CS273190B2 - Method of substituted tetralin and chroman production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných tetralinů, chromanů a příbuzných sloučenin. Tyto látky inhibují enzym 5-lipoxygenázu a/nebo blokují leukotrianové receptory a je možno je užít při prevenci nebo léčbě astmatu, zánětu kloubů, lupenky, vředové choroby, infarktu myokardu a příbuzných chorobných stavů u savců. Uvedené sloučeniny je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky pro podávání u lidí.

V US patentovém spisu č. 4 661 596 se popisuje skupina sloučenin, a to disubstituovaných naftalěnů, dihydronaftalenů nebo tetralinů obecného vzorce

kde přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu,

R^a znamená 2-pyridyl, 2-chinolyl, 2-pyrazinyl, 2-chinoxalinyl, 2-thiazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-oxazolyl, 2-benzoxazolyl, l-alkyl-2-linidazolyl nebo l-alkyl-2-benzimidazolyl a

R.b znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylovou skupinu nebo perfluoralkylovou skupinu.

Autoři (Kreft a další) uvádějí, že stejně jako je tomu v případě sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, tyto látky způsobují inhibioi lipoxygenázy a antagonizují účinek leukotrienu D4-, takže je možno je užít k prevenci a léčbě astmatu.

Použité chemické názvosloví odpovídá požadavkům I.U.P.A.C. Nomenolature of Organic Chemistry, 1979, Pergammon Press, New York.

Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných tetralinů a chromanů obecného vzorce Ia

(Ia) kde

R znamená 2-chinolyl nebo 2-pyridyl,

X a X² znamenají nezávisle na sobě atom kyslíku nebo skupinu CHg a

R² znamená cyklohexyl nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IYa

(IVa)j kde R, R¹, X a X¹ mají shora uvedený význam, působením tetrahydroboratu sodného v rozpouštědle, intertním za reakčnich podmínek při teplotě 0 °0 až teplotě místnosti, načež so popřípadě takto získaný výsledný produkt převede na svou adiČní sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

Pokud jde o adiční aoll o kyselinumi, přijatelné z farmaceutického hlediska, jdo například o hydrochloridy, hydrobromidy, soli s kyselinou dusičnou, sírovou fosforečnou, methaneulfonovou, p-tolueneulfonovou, maleinovou a jantarovou. V případě těch sloučenin obecného vzorce I, v němž se nachází dalěi zásaditý atom dusíku, je ovšem možné tvořit adiční eoli β dvěma molekulami kyseliny, například dihydrochloridy stejně jako obvyklé adiční soli. Pokud jde o kationtové soli, může jít například o soli sodné draselné, vápenaté, hořečnaté, amonné, dále o soli s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem, N-methylglukaminem (megluminem), ethanolaminem a diethanolaminem.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky pro podání savcům, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska. Tyto prostředky je možno použít k inhibici enzymu 5-lipoxygenázy a/nebo k blokování receptorů leukotrienu D4 u savoů, čímž je možno předcházet asthmatu, zvláště u lidí, dále arthritidě, psoriáze, vředové chorobě žaludku a střev nebo infarktu myokardu.

Sloučeniny obecného vzorce Ia a také širšího vzorce I

(I) kde n znamená 0 nebo 1,

X znamená skupiny OHg, θ’ ®θ2» NH nebo N-alkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,

X^I znamená skupiny CHg, 0, S, SO nebo SOg,

Y a Ϊ¹ spolu tvoří karbonylovou skupinu nebo

Y znamená atom vodíku a

Y¹ znamená hydroxyskupinu nebo aoylooyskupinu, z níž hydrolýzou za fyziologických podmínek vzniká hydroxyskupina, <·.

Z znamená skupinu CHg, CHCH^, CHgCHg nebo CHgCHgCHg,

Z¹ znamená Bkupinu CH nebo N,

R znamená 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 3- nebo 4-ohinolyl, 1-, 3- nebo

4-isochinolyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 3- nebo 4-cinnolinyl, 1-ftalazinyl,

2- nebo 4-pyrimidinyl, 2- nebo 4-chinazolinyl, 2-pyrazinyl, 2-chinoxalinyl, 1-, 2- nebo 3-indolizinyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 2-benzoxazolyl, 3-,

4- nebo 5-isoxazolyl, 5-benzo{č/isoxazolyl, 3-benzo{d}isoxazolyl, 2-, 4nebo 5-thiazolyl, 2-benzothiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 5-benzo[c] isothiazolyl, 3-benzo [d]isothiazolyl, 1-{alkyl} 2-, 4- nebo 5-imidazolyl a alkylovou čáBtí o 1 až 4 atomech uhlíku, 1-{alkyl}-2-benzimidazolyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech, uhlíku, 1-{alkyl}-3-, 4- nebo 5-pyrazolyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, 2-{alkyl} -3(2H)-indazolyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 1- {alkyl} -3(lH)-indazolyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každý z těchto substituentů je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů na atomech uhlíku, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny atom bromu, chloru, fluoru, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, hydroxyskupina, hydroxymethyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo jsou popřípadě substituovány na sousedních atomech uhlíku trimethylenovou skupinou, tetramethylenovou skupinu, skupinou -CHg-O-CHgnebo -O-CHg-O- a

R¹ znamená alkylový zbytek o 1 až 8 atomech uhlíku, oykloalkylový zbytek o 3 až 8 atomech uhlíku, bioykloalkylový zbytek o 7 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylalkylový zbatek o 4 až 10 atomech uhlíku, bioykloalkylalkylový zbytek o 8 až 11 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem stejných nebo různých substituentů ze skupiny atom fluoru, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkanoyl o 2 až 5 atomech uhlíku, je možno připravit z meziproduktů obecného vzorce IV

(IV) kde η, X, Z a Z¹ Y a Y³ Y² Y³ R^a mají shora uvedený význam, tvoří společně karbonylovou skupinu nebo znamená atom vodíku a znamená hydroxyskupinu a znamená hydroxyskupinu nebo benzyloxyskupinu.

Způsob podle vynálezu je možno snadno provést. Bez ohledu na geometrické (cis a trans) nebo optické isomery je možno sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y a Y^ tvoří karbonylovou skupinu nebo Y znamená atom vodíku a Y¹ znamená hydroxylovou skupinu a X¹ znamená skupinu CHg, atom kyslíku nebo atom síry připravit chemickými přeměnami, které jsou dále shrnuty na reakčních schématech 1, 2 a 3, v nichž ty substituenty, které nejsou zvláště vysvětleny, mají shora uvedený význam. Různé přeměny, které je možno schématicky nalézt v uvedených reakčních schématech, jakož i přeměny, kterých je zapotřebí pro přípravu sloučenin vzorce I s odlišným významem Y, Y¹ a X¹, i způsoby dělení isomerů cis-, trans a optických isomerů budou dále podrobněji uvedeny.

Kondenzace v reakčním schématu 1 se obvykle provádí tak, že se fenolová skupina opatří ochrannou skupinou, tak jak je ve sche”matu znázorněna, přičemž methylový’zbytek je výhodnou ochrannou skupinou pouze v tom případě, že X¹ znamená skupinu CHg.

Při výhodném provedení způspbu podle vynálezu se při uvedené reakci užije molární přebytek požadovaného aldehydu a molární přebytek sekundárního aminu, například volný pyrrolidin nebo volný piperidin. Tato base usnadňuje kondenzaci tím způsobem, že dochází ke tvorbě enaminu jako meziproduktu.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, výhodnými rozpouštědly jsou nižší alkoholy, například methanol. Reakci je možno provádět při různé teplotě, obvykle v rozmezí 0 až 70 °C, s výhodou při teplotě místnosti.

Pojem rozpouštědlo, inertní za reakčních podmínek se rozumí rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty ani produkty tak, aby to nepříznivě ovlivnilo výtěžek požadovaného produktu.

Schéma 1

X¹ = ch₂ (I)

Y+Y^karbonyl X¹ = ch₂

Γ katalytická hydrogenace

R⁵=CgH₅CH₂

Ψ (IV)

R^a = hydroxy Y²+Y³=karbonyl X¹ = ch₂

R⁵ = R, CH₃ nebo Cg^CHg 2

X = nukleofilně odStěpitelná skupina, například I, Br, Cl, CH^SO^ nebo p-ch₃c₆ ^h4s°₃

R⁶ = R nebo .

X² = Cl, Br, I, CH₃SO₃, p-CH₃C_gH₄SO₃ nebo znamená jinou nukleofilně odátěpitelnou skupinu (a) R^SH nebo R^OH, dimer acetátu rhodia (II) (b) R^SH nebo R^OH, ve volné formě.

