Ｃ
，−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜異なる基でモノ−置換も
しくはジー置換した前記基の１つである〕の構造式を有
するラセミもしくは光学活性化合物；又は その製薬上許容される酸付加塩；又は 化合物がカルボキシ基を含むときには製薬上許容される
カオチン塩に関する。
製造の簡単さ及び生物活性の高さから、式（１）の好ま
しい化合物では、Ｙ及びＹｌに関係なく、ｎが１、Ｚが
ＣＨＺ’がＣＨ，ＸとＸｌが各２　ゝ 々独立してＣＨ２又はＯである。より好ましい化合物で
は、更に、Ｒが２−ピリジル又は２−キノリルであり、
Ｒ１が（Ｃ−Ｃ）アルキル又は（０３〜Ｃ８）シクロア
ルキルである。最も好ましいものは、 又は の相対的立体化学式を有するラセミ又は光学活性化合物
であり、最も特定的なものは、Ｘ及びＸ　が各々Ｏ，Ｒ
が２−キノリル、Ｒ１がイソプロピル又はシクロヘキシ
ル；又はＸ及びＸｌが各々ＣＨＲが２−ピリジル又は２
−キノリル、Ｒ１が２　ゝ ｎ−プロピルである式（ＩＩ）又は（ｍ）のラセミ又は
光学活性化合物並びにＸ及びＸｌが各々ＣＨ２、Ｒが２
−キノリル、Ｒ１がＬ−プロピルである式（ＩＩＩ）の
一対の光学活性な対掌化合物である。
前記の製薬上許容される酸付加塩はＨ（Ｊｌ、ＨＢｒ１
ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸及びコハク酸に
よるものを含むが、これに限定されるものではない。更
に基礎的な窒素を含有する式（Ｉ）の化合物の場合には
、もちろん、通常の一酸付加塩と同様に二酸付加塩（例
えば二塩酸塩）も形成しうる。前記製薬上許容されるカ
チオン性の塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、アンモニア、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エ
タノールアミン及び、ジェタノールアミンの塩を含むが
、これに限定されるものではない。
生理学的条件下で加水分解されてヒドロキシ基となるア
シルオキシ基として示されるＹｌは、しばしば「ブロー
ドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）　Ｊとして参照される型
のエステルを指している。このようなエステルは現在、
医薬品業界で製薬上許容される塩として良く知られる一
般的なものである。このようなエステルは一般に経口吸
収を増強するために使用されており、どんな場合でもｉ
ｎ　　ｖｉｖｏで容易に加水分解されて之のヒドロキシ
化合物になる。
より好ましいアシルオキシ基はアシル部分が、天然Ｌ−
α−アミノ酸のα−アミノアシル残基、−Ｃ−ＣＨＮＨ
２（ＣＨ２）　５ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ２とＲ３とは別々
に、各々独立して水素又は（Ｃ−Ｃ”）アルキルである
、又はＲ２とＲ３が一緒になって窒素に結合しピロリジ
ン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン又はモルホリン環
を形成し； ｐは１〜４の整数であり； ｑは１〜３の整数であり： ｒは２〜８の整数であり； Ｓは１〜３の整数である〕 のちのである。
式（１）の化合物と製薬上許容される担体とからなる哺
乳類に投与するための製薬組成物；及び、哺乳類で５−
リポキシゲナーゼ酵素を阻害し及び／又はロイコトリエ
ンＤ４受容体を遮断して、喘息（特にヒトの）、関節炎
、乾廚、消化管腫瘍又は心筋梗塞を予防又は治療する方
法も本発明の一部である。
最後に本発明は、 〔式中、ｎ、Ｘ、Ｚ及びＺｌは上記定義の通りであり； Ｙ２とＹ３とは一緒になってカルボニル基を形成する又
はＹ２とＹ３とは別々で、Ｙ２が水素でありＹ３がヒド
ロキシであり； Ｒａはヒドロキシ又はベンジルオキシである〕の構造式
をＨする貴重な中間化合物に向けられている。
発明の詳細な説明 本発明は容易に実施できる。幾何学的（シス−トランス
）又は光学的異性体に関係なく、フローＥ／　−ト１．
２　及ＣＦ３　　（但り、、、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ及
びＲ１は上記定義の通り）に要約した化学変換に従って
、ｘ＋ｙ’−カルボニル、又はＹ−Ｈ１Ｙ’−ＯＨで、
Ｘｌ−ＣＨ２、Ｓ又はＯの式（１）の化合物を製造する
。これらのフローシート中に見られる種々の変換、他の
Ｙ、　Ｙ’及びｘｌを有する化合物（Ｉ）を製造するた
めに必要な変換並びにシス−トランス及び光学異性体を
分離する方法を以下に詳述する。
フローシートｌの縮合は図示したように保護された形の
フェノール基について典型的に行われるものであり、Ｘ
ｌがＣＨのときだけメチルが好ましい保護基である。好
適な条件では１モル過剰な所望アルデヒドと塩基として
１モル過剰なピロリジン又はピペリジンのような二級ア
ミンを使用する。（このような塩基はエナミン中間体を
形成することにより縮合を促進すると理解される。）反
応は一般にこの目的に特に良く適したメタノールのよう
な低級アルコールの反応不活性溶媒中で実施する。この
変換の温度条件は臨界的ではなく、例えば０〜７０℃は
一般に満足なものであり、簡便さという点で室温が特に
良く適している。
ここで及び本明細中全般に使用される「反応−不活性溶
媒」という表現は出発物質、試薬、中間体又は生成物と
所望生成物の収量に悪く作用するという意味では相互作
用しない溶媒を指している。
フローシートｌのＣ−アルキル化は先ず、実質的に１モ
ル等量の強い立体的（こ障害を受けた塩基、例えばリチ
ウムジイソプロピルアミドの作用により、低温（例えば
、約−４０〜−８０℃、簡便にはドライアイス−アセト
ン浴の温度）で、通常はその場で、ケトン（Ａ）をその
リチウム塩に変換することにより実施する。一方、今度
はより高い温度（例えば、約０〜４０℃）で、１モル過
剰なヘキサメチルホスホラミドの存在下に、通常はモル
過剰のアルキル化剤、好ましくは反応性の高いヨウ化物
と塩とを反応させる。簡便には、アルキル化剤を冷いリ
チウム塩溶液に入れると、反応の進行に従って、温度は
室温に上昇する。塩の製造及びアルキル化反応は通常、
同じ反応−不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）
中で行う。アルキル化剤中のものヒドロキシ又はカルボ
キシ基も保護された形（上記参照）であるべきことは当
業者には明らかであろう。
フローシート１，２及び３の触媒的水素添加による変換
（脱ベンジル化、二重結合へのＨ２−添加）は、慣用の
条件下に、通常は反応−不活性溶媒中で、好ましくは貴
金属触媒と緩和な温度（例えば、約０〜７０℃）及び水
素圧（例えば、約１−１０大気圧）条件を用いて行う。
ある場合にはより高い圧力が望ましいかもしれないが、
このような緩和な圧力では非常に簡便で安価な装置が使
用できる。
好適な貴金属塩触媒にはプラチナ、パラジウム、レニウ
ム、ロジウム及びルテニウムを含み、これらは支持型で
も非支持型でもよく、又、酸化物、塩化物などのような
公知の触媒化合物であってもよい。好適な触媒支持体の
側には炭、シリカ及び硫酸バリウムがある。触媒は予め
形成してもよく、又は触媒化合物の適当な塩を予め還元
してその場ロジウム、塩化プラチナ、塩化パラジウム、
酸化プラチナ及び酸化ルテニウムである。この場合、最
も好ましいのは炎上パラジウムである。この水素添加に
一般に適する溶媒は低級アルカノール、酢酸エチル及び
テトラヒドロフランを含んでいる。
フローシートｌのメチルエーテル〔式（Ｃ）の化合物〕
を慣用法により、例えば、両者とも以下に例示したが濃
ＨＢｒ又はＢ　Ｂ　ｒ　ａを使用して、脱ブロックし、
対応のフェノール誘導体を形成する。
フローシート２及び３のフェノール性アルキル化並びに
フローシート２の臭素置換反応は各々慣用の求核性置換
反応を表わし工いる。これらの置換は一般的に、少なく
とも副生成物の酸（ＨＩ３゜ＨＢ　ｒ）を中和するに充
分な瓜の、置換フェノール、アルコール又はトリオール
をその塩に変換するに充分強い塩基の存在下に実施する
。脂肪族アルコール基を含有するそれら基質（例えば、
Ｙ２がＨで、Ｙ３がＯＨである化合物（■））では、一
般に、より酸性のフェノールを塩に変換するに充分な二
以下の二の、その基をアニオンに変換するに充分強い塩
基を使用するであろう。反応体のどちらかが求核性置換
化合物と同等又はそれより強い酸性の基を含有している
ときには、このような強力な妨害基は保護した形（例え
ば、本明細書中に詳述した方法による加水分解又は水素
添加により除去しうる、メトキシ又はベンジルオキシと
してのへテロ芳香族フェノール基、メチル又はベンジル
エステルとしてのカルボキシ基）で導入するのが最も良
い。この求核性置換は反応−不活性溶媒、好ましくは置
換フェノール、アルコール又はメルカプタンより非常に
酸性の弱いものの中で行う。最も好ましいのはジメチル
ホルムアミド又はアセトンのような極性の非プロトン性
溶媒であり、通常はより入手が簡単なこの２つの反応体
を１モル過剰に使用する。温度は臨界的ではないが、例
えば、約ｌＯ〜７０℃が通常は充分なものであるが、室
温が最も簡便である。好ましい１つの変法では、フェノ
ール、アルコール又はメルカプタンを水素化ナトリウム
のような塩基で非可逆的にアニオンに変換する。他の好
ましい変法では、Ｎａｌの存在下に塩基としてに２ＣＯ
３を、又は、Ｃｓｌの存在下に［ＭとしてＣｓ　２　Ｃ
Ｏａを使用する。
Ｘ−ＮＨの特別な場合には、このような求核性置換は一
般に、例えば、Ｎ−ベンジル誘導体（水添により後に除
去される）として、又はＮ−アルカノイル又はＮ−スル
ホニル誘導体、（適当な加水分解条件下で後に除去され
る；例えば、Ｎ−トシル誘導体は酢酸と濃ＨＣＮの混合
物中で加熱することにより加水分解される）として保護
されたＮＨ基を使って実施されよう。
フローシート２のホルミル化はケトンとアルキルホルメ
ートとの慣用の縮合型反応を表わしている。この反応は
、緩和な温度（例えば、０〜７０℃、簡便には室温）で
、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下に、トルエ
ンのような非プロトン性反応−不活性溶媒中で行う。ジ
アゾ化合物への次の変換は、簡便には試薬としてトシル
アジドを使って行うが、反応はＣＨ２Ｃｊ！２のような
反応−不活性溶媒中で、モル過剰の四級アミン（例えば
、トリエチルアミン）の存在下に、低温（例えば、約−
１Ｏ〜−６０℃）で一般に実施する。一方、ジアゾ化合
物は触媒量のロジウム（ｎ）ジアセテート二量体の存在
下に適当なアルコール又はメルカプタンと反応して所望
のエーテル又はチオエーテルを形成する。その後の変換
は、トルエンのような無水の反応−不活性溶媒中で、や
−高温、例えば約５０〜１００℃で一般に実施する。反
応することを意図しない置換基のアルコール又はカルボ
キシ基は、上述の求核性置換反応の場合のように、この
変換の間保護するのが好ましい。
フローシート３の「還元」反応ではケトンの二級アルコ
ールへの還元が必要であり、このためには多くの選択的
な試薬が使用できる。他のＬ　ｉＡＪ　Ｈ４８元可能基
（例えば、カルボキシ、メトキシカルボニル）が存在し
ないときには、その試薬はこの目的に良く適合している
。他方、このような還元しうる基が存在する場合には、
還元剤としてＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４が好ましい。いずれの場