Schéma 3

X¹ = CH₂, O nebo S (I) (IV)

Y+Y =karbonyl X¹ = CH₂, O nebo S

R =benzyl Y²+Y³=karbonyl redukce

redukce

Y²+Y³=karbonyl

X^x = CH₂, O nebo S (I) ϊ = Η, Y¹ = OH X¹ = CH₂, O nebo S \

fenolickó alkyiace re dukce (IV)

R^a=benzyl

Y² = Η, Y³ = OH

X¹ = CH₂, O nebo £ hydrogenace

R^a ~ atom vodíku Y² = Η, Y³ = OH X^.= CH₂, O nebo S \ (IV)

CS 27319Ο B2

Schéma 2 = O nebo S

bromace (a

(H) (b)

R⁶=CgH, (I)

Ϊ+Y^=karbonyl v-1 = 0 nebo S

R=benzyloxy Y^+Y^=karbonyl

X ~ 0’nebo S (IV)

CS 273190 Β2

C-alkylace na reakčním schématu 1 se provádí tak, že se nejprve převede keton (A) na svou lithnou sůl, obvykle in šitu působením přibližně molárního ekvivalentu silné, sterioky blokované báze, například lithiumdiisopropylamidu, reakce se obvykle provádí při nízkých teplotách, například v rozmezí -40 až -80 °C, běžně při teplotě lázně se suchým ledem a acetonem. Uvedená sůl se pak uvede do reakce s alkylačním činidlem, s výhodou vysoce reaktivním jodidem, obvykle v molárnim přebytku za přítomnosti molárního přebytku amidu kyseliny hexamethylfosforeČné, při vyěši teplotě, například v rozmezí 0 až 40 °C. Uvedené reakční složky se obvykle přidají k chladnému roztoku lithné soli a teplota se v průběhu reakce nechá stoupnout na teplotu místnosti. Příprava soli a alkylační reakce se obvykle provádějí v tomtéž rozpouštědle, inertním za reakčnich podmínek, například v tetrahydrofuranu. Je zřejmé, že je zapotřebí opatřit ochrannou skupinu jakékoliv volné hydroxyskupiny nebo karboxylové skupiny v alkylačním reakčním činidle, jak již bylo uvedeno svrchu.

Transformace katalytickou hydrogenací (debenzylace, adice molekulárního vodíku na dvojné vazby) se v reakčnich schématech 1, 2 a 3 obvykle provádí za běžných podmínek, obvykle v rozpouštědle, inertním za reakčnich podmínek, e výhodou při použití katalyzátoru ze skupiny ušlechtilých kovů, při použití teploty například v rozmezí 0 až 70 °C a tlaku vodíku přibližně v rozmezí 0,1 až 1 MPa. V některých případech by sice mohlo být výhodné použít vyššího tlaku, avšak nižší tlak dovoluje použití méně nákladného zařízení. Vhodným katalyzátorem ze skupiny ušleohtilýoh kovů je platina, paladium, rhenium, rhodium a rutenium, a to jako takové nebo na nosiči, použít je možno také známé sloučeniny uvedených kovů s katalytickým účinkem, například oxidy, chloridy a podobně. Příkladem vhodného nosiče pro katalyzátor může být uhlík, oxid křemiřitý a síran barnatý. Katalyzátor je možno předběžně vytvořit nebo může být vytvořen přímo v reakční směsi předběžnou redukcí příslušné sli katalytické sloučeniny. Příkladem vhodných katalyzátorů jsou 5 % paladium na aktivním uhlí, 5 % platina na aktivním uhlí, 5 % rhodium na aktivním uhlí, chlorid platiny a paladia, oxid platiny nebo ruthenia. Nejvýhodnějším katalyzátorem pro uvedené použití je paladium na aktivním uhlí.

Z rozpouštědel, kterých je možno použít pro uvedenou hydrogenaoi je možno uvést nižší alkanoly, ethylaoetát a tetrahydrofuran,

Methylethery (sloučeniny vzorce C) na reakčním schématu 1 se zbaví ochranných skupin za vzniku odpovídajícího fenolového derivátu opět běžnými způsoby. Je například možno použít konoetrovanou kyselinu bromovodíkovou nebo bromid boritý, jak bude dále uvedeno.

Penolioká alkylace na reakčním schématu 2 a 3 a náhrada bromu v reakčním schématu 2 jsou běžné reakce při nukleofilní záměně. Tato záměna se obvykle provádí za .přítomnosti báze, která je dostatečně silná k převedení fenolu, alkoholu nebo thiolu na sůl, užívá se v množství alespoň dostatečném pro neutralizaci kyseliny (HX², HBr), která se tvoří jako vedlejší produkt. Při použití těch substrátů, které obsahují alifatickou alkoholovou skupinu (například sloučeniny vzorce IV, v němž Y² znamená atom vodíku a Y^ znamená hydroxylovou skupinu) se‘obvykle užívají zásady , dostatečně silné k převedení uvedené skupiny na anion, v množství nejvýše dostatečném pro převedení kyselejšího fenolu na sůl. V případě, že některá z reakčnich složek obsahuje skupinu, jejíž kyselost je obdobná nebo vyšší než kyselost sloučeniny, užité pro nukleofilní záměnu, je nutné tyto potenciálně rušivé skupiny opatřit ochrannou skupinou (heteroaromatickou fenolovou skupinu je možno opatřit methoxyskupinou nebo benzyloxyBkupinou, karboxylovou skupinu je možno převést na methylester nebo benzylester, který je pak možno odštěpit hydrolýzou nebo hydrogenolýzou známým způsobem. Nukleofilní záměna se při provádění způsobu podle vynálezu uskutečňuje v rozpouštědle, inertním za reakčnich podmínek , s výhodou v takovém rozpouštědle, které je daleko méně kyselé než uvedený fenol, alkohol nebo merkaptan. Nejvýhodnější jsou polární, aprotická rozpouštědla jako

CS 273I9O B2 dimethylformamid nebo aceton, obvykle se užívají v molárním přebytku, vztaženo na dostupnější z obou reakčních jevů. Teplota není kritickým faktorem, může se užít teploty například v rozmezí 10 až 70 °C, vhodná je teplota místnosti. V jednom z výhodných provedení způsobu podle vynálezu se fenol, alkohol nebo merkaptan ireversibilně převádějí na anion působením zásady, například hydridu sodíku. Při dalších výhodných provedeních způsobu podle vynálezu se užívá zásady uhličitanu draselného za přítomnosti jodidu sodného nebo se užije uhličitanu česného za přítomnosti jodidu česného.

Ve zvláštním případě, v němž X = NH se bude nukleofilní záměna obvykle provádět za přítomnosti ochranné skupiny na skupině NH, například ve formě N-benzylového derivátu (benzylová skupina se pak odstraní hydrogenací) nebo ve formě N-alkaoylového nebo N-sulfonylového derivátu (ochranná skupina se po ukončené reakci odstraní hydrolýzou, například N-tosylový derivát se hydrolyzuje za současného zahřívání ve Btněei kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové).

Pormylace reakčního schématu 2 znamená běžnou koncentrační reakci ketonu působením alkylmravenčanu. Tatp reakce se provádí obvykle v aprotickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například toluenu za přítomnosti silné báze, například hydriru sodíku při mírných teplotách, například v rozmezí 0 až 70 °C, obvykle při teplotě místnosti. Následná přeměna na diazosloučeninu se snadno provádí působením tosylazidu jako reakčního činidla, tato reakce se obvykle provádí při nízkých teplotách, například v rozmezí -10 až -60 °C za přítomnosti molárního přebytku terciárního aminu, například triethylaminu v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například v methylendichloridu. Získaná diazosloučenina se pak uvede do reakce s příslušným alkoholem nebo merkaptanem za přítomnosti katalytického množství ditueru diaoetátu dvojvazného rhodia za vzniku požadovaného etheru nebo thioetheru. Tato poslední reakce se obvykle provádí v bezvodém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například v toluenu při zvýšené teplotě, například v rozmezí 50 až 100 °C. Substituenty na alkoholové skupině nebo na karboxylové skupině, které se nemají účastnit reakce, se s výhodou při této transformaci opatří ochrannými skupinami, stejně jako tomu je při provádění nukleofilní záměny, jak bylo shora uvedeno.

Redukční” reakce, uvedené v reakčním schématu 3 vyžadují redukci ketonu na sekundární alkohol, tuto reakci je možno provádět při použití celé řady selektivních reakčních činidel. V případě, že sloučenina neobsahuje další skupiny, které by bylo možno redukovat působením LiAlH^ (například karboxylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu), je možno k tomuto účelu použít uvedené reakční činidlo. Na druhé straně v případě, že sloučenina takové skupiny obsahuje, je výhodnější jako redukční činidlo použít NaBH^. V obou případech se však reakce s použitím hybridů obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například v tetrahydrofuranu v případě lithiumalurainiumhydridu, v methanolu nebo ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu v případě použití borohydridu sodného. V obou těchto případech je možno užít širokého teplotního rozmezí 0 až 50 °C, reakce obvykle uspokojivě probíhá při teplotě místnosti. Redukční stupeň poskytuje směs cis- a trans-isoraerů, jak je znázorněno v obecných vzorcích II a III. V případě, že jeden nebo druhý z těchto isomerů je požadovanou výslednou látkou, je obvykle možno nalézt způsob, jak přednostně získat tento požadovaný isomer. Například v případě, že se redukce provádí za přítomnosti chloridu česného při použití borohydridu sodného jako redukčního Činidla, získá se převážně cis-isomer. Použitelným způsobem redukce je také katalytická hydrogenace, která se obvykle používá při vyšší teplotě a/nebo vyšším tlaku a také při vyšším použitém množství katalyzátoru a po delší dobu, K hydrogenaci se s výhodou použijí jako výchozí látky substráty typu sloučeniny obecného vzorce V (V)

X¹-R¹ které neobsahují další snadno hydrogenovatelné skupiny. Při použiti paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru se tvoří zejména cis-isomer. Změnami katalyzátoru a reakčních podmínek je však možno tuto tendenci modifikovat nebo zvrátit. V případě, že se uvedenou redukcí získají oba isomery, je obvkle možno je od sebe oddělit běžnými chemickými postupy, například.selektivní nebo frakění krystalizaci, chromatografii a podobně .

V případě, že jsou jako výsledné produkty požadovány sloučeniny, v nichž X¹ znamená skupinu SO nebo SOgi obvykle se tyto sloučeniny připraví z odpovídajících sloučenin obecných vzorců I nebo IV, v nichž se obvykle nachází eubstituent X¹ jako atom síry. Peroxidy se obvykle v tomto případě užívají jako výhodná oxidační činidla.

Zvláště vhodným činidlem pro toto použití je kyselina m-chlorbenzoová. Sulfid se uvede do reakoe s přibližně jedním molárním ekvivalentem uvedeného činidla za vzniku sulfoxidu a s alespoň dvěma raolárními ekvivalenty k získání sulfonu v rozpouštědle, které je inertní za reakčnich podmínek, například v methylendichloridu. Teplota se může pohybovat v širokém rozmezí, například 0 až 60 °C, s výhodou se postup provádí při teplotě místnosti. V případe, že X znamená atom síry a je zapotřebí získat sloučeninu, v níž X¹ znamená SO nebo SOg, provádí se tento postup s výhodou běžnou sulfinylácí nebo sulfonylací nesubstituovaného ketonu vzorce (A), (D) nebo (E).

2 3

Ty ketonové sloučeniny obecných vzorců I nebo IV, v nichž Y a Y nebo Y a Y^J tvoří karbonylovou skupinu, obsahují asymetrický atom uhlíku v poloze ^vzhledem ke karbonylové skupině, a jde tedy o racemické sloučeniny, které je možno rozdělit na opticky aktivní enanciomery například přeměnou racemátu na diastereomerní soli působením opticky aktivní kyseliny s následným dělením těchto solí frakční krystalizaci.

V případě, že substrát obsahuje karboxylovou skupinu, je možno postupovat .také tak, že se vytvoří oddělitelné diastereomerní soli při použití opticky aktivního organického aminu. Optická aktivita může také vzniknout při použití opticky aktivního reakčního činidla ve stupni, v němž dochází ke vzniku asymetrického atomu uhlíku, například při použití opticky aktivního katalyzátoru Wilkinsonova typu nebo při použití ušlechtilého kovu na opticky aktivním nosiči v hydrogenačním stupni. Opticky aktivní ketony je také možno získat běžnou reoxidací opticky aktivního alkoholu podle následujícího odstavce, například Jonesovou oxidací, která bude dále podrobněji vysvětlena.

□

Hydroxyslouěeniny obecných vzorců I a IV, v nichž Y nebo Y znamenají atomy vodíku a Y nebo Y^J znamená hydroxyskupinu obsahují dva asymetrické atomy uhlíku, což odpovídá dvěma racemátům a čtyřem opticky aktivním sloučeninám. Jedním z těchto racemátů je svrchu uvedený cis-isomer a druhým trans-isomer. Každý z těchto racemátů je možno rozdělit na pár enanoiomerů použitím diastereomerních solí, jak bylo podrobněji uvedeno v předchozím odstavci. Je však výhodnější převést racemický alkohol na odpovídající diastereomerní estery nebo urethany s opticky účinnou kyselinou nebo isokyanátem. Tyto kovalentně vázané deriváty je obvykle možno podrobit širší škále dělicích postupů, například chromatografických než diastereomerní soli. Tyto diastereomerní estery se tvoří za alkoholu a opticky aktivní kyseliny běžnými postupy, obvykle tak, že se kyselina aktivuje a užije se tedy například ve formě chloridu nebo směsného anhydridu s alkylchlormravenčanem nebo se na ni působí dehydrativním činidlem, například dicyklohexylkarbodiimidem- Výhodnou opticky aktivní kyselinou pro uvedené použití je kyselina

S-O-acetylmandlová. Jakmile jsou výsledné diěstereomerní estery od sebe odděleny, například chromatografIckými způsoby, je možno je hydralizovat běžnými postupy, například působením vodného roztoku kyseliny nebo zásady za vzniku enencioraerů, kterými jsou opticky aktivní alkoholy.

Estery typu prekursorů jsou při provádění způsobu podle vynálezu upravovány způsobem, který je podobný způsobu při syntéze esteru v předchozím odstavci. Estery s oč-atninokyselinami včetně přírodních L-aminokyselin se obvykle připravují z příslušné aminokyseliny, v níž je et -aminoskupina v místi skupin NH₂ nebo NH obvykle opatřena ochrannou skupinou. Jde například o skupinu NH₂ nebo NH v lysinu, ornithinu, argininu, histidinu, nebo tryprofanu, hydroxyskupina šeřinu, homoserinu, threoninu nebo tyrosinu, raerkaptoskupiny v cysteinu a kárboxylové skupiny v kyselině glutamové nebo asparagové, ochrannou skupinou je například N-benzyloxykarbonyl, 0- a S-benzyl, tyto skupiny se obvykle odstraňují v následujícím stupni katalytickou hydrogenací. Podobně v případě esterů s primárními nebo sekundárními aminoskupinami jako substituenty se kyselina uvádějí do reakce při současně chráněných aminoskupinách. Tato ochrana samozřejmě není nutná u kyselin s terciárními aminoskupinami. Estery se substituovanou karboxyskupinou se nejvýhodněji připravují z cyklického anhydridu typu (CH₂)_p

0= =0

Pokud jde o biologickou účinnost sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, je známo, že kyselina arachidonová je u savců metabolizována dvěma rozdílnými cestami, z nichž jedna vede k získání prostaglandinů a thromboxanů, druhá k získání několika oxidativních produktů, které se nazývají leukotrieny a které se označují kombinacemi písmene a čísla, například B4, C4 a D4. Prvním stupněm v této oxidativní metabolické cestě je oxidace arachidonové kyseliny působením 5-lipoxygenázy, enzymu, který je obvykle inhibován sloučeninami obecného vzorce I, získanými způsobem podle vynálezu, čímž je blokován vznik všech leukotrienú. Protože jde o mechanismus, který je dostatečný pro použití sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu k prevenci nebo léčbě asthmatu (kde ITC4 a ITD 4 jsou mediátory), zánětů kloubů (kde ITB4 je mediátorem pro vznik zánětu), lupenky (kde ITD4 je patrně mediátorem), vředové choroby (kde LTC4 a ITD4 jsou mediátory) a infarktu myokardu (při jehož vzniku je mediátorem LTB4). Kromě Inhibičního účinku na enzym mají sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu obecnou schopnost antagonisovat leukotrien D4 (tj. blokovat receptory pro LTD4). Obvykle antagonizují sloučeniny, zÍBkané způsobem podle vynálezu také leukotrien B4- Souhrn znalostí, týkajících se leukotrienú je možno nalézt v publikaci Bailey a další, Ann. Reports Med. Chem. 17, str. 203 až 217 (1982).

Účinnost sloučenin obecného vzorce I byla zkoumána in vitro následujícím způsobem:

Buňky RBL-1, udržované v souvislé vrstvě se pěstují jeden až dva dny v třepaoí kultuře v minimálním základním prostředí (Eagle) se směsí solí (Earl) a s 15 % fetálního sera skotu, doplněného roztokem antibiotických a antimykotických látek (GIBCO).

Buňky se jedenkrát promyjí prostředím RPMI 1640 (GIBCO) a pak se znovu uvedou do suspenze v prostředí RPMI 1640 e 1 mikromolem glutathionu až do hustoty buněk 1 x 10 buněk/ml. Objem 0,5 ml buněčné Buspenze se inkubuje při teplotě 30 °0 s 0,001 ml roztoku dimethylsulfoxidu s obsahem účinné látky celkem 10 minut. Reakce se zahájí přidáním 0,005 ml kyseliny (''•^Cj-arachidonové v ethanolu a 0,002 ml A23187 v dimethy lsulf oxidu do konečné konoentraoe obou látek 5,0 a 7,6 mikromolu. Po 5 minutách inkubace při teplotě 30 °C se reakce zastaví přidáním 0,27 ml směsi acetonitrilu a kyseliny octové v objemovém poměru 100 : 0,3 a materiál se vyčeří odstředěním. Analýza produktu se provádí vstříknutím 0,2 ml vyčeřeného supernatantu do zařízení pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Oddělení radioaktivních produktů se provádí na sloupci PAX ON a 5 mm vnitřního průměru (Waters) při použití směsi acetonitrilu, vody a kyseliny octové (0,1 %) při stoupajícím množství acetonitrilu od 35 do 70 % v průběhu 15 minut při průtoku 1 ml/min. Kvantitativní ustanovení se provádí automatickým zařízením pro měření radioaktivity se zabudovaným integrátorem (Bethold Radioaktivity Monitor) při průtokové buňce s objemem 0,2 ml při průtoku 2,4 ml/min. Buňkou (Omnifluor-NBN) se nechá protékat materiál, vytékající ze sloupce. Integrační jednotky pro každý z produktů se vypočítávají v procentech celkového počtu jednotek a pak se srovnávají s průměrem, získaným v kontrolních zkouškách. Výsledek se pak vyjadřuje jako procenta kontrolních hodnot a vynáší se proti logaritmu koncentrace účinné látky.. Hodnoty IC₅₀ se pak stanoví graficky.