合でも、これらの水素化還元は一般に反応−不活性溶媒
（例えば、ＬｉＡｌＨ４の場合にはテトラヒドロフラン
、Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４の場合にはメタノール又はメタノー
ル／テトラヒドロフラン混合物）中で実施する。どちら
の場合でも、温度は臨界的ではなく、約０〜５０℃が一
般には十分なものであり、室温が好ましい。この還元ス
テップではｃ式（ｎ）及び（ｎＩ）で示すような〕　ト
ランス−及びシス−異性体混合物が生成される可能性が
あり、この水素化還元ではこれが一般に観察される結果
である。
これらの異性体の一つ又は他のものを特に望むときには
、通常、所望の異性体に好ましい還元法及び条件を見出
すことができる。例えば、塩化セシラムの存在下でのＮ
　ａ　Ｂ　Ｈ４還元は一般にシス−異性体に非常に好ま
しい。触媒的水素添加も一般的に使用される還元法であ
り、上記よりも幾分より強力な条件（例えば、より長時
間、より高い触媒レベル、より高温及び／又はより高圧
）下で一般に実施する。水素添加は容易に水素添加され
る基を他には含有しない のような基質上で行うのが好ましい。Ｐｄ／Ｃ触媒はシ
ス−異性体を特に形成し易い傾向にある。
しかしながら、触媒と条件を変えると、この傾向を変化
させ又は逆転させることすら可能であろう。
この還元中にシス−とトランス−異性体の両者が形成さ
れる場合には、標準的な化学的方法（例えば、選択的又
は分画的結晶化、クロマトグラフィーなど）により一般
的に分離できる。
ＸｌがＳＯ又はＳＯである化合物が所望の場合には、基
Ｘ１が既にＳとしてその場にある対応の式（Ｉ）又は（
ＴＶ）の化合物から通常製造する。
過酸化物を一般に酸化剤として使用する。この目的に特
に便利な試薬はＩ−クロロ過安息香酸である。
ＣＨ２ＣｌＩ２のような反応−不活性溶媒中で、硫化物
を実質的に１モル等量のこの試薬と反応させてスルホキ
シドを得、少なくとも２モル等量と反応させてスルホン
を得る。温度は臨界的ではなく、例えば０〜６０℃が一
般に十分なものであり、室温が好ましい。しかしながら
、ＸがＳであり、ＸｌがＳＯ又はＳＯ２である化合物が
望ましいときには、これらは式（Ａ）、　　（Ｄ）又は
（Ｅ）の非置換ケトン化合物の慣用のスルフィニル化又
はスルホニル化により好ましく形成される。
ＹとＹｌ又はＹ２とＹ３とがカルボニル基を形成する式
（１）又は（ＩＶ）のそれらのケトン化合物はカルボニ
ル基に隣接したα−位に不斉炭素を有しており、そのた
めに、例えば分画結晶法で一般に分離しうる光学活性な
酸とのジアステレオマー塩にラセメートを変換すること
によって光学活性なエナンチオマーに分解しうるラセミ
化合物である。又、基質がカルボキシ基を含有している
ときには、光学活性な有機アミンと分離しうるジアステ
レオマー塩を形成する。不斉炭素を形成する段階で光学
活性な試薬を使用することにより、例えば、水素添加段
階で光学活性なＷ１１ｋｉｎｓｏｎ型触媒又は光学活性
な支持体上の貴金属を使用することにより、光学活性は
又誘導しつる。光学活性なケトンは次節の光学活性なア
ルコールの慣用の再酸化により、例えば下記に例示した
Ｊ　ｏｎｅｓ酸化を介しても入手できる。
Ｙ（又はＹ２）が水素であり、Ｙｌ　　（又はＹ３）が
ＯＨである式（１）及び（ＩＶ）のヒドロキシ化合物は
２つのラセメート及び４つの光学活性化合物に対応する
２つのこのような不斉炭素を含有している。これらラセ
メートの１つは上記のシス−異性体であり、他方はトラ
ンス−異性体である。
これらラセミ体の各々は、前節に述べたように、ジアス
テレオマー塩を介して１対のエナンチオマーに分解しう
る。しかしながら、ラセミアルコールを光学活性な酸又
はイソシアネートと形成する対応のジアステレオマーエ
ステル又はウレタンに変換するのが好ましい。このよう
な共有結合誘導体は一般にジアステレオマー塩と比べよ
り多くの種類の分離法（例えば、クロマトグラフィー）
にかけることができる。アルキルクロロホルメートン 又はジ紮クロへキシルカルボジイミドのような脱水結合
剤との無水混合物として、塩クロリドとして酸を活性化
することを一般に含む標準法により、アルコールと光学
活性な酸とからこのようなジアステレオマーエステルは
形成される。この場合の好ましい光学活性な酸は旦−０
−アセチルマンデル酸である。例えばクロマトグラフィ
ーにより得られたジアステレオマーエステルを一度分離
すると、それらは、例えば酸又は塩基の水溶液での慣用
法で加水分解されてエナンチオマーの光学活性アルコー
ルが得られる。
本発明のプロドラッグエステルは前節のエステル合成に
使用するものと同様な方法で製造される。
天然のし一アミノ酸を含むα−アミノ酸とのエステルは
一般に、α−アミノ基、置換基ＮＨ２又はＮＨ基（例え
ば、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ト
リプトファン）、ヒドロキシ基（セリン、ホモセリン、
スレオニン、チロシン）、メルカプト基（システィン）
及び置換基カ什 ルボ；井基（グルタミン酸、アラキドン酸）が、次のス
テップでの触媒的水素添加により一般に除去される、保
護型（例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル、〇−及
びＳ−ベンジル）である適当なアミノ酸から製造する。
同様に、−級又は二級アミノ置換基を有するエステルの
場合には、酸は保護されたアミノ基と結合するであろう
。もちろん、このような保護は三級アミノ置換基を含有
する酸については必要ではない。最後に、カルボキシ置
換エステル、は環状無水物： から最も簡便に製造される。
本発明化合物の生物学的活性に関しては、アラキドン酸
は哺乳類では２つの異なる経路により代謝され、一方で
はプロスタグランジンとトロンボキサンになり、他方で
はＢ４．Ｃ４及びＤ４のように文字と数字の組合せで表
わされるロイコトリエンと呼ばれるいくつかの酸化産物
になることが公知である。この酸化経路の第一ステップ
は５−リポキシゲナーゼ酵素の影響下でのアラキドン酸
の酸化であり、この酵素は一般に本発明の化合物（１）
で阻害され、従って全てのロイコトリエンの合成はブロ
ックされる。このことはそれ自体、喘息（ＬＴＣ４及び
ＬＴＤ４が媒体と理解される）、関節炎（炎症ではＬＴ
Ｂ４が媒体と理解される）、乾ｍ１（ＬＴＢ４が媒体と
理解される）、！ｆ瘍（ＬＴＣ４及びＬＴＤ４が媒体と
理解される）及び心筋梗Ｍ　（ＬＴＢ４が媒体と理解さ
れる）の治療又は予防への本発明化合物の利用に対する
十分なメカニズムを提出する。この酵素阻害活性を、ロ
イコトリエンＤ４に拮抗する（すなわち、ＬＴＤ４受容
体を遮断する）本発明化合物の一般的な能力が捕う。一
般に、本発明化合物はロイコトリエンＢ４にも拮抗する
。ロイコトリエンに関する総説としてはＢａ１ｌｅｙら
のＡｎｎ、　ＲｅｐｏｒｔｓＭａｄ、　Ｃｈｃｎ　、　
１７　、２０３〜２１７ページ（１９８２）を参照のこ
と。
次のようにして、式（Ｉ）の化合物のＩｎｖｌＬｒｏ活
性をテストする。−層に維持したＲＢＬ−１細胞を抗生
剤／抗真菌剤溶液（ＧＩＢＣＯ）を補ったＥａｒｌ塩と
１５％の牛血清を含有する最少必須培地（Ｅ　ａｇｌｃ
）内で１〜２日間撹拌培養する。
細胞をＲＰＭｌ　１８４Ｇ　（Ｇ　Ｉ　ＢＣＯ）で１回
洗い、細胞密度が１×１０細胞／細胞色なるように、ｌ
μＭのグルタチオンを含有するＲＰＭＩ１６４０に再懸
濁させる。細胞懸濁液０．５ｍｌの薬剤をジメチルスル
ホキシド溶液０．００１ｍ１と共に３０℃で１０分間イ
ンキュベートする。エタノール中の（１４Ｃ）−アラキ
ドン酸０．００５ｍ１とジメチルスルホキシド中のＡ　
２３１８７０．００２　ｍｌを各々最終濃度が５．０及
び７．８μＭとなるように同時に加えることにより反応
を開始する。
３０℃で５分間インキュベートした後、０．２７ｍ１の
アセトニトリル／酢酸（ｔｏｏｌｏ、３）を加えて反応
を止め、遠心分離により培地を透明にする。清澄な上清
を０．２ｍｌ　ＨＰ　Ｌ　Ｃに注入することにより生成
物を分析する。直線的なアセトニトリル勾配３５％〜７
０％のアセトニトリル／上２０／酢！ｐ（０，１％）を
溶媒系として使用する放射状ＰＡＸ　　ＣＮカラム（５
ｍｍ　１．　Ｄ、、　Ｗａｔｅｒｓ）に１ｍｌ／分で１
５分間かけて放射活性産物を分離する。ビルトイン型の
インテグレータを具備するＢ　ｅｒｔｈｏｌｄ放射活性
モニターと、カラム流出液と２．４ｍｌ／分で０ｒＡｎ
ｉ＄Ｉｕｏｒ（ＮＥＮ）を混合する０、２ｍｌの流動セ
ルとを用い定量する。各生成物の積分単位は全積分単位
の百分率として計算され、次に平均の対照値と比較する
。この結果は「対照の百分率」として表わされ、薬剤濃
度の対数に対しプロットする。グラフを検討してＩＣ５
ｏ値を評価する。
ロイコトリエンＤ４　　（ＬＴＤ４　）　受容体アッセ
イでは、モルモットの肺の膜上の特異的ＬＴＤ４受容体
部位を放射性標識したＬＴＤ４と競合する化合物の能力
をテストする。このテストでは、殺す前の３日間、標準
条件で正常の３〜４週令のモルモットを順応させる。最
終的な動物の令は２４〜３１目令である。首の後を強打
してモルモットを気絶させ、頚動脈を切って失血させる
。胸腔を開け、肺を除去し、５０ｍ　Ｍ　　Ｔ　ｒｉｓ
バッフｙ　（ｐＨ７）ですすぎ、きれいなバッファに入
れる。この操作及びその後の全操作中、調製の間は、全
ての組織及びバッファを氷の上に保持し、遠心分離は全
て４℃で行う。気管支及び結合組織を肺から除く。組織
を計量し、１ｇ組織７３ｍ１バッファの割合でバッファ
を有する５０ｍ１のポリカーボネート管に入れる。
Ｔｅｋａ＋ａｒ　Ｔ　ｌｓｓｕｍｌｚｅｒで最高速で３
０秒間、組織を均一化し、５ｏｖａｌｌ　　Ｓ　Ｓ　−
３４ｏ−ターで３２５０ｒｐａ＋で１５分間遠心分離す
る。上清を１９，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する
。得られたペレットを中速（位置７５）で１０秒間Ｔ　
ｉｓｓｕｍｉｚｅｒにかけてバッファ中に再懸濁する。
再懸濁液を１９，０００ｒｐＩｌでｌＯ分間再度遠心分
離する。低速のＴ　１ｓｓｕｆｆｌｉｚｃｒに１０秒間
かけて１ｍ１ｚ（ッファ／ｇ出発物質で得られたベレッ
トを再懸濁する。この最終懸濁液を４℃で撹拌し、ポリ
プロピレン管にアリコートを取り、−７０℃で保存する
。次のものを１２Ｘ７５ｍ＋ｍのポリスチレン管に加え
る： （１）次のものの内１つを２５μｇ Ａ、ジメチルスルホキシド（全結合を測定するため） Ｂ、　１ＨＭ　　ＬＴＤ４　　（非特異的結合を測定す
るため） の化合物 （２）　５０ｍＭ　　Ｔｒｉｓ　　（ｐＨ７）　＋１０
μＭ　　Ｌ−システィン（１２，０００〜Ｉ５，０００
ｃｐｉ１０．０２５　ｍ１）中の３Ｈ−ＬＴＤ４　　（
特異活性３（１〜６０Ｃｉ　／ｍｍｏ１）　０．０２５
ｍ１（３）希釈した膜調製物（ｌｎｇ／　ｍｌ　）　（
２００ｘｉ　Ｉ蛋白質中ｌＯμＭのＭｇＣｇ２濃度とな
るように、調製物を５０μＭ　　Ｔｒ１ｓバッフｙ　＋
Ｍ　ｇ　ＣＲ２中に希釈する）　　０．２ｍ１ 反応管を２５℃で３０分間インキュベートする。
６管に４ｍｌの冷いＴ　ｒｉｓバッファ＋ｌＯμＭＭｇ
Ｃｇ２を加える。この内容物をＹｅｄａ分離装置で迅速
にＷｈａｔｍａｎ　　Ｇ　Ｆ　／　Ｃ７イルターを通し
て濾過する。フィルターを４ｍｌのＴ　ｒｉｓ−Ｍ　ｇ
　（：　ｐ　２／（ラフ７で３回洗う。フィルターをシ
イ ンチレーションバノアルに移す。Ｕ　Ｉｔｒａｆ’１ｕ
ｏｒシンチレーション液を加える。バイアルにキャップ
をし、旋回させ、３時間カウントする。式：％ＳＢ−（
Ｘ−ＮＳＢ）／　　（ＴＢ−ＮＳＢ）〔式中、Ｘ　　−