Zkoušky se schopností sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu na kompetici s radioaktivně značeným LTD4 na receptorovýoh místech, specifických pro 1TD4 byly prováděny na morčeoích plioníoh membránách. Při tomto restu se zdravá morčata ve stáří 3 až 4 týdny aklimatizují za standardních podmínek tři dny před usmrcením. Konečný věk zvířat je tedy 24 až 31 dnů. Zvířata se usmrtí ranou do. týla a pak se nechají vykrvácet přerušením arteria carotis. Hrudník se otevře a plíce se vyjmou, opláchnou se v 50mM tris-pufru o pH 7,0 a uloží se do čistého pufru. Při provádění všech těchto i následujících postupů se všechny tkáně a pufry udržují v ledu a odstředění se provádí při teplotě 4 °C. Z plic se vyjmou průdušky a pojivová tkáň. Pak se plioní tkáň zváží a uloží do polykarbonátovýoh zkumavek s pufrem o poměru 1 g tkáně/3 ml pufru. Tkáň se homogenizuje v homogenizátu (Tekmar Tissutnizer) při plné rychlosti 30 sekund a pak se odstředí v odstředivce Sovall SS-34 ryohlostí 3250 otáček za minutu celkem 15 minut. Supernatant se znovu odstřelí ryohlostí 19 000 otáček za minutu celkem 10 minut. Výsledná peleta se znovu uvede do suspenze v pufru ve svrchu uvedeném homogenizátoru při střední rychlosti (poloha 75) celkem 10 sekund. Tato suspenze se znovu odstřeSuje 10 minut při 19 000 otáčkách za minutu, výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze ve shora uvedeném homogenizátoru při pomalé rychlosti (poloha 50) po dobu 10 sekund při použití 1 ml pufru /1 g výchozí tkáně. Tato konečná suspenze se míchá při teplotě 4 °C v polypropylenových zkumavkách, do nichž se rozdělí a pak ee skladuje při teplotě -70 °C, Pak se do polystyrénových zkumavek s rozměrem 12 x 75 mm:

1) 25 mikrolitrů jedné z následujících látek:

A) dimethylsulfoxid (ke stanovení celkové vazby),

Β) 1 mikromol LTD4 (ke stanovení nespecifické vyzby),

C) 30 nanomolů až 100 mikromolů zkoumané látky v dimethylsulfoxidu,

2) 0,025 ml ^H-LTD4 se specifickou aktivitou 30 až 60 Ci/mmol v 50 mM tris o pH 7,0 + 10 mikromolů l>-cysteinu s 12 000 až 15 000 impulsů za minutu v 0,025 ml obj emu,

3) 0,2 ml zředěného membránového přípravku s obsahem 1 mg tkáne/ml (prostředek se zředí 50 mikromolárním tris-pufrem a chloridem hořečnatým tak, aby bylo dosaženo na 200 mikrolitrů. bílkoviny koncentrace 10 mikromolů chloridu hořečnatého.

Zkumavky se pak inkubují 30 minut při teplotě 25 °C, pak se přidají 4 ml chladného tris-pufru s 10 mikromoly chloridu hořečnatého do každé zkumavky. Obsah se rychle zfiltruje (Whatman GF/O) při použití separačního zařízení (YEDA). Filtr se třikrát promyje vždy 4 ml tris-pufru s chloridem horečnatým, pak se filtr přenese do scintilační nádobky. K obsahu nádobky se přidá ultrafluorovaná scintilační kapalina. Nádobka se uzavře a impulsy'se počítají 3 hodiny. Specifická vazba v procentech se vypočítá podle následujícího vzorce:

% SB = (X - NSB)/(TB - NSB) , kde

X je počet impulsů za minutu pro vzorek

NSB je počet impulsů za minutu pro nespecifickou vazbu a

TB je počet impulsů za minutu pro celkovou vazbu.

Specifická vazba v procentech se vynese do grafu jako funkce koncentrace zkoumané látky. Hodnota je ta koncentrace účinné látky, při níž se dosáhne 50 % specifické vazby. Ki se vypočítá podle následujícího vztahu:

Ki = (Ι0_5θ)/ fl + (L/Kd)J , kde

L je koncentrace přidané vazné látky v mikromolech = počet impulsů za minutu pro přidanou látku/počet impulsů za minutu pro l· mikromol ^H-LTD4, a

Kd je 1 mikromol (disociační konstanta)

Lidské polymorfonukleární leukocyty se užijí k měření kompetice molekul zkoumané látky s ^H-LTB4 na vazbu na receptory LTB4. Při provádění tohoto testu se neutrofilní leukocyty isolují z heparinizované lidské periferní krve (obvykle 100 ml) při použití gradientu Hypaque-Ficoll do hustoty 1,05 g/ml. K uvedení buněk znovu do suspenze se užije Hanksovo vyvážené prostředí s obsahem solí (HBSS) s obsahem 0,1 g/100 ml sérového albuminu skotu (HBSS-BSA). Jednostupňová technika s použitím prostředku Hypaque-Ficoll poskytuje vysoce čistou frakci neutrofilních leukocytú, čistota je vyšší než 95 % Životnost buněk se zkouší zbarvením trypanovou modří, životnost má být vyšší než 95 %, funkční neporušenost neutrofilů se stanoví redukcí tetrazoliové modří, zkouška má být positivní na více než 85 %. Zkoumané látky se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 100 mikromolů. Získané roztoky se pak 500x zředí při použití svrchu uvedeného roztoku HBSS-BSA. Pak se upraví koncentrace zkoumané látky na 100 mikromolů přidáním zředěného vzorku v množství 0,5 ml do reakčni zkumavky. Pak se provede sériové ředění .

: 3 6.1 : 5 podle potřeby a podíl takto zředěného materiálu s objemem 0,5 ml se přidá do inkubační zkumavky. ^H-LTB4 se specifickou radioaktivitou vyšší než 180 Ci/mmol (NEN) v 0,005 ml absolutního ethanolu se vloží do borosilikátových zkumavek s rozměrem 12 x 75 mra. Pak se přidá 0,5 ml shora uvedeného roztoku zkoumané látky. Vazná reakce se zahájí přidáním 0,5 ml chladných neutrofilů s hustotou buněk 5 x 10^/ml a směs se nechá stát 30 minut při teplotě 4 °C. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes skleněný filtr Whatman GF/C k oddělení volné a vázané látky. Filtr se třikrát promyje vždy 3 ml ledového HBSS, usuší, uloží do 4 ml prostředku Ultrafluor a stanoví se počet impulsů za minutu. Celková vazba se stanoví jako počet impulsů za minutu na filtru (radioaktivita spojená s buňkami) v případě, že se radioaktivní látka inkubuje s neutrofily v nepřítomnosti jakékoliv korapetitivní látky. Nespecifická vazba ee stanoví inkubací buněk s radioaktivně značenou vaznou látkou a 1 mikromolem neznačeného LTB4. Specifická vazba je vyznačena celkovým počtem irapúlsů za minutu s opravou na nespecifickou vazbu. Tato oprava se provádí pro každou zkumavku. Hodnota pro 50 % přemístění radioaktivně značené látky se stanoví grafickou analýzou při použití semilogaritmické škály, stanoví se specifická vazba v procentech v závislosti na koncentraci (bez přítomnosti ko mp et it ivní slouč eniny).

Aby bylo možno vyhodnotit účinky sloučenin obecného vzorce I in vivo, byly tyto sloučeniny zkoumány při tak zvaných zkouškách na letalitu, způsobenou PAP.

Materiál

Myši: myší samci CD1 přibližně stejné hmotnosti 26 g, zvířata byla rozdělena do skupin po dvanácti.

Nosné prostředí: pro perorální podání se užije prostředí EES (5 % ethanolu, 5 % emulphor, 90 % fyziologického roztoku chloridu sodného), skladuje se při teplotě místnosti.

Zkoumaná látka: užije se v dávce 50 mg/kg, 20 mg látky se rozpustí ve 4 ml prostředí

EES při použití ultrazvuku nebo mletí v mlýnu (Ten Broeck) v případě potřeby k rozpuštění zkoumané látky. V případě, že se zkoumaná látka vůbec nerozpustí, je nutno ji užít jako suspenze.

Nosné prostředí: pro nitrožilní podání se užije fyziologický roztok chloridu sodného s 2,5mg/ml sérového albuminu skotu (BSA, Sigma Α437θ) a 0,05 mg/ral propranololu (Sigma PO884). Roztok se připravuje denně čerstvý a nechává se stát při teplotě místnosti.

Paktor aktivující destičky (PAP): zásobní roztok se koncetraoí 10 mikromolů připraví rozpuštěním 1 mg PAP (Calbiochem 42946Ο) v 0,18 ml ethanolu. Roztok se skladuje při teplotě -20 °C a zředí se shora uvedeným nosným prostředím v den použití. Užitá konoentraoe PAP se kalibruje tak, aby při injekčním podání 0,1 ml/10 g hmotnosti tento roztok usmrtil přibližně 80 % neléčenýoh kontrolních zvířat. Jde obvykle o dávku 0,028 g/kg (ředění 1 až 2O34krát zásobního roztoku). Roztok se připravuje ve skleněných nádobách a podává se skleněnými injekčními stříkačkami, aby nedošlo k povrchovému lnutí PAP. Roztok se skladuje při teplotě místnosti.

Positivní kontrola: Phenidon se užije v dávce 25 mg/kg, což je přibližně ΕΏ^θ.

Metoda minut před injekčním podáním PAP se myším perorálně podá zkoumaná látka v 0,1 ml roztoku/10 g hmotnosti. Po 35 až 40 minutách se myši umístí pod lampu, aby došlo k rozšíření ocasní žíly k injekci PAP. Pak se podá PAP nitrožilně v objemu 0,1 ml/10 g hmotnosti, k uhynutí dochází obvykle v průběhu 30 minut, vzácněji do 60 minut. Výsledky se vyjadřují v procentech mortality ve srovnání s kontrolami. Protože zkouška je citlivá na endogenní katecholaminy (což znamená, že /3 -agonisti chrání myš), užije se Propranolol k překonání tohoto potenciálního problému. Tato látka rovněž usnadňuje aklimatizaci myší v místnosti před provedením zkoušky v případě, že hluk a teplota nejsou příliš odlišné od původního prostředí. Lampa by měla být v takové vzdálenosti, aby došlo k rozšíření ocasní žíly bez přehřátí myši. Myši by neměly být hladové.

Variace podmínek pokusu

1. Je možno změnit čas při perorálním podávání.

2, Podávání zkoumané látky nitrožilně může být prováděno tak, že ee zkoumaná látka podá současně s PAP ve stejném objemu a ve stejném nosném prostředí jako svrchu, K tomuto účelu se připraví PAP ve dvojnásobku požadované koncentrace ve fyziologickém roztoku chloridu sodného spolu s BSA a Propranololem stejně jako svrchu a zkoumaná látka se připraví rovněž ve dvojnásobné koncentraci ve stejném prostředí. Oba dva prostředky se smísí těsně před podáním.

Pro použití k prevenci nebo léčbě astmatu, zánětu kloubů, lupenky a vředové choroby u savců včetně člověka se podává sloučenina obecného vzorce I v množství, které způsobuje inhibici 5-lipoxygenázy a/nebo reoeptoru leukotrienu, tj. v množství 0,5 až 50 mg/kg/den, a to v jediné dávce nebo rozdělené do několika dílčích dávek. Výhodné rozmezí dávky je 2 až 20 mg/kg/den, přestože ve zvláštních případech je možno při rozhodnutí lékaře podávat i látky nižší nebo vyšší, než které odpovídají svrchu uvedenému širšímu rozmezí. Výhodná cesta podání je perorálně, je však možno účinnou látku podávat také parenterálně, například nitrosvalově, nitrožilně nebo nitrokožně, toto podání může být výhodné ve zvláštních případech, kdy vstřebávání při perorálním podání je nepříznivě ovlivněno onemocněním nebo v případe, že nemocný nemůže polykat.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky Be obvykle vyrábějí běžným způsobem při použití pevných nebo kapalných nosných prostředí nebo ředidel podle příslušného způsobu podání. Při perorálním podání jde zejména o tablety, kapsle z měkké nebo tvrdé želatiny, suspenze, granula, prášky a podobně, v případě parenterálního podání jde o injekční roztoky nebo suspenze a podobně.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklad. 1

6-(2-ohinolyl)methoxy-4-chromanon

Směs 10,0 g, 0,0609 molu 6-hydroxy-4-ohromanonu, 11,9 g, 0,0670 molu 2-chlormethylchinolinu, 10,0 g, 0,0670 molu jodidu sodného, 25,3 g, 0,183 molu uhličitanu draselného a 200 ml acetonu se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Po 17 hodinách reakční směs zesvětlí a při analýze chromatografií na tenké vrstvě při použití 10 % ethylacetátu v methylendiohloridu je možno prokázat úplnou přeměnu výchozí látky na poněkud méně polární produkt. Reakční směs se zchladí, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří ve vakuuu na tmavě hnědý olej. Tento produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagélu, sloupec se vymývá 10 % ethylacetátem v methylendichloridu, čímž se ve výtěžku 82 % získá 15,3 g špinavě bílého pevného produktu s •'•eplotou tání 112 až 114 °C. = 0,30 při chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi ethylacetátu a methylendiohloridu v poměru 1:9.

Příklad 2

3-hydroxymethylen-6-(2-chlnolyl)me thoxy-4-chromanon

K roztoku 7,00 g, 0,0229 molu výsledného produktu z předchozího příkladu a přebytku 35 ml ethylmravenčanu v 80 ml toluenu se při teplotě místnosti v argonové atmosféře po částech v průběhu 5 minut přidá 2,2 g, 0,458 molu 50 % hydridu sodíku v minerálním oleji. Žlutozelená směs se dále míchá ještě 5 minut při teplotě místnosti, načež se přidají 2 kapky ethanolu k zahájení reakce. V průběhu 5 minut se barva reakční směsi změní na červenooranžovou, současně se počne vyvíjet plyn, reakce je mírně exothermní. Pak se směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, po této době je možno prokázat chromatografii na tenké vrstvě při použití 5 % methanolu v methylendichloridu úplnou přeměnu výchozí látky na polárnější výsledný produkt. Reakční směs se pak vlije do 400 ml směsi vody a ledové drti, pH se upraví na 5 přidáním 211 kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se pak extrahuje 500 ml ethylacetátu. Organická vrstva se pak promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří ve vakuu na pastovitou žlutou pevnou látku. Opakovaným rozetřením s hexanem k odstranění minerálního oleje se v 85 % výtěžku získá výsledný produkt. R^ = 40 při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi methanolu. a methylendichloridu v poměru 1 : 19.

Příklad 3

3-diazo-6-(2-ohinolyl)methoxy-4-chromanon

K roztoku 7,60 g, 0,023 molu výsledného produktu z předchozího příkladu a 6,4 ml, 0,46 molu bezvodého triethylaminu ve 100 ml bezvodého methylendichloridu se při teplotě -30 °C v lázni se suchým ledem a acetonem v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok

4,5 g, 0,023 molu tosylazidu ve 25 ml methylendichloridu. Reakční směs se .nechá postupně přes noc za stálého míchání zteplat na teplotu místnosti. Po 18 hodinách je možno chromatografii na tenké vrstvě při použití 20 % ethylacetátu v methylendichloridu prokázat úplné spotřebování výchozí látky a současně tvorbu méně polárního výsledného produktu, Směs se pak zpracovává přidáním 100 ml 1N hydroxidu sodného, současně se směs míchá 10 minut. Pak se směs promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vrstvy se oddělí a organická vrstva se zředí 200 ml ethylacetátu. Pak se odstraní methylenchlorid ve vakuu. Odparek se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem liořečnatým a odpaří se do sucha, čímž se ve výtěžku 90 % získá 6 g výsledného produktu ve formě tmavě žluté pevné látky. R^ = 0,27 při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi ethylacetátu a methylendichloridu v poměru 1 : 4.

Příklad 4

3-cyklohexyÍox.y-5-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanon

K suspenzi 1,50 g, 4.53 mmolů výsledného produktu z předchozího příkladu a 1,7 ml,

16,4 mnioly oyklohexanolu ve 25 ml bezvodého toluenu se při teplotě 70 °C přidá 5 mg dimeru acetátu dvojvazného rhodia. V průběhu reakce se rychle vyvíjí dusík, reakční směs se stává homogenní. Při ohromatografii na tenké vrstvě při použití 20 % ethyiacetátu v methylendichloridu je možno prokázat tvorbu méně polárního výsledného produktu a pouze stopy výchozí látky. Reakční směs se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na hnědavý olej. Tento olej se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, sloupec se vymývá 10 % ethylacetátem v methylendichloridu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt ve výtěžku 32 % jako 0,59 g žluté pevné látky. R^ = 0,68 při ohromatografii na tenké vrstvě při použití směsi ethylacetátu a methylendichloridu v poměru 1 : 4- Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 2940, 1700 a 1490 cm^-1. Hmotové spektrum (m/e): 403.1780 (M⁺).