サンプルのｃｐｍ ＮＳＢ−非特異的結合のｅｐｌｎ ＴＢ　　−全結合のｃｐＩ１１〕 を使って特異的結合の百分率を：１゛算する。特異的結
合の百分率を化合物濃度の関数としてグラフにする。Ｉ
Ｃ５ｏは５０％のＳＢが起こる濃度である。
Ｋｉは式： ％式％）） 〔式中、Ｌ　−加えたリガンドの濃度（μＭ）−加えた
ｃｐｍ／１μＭ ３）１−ＬＴＤ４のｃｐＩＩ＋ Ｋｄ−１μＭ（解離定数）〕 を使って計算する。
ヒトの多形核白血球を使用してＬＴＢ４受容体での結合
についてテスト分子と（３１１）　−Ｌ　Ｔ　Ｂ４の競
合を測定する。このテストでは、ｎｙｐａｑｕｃ−Ｆｉ
００１１勾配（密度１．０９５ｆ／ｍ１）を用いてヘパ
リン処理したヒト末梢血（通常１００ｍ１）から好中球
を単離する。細胞を再懸濁させるために、０．１１Ｃ／
　１００　ｍｌの牛血清アルブミンを含有スるハンクス
液（ＨＢＳＳ）（ＨＢＳＳ−ＢＳＡ）を使用する。ｌス
テップのＨｙｐａｑｕｅ　−Ｆ　１ｃｏｌ　Ｉ法では高
度に純粋な好中球集団（９５％以上）が得られる。トリ
プトファンブルー染料の排出により細胞の生存能力を評
１ｄｂシ（これは９５％以上であるべきである）、好中
球の機能的完全性はニトロブルーテトラゾリウム還元に
より測定した（８５％以上陽性であるべきである）。テ
ストを行う化合物は１００μＭの濃度でジメチルスルホ
キシドに溶かす。これらの溶液をＨＢＳＳ−ＢＳＡを使
って５００倍に希釈する。希釈サンプルを０．５ｍｌア
リコートで反応管に導入することにより１００μＭの薬
剤濃度が得られる。（適当に）１〜８及び１〜５に順番
に希釈し、これら希釈物の０．５ｍｌアルコートをイン
キュベーション管に加える。ボロシリケート管（１２Ｘ
７５ｍｍ）に（３Ｈ）　−ＬＴＢ４　（ＮＥＮ：特異的
放射活性、１８０ｃ　ｉ　／ｍａ＋ｏ１以上；無水エタ
ノール中０．００５ｍ１）を導入する。次に薬剤溶液（
上記参照）　　Ｏ’、５ｍｌを加える。（５ＸＩＯ６細
胞／ｍ１〕の細胞密度で０．５ｍｌの水冷好中球を加え
ることにより結合反応を開始し、４℃で３０分間続ける
。
Ｗｈａｔｍａｎ　　Ｇ　Ｆ　／　Ｃガラスフィルタを通
し急速に濾過して結合した放射線標識リガンドから遊離
したものを分離することによりインキュベーションを終
らせる。フィルタを氷冷ＨＢＳ８３ｍｌで３回洗い、乾
燥させ、４ｍｌのＵ　Ｉｔｒａｆ’１ｕｏｒ中に入れ、
カウントする。どんな競合剤も存在しない所で放射線蹟
識リガンドを好中球と共にインキュベートしたときに、
全結合はフィルター（細胞と結合した）上に存在するＣ
ＰＭとして定義する。放射線標識リガンドと１μＭ非放
射線標識リガンドと共に細胞をインキュベートして非特
異的結合を得る。
特異的結合は非特異的結合ＣＰＭについて補正した全結
合ＣＰＭである。全ての管は非特異的結合について補正
する。濃度に対して特異的結合（競合剤が存在しないと
き）の百分率を半対数的にプロットして、放射線標識リ
ガンドの最大の半分の置換点をグラフによる分析で評価
する。
ｉｎ　　ｖｉｖｏで式（１）の化合物を評価するために
、いわゆるＰＡＦ致死率アッセイ法でテストする：材料
： マウス：ＣＤｌ雄性、全て大体同じｆｒＥｌ　（約２６
２）、グループ当り１２匹。
薬剤経口投与用ベヒクル：ＥＥＳ（５％エタノール、５
％エマルフォア、９０％食塩水）。
室温で保存する。
薬　剤：　５０ｍｇ／ｋｇでの通常のスクリーニング用
に、必要に応じソニケータ浴中での超 音波処理又はＴ　ｅｎ　　Ｂ　ｒｏｅｃｋグラインダ中
で粉砕して薬剤を溶解し、２０ａ＋ｇの薬剤を４ｍｌ　
Ｅ　Ｅ　Ｓ中に溶解する。溶解度がまた問題である場合
には懸濁液と して薬剤を使用する。
静注用ベヒクル：　　２．５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブ
ミン（ＢＳＡ、　ＳｉｇＩＩｌａ　＃Ａ４３７８）と０
．０５ｍｇ／ｍｌのプロプラノロール（Ｓ　ｉｇｍａ　
　＃　Ｐ　０８８４）を含有する食塩水。毎日新しく調
製し、室温で保存す る。
血 メ小板活性化因子（ＰＡＦ）：　　１ｍｇのＰＡＦ（Ｃ
ａｌｂｉｏ　ＣｈｅＩＩｌ＃　４２９４６０）を０．１
８ｍ１のエタノールに溶かしてｌＯμＭの保存溶液を調
製する。これを−２０℃で保存し、′使用日にベヒクル
（上記参照） 中に希釈する。使用するＰＡＦ濃度は ０．１　ｍｌ／１０ｇ体重を注射すると未処理対照の約
８０％を殺すよう較正する。これは通常的０．０２８ｇ
／ｋｇ　（保存液から１〜２０３４希釈）である。ガラ
ス容器中で溶液を調製し、ＰＡＦによる表面粘 着を最小化するため、に・ガラスのシリンジで使用する
。室温で保存する。
陽性の対照：フェニドンを２５＋ｎｇ／ｋｇ　（大体Ｅ
Ｄ５ｏ）使用する。
方法： ＰＡＦ注射の４５分前にマウスにＯ，１ｍｌ／ｌｏｇ体
重の薬剤を経口投与する。３５〜４０分後に、熱線ラン
プ下に置き、ＰＡＦ注射用に尾の静脈を膨張させる。Ｐ
ＡＦを０．１　ｍｌ／　Ｌｏｇ体重静脈内注射すると、
通常は３０分以内、まれに６０分後に死亡する。対照と
比較した死亡率９６で結果を表わす。アッセイは、内因
性のカテコールアミンに感受性と思われる（すなわち、
β−作働薬がマウスを保護する）ので、この大きな問題
を克服するためにプロプラノロールを使用する。テスト
の前にマウスが部屋に順応し、部屋の騒音と温度を緩和
に一定に保てば、それも助けとなる。マウスに可視のネ
トレスを与えることなく血管拡張させるように熱線ラン
プの距離を較正すべきである。マウスを絶食させること
は避けるべきである。
嚢法： ■、経口投与の時間は変更できる。
２゜上記と同じ容量及びベヒクル中でＰＡＦと薬剤とを
共に注射して薬剤を静脈内投与することもできる。共沈
剤のために、ＰＡＦは上記のようにＢＳＡとプロプラノ
ロールとを含有する食塩水中で所望濃度の２倍に調製し
、薬剤は同じベヒクル中で所望濃度の２倍に調製する。
注射の直前にこの２つの調製物を等量混合させる。
ヒトを含め哺乳類で、喘息、関節炎、乾瘤及び消化器腫
瘍の予防及び治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物
を、１日１回又は数回に分けて、約０．５〜５０ｇ＋ｇ
／ｋｇ／日の５−リポキシゲナーゼ阻害及び／又はロイ
コトリエン受容体遮断量投与する。
特定な例では医師の指示により、より広い範囲外の用量
が必要になることがあるが、２〜２０１Ｉ１ｇ／ｋｇ／
日がより好ましい投与量である。好ましい投与経路は一
般に経口投与であるが、特別な例、例えば、疾患のため
に経口吸収が不全なとき又は患者が飲み込めないときに
は非経口投与（すなわち、筋肉内、静脈内、皮下）が好
ましいであろう。
本発明化合物は一般に、少なくとも１つの式（１）の化
合物と製薬上許容されるベヒクル又は希釈剤とからなる
薬剤組成物の形で投与する。このような組成物は一般に
所望の投与方法に適した固体又は液体のベヒクル又は希
釈剤を使って慣用の方法で処方する（経口投与には、錠
剤、硬又は軟ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉末な
どの形；非経口投与には、注射可能な溶液又は懸濁液の
形）。
本発明を以下の実施例により説明するが、その詳細に限
定するものではない。
実施例　１ ６−（２−キノリル）メトキシ−４−クロマラントヒド
ロキシ−４−クロマノン（ｌｏ、Ｏｓｒ、　０．０６０
９ａｏ１）、２−クロロメチルキノリン（１１，９ｇ、
　０．０６７０ａｏ１）、ヨウ化ナトリウム（１０，０
ｇ、　０．０８７０ｓｏ１）、た。１７時間後に反応は
弱くなり、ＴＬＣ分析（１０％　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／
　ｃ、　Ｈｘ　ＣＲｘ　）は出発物質がやや極性の弱い
生成物に完全に変換したことを示した。
混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残
渣を酢酸エチル（４００ｍ１）に入れ、Ｈ２Ｏ及びブラ
インで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、へ空ドで濃縮す
ると暗褐色の油となった。１０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃ
ｆＩ２で溶出するシリカゲルカラムで精製すると淡白色
の固体として１５．８ｇの、標記生成物が得られた。融
点１１２〜１１４℃；ＴＬＣ（酢酸エチル：　ＣＭ２Ｃ
１ｌ　２　）　Ｒｆ　Ｏ，３０゜実施例　２ 室温、アルゴン雰囲気下で、実施例１の標記生成物（７
，０Ｏｇ　、　０．０２２９ａｏ１）と過剰のギ酸エチ
ル（３５ｍ１）のトルエン（８０ｍ１）中溶液に、５分
間に亘り、無機油中の５０％水素化ナトリウム２．２ｇ
（０，０４５８ａｏ１）を少しずつ加えた。黄緑色の混
合物を室温で５分間撹拌してからエタノールを２滴加え
て反応を開始した。５分以分に混合物は赤橙々色になり
、ガスが発生し、やや発熱した。
混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＴＬＣ（ＣＨＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ　、、）は出発物質がより極性の生成物
に完全に変換したことを示した。反応混合物を４００ｍ
１の氷水に注ぎ、２Ｎ　　ＨＣｌでｐＨを５に合せ、酢
酸エチル（５００ｍ１）で抽出した。
有機層をＨ２Ｏとブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥
させ、真空下で濃縮すると淡黄色の固体となった。無機
油を除去するためにヘキサンで繰り返し粉砕すると８５
％の収率で標記生成物が得られた。
ＴＬＣ（１：１９　ＣＨＯＨ：　ＣＨ２Ｃ４）　２’）
ＲＩ’０．４０゜ 実施例　３ ３−ジアゾ−６−（２−キノリル）メトキシ−４−クロ
マノン 一３０℃（ドライアイス−アセトン浴）の乾燥ＣＨ２Ｃ
Ｊ　２　（１００ｍ１）中の実施例２の標記化合物（７
，６０ｇ　、　０．０２３ｇ＋ｏ１）と乾燥トリエチル
アミン＜８．４ｍｌ、　０．０４８ｓｏ１）の溶液に、
２０分かけて、。
ＣＨ２Ｃｊ！　２　　（２５ｍ１）中のトシルアジド（
４，５ｇ。
０．０２３ｍｏυの溶液を滴加した。反応混合物を撹拌
しながら一晩で徐々に室温まで温めた。１８時間後に、
ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）は出発物質
が消失し、より極性の低い生成物が形成されたことを示
した。混合物をＩＮ　　ＮａＯＨ（１００ｍ１）で処理
し、１０分間撹拌した。ブラインで処理した後、層を分
離し、有機層を酢酸エチル２００　ｍｌで希釈した。次
に、轟空下で塩化メチレンを除去した。酢酸エチル残基
をＨユＯとブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
真空下に濃縮すると濃黄色の固体として標記生成物Ｂｇ
　（９０％）が得られた。
ＴＬＣ（１：４酢酸エチル：ＣＨ２ＣΩ２）ＲｒＯ，２
７゜ 実施例　４ ７０℃の乾燥トルエン（２５ｍ１）中の実施例３の標記
生成物（１，５０ｇ、　４．５３ｍｍｏ１）とシクロヘ
キサノール（１，７ｍｌ、　１Ｂ、４ｉｍｏ１）の懸濁
液に５ｍｇの酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体を加えた。反
応液は急速にＮ２を発生させ、均一になった。ＴＬＣ分
析（２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｇ２）は、より極性の
弱い生成物が形成され、出発物質は極少量のみであるこ
とを示した。反応混合物を真空下に濃縮した。
残渣を酢酸エチル（１００ｍ１）に入れ、Ｎ２０とブラ
インで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮す
るとコハク色の油が得られた。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、１０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｇ２
で溶出すると黄色の残渣として所望の生成物０．５９ｇ
　（３２％）が得られた。
ＴＬＣ（１：４酢酸エチル二ＣＨ２Ｃρ２）Ｒｆ　Ｏ，
６８゜ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　２９４０．１７００．１４９
０ｃｍ−’０ＭＳ　（ｍ／ｅ）　４０３．１７８０　（
Ｍ”　）。
実施例　５ ０〜５℃のメタノール（３０ｍ１）中の実施例４の標記
生成物（５８０ｍｇ、　１．４４ｍｍｏ１）の溶液に水
素化ホウ素ナトリウム５６ｍｇ（１，４５ｍｍｏ１）を
加えた。反応混合物を撹拌しながら室温まで温めた。１
時間後に、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ＣＨユＣΩ２）
は出発物質が２つのより極性な生成物に完全に嚢換した
ことを示した。混合物を真空下で濃縮した。
残渣を酢酸エチルに入れ、Ｎ２０及びブラインで洗い、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると黄−白色
の固体が得られた。２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｇ２で
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで黄色の
泡として極性のより弱いシス−の標記生成物（４５’Ｏ
ｍｇ）及び淡黄色の油としてより極性のトランスの標記
生成物（３０＋ｎｇ）を得た。全収率−８２％。シス−
異性体をトルエン−ヘキサンから再結晶させると黄−白
色の針状結晶４１７　ｍｇ、融点１２７〜１３０℃が得
られ、トランス−異性体をヘキサンで粉砕すると１１ｍ
ｇの白色の固体、融点６３〜６５℃が得られた。
シス−異性体。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　１５００．２９４０ｃｍ−１
゜Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　４０５．１９２２　（Ｍ”　）
。
Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ４の 計算値：　Ｃ，７４，０５、Ｈ，６，７１、Ｎ、　３．
４５％。
測定値：　Ｃ，？４．０７　　、　Ｈ，８，６９，Ｎ、
　３．３８％。
トランス−異性体。
Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　１４９５．２９４０ｃｍ−１゜Ｍ
　Ｓ　（ｍ／ｅ）　４０５．１９８０　（Ｍ”　）。
実施例　６ 実施例の４の方法により、実施例３の標記生成物（１，
１２ｇ）とイソプロピルアルコールをクロマトグラフィ
ーにかけた標記生成物１．４８ｇ　（８１％）、融点８
５℃に変換した。
ＴＬＣ（１：９酢酸エチル：ＣＨ２ＣΩ２）ＲＩ’０．
３５゜ 実施例　７ 実施例５の方法により、実施例６の標記生成物（３，３
８ｇ）を変換して、クロマトグラフィーにかけた標記生
成物を得た。
シス−異性体。１．１９ｇ　（８８％）、ｍ、ｐ、　１
１８−１１８℃；極性はより弱い。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　１４９０ｃｍ−１゜ＭＳ（ｍ
／ｅ）　３６５．１３６０　（Ｍ　　）。
０２２Ｈ２３ＮＯ４の 計算値：　Ｃ，７２，３１、Ｈ，６，３４，Ｎ、　３．
８３％。
測定値：　Ｃ，７１，９５、Ｈ，６，０１、Ｎ、　３．
７６％。
トランス−異性体。０．０９ｇ。
ｍ、ｐ、　１０２−１０３℃；より極性。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　１５００ｃｍ−’。
ＭＳ（ｎ＋／ｅ）　３６５．１３８０　（Ｍ　　）。
実施例　８ ２−ブチル−３，４−ジヒドロ−７−メドキシー１（２
＋１）−ナフタレノン 一７８℃の（２ｇｍｌテトラヒドロフラン中のジイソプ
ロピルアミン４４７ｍ１　（３１，２ｍ５ｏ１）及び２
．５Ｍｎ−ブチルリチウム１１．９ｍｌ　（２９，８＋
ｕｏ１）からの〕リチウムジイソプロピルアミド溶液に
、１０ｍ１テトラヒドロフラン中の５．００　ｇ　（２
８，４ｍｍｏ１）の３．４−ジヒドロ−７−メドキシー
１　（２Ｈ）−ナフタレノンの溶液をゆっくり（１５分
間に亘り）加えた。得られた反応混合物を一７８℃で１
０分間撹拌した。次に冷却浴を０℃の氷水浴に変え直後
にヨウ化ｎ−ブチル３．９８ｍ１（３５＋ｕｏ１）を急
速に加えた。次にヘキサメチルホルホラミド（１０，４
ｍｌ、　６Ｇ＋ｎｏ１）を加え、得られた溶液を２５℃
で２時間撹拌した。反応液を２００ｍ１の飽和塩化アン
モニウムと３００ｍ１のエーテルとの混合物に加えた。
６機層を分離し、飽和塩化アンモニウム（２００ｍ１）
　、飽和塩化ナトリウム（２００ｍ１）で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油とした。これを
２５０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
、５％エーテル−ヘキサンで溶出して精製すると油とし
て標記生成物１．８ｇ（２４％）が得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３’）デルタ（ｐｐｍ）　　
：０．９２（ｂｔ、ｃＨ３）　、　１．１−２．７（ａ
、９Ｈ）　、　２．８７　（ｍ。
ＣＩ２　）　、３．８０（ＯＣＨａ　）　、７．０（ｍ
−２ＡｒＨ）及び７．４１（ｄ、Ｊ＝２１１ｚ、ＡｒＨ
）。
実施例　９ 氷酢酸７７ｍ１中の実施例８の標記生成物１９．１ｇ（
８２，４ａ＋５ｏ１）と７７ｍ１の濃臭酸との混合物を
３時間加熱還流し、・その間に少量（約３０ｍ１）の留
出物を集めた。反応液を冷却し、ｌｆＩの氷冷水に加え
、２００　ｍｌ　３部のエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を合せ、水１ｇ及び飽和重炭酸ナトリウム５００
ｍ１で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
ると油になり、これをスタンディング上で固体化すると
、冷エーテルへキサンから再結晶させて１７．２ｇ　（
９６％）の標記生成物、融点５５〜５８℃となった。
Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ’Ｎ　　）　３３５２．３５８０．１６
７１ａｎ−１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　３）デルタ（
ｐｐｍ）　　：０．９０　　Ｃ厘、ＣＨａ　　）、　　
１．１−２．７（ａ、９Ｈ）、　　２．９０　　（ｍ。
ＣＨ２）　、　７．１（ｓ、２ＡｒＨ）及び７．７５（
ｂｓ、　１ＡｒＨ）。
Ｃ１４Ｈ１８０２′） 計算値：　Ｃ，７７，０３、Ｈ，８，３１％。
測定値：　Ｃ，７７，２５、Ｈ，８，２５％。
実施例　１０ ２−ブチル−３，４−ジヒドロ−７−（２−キノリル）
−メトキシ−Ｊ（２）１）−ナフタレノンアセトン４３
ｍ１中の、実施例９の標記生成物４．３５ｇ　（２０，
０ｍｍｏ１）、塩酸２−クロロメチルキノリン４．２７
ｇ　（２０，０＋ｎｍｏ１）　、炭酸セシウム１６．３
ｇ（５０ＩＩ１ｍｏ１）及びヨウ化セシウム２００ｍｇ
　（（０，７８９ｎ＋ｍｏ１）の混合物を２１時間還流
加熱した。反応液を冷却し、エーテル４３ｍ１で希釈し
、濾過した。濾液を蒸発させて油とし、これを１２０　
ｇのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジ
クロロメタンで溶出して精製すると油として標記生成物
（５，５５ｇ）を得た。この精製油をヘキサンで粉砕し
て結晶化させると３．２２ｓｒ　（４５％）の結晶性生
成物、融点４９〜５１℃を得た。
ＭＳ　（ｍ／ｃ）　３５９　　（Ｍ”　）　、３０３．
１４２及び１１５゜１Ｒ（ＣＨＣΩａ　）　１１３７０
．ｔｅｏｏ、　１５８８ｃｍ　　０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｇ３）デルタ（ｐｐｍ）　　：０．９０　（１ｍ、Ｃ
１１３）　、　１．１−２．７（ｍ、９１１）　、　２
．８５　（ｎ＋。
Ｃ１ｌ　　）、５．３４（ｓ、０ｃｌＩ２　）及び７．
１−８．２（ｍ、９Ａｒｌ１）。
ス Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ２の 計算値：　Ｃ，８０，１８、Ｈ，７，０１、Ｎ、　３．
９０％。
測定値：　Ｃ，８０，４４、Ｈ，７，０ｇ、　Ｎ、　３
．７８％。
実施例　１１ ル メタノール４０ｍ１中の実施例１０の標記生成物２．０
０ｇ　（５，５７Ｉ１ｍｏ１）の０℃の溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム１．２８ｇを加えた。反応液を０℃で２
時間撹拌し、次にロータリーエバポレータで濃縮した。
残渣をエーテルと飽和ＮａＣ９の混合物に溶解した。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油と
し、これを１＝３エーテル：トルエン出 で溶−ｊｔｗｊるシリカゲル上の中圧液体クロマトグラ
フィーで精製すると、溶出の順序に、シス−異性体、１
−Ｏｒ　（５０％）とトランス−異性体、７７０ｍど（
３Ｂ９６）とを両者とも油として得た。両翼性体をエー
テル／ヘキサンから結晶化した。
シス−異性体。
ｔｐ、ｐ、　７８．５−８０℃。
ＭＳ（ｎ＋／ｅ）　３８１　　（Ｍ　　）　、　　３４
２．　２８６．　１４３゜１４２及び１１５゜ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｆｌ３）　３５９０．３４００．１６０
９．１８００゜１５７２ｃｍへ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＮ　ａ　、３００ＭＨｚ）デルタ
（ｐｐｍ）：０．８９　（ｔ、Ｊ−７ｔｌｚ、ＣＨ３）
　、１．２−１．７（ａ＋、９Ｈ）　。
２．５５−２．８２（ｍ、Ｃ１１２）、４．５３　　（
ｄ、Ｊ−４，０１１ｚ、Ｃ１１）　　。
４．７３　（ＯＨ）　、５．３３　（Ｓ、ＣＨ２０）、
６．８５　（ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、Ａｒ）Ｉ）、　０
．９８　（ａ＋、２ＡｒＨ）　、　７．４９　（ｄｄ、
Ｊ−８，８Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．６２　（ｄ、Ｊ−８
Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．８８（ｄｄ。
Ｊ−８，８Ｈｚ、Ａｒｌ１）、　７．７７　（ｄ、Ｊ−
８Ｈｚ、ＡｒＨ）、　８．０３（ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、Ａ
ｒ１１）及び８．１３（ｄ、Ｊ−１１１１ｚ、Ａｒ１１
）。