Příklad 5 cis- a trans-3-cyklohexyloxy-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanol

K roztoku 580 mg, 1,44 mmolu výsledného produktu z předchozího příkladu ve 30 ml methanolu se'při teplotě 0 až 5 °C přidá 56 mg, 1,45 mmolu horohydridu sodíku. Pak se reakční směs nechá za stálého míchání zteplat na teplotu místnosti. Po jedné hodině je možno chromatografií na tenké vrstvě při použití 20 % ethylaoetátu v methylendichloridu prokázat úplnou přeměnu výchozí látky na dva polárnější produkty. Směs se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylaoetátu, promyjé ee vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na žlutobílou pevnou látku. Tato látka se čistí chromatografií na sloupci silikagélu, sloupec se vymývá 20 % eihylacetátem v methylendichloridu, čímž se získá 450 mg méně polárního cis-isomeru výsledného produktu ve formě žluté pěnovité látky a 30 mg polárnějšího trans-isomeru výsledného produktu ve formě lehkého žlutého oleje. Celkový výtěžek reakce je 82 %. Cis-isomer byl překrystalován ze směsi toluenu a hexanu, čímž bylo získáno 417 mg žlutobílé jehličkovité pevné látky s teplotou tání 127 až 130 °C. Trans-isomer byl rozetřen s hexanem, čímž bylo získáno 11 mg bílé pevné látky s teplotou tání 63 až 65 °C.

Cis-isomer

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 1500 a 2940 cm”¹.' Hmotové spektrum: (m/e) 405-1922 (Μ*).

Pro 0₂₅H₂₇HO₊ vypočteno: 74,05 % C, 6,71 % H, 3,45 % H;

nalezeno: 74,07 % C, 6,69 % H, 3,38 % N.

Trans-isomer

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 1495 a 2940 cm^-1. Hmotové spektrum (m/e) 405-1980 (M⁺).

Příklad 6

3-(1-methylethoxy)-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanon

Způsobem podle příkladu 4 bylo z 1,12 g výsledného produktu z příkladu 3 a isopropanolu ve výtěžku 81 % získáno 1,4θ g výsledného produktu s teplotou tání 85 °C po chromatografickém čištění. R_f je 0,35 při ohromatografii na tenké vrstvě při použití směsi ethylaoetátu a methylendichloridu v poměru 1:9Příklad 7 cis- a trans-3-fl-methylethoxy)-6-(2-chlnolyl)-methoxy-4-chromanol

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 5, čímž je možno převést produkt z příkladu 6 v množství 1,38 g na shora uvedené výsledné produkty.

cis-isomer

- Produkt se získá ve výtěžku 86 % a v množství 1,19 g při teplotě tání 116 až 118 °C, jde o méně polární složku- Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maximum při 1490 cm“¹·. Knotové spektrum: m/e 365-1360 (M⁺).

Iro θ₂2^Η23^Ν04 vypočteno: 72,31 % C, 6,34 % H, 3,83 % Nj nalezeno: 71,95 % C, 6,01 % H, 3,76 % H.

r.rans-isoroer

Jde o polárnější produkt, jehož se získá 0,09 g s teplotou tání 102 až 103 °C. Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maximum při 1500 cm“¹. Hmotové spektrum (m/e): 365.1360 (M⁺).

Příklad 8

2-bu tyl-3.4-dih.ydro-7-methoxy-l(2H)-naftalenon

K roztoku lithiumdiisopropylamidu Cpřipraveného ze 4,34 ml, 31,2 mmol diisopropylaminu ve 28 ml tetrahydrofuranu a z 11,9 ml, 29,8 mmol, 2,5 M n-butyllithia}, udržované r.a teplotě -78 °C ae v průběhu 15 minut pomalu přidá roztok 5,00 g, 28,4 mmoly

3,4-dřhydro-7-methoxy-l(2H)-naftalenonu v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledná reakční směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C. Pak se chladicí lázeň vymění za lázeň s teplotou C °C. Jde o vodu s ledovou drtí, po přemístění do této lázně se ihned rychle přidá

3,98 ml 35 mmol n-butyljodidu. Pak se přidá ještě 10,4 ml, 60 mmol amidu kyseliny hexamethylfosforečné a výsledný roztok se míchá 2 hodinj' při teplotě 25 °C. Reakční směs se pak přidá do směsi 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 300 inl etheru. Organická vrstva se oddělí, promyje se 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší síranem horečnatým a odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí ohromatografií na sloupci s obsahem 250 g silikagelu, sloupec se'vymývá 5 % etherem v hexanu, čímž se ve výtěžku 24 % získá 1,6 g výsledného produktu jako olejovitá kapalina.

(CDCrp delta (ppm): 0,92 (bt, CH^), 1,1 - 2,7 m, 9H), 2,87 (m, CHg), 3,80 (OCHj), 7,0 (m, 2ArK), π 7,41 (d, J = 2Hz, Árii).

Příklad 9

2-out.yl-3,4-dih.vdro-7-hydroxy-l( 2H)-naftalenon

Směs 19,1 g, 82,4 mmol výsledného produktu z předchozího příkladu v 77 ml ledové kyseliny octové a 77 ml konoentrované kyseliny bromovodíková se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a odebere se malé množství přibližně 30 ml destilátu.

1-ak se reakční směs zchladí, vlije se do litru·směsi vody a ledové drti a výsledná směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml etheru, Ethérové extrakty se slijí, promyjí se jedním litrem vody a 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na olejovitou kapalinu, která stáním tuhne, čímž se ve výtěžku 96 % získá 17,2 g výsledné látky,· která má po překrystalování z chladné směsi etheru a hexanu teplotu tání 55 až 58.°C. Spektrum v infračerveném světle v chloroformu ~á maxima při 3352, 3580 a 1670 cm¹.

“K-N® (CDG1₃) delta (ppm): 0,S0 (m, CH^, 1,1 - 2,7 (m, 5H), 2,90 (ra, CH₂), 7,1 (m, 2ArH) a 7,75 (bs, 1ARH).

^?Γ0 Οΐ4^Ηΐ8^Ο2 vypočteno: 77,03 % C, 8,31 % H; nalezeno: 77,25 % C, 8,25 % H.

Příklad 10

2-butyl-3,4-dihydro-7-(2-chinolyl)inethoxy-l(2H)-naftalenon

Směs 4,35 g, 20,0 mmol výsledného produktu z předchozího příkladu, 4,27 g,

20,0 mmol 2-chlormethylchinolinhydrochloridu, 16,3 g, 50 mmol uhličitanu česného a 200 mg, 0,769 mmol jodidu česného ve 43 nl acetonu se zahřívá 21 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční smšs zředí, přidá ee 43 ml etheru a směs se zfiltruje. Filtrát ae odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na sloupci s obsahem 120 g silikagelu, sloupec ee vymývá dichlormethanem, čímž se získá

5,55 g olejovitého výsledného produktu. Tento olej se rozetře s hexanem, čímž dojde ke krystalizaci. Tímto způsobem se ve výtěžku 45 % získá 3,22 g krystalického produktu s teplotou tání 49 až 51 °C.

hmotové spektrum (m/e) 359 (M^4-), 303, 142 a 115.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při 1670, 1600 a 1560 00^-1.

¹ft-R15R(CDCl.j) delta (ppm): 0,90 (m, CEj), 1,1 - 2,7 (m, 9H), 2,85 (m, 0¾). 5,34 (s, 00¾) a 7,1 - 8,2 (m, 9ArH).

Pro 0₂4^H25^K02 vypočteno: 80,18 % C, 7,01 % H, 3,90 % N;

nalezeno: 80,44 % C, 7,08 % H, 3,76 % N.

Příklad 11 cis- a trans-2-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-(P-chinolyD-methoxy-l-naftol

K roztoku 2,00 g, 5,57 mmolů výsledného produktu z předchozího příkladu ve 40 ml methanolu, udržovanému na teplotě 0 °C se přidá 1,26 g borohydridu sodíku. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak se odpaří na rotačním odpařovaěi. Odparek se rozpustí ve směsi etheru a nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí při středním tlaku kapalinovou chromatografií na silikagelu, jako eluČní činidlo se užije směs etheru a toluenu v poměru 1 : 3, čímž se ve výtěžku 50 % postupně získá 1,0 g cis-isomeru a ve výtěžku 38 % celkem 770 mg trans-isomeru, oba produkty jsou v olejovité formě. Oba isomery byly překrystalizovány ze směsi etheru a hexanu.

cis-isomer

Teplota tání 78,5 až 80 °C.

Hmotové spektrum (m/e) 361 (M^4-), 342, 286, 143, 142 a 115.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při 3590, 3400, 1609, 1600 a 1572 cm^-1.

os 273190 B2 ¹H-NMR(CDC1₃,3OO MHz) delta (ppm): 0,89 (t, J - 7 Hz, OH,), 1,2 - 1,7 (m, 9H),

2,55 - 2,82 (m, 0¾). 4,53 (d, J = 4,0 Hz, OH), 4,73 (OH), 5,33.(s, CH,0),

6,85 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,98 (m, 2ArH), 7,49 (dd, J«8,8 Hz, ArH),

7,62 (d, J = Hz, ArH), 7,68 (dd, J « 8,8 Hz, ArH), 7,77 Cd, J » 8 Hz, ArH), 8,03 (d, J » 8 Hz, ArH), a 8,13 (d, J « 8 Hz, ArH).