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ　Ｏ２（’１ 計纂値：　Ｃ，７９，７４；　Ｈ，７，５３；　Ｎ、　
３．８７％。
測定値：　Ｃ，？９．４４　；　Ｈ，７，４２；　Ｎ、
　３．８１％。
トランス−異性体。
ｍ、ｐ、　７０−７２℃。
ＭＳ（１／ｅ）３６１　　（Ｍ”）、　　２８８．　１
４３．　１４２及び１１５゜ Ｉ　Ｒ（ＣＭ　ＣＮ　３）　３５８０．３４３５．１８
０５．１８００゜１５７５ｃｍ−’。
’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ、Ｑ　ａ　、３００ＭＨｚ）
デルタ（ｐｐｍ）：０．８７　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ
３）　、ｌ−１−１，８（ｍ、８Ｈ）　。
１．９７　（ａ＋、１ｌＩ）　、　２．６６　（ｍ、ｃ
ｔ１２）　、　４．３２　（ｔ、Ｊ−０，９８Ｈｚ、Ｃ
Ｉ）、　５．３３（Ｓ、０ＣＨ２）　、　８．８３　（
ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、ＡｒＨ）、　６．９６　（ｄ、
Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．１５　（ｄ。
Ｊ−２Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．４９　（ｄｄ、Ｊ−８，
８Ｈｚ、ＡｒＨ）　、　７．６３（ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、
Ａｒ１１）、　７．６８　（ｄｄ、Ｊ−８，８１１ｚ、
Ａｒ１１）　。
７．７７　（ｄ、Ｊ−＆ｌｌｚ、Ａｒ１１）、　８．０
３　（ｄ、Ｊ−８１１ｚ、Ａｒｌ１）及び８．１３　（
ｄ、Ｊ＝８）１ｚ、ＡｒＨ）。
Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ２の 計算値：　Ｃ，７９，７４；　Ｈ，７，５３，Ｎ、　３
．８７％。
測定値：　Ｃ，７９，３ｇ　、　Ｈ，７，４２，Ｎ、　
３．７９％。
実施例　１２ ジクロロメタン４ｍｌ中の実施例１１のトランス型標記
生成物７８４＠ｇ　（２，１２ＩＩ１ｍｏ１）、（Ｒ）
−（−）−〇−アセチルマンデル酸４９３ｍｇ　（２，
５４ａ＋ａｏ１）及び４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン３０５ａ＋ｇ（２，５ｍｍｏ１）の０℃溶液に
ジシクロへキシルカルボジイミド４８０ａ＋ｇ　（２，
（，２ｍｎ＋ｏ１）を加えた。５分後に、反応液を温め
、２５℃で３時間撹拌した。形成された沈殿を濾過して
除去し、濾液を蒸発させて油とした。これを２５〜５０
％エーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上の中圧液
体クロマトグラフィーで精製すると順番にジアステレオ
マー生成物ＡとＢを溶出した。各々をエーテル−ヘキサ
ンから結晶させるとジアステレオマーＡ　４１（ｉｍｇ
　（３９％）及びジアステレオマー８４８６ｍｇ　（４
１％）が得られた。
ジアステレオマーＡ ｍ、ｐ、　９３−９４℃。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ａ　、３００ＭＩＩｚ）デルタ
（ｐｐａ＋）　：０．８８　（ｔ、Ｊ＝７１１ｚ、ＣＨ
３）　、　１．１−２．１（ｓ、９１１）　。
２．１８　（ｓ、ＣＨｓ　Ｃｏ）　、　２．８８　（１
，ＣＩ２　）　、４．９８（ＡＢパターン、０ＣＨ２）
　、　５．７５　（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＣＩ）　。
５．８８　（ｓ、ＣＩ）　、　６．３４　（ｄ、Ｊ＝２
ｔｌｚ、Ａｒ４１）、　８．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．２１
１ｚ、Ａｒ１）　、　　８．９３　（ｄ、Ｊ−８１１ｚ
、Ａｒ１１）。
７．１−７．６　（ｍ、７Ａｒｌ１）、　７．７１　（
ｄｄ、Ｊ−８，８１１ｚ、Ａｒ１１）　。
７．８１　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）、　８．０７（
ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）及び８．１８　（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、Ａｒ）１）。
ジアステレオマーＢ １、ｐ、　７０−８１”Ｃ０ Ｃ０１Ｈ−Ｎ　（ＣＤＣＮ　３．３００ＭＨｚ）デルタ
（ｐｐｍ）　：０．７２　　（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨ３
）　　、　　０．８−１．９（ｓ、９）１）　　。
２．１８　（ｓ、ＣＨ３Ｃｏ）　、　２．８３　（ｍ、
ｃＨ２）　、　５．３１（ＡＨパターン、０ＣＨ２）　
、　　５．７７　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＣＩ）　。
５．８７　（ｓ、ｃＩ１）　、　８．８５　（ｄｄ、Ｊ
−８，２１１ｚ、Ａｒ１１）　。
６．９３　（ｄ、Ｊ＝２１１ｚ、ＡｒＨ）、　　８．９
５　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
７．３（ｍ、２ＡｒＨ）　、　７．４５　（ｍ、２Ａｒ
Ｈ）　、　７．８７　（ｍ。
２ＡｒＨ）　、　７．７９　（ｄ、Ｊ’８Ｈｚ、ＡｒＨ
）、　８．０５　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）及び８．
１５　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例　１３ メタノール６．２５ｍ１．テトラヒドロフラン９．２５
ｍ１及び水１．５ｍｌ中の、実施例１２のジアステレオ
マーＡ　４０５ｍｇ　（０，７５ａ＋ｍｏりと無水炭酸
カリウム８３２ＩＩ１ｇ（８，０３ｍａｏ１）の混合物
を２５℃で１５時間撹拌した。
次に、反応液を飽和塩化ナトリウム１００ｍ１に加え、
エーテル３０ｍ１３部で抽出した。エーテル抽出物を合
せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると油に
なった。この油をエーテル／ヘキサンから結晶化して、
融点５９〜６１”Ｃの標記生成物１６０ｍｇ（５９％）
を得た。
（ａ）　Ｄ−−２６，３℃（ＣＨａ　ＯＨ、ｃ　−０，
００１）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３．Ｉ００ＭＨ２）デルタ（ｐ
ｐｍ）　：０．８９　（Ｌ、Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨ３）　、
　１．１−２．１（ｓ、９Ｈ）　。
２．８８　（１，ｃＩｌ２　）　、　４，３３　（ｄｄ
、Ｊ−６，６）１ｚ、ＣＩり。
５．３６（Ｓ、０Ｃ１１２）　、６．８３　（ｄｄ、Ｊ
＝８，２１１ｚ、＾ｒｔ１）　。
６．９７　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．１７　
（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ＡｒＨ）。
７．５０　（ｄｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、ＡｒＨ）　、　７
．６５　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ。
Ａｒｃ）、　７．６９　（ｄｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）
　、　７．７９　（ｄ、Ｊ−８１１ｚ、Ａｒ１１）、　
８．０４　（ｄ、Ｊ−８１１ｚ、Ａｒ１１）及び８．１
５　（ｄ。
Ｊ＝８１１ｚ、Ａｒ１１）。
実施例　１４ 実施例１３の方法により、実施例１３のジアステレオマ
ーＢ生成物（０，４８ｇ）を変換して、結晶化した標記
生成物、融点５８〜５９℃、０．１３ｇ　（５４％）を
得た。
（ｆｆ）　：’−＋２３．６℃（ＣＨａ　ＯＨ、ｃ　−
０，００１）。
’Ｈ−ＮＭＲは実施例１３の（−）−異性体のものと同
じであった。
実施例　１５ 実施例１Ｏの方法により、実施例９の標記生成物（５，
７０ｇ、　３４．３ｎ＋ｍｏ１）及び２−ピコリルクロ
リド塩酸塩（５，８３ｇ、　３４．３ｆｆｌＩＩｌｏ１
）を変換して、標記生成物、融点５６〜６０℃、４．３
７ｉ　（４１％）を得た。
ＭＳ（ＩＩＩｌｏ）　３０９　　（Ｍ＋　）　、　　２
５３．９３及び９２゜Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＤ　３）　１８７
７、１８０８．１５９４゜１５７３ａｎ−’０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）デルタ（ｐｐｍ）　　：
０．９８　（ｍ、Ｃ１１ｓ　）　、　１．１−２．７（
Ｉｌｌ、９１１）　、　２．９８　（ｉ。
ＣＨ２）　、　５．２５　（ｓ、ＣＨ２０）、　７．０
５−７．９（ａ、６ＡｒＨ）及び８．３　　（ｂｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ、ＡｒＨ）。
Ｃ２０Ｈ２３Ｎ　Ｏ２（Ｄ 計算値：　Ｃ，７７，６４、Ｈ，７，４９、Ｎ、　４．
３５％。
測定値：　Ｃ，７７，９３、Ｈ，７，４２，Ｎ、　４．
５０％。
実施例　１６ トール 実施例ｉｔの方法により、実施例１５の標記生成物（２
，２９ｇ　、　７．４１ａ＋ｌ１ｏ１）を変換して標記
生成物を得た。
乞ヱー匙焦伴。０．９８ｇ　（４２％）、ｎ＋、ｐ、　
１０１−１０３℃；より極性は弱い。
ＭＳ（ｎ＋／ｅ）　３１１　　（Ｍ　　）　、　　２３
８．　１９９．　９４．　９３及び９２゜ ＩＲ（ＣＨＣ１）　３）　３５９２．３４３７．１Ｂ１
０．１５９４゜１５７４ｃｍ−’０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＦ　３．３００ＭＨｚ）デルタ（
ｐｐｍ）　　：０．８７　（ｍ、ＣＨａ　）　、１．１
−１．９（Ｉｍ、９Ｈ）　、２．５−２．８（ｍ、Ｃｕ
２）　、　４．５１（ｂｓ、Ｃｌ１）　、５．１３　（
Ｓ、ＣＩ２０）。
８．８０　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ１１）、　８．９１
　（ｂｓ、Ａｒ）１）　、　６．９７（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、ＡｒＨ）、　７．１４（ｄｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、Ａ
ｒＨ）。
７．４４　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、Ａｒ）Ｉ）、　７．８３
（ｄｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、ＡｒＨ）及び８．５１（ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、ＡｒＨ）。
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ　Ｏ２（’） 計算＠：　Ｃ，７７，１４、Ｈ，８，０９；　Ｎ、　４
．５０％。