Pro Cg^HgyNOg vypočteno: 79,74 % C, 7,53 % H, 3,87 % Hj nalezeno: 79,44 % C, 7,42 % H, 3,81 % H.

trans-ieomer

Tento produkt má teplotu tání 70 až 72 °C. Hmotové spektrum (m/e) 361 (M*), 286, 143, 142 a 115.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při 3580, 3435, 1605, 1600 a 15 75 cm^-1.

¹H-NMR(CDC1₃, 300 MHz) delta (ppm): 0,87 (t, J « 8, Hz, CH^), 1,1 - 1,6 (ra, 8H),

1,97 (m, 1H), 2,66 (m, 0¾). 4,32 (t, J β 6,98 Hz, CH), 5,33 (s, 00¾). 6,83 (dd,

J « 8,2 Hz, ArH), 6,96 (d, J a 8 Hz, ArH), 7,15 (d, J a 2 Hz, ArH),

7,49 (dd, J « 8,8 Hz, ArH), 7,63 (d, J « 8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J » 8,8 Hz, ArH),

7,77 (d, J » 8 Hz, ArH), 8,03 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,13 (d, J a 8 Hz, ArH).

Pro Cg^HgyNOg vypočteno: 79,74 % 0, 7,53 % H, 3,87 % N;

nalezeno: 79,38 % 0, 7,42 % H, 3,79 % N.

Příklad 12

Diastereomerní směs solí kyseliny trans-2-buty1-1,2,3.4-tetrahydro-7-(2-chinolyl) methoxy-1-nafty1-R-O-acetylmandlové

K roztoku 764 mg, 2,12 mmol výsledného trans-isomeru z předchozího příkladu,

493 mg 2,54 mmol kyseliny (R)-(-)-O-acetylmandlové a 305 mg, 2,5 mmol 5-(N,N-dimethylamino)paridinu ve 4 ml dichlormethanu, udržovanému na teplotě 0 °C se přidá 480 mg

2,32 mmol dicyklohexykarbodiimidu. Po 5 minutách se reakčni směs nechá zteplat a pak se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a filtrát se odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí kapalinovou chromatografii na silikagelu při použití středního tlaku, jako eluční činidlo se užije 25 až 50 % ether v hexanu, čímž se postupně vymývá diastereomerní produkt A a po něm produkt B. Každý z těchto produktů se nechá krystalizovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se ve výtěžku 39 % získá 436 mg diastereomeru A a ve výtěžku 41 % se získá 466 mg diastereomeru B.

Piastereomer A

Teplota tání je 93 až 94 °C, ‘'H-HMR (CDC1₃, 300 MHz) delta (ppm): 0,86 (t, J = 7 Hz, 0H₃), 1,1 - 2,1 (m, 9H), 2,18 (s, 0H₃00), 2,66 (m, 0¾). 4,98 (AB sestava, 9H), 5,75 (d, J = 6 Hz, OH), 5,88 (s, OH), 6,34 fd, J » 2 Hz, ArH), 6,77 (dd, J = 8,2 Hz, ArH),

6,93 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1 - 7,6 (m, 7ArH), 7,71 (dd, J - 8,8 Hz, ArH),

7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH), a 8,16 (d, J a 8 Hz, ArH).

CS 273I9O B2

Diastereomer B

Teplota tání je 70 až 81 °C.

^B-NMR(CDCl.j, 300 MHz) delta (ppm)s 0,72 (t, J = 7 Hz, 0¾). 0,8 - 1,9 (m, 9H),

2,18 (a, CHjCO), 2,63 (m, CH₂), 5,31 (AB sestava, 00¾). 5,77 (d, J » 6 Hz, CH),

5,87 (s, CH), 6,85 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,93 (d, J » 2 Hz, ArH), 6,95 (d, J =· 8 Hz, ArH), 7,3 (n>, 2ArH), 7,45 Cm, 2ArH), 7,3 (2ArH), 7,45 (m, 2ArH), 7,67 (m, 2ArH),

7,79 (d, J » 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J a 8 Hz, ArH), a 8,15 (d, J « 8 Hz, ArH).

Příklad 13 (-)-tranE-2-butyl-1.2,3,4-tetrahydro-7-(2-ohinolyl)-methoxy-l-naftol

Směs 405 mg, 0,75 mmol diastereomeru A z předchozího příkladu a 832 mg, 6,03 mmol bezvodého uhličitanu draselného v 6,25 ml methanolu, 6,25 ml tetrahydrofuranu a 1,5 ml vody se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Pak se reakčni směs přidá ke 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 30 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří na olejovitou kapalinu. Tato kapalina se nechá krystalizovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se ve výtěžku 59 % získá 160 mg shora uvedené výsledné látky s teplotou tání 59 až 6l °C.

fo/p⁰ =* -26,3° (CH₃0H, c » 0,001).

^-B-NMRÍODOlj, 300 MHz) delta (ppm): 0,89 (t, J = 7 Hz, CEj), 1,1 - 2,1 (m, 9H),

2,68 (m, CH₂), 4,33 (dd, J = 6,6 Hz, CH), 5,36 (s, 00¾). 6,83 (dd, J = &, 2 Hz, ArH),

6,97 (d, J « 8 His, ArH), 7,17 (d, J » 2 Hz, ArH), 7,50 (dd, J » 8,8 Hz, ArH),

7,65 (d, J a 8 Hz, ArH), 7,69(dd, J = 8 Hz, ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH),

8,04 (d, J = 8 Hz, ArH), a 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH).

Příklad 14 (+)-trans-2-butyl-1,2,3,4-1e trahydro-7-(2-ohlnolyl)-me thoxy-1-naft o1

Postupuje se způsobem, popsaným v předchozím příkladu, čímž je možno převést 0,46 g diastereomeru B z příkladu 13 ve výtěžku 54 % na 0,13 g krystalického výsledného produktu s teplotou tání 58 až 59 °C.

= +23,6° (CH^OH, c = 0,001).

-NMR je totožné se spektrem (-)-isomeru z předchozího příkladu.

Příklad 15

2-butyl-3.4-dihydro-7-(2-pyrldyl)methoxy-l(2H)-naftalenon

Způsobem podle příkladu 10 se převede 5,70 g, 34,3 mmol výsledného produktu z příkladu 9 a 5,63 g, 34,3 mmol 2-pikolylchloridu ve výtěžku 41 % na 4,37 g výsledného produktu s teplotou tání 56 až 60 °C,

Hmotové spektrum (m/e) 309 (M⁴), 253, 93 a 92.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při 1677, 1608, 1594 a 1573 cm-¹-.

t •‘H-NMRÍCDCl.j) delta (ppm): 0,98 (m, CH^), 1,1 - 2,7 (m, 9H), 2,96 (m, CH₂), 5,25 (s, CHgO), 7,05 - 7,9 (o, 6 ArH) a 8,3 (bd, J = 6 Hz, ArH).

Pro C₂₀H₂₃N0 vypočteno:

nalezeno:

77,64 % C, 77,93 % C,

7,49 % H, 4,35 % B; 7,42 % H, 4,50 % N.

Příklad 16 cis- a trans-2-butyl-l,2,3.4-tetrah.ydro-7-(2-pyridyl)-n)ethoxy-l-naftol

Způsobem podle příkladu 11 je možno převést 2,25 g, 7,41 mmolu výsledného produktu z předchozího příkladu na svrchu uvedené výsledné produkty.

cls-jsomer

Získá se ve výtěžku 42 % a v množství 0,96 g, teplota tání produktu je 101 až 103 °C, jde o méně polární složku z obou isomerů.

Hmotové spektrum (m/e) 311 (li*^-), 236, 199, 94, 93 a 92.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při 3592, 3437, 1610, 1594, 1574 cm“'¹'.

^.NMRÍCDClp 300 MHz) delta (ppm): 8,87 (m, CH-j), 1,1 - 1,9 (m, 9H),

2,5 - 2,8 (m, CH₂), 4,51 (bs, CH), 5,13 (s, CHgO), 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH),

6,91 (bs, ArH), 6,97 (bd, J = 8Hz, ArH), 7,14 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,44 (d, J «= 8 Hz, Α?Η), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, ArH) a 8,51 (d, J = 5 Hz, ArH).

Pro C_2OH₂₅KO₂ vypočteno: 77,14 % C, 8,09 % H, 4,50 % N;

nalezeno: 77,31 % C, 7,94 % H, 4,46 % B.

trans-isomar

Tento produkt se získá ve výtěžku 49 % a v množství 1,12 g, teplota tání je 62 až 64 °C, jde o polárnější z obou produktů.