測定値：　Ｃ，７７，３１；　Ｈ，７，９４；　Ｎ、　
４．４６％。
ｍ、ｐ、　８２−８４℃；より極性。
ＭＳ（１１／（り３１１　　（Ｍ”）、　　２９２．　
２３８．　１９９゜９４、９３及び９２゜ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩＩ　３）　３５８４．３４１４．１８
０９．１５９４゜１５７４ｃｍ−’０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＦ　３．３００ＭＩｌｚ）デルタ
（ｐｐｍ）　　：０．８９　（１，ｃ１１３）　、１．
１−２．１（ｍ、９１１）　、２．６７（ｍ、ＣＨ，、
）　、　４．３２（ｂｓ、ＣＨ）　、　５．１５（ｓ、
０ｃＨ２）、。
８．７９　（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＡｒＨ）　、　　
８．９８　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ。
ＡｒＨ）、　７．１１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）　、
　７．１７（ｄｄ、Ｊ−８゜８１１ｚ、ＡｒＨ）、　７
．４８　（ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、Ａｒ１１）、　７．６８
（ｄｄ、Ｊ−８，８１１ｚ、Ａｒ１１）及び８．５３（
ｄ、Ｊ−５１１ｚ、Ａｒ１１）。
実施例　１７ 実施例２９方法により、実施例１６の標記生成物を変換
させて９９％の収率で標記生成物を得た。
ＴＬＣ（１９：ｌＣＩ２０ｇ２　：エタノール）Ｒｆ’
０．８　。
実施例３の方法により、実施例１７の標記生成物を変換
して、収率９９％で標記生成物を得た。
ＴＬＣ（１９：ＩＣＨ２Ｃρ２　：エタノール）ＲｒＯ
，２５゜ 実施例　１９ 実施例１０の方法に従って、７−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−１（２１１）ナフタレノン５．００ｇ　（３
０，９ｏｎ＋ｏ１）及び２−クロロメチルキノリン塩酸
塩９．９１ｇ　（４６，３利ｍｏ１）から標記化合物３
．５ｇ　（３７％）を得た。
Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｃ）　３０３　　（Ｍ”　）　、　　２
８６．　２７４．　１４２゜及び１１５゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆｌ　ａ　、３００ＭＩＩｚ）デ
ルタ（ｐｐ＋ａ）　　：２．０８　（ｎ＋、２１１）　
、２．６０　（ｔ、Ｊ−７１１ｚ、Ｃｌ１２　）　、２
．８７（ｔ、Ｊ−ＧＨｚ、ＣＩ２　）　、５．３９（Ｓ
、０ＣＨ２）　、７．１８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）
、　　７．５２　（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）　
。
７．８−７．７５　（ｍ、４＾ｒＨ）　、　　７．７９
　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
８．０７　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）及び８．１８　
（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例　２０ 実施例１の方法により、７．８−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−７−メチル−５（６）１）−キノロン及び２−ク
ロロメチルキノリンを変換して、収率６７％で、励点１
４１−１４４℃の標記生成物を得た。
Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｃ）　　計算値：　３１ｇ、１３８５　
；測定値：　３１８．１３２５゜ 製造例　１ ４−（２−シアノエトキシ）アニソール４−メトキシフ
ェノール（２４８ｇ）　、ＫＯＨ（５，８ｇ）及びアク
リロニトリル（３９７ｍ１）をｔ−ブタノール１ｇに溶
解し、撹拌しながら７５℃で５時間加熱した。
次に、混合物を室温まで冷却し、真空下でストリップし
て固体・残渣を得、これをエーテル中で再びパルプ化し
、不溶物を濾過して回収した。これを酢酸エチル２ｇに
入れ、各々１１のＨ２ＯＳ飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ及び飽
和ＮａＣ！Ｉで順次洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、再
びストリップすると、精製した標記生成物、融点６２〜
６４℃を１９９．４ｇ得た。
製造例　２ ６−メドキシー４−クロマノン 製造例１の標記生成物（１９９ｓｒ）をＩ２０２４０ｍ
１及び濃ＨＣ９，４８０ｍ１と合せ、−晩還流加熱した
。
反応混合物を室温まで冷却し、濾過して固体を回収した
。これを酢酸エチル２ｇに入れ、Ｈ２Ｏ２００ｍｌで洗
い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下でストリップする
と、融点１０５〜１０７℃の中間体を３−（４−メトキ
シフェノキシ）プロピオン酸１９５ｇを得た。これを８
００ｍ１の７５℃に維持した熱い撹拌ポリリン酸に加え
、混合物を２時間撹拌した。温度は最初の３０分で８９
℃の最高まで上昇し、その後７５℃の浴温まで下降した
。反応混合物を氷水３．２Ｒ中に急冷し、１．２ｇの酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を順次、各々８００ｍ
１の水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ及び飽和ＮａＣ９で洗い
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ストリップすると１８０ｇ
の固体が得られた。これをＣＨ２Ｃｆｌ　２　４００ｍ
１に入れ、活性炭で処理し、再ストリップして同様の量
の固体とした。これをイソプロピルエーテルから再結晶
させると、市販品と同じ、精製された標記生成物１２０
ｇ、融点４６〜４８℃が得られた。
製造例　３ ６−ヒドロキシ−４−クロマノン 酢酸２９０ｍ１及び４８％臭酸２９０ｍ１中の製造例２
の生成物３０ｇの溶液を３時間還流加熱した。反応液を
冷却し、真空下でストリップすると粗生成物を得、これ
を水Ｃ８り　）で希釈し、θ〜′５℃に冷却すると、融
点１３３〜１３８℃の標記生成物２５．７．　（８０２
６）が濾過により回収された。適宜、酢酸エチル／ヘキ
サンを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィー生成物を更に精製する。
製造例　４ ６−ベンジルオキシ−４−クロマノン アセトン１５０ｍ１中の製造例３の生成物２５ｇ１臭化
ベンジル２６．５ｇ及び炭酸カリウム２８ｇの混合物を
一晩還流加熱した。反応液を冷却し、濾過して炭酸カリ
ウムを除去した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに
溶解し、水で洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。こ
れを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させて精製し、
融点１０７〜１０８℃の標記生成物２９ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）デルタ（ｐｐ范）：２
．７（ｔ、２１１）　、　４．４（ｔ、２１１）　、　
５．０８（ｓ、２１１）。
７．２−７．５（１，３Ｈ）。
製造例　５ ３−ヒドロキシメチレン−８−ベンジルオキシ−４−ク
ロマノン ギ酸エチル１６８ｍ１とエタノール３．５ｍｌを含有す
るトルエン１．７ｆｆ中の製造例４の生成物１７２．５
ｇの溶液に、５０％水素化ナトリウム８６ｇを少しずつ
加木た。反応液を室温で１時間撹拌し、次に１．５ｇの
氷と水に注ぎ、希塩酸でｐＨ４に酸性化した。
水層を酢酸エチルで数回抽出した。を機層を合せ、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させると粗生成
物が得られた。これをヘキサンで粉砕して水素化した油
を除去した。得られた生成物をスタンディング上で結晶
化した。融点８２〜８５℃。
製造例　６ ３−ジアゾ−６−ベンジルオキシ−４−クロマノントリ
エチルアミンを２５．２ｚ含有するジクロロメタン２５
０ｍ１中の製造例５の標記生成物３５．３ｇの一１０℃
の溶液に、ジクロロメタン１００ｍ１中のトシルアジド
２４．４．の溶液を滴加した。添加完了後、反応液を室
温に温め、−晩撹拌した。反応混合物を水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させると粗生成
物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタンで溶出して精製すると融点
１００〜１０３℃の生成物が２１ｇ得られた。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）デルタ（ｐｐＩ）　　：５
．０２（ｄ、Ｊ＝４．２１１）、　　８．７−７．５（
ｍ、１０）１）。
製造例　７ ４−（４−メトキシフェノキシ）酪酸 エタノール５０ｍ１にＮａ　　２Ｊｇを溶かした作った
ＮａＯＣ２Ｈ５の溶液に４−メトキシフェノールを加え
た。５分後にγ−ブチロラクトンを加え、混合物を一晩
加熱還流した。エタノールを溜去し、残渣を１５５℃で
一晩加熱し、次に冷却し、水で希釈し、希塩酸でｐＨ３
に酸性化した。濾過して生成物１９．５ｇを得た。融点
１０３〜１０４℃。
製造例　８ ３．４−ジヒドロ−７−メドキシー１−ペンゾキセビン
−５（２＋１）−オン 製造例７の生成物３４ｇを３００ｍ１のポリリン酸に溶
解し、１００℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、水
に注ぎ、エーテルで抽出して粗生成物を得た。これを蒸
留して精製した。沸点１００℃７０．５ｍｍ。
製造例　９ 製造例８の生成物１９．２３ｇ、　４１１％臭酸９５ｍ
１及び酢酸９５ｍ１の混合物を４時間還流加熱した。反
応液を冷却し、真空下で蒸発させて粗生成物を得、これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタンで溶出して精製すると融点１１８〜１２０℃の
生成物８．３ｇが得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ）　３）デルタ（ｐｐｍ）　：
２．０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、　２．９５（ｔ、Ｊ＝
７．２Ｈ）、　４．２０（ｔ。
Ｊ−７，２Ｈ）　、　６．８−７．１（ｍ、３Ｈ）　、
　７．４（ｓ、ＬＨ）。
製造例　１０ 製造例９の生成物［ｉ、５ｇ、臭化ベンジル４．３ｍＬ
炭酸カリウム６．３ｇ及びアセトン４０ｍ１の混合物を
一晩、撹拌しながら還流加熱した。反応液を冷却し、濾
過して無機物を除去した。濾液を真空下に蒸発させ、残
渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗った。酢酸エチル層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ粗生成
物を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶させ
て精製し、融点６２〜６３℃の標記生成物８．４ｇを得
た。
製造例　１１ 酢酸２５ｍ１中の製造例１Ｏの標記生成物６．３ｇの溶
液に酢酸２５ｍ１中臭素３．７８ｇの溶液を加えた。反
応液を３分間撹拌し、揮発物を真空下で蒸発させて残渣
を得、これを酢酸エチルに溶解し、水で洗った。酢酸エ
チル層を乾燥させ、蒸発させると８．２ｇの生成物が得
られ、これは精製せずに次のステップに使用した。
製造例　１２ ３−ブロモ−６−メドキシー４−キノロン５〜１０℃の
エチルエーテル＜１．８１　’）中の８−メトキシ−４
−クロマノン（３５ｇ）の溶液にｌｏ、６ｍｌの臭素を
３０分かけて満願した。混合物を５〜１０℃で３０分間
撹拌し、次いで室温まで温めた。２時間後に、ＴＬＣ（
ＣＨ２０ｇ２）はより極性の低い生成物が形成され、出
発物質はほんの少ししか残っていないことを示した。反
応混合物を水（ｌＩ）、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ　（５０
０ｍｌ　）及びブライン（５００ｍ１）で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、真空下に濃縮して黄色の固体を得た
。３：ｌヘキサン／ジ、クロロメタン、次に２：ｌへキ
サン／ジクロロメタン及び最後に３０％へキサン／ジク
ロロメタンからなる勾配系で溶出する微細なシリカゲル
２．４ｋｇ上でのシリカゲルフラッシニ力ラムクロマト
グラフィーで粗生成物を精製した。これにより収率８０
％で黄色の固体として標記生成物を得た。
製造例　１３ １−アミノ−５−メチルシクロヘキサ−！−エンー３−
オン ５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（４０ｇ。
０．３２ｉｏ１）を７０℃のベンゼン５００ｍ１に溶榊
した。溶液を２時間還流加熱し、その間に、反応混合物
にＮＨ３を起泡させ、Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋのトラップ
で形成したＨ２Ｏを集めた。次に、混合物を０℃に冷却
し、濾過して標記生成物３９．８ｇを得た。融点１８５
〜１６９℃。
ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）デルタ（ｐｐｎ＋）　
　：０．９８（ｓ、３Ｈ）、　１．６−１．８８（２Ｈ
）、　２．１４−２．３８（２）１）　。
３．１４−３．８（ＩＨ）、　４．９３（ｓ、１ｌＩ）
、　８．２−７．２（Ｉｌｌ、２Ｈ）。
製造例　１４ ７，８−ジヒドロ−７−メチル−３−ニトロ−５（ｅｌ
＋）−キノロン ニトロマロンアルデヒドナトリウム（Ｏｒｇ。
５ｙｎｔｈ、　　Ｃｏ１１．、　　ｖｏｌ、４．　　ｐ
、８４４：４２．４ｇ、　　０．２８９ｍｏ１）をジメ
チルホルムアミド２００ｍ１に溶解し、得られた溶液を
４Ａ型分子ふるい上で乾燥させ、洗液として同じ溶８！
１００ｍ１を使用する濾過により回収した。濾液と洗液
とを合せ、ピリジン（９１ｍｌ。
８９ｇ、　１．１３ｒａｏ１）を加え、混合物を一５℃
に冷却した。
ジメチルホルムアミド２００ｍ１中の塩化トシル（５３
ｇ、　０．２１７ｍｏｌ＞を滴加した。その間、温度は
一５℃〜−８℃に維持した。反応混合物を室温まで温め
た。
製造例１３の標記生成物（１３３，６ｇ、　０．２７０
ｍｏ１）を温めてジメチルホルムアミド２００ｍ１に溶
かし、一定の流れで反応混合物に加え、次に反応混合物
を室温で１８時間撹拌した後２ｇの氷水に注ぎ、２ＸＩ
ｇの酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４
上で乾燥させ、ストリップすると融点６４〜６７℃の標
記生成物３３ｓｒ　（８１％）が得られた。
製造例　１５ ３−アミノ−７，８−ジヒドロ−７−メチル−５（６Ｈ
）−キノロン 製造例１４の標記生成物（２１ｇ＞を、無水エタノール
８３０ｍ１と１０％Ｐｄ／Ｃ９，Ｏｇとを含有する２５
０　ｍｌのＰ　ａｒｒビンに入れた。次にこれをｐ　ａ
ｒｒ装置上、５０ｐｓｉｇＨ２下、室温で２時間振とう
した。
珪藻上上で濾過して触媒を回収し、濾液を濃縮乾固した
。得られた褐色の固体を先ずＣＨ３０Ｈに溶かし、５０
ｍ１の乾燥した３２〜６３ミクロンのシリカゲルを加え
、濃縮乾固することによりフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけた。次に、１９：ＩＣＮ２０ｇ２　：イソプロ
パノール中１２６トリエチルアミンで湿潤充填した３０
ｃｍ　Ｘ　１５ｃｍの新しく調製したシリカゲルカラム
に得られた生成物を乾燥させて載置した。カラムを同じ
溶媒系で溶出した。
中間の生成物含有画分を合せ、ストリップして標記生成
物を得た。
Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）計算値：　１７８．０９５０゜測定
値：　１７Ｂ、０９４４　。
ＴＬＣ（１９：１ＣＨ２ＣＩＩ２：Ｃ２Ｈ５０Ｈ）Ｒｆ
　Ｏ，３２゜ 製造例　１６ 機械的スタラー、滴下ロート及びガスフードの後に置い
た通気ラインを具備した５００ｍ１の３つ首フラスコに
、室温で、製造例１５の標記生成物（１５，２８ｓｒ）
を入れた。次に、氷酢酸８．９３ｍ１を加えた。次に、
３．４８Ｎ　　ＨＣＤ　　１５９ｍ１を全部−度に加え
ると、反応混合物は透明な深紅の溶液となった。
次に、これを０℃に冷却すると溶液からいくらかの固体
が沈殿した。次に、また０℃のこのスラリーに８５ｍ１
　Ｈ２０中のＮ　ａ　Ｎ　Ｏ２５、９８ｇを５〜１０分
で滴加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。
０℃に維持しながら、ＨＰＦ６　（Ｎ２０９６０重量％
）　　１５．２４ｍ１を５分間かけて加えた。すぐに淡
褐色の沈殿が形成された。添加完了後に１０〜１５分間
激しく撹拌した。得られた固体を濾過し、冷いＮ２０２
Ｘ２５ｍｌ、エーテル２Ｘ２５ｍｌで洗浄し、次にＰ２
Ｏ５上、高真空で一晩乾燥させると融点１７５〜１７８
．５℃の標記生成物２５．８２ｓｒ　（８９％）が得ら
れた。
製造例　１７ ７．８−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−５（
Ｂ）Ｉ）−キノロン Ｎ２発生による過剰の泡形成を避ける時間（この場合２
．５時間）かけて、沸騰した５％ＨえＳＯ＋５００　ｍ
ｌに製造例１Ｂの標記生成物（２５，８２ｇ　）を０．
５ｇずつ加えた。反応混合物を更に４０分間還流加熱し
た後に０℃に冷却し、ＢＮ　　Ｎａ０Ｈ（この場合は１
００ｍｌ必要）でｐＨ７に：Ａ整した。反応混合物を酢
酸エチル３Ｘ２５０ｍｌで抽出した。最初の抽出で、珪
藻上での濾過によりエマルジョンを破壊した。有機抽出
物を合せ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ストリップして固
体とし、残渣をＣＨ’３０Ｈに溶解し、シリカゲルと共
にスラリーとし、ストリップし、１９：１ＣＨ２ＣＩ２
：イソプロパノールを溶出液として使用し、前の実施例
と同様にフラッシュクロマトグラフィーにかけると、融
点２１０．５〜２１２℃の標記生成物９．２ｇ　（６７
％）が得られた。
製造例　１８ 製造例４の方法により、製造例１７の生成物を標記生成
物に変換した。
収率７８％、融点８０．５〜８１．５℃。
Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）計算値：　２Ｇ７．１２５９゜測定
値７２８７．１２８１゜ 製造例　１９ ２−クロロメチルキノキサリン １２５ｍ１のビーカー内で、２−メチルキノキサリン（
８，９４ｇ）をＣＣＩＩ　　５０ｍ１及びＮ　ａ　２　
ＣＯａ　　６．５ｇと合せた。これを６８℃に加熱し、
次いで、非常にゆっくりとＣＲ２が起泡するように逆ロ
ートを介して０ｇ２を導入した。これを１時間続け、反
応混合物を水浴中で２０℃に冷却し、エーテルと飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯａ溶液とに分画した。エーテルを分離し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。
残渣を、ｌ：１エーテル：ヘキサンを溶出液として使用
する、２０ｏｎの３２〜６３ミクロンシリカゲルを充填
した。カラム（直径８ｃ＋ｎ）に直ちにフラッシュした
。ＩＮを先ず流した後、２５０ｍ１の両分を集めた。両
分３〜５を集め、濃縮すると黄色の固体として標記生成
物２．５８ｇ　（２３％）が得られた。
ＴＬＣ（３ニア酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｊ７２）Ｒｒｏ、
６５゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊＪ　３）デルタ（ｐｐｍ）　　
：４．８６（ｓ、２１１＞、　７．７４−７．７８（１
１，２１１）　、　８．０２−８．１６（ｍ、２１１）
、　９．０（＋ａ、１ｌ１）。
製造例　２０ ２−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メドキシー１　（
２Ｈ）−ナフタレノン エーテルＩＪ中７−メドキシー３．４−ジヒドロ−１（
２１１）−ナフタレン２５ｇ　（０，１４２ａ＋ｏ１）
の１０℃の溶液に、（反応温度を約１０℃に維持しなが
ら）臭素３７．９ｇ　（０，２３７ｎ＋ｏ１）を満願し
た。反応溶液を回転式エバポレータで濃縮し、残渣をエ
ーテルから結晶化させると、融点７９〜８０℃の標記生
成物３１．８ｇ（８７％）が得られた。
＝ Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　２５Ｂ及び２５４　　（Ｍ　　）
、　　１７４．　１７３゜１４８、　１３１．　１２０
．　１１５及び１０３゜１　Ｒ（ＣＨＣｆｌ　ａ　）　
１８８０．１６１０ｃｍ　　。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊＪ３）デルタ（ｐｐａ１）　　
：２．２−２．７（ｍ、２１１）　、　２．９−３．５
（ａ＋、２１１）　、　３．９５（ｓ、０ＣＩＩｓ　”
）　、　４．７８（ｔ、Ｊ−４１１ｚ、ＣＩＩＢｒ）、
　７．０−７．４（ｍ、２ＡｒＨ）及び７．５８（ｂｓ
、ＡｒＨ）。
ＣＩＩＨＩＩＢ　ｒ　０２・Ｈ２Ｏの 計算値：　Ｃ，５０，８９、Ｈ，４，４Ｈ％。
測定値：　Ｃ，５０，７１、Ｈ，４，３６％。
製造例　２１ Ｇ−ベンジルオキシ−３−メチレン−４−クロマノン酢
酸１００ｍ１中６−ベンジルオキシ−４−クロマノン９
．２ｇ、塩酸ジメチルアミン及びパラホルムアルデヒド
１．３ｇの溶液をスチームバス上で５時間加熱した。揮
発物質を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製し
、ＣＨ２０ｇ２で溶出すると生成物３．７ｇが得られた
。
Ｒｒ　（ＣＨ２Ｃ１）　２）−０，５゜’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ（１！　３）デルタ（ｐｐｍ）　　：４．９５（ｓ
、２１１）、　５．０５（ｓ、２１１）、　５．５５（
ｓ、ＩＨ）、　６．３０（ｓ、Ｌｌ１）、　６．８０−
７．８０（ｍ、８１１）。
製造例　２２ ジン 撹拌棒とコンデンサを具備した２５ｍ１の丸底フラスコ
に、不活性雰囲気下で、３−ブロモ−２，６−ルチジン
１．４ｇ　（７，３５ａ＋ｍｏ１）　、Ｎ−プロモサク
シンイミド１．２１ｇ：（８，７７ｍｍｏ１）　、四塩
化炭素４．５ｍｌ及び過酸化ベンゾイルｌ０ｍ１　（０
，０４ｍｍｏ１）を加えた。得られた混合物を一晩還流
した。この点でのＴＬＣは、出発物質がまだ存在するこ
とを示したので、Ｎ−ブロモサクシンイミド０．７ｇ　
（３，９ｍｌｌ１ｏ１）を加え、反応混合物を更に４時
間還流した。沈殿を濾別し、（熱い）　ＣＣ１４２Ｘ５
０ｍｌで洗った。濾液を濃縮して油とし、次に、溶出液
として３：ｌヘキサン：ＣＨ２０ｇ２を用いる２００ｇ
のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで粗
生成を精製すると２つの標記化合物、２１８■（１１％
）の２−（ブロモメチル）誘導体と２８５ｎｇ　（１４
％）の６−（ブロモメチル）誘導体が得られた。
ＴＬＣ（３：１ヘキサン：ＣＨ２０ｇ２）Ｒｆ’各々、
０．０７及び０．１３゜ ２−（ブロモメチル）誘導体 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）デルタ（ｐｐｍ）　　
ニア、９９（ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ、ｌＨ）、　７．１９
（ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ、ＩＨ）。
４．７１（ｓ、２）１）、　２．４８（ｓ、３Ｈ）。
６−（ブロモメチル）誘導体 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）デルタ（ｐｐｍ）　
　：８．００（ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ、ＬＨ）、　　７．
３２（ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ、ＩＨ）。
４．６３（ｓ、２Ｈｚ）　、　　２．５８（Ｓ、ｌＨ）
。
手続補正書団式） 平成元年２月９日 特許庁長官　古　１）文　毅　殿　　　　　　　　　　
　１・＼。
１．１Ｇｆｔの表示　　　昭和６３年特許願第２６３８
３６＠２、発明の名称　　　喘息治療用の置換テトラリ
ン、クロマン及び関連化合物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０又は１であり； ＸはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＮＨ又はＮ（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであり； Ｘ＾１はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２であり；
    ＹとＹ＾１は一緒になってカルボニル基を形成する、又
    はＹとＹ＾１とは別々で、Ｙは水素であり、Ｙ＾１はヒ
    ドロキシもしくは生理学的条件下で加水分解されてヒド
    ロキシ基を形成するアシルオキシ基であり；ＺはＣＨ＿
    ２、ＣＨＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＣＨ＿２又はＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２であり；Ｚ＾１はＣＨ又はＮであり； Ｒは２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−又は４−
    キノリル、１−、３−又は４−イソキノリル、３−又は
    ４−ピリダジニル、３−又は４−シンノリニル、１−フ
    タラジニル、２−又は４−ピリミジニル、２−又は４−
    キナゾリニル、２−ピラジニル、２−キノキサリニル、
    １−、２−又は３−インドリジニル、２−、４−又は５
    −オキサゾリル、２−ベンゾキサゾリル、３−、４−又
    は５−イソキサゾリル、５−ベンゾ〔ｃ〕イソキサゾリ
    ル、３−ベンゾ〔ｄ〕−イソキサゾリル、２−、４−又
    は５−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−、４−
    又は５−イソチアゾリル、５−ベンゾ〔ｃ〕イソチアゾ
    リル、３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリル、１−〔（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）アルキル〕−２−、４−又は５−イミダゾ
    リル、１−〔（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル〕−２−ベン
    ズイミダゾリル、１−〔（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル〕
    −３−、４−又は５−ピラゾリル、２−〔（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）アルキル〕−３（２Ｈ）−インダゾリル、又は１
    −〔（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル〕−３（１Ｈ）−イン
    ダゾリル；又はブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    ヒドロキシメチルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキ
    シである同じ又は異なる置換基で炭素上をモノ置換もし
    くはジ−置換した、又はトリメチレン、テトラメチレン
    、ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−もしくは−Ｏ−ＣＨ＿２−
    Ｏ−で隣接する炭素を置換した前記の基の１つであり； Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
    ８）シクロアルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿０）ビシクロ
    アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０）シクロアルキルアル
    キル、（Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿１）ビシクロアルキルアルキ
    ル、又はフルオロ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルボキシ又は〔（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４）アルコキシ〕−カルボニルである同じ又は異
    なる基でモノ−置換もしくはジ−置換した前記基の１つ
    である〕の構造式を有するラセミもしくは光学活性化合
    物；又は その製薬上許容される酸付加塩；又は 化合物がカルボキシ基を含むときには製薬上許容される
    カチオン塩。 ２）ＹとＹ＾１とが一緒になってカルボニル基を形成す
    る請求項１の化合物。 ３）ＹとＹ＾１とが別々で、Ｙが水素であり、Ｙ＾１は
    アシル部分が天然Ｌ−α−アミノ酸のα−アミノアシル
    残基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるアシルオキシ基であり； ここで、Ｒ＾２とＲ＾３とは別々で、各々独立して水素
    もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであるか、又はＲ
    ＾２とＲ＾３とが一緒になって窒素に結合してピロリジ
    ン、ピペリジン、パーヒドロアゼピンもしくはモルホリ
    ン環を形成し； ｐは１〜４の整数であり； ｑは１〜３の整数であり； ｒは２〜３の整数であり；そして ｓは１〜３の整数である 請求項１の化合物。 ４）ＹとＹ＾１とが別々で、Ｙが水素であり、Ｙ＾１が
    ヒドロキシである請求項１の化合物。 ５）ｎが１であり、ＺがＣＨ＿２であり、Ｚ＾１がＣＨ
    であり、ＸとＸ＾１とは各々独立してＣＨ＿２又はＯで
    あり、Ｒが２−ピリジル又は２−キノリルであり、Ｒ＾
    １が（Ｃ＿２〜Ｃ＿８）アルキル又は（Ｃ＿３〜Ｃ＿８
    ）シクロアルキルである請求項４の化合物。６）▲数式
    、化学式、表等があります▼ の相対的立体化学式を有する請求項５のラセミ又は光学
    活性化合物。 ７）ＸとＸ＾１とが各々Ｏ又はＣＨ＿２であり、Ｒが２
    −ピリジル又は２−キノリルであり、Ｒ＾１がプロピル
    、イソプロピル又はシクロヘキシルである請求項６の化
    合物。 ８）▲数式、化学式、表等があります▼ の相対的立体化学式を有する請求項５のラセミ又は光学
    活性化合物。 ９）ＸとＸ＾１とが各々Ｏ又はＣＨ＿２であり、Ｒが２
    −ピリジル又は２−キノリルであり、Ｒ＾１がプロピル
    、イソプロピル又はシクロヘキシルである請求項８の化
    合物。 １０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ａはヒドロキシ又はベンジルオキシであり
    ； ｎは０又は１であり； ＸはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＮＨ又はＮ（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであり； Ｘ＾１はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２であり；
    Ｚ＾１はＣＨ又はＮであり； Ｙ＾２とＹ＾３とは一緒になりカルボニルであり、又は
    Ｙ＾２とＹ＾３とは別々で、Ｙ＾２は水素であり、Ｙ＾
    ３はヒドロキシであり； Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
    ８）シクロアルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿０）ビシクロ
    アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０）シクロアルキルアル
    キル、（Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿１）ビシクロアルキルアルキ
    ル、又はフルオロ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルボキシ又は〔（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４）アルキコシ〕−カルボニルである同じ又は異
    なる基でモノ−又はジ−置換した前記基の１つである〕
    の化合物、 １１）５−リポキシゲナーゼ阻害及び／又はロイコトリ
    エンＤ＿４受容体遮断量の請求項１の化合物と製薬上許
    容される担体とからなる哺乳類に投与する製薬組成物。
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