Hmotové spektrum (m/e) 311 (M^4-), 292, 236, 195, 94, 93 a 92.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při 3584, 3414, 1609, 1594, 1574 cm“¹.

^-BMR (CDC1₃, 300 MHz) delta (ppm): 0,89 (m, CH-j), 1,1 - 2,1 (m, 9H), 2,67 (m, CH₂), 4,32 (bs, CH), 5,15 (s, OCHg), 6,79 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,11 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,17 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,48 (d, J = 8 Hz, ArH),

7,66 (dd, 8,8 Hz, ArH) a 8,53 (d, J = 5 Hz, ArH).

Příklad 17

6-(8H)-hydroxymethylen-7-methyl->(2-chinolyl)-methoxy-5(7H)-chinolon

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 2, čímž je možno převést v 99 % výtěžku výsledný produkt z příkladu 16 na svrchu uvedený výsledný produkt.

R_f je 0,6 při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi methylendichloridu a ethanolu v poměru 19 : 1.

Příklad 18

6(8H)-diazo-7-methyl-3-(2-chlnolyl)methoxy-5(7H)-chinolon

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 3, čímž je možno převést ve výtěžku 99 % výsledný produkt z předchozího příkladu na svrchu uvedený výsledný produkt.

R_f je 0,25 při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi methylendichloridu a ethanolu v poměru 19 : 1.

Příklad 19

3,4-dihydro-7-(2-chinolyl)methoxy-l(2H)-naftalenon

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 10, avšak užije se 5,00 g, 30,9 mmol 7-hydroxy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu a 9,91 g, 46,3 mmol 2-chlormethylohinolinhydrochloridu, čímž se ve výtěžku 37 % získá 3,5 g svrchu uvedeného výsledného produktu.

Hmotové spektrum (m/e) 303 (M⁺), 286, 274, 142, 115.

ⁱH-NláR (CDC1₃, 300 MHz) delta (ppm): 2,08 ňn, 2H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 0¾),

2,87 (t, J = 6 Hz, CH₂), 5,39 (s, 00H₂), 7,16 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,52 (dd, J = 8,8 Ez, ArH), 7,6 - 7,75 (m, 4ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).

Příklad 20

7.8-dihydro-7-methyl-3-(2-chinolyl)methoxy-5(6H)-ohinolon

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, čímž je možno převést 7,8-dihydro-3-hydroxy-7-methyl-5(6H)-chinolon a 2-chlormethylchinolin ve výtěžku 67 % na svrchu uvedený výsledný produkt s teplotou tání 141 až 144 °C.

Knotové spektrum (m/e): vypočítáno: 318.1365, nalezeno: 318.1325.

Příprava 1

4-(2-kyanethoxy)anisol

248 g, 4-methoxyfenolu, 5,6 g hydroxidu draselného a 397 ml akrylonitrilu se rozpustí v 1 litru terč. butanolu a roztok se zahřívá 5 hodin za míchání na teplotu 75 °0. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a stripuje se ve vakuu, čímž se získá pevný odparek, který se znovu rozpustí v etheru a nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Tento podíl se pak rozpustí ve 2 litrech ethylacetátu a roztok ee postupně promyje 1 litrem vody, 1 litrem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 litrem nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak se znovu tripuje, čímž se získá 199,4 g čištěného výsledného produktu s teplotou tání 62 až 64 °C.

Příprava 2 6-methoxy-4-chromanon

199 g výsledného produktu z předchozí přípravy oe bbiísí o 240 ul vody a 480 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs ss zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a pevný podíl se oddělí filtrací. Odfiltrovaný pevný podíl se pak rozpustí ve 2 litrech ethylacetátu, roztok se promyje 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se stripuje ve vakuu, čímž se získá 195 g kyseliny 3-(4-methoxyfenoxy)-propionové s teplotou tání 105 až 107 °C jako meziproduktu. Tento meziprodukt se přidá k 600 ml horké kyseliny fosforečné za stálého míchání při teplotě 75 °C a směs se dále míchá ještě 2 hodiny.

V první půlhodině stoupne teplota na maximální hodnotu 89 °C, načež postupně klesne na teplotu lázně 75 °0. Pak se reakční směs vlije do 3,2 litru směsi ledové drti a vody a vzniklá směs se extrahuje 1,2 litry ethylacetátu. Organický extrakt se postupně promyje vždy 600 ml vody, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak se stripuje, čímž se získá 180 g pevné látky, která se rozpustí ve 400 ml methylendichloridu, k roztoku se přidá aktivní uhlí a pak se roztok znovu stripuje, Čímž se získá stejné množství pevného podílu jako svrchu. Tento první podíl se nechá překrystalovat z isopropyletheru, čímž se získá 120 g čištěného výsledného produktu s teplotou tání 46 až 48 °0·. Tento produkt je totožný s obchodně dodávanými produkty stejného složeni.

Příprava 3 6-hydroxy-4-chromanon

Roztok 36 g produktu z předchozí přípravy ve 290 ml kyseliny octové a 290 ml 48 % kyseliny bromovodíkové oe zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak zchladí a stripuje ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se zředí 6 litry vody, směs se zchladí na teplotu 0 až 5 °C, načež se ze směsi filtrací ve výtěžku 80 % získá 25,7 g výsledného produktu s teplotou tání 133 až 136 °C. V případě potřeby je možno tento produkt dále čistit chromatografii na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla.

Příprava 4

6-benzyloxy-4-chromanon

Směs 25 g produktu z předchozí přípravy, 26,5 g benzylbromidu a 28 g uhličitanu draselného ve 150 ml acetonu se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a zfiltruje k odstranění uhličitanu draselného. Filtrát se odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou. Pak se ethylacetátová vrstva vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí překrystalováním z methylendichloridu a hexanu, čímž se získá 29 g výsledného produktu s teplotou tání 107 až 108 °C.

¹H-NMR(aoeton“dg) delta (ppm): 2,7 (t, 2H, 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 3H)

Příprava 5

3-hydroxymethylen-6-benzyloxy-4-ohromanonu

K roztoku 172,5 g produktu z předchozí přípravy v 1,7 litrech toluenu s obsahem 168 ml ethylmravenčanu se přidá 3,5 ml ethanolu a po částech 66 g 50 % hydridu sodíku. Pak se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se vlije do 1,5 litru směsi vody a ledové drti, načež se směs okyselí na pH 4 zředěnou kyselinou

V chlorovodíkovou. Vodná vrstva ee extrahuje několika podíly ethylacetátu. Organické vrstvy se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha, čímž se získá surový výsledný produkt, který se rozetře s hexanem k odstranění olejovitého hybridu. Stáním vykrystalizuje výsledný produkt s teplotou tání 82 až 85 °C.

Příprava 6

3-diazo-6-benzyloxy-4-chromanon

K roztoku 35,3 g výsledného produktu z předchozí přípravy ve 250 ml dichlormethanu s obsahem 25,2 g triethylaminu, zchlazenému na -10 °C ee po kapkách přidá roztok 24 »A S tosylazidu ve 100 ml dichlormethanu. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pak se reakční směs promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na. sloupci silikagelu, sloupec se vymývá dichlormethanem, čímž se získá 21 g výsledného roztoku produktu s teplotou tání 100 až 103 °C.

(CDOip delta (ppm): 5,02 (d, J = 4,2 H), 6,7 - 7,5 (m, 10H).

Příprava 7

Kyselina 4-(4-methoxyfenoxy)máselná

4-methoxyfenyl se přidá k roztoku ethoxidu sodného, který se získá rozpuštěním

2.3 g sodíku v 50 ml ethanolu. Po 5 minutách se přidá gamma-butyrlakton a směs se zahřívá přes noo na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se ethanol oddestiluje a odparek se zahřívá přes noc na teplotu 155 °C, pak se zchladí, zředí se vodou a okyselí na pH 3 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Pak se filtrací oddělí 19,5 g výsledného produktu s teplotou tání 103 až 104 °C.

Příprava 8

3,4-dihydro-7-methoxy-l-benzoxepin-5(2H)-on g výsledného produktu z předchozí přípravy se rozpustí ve 300 ml kyseliny polyfosforečné a srnče se 1 hodinu zahřívá na teplotu 100 °C. Pak se reakční směs zchladí, vlije se do vody a vzniklá směs se extrahuje etherem, čímž se získá surový produkt, který se čistí destilací, teplota varu tohoto produktu je 100 °C při tlaku 66 Pa.

Příprava 9

3.4 dihydro-7-hydroxy-l-benzoxepin 5(2H)-on

Směs 19,23 g výsledného produktu z předchozí přípravy, 95 ml 48 % kyseliny bromovodíkové a 95 ml kyseliny octové se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, sloupec se vymývá dichlormethanem, čímž se získá 8,3 g výsledného produktu s teplotou tání'116 až 120 °C.

(CDC1₃) delta (ppm): 2,0 - 2,45 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,2 H), 4,2 (t, J = 7.2H), 6,8 - 7,1 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).

Příprava 10

7-benzyloxy-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H) -on

Směs 6,5 g výsledného produktu z předchozí přípravy, 4,3 ml benzylbromidu, 6,3 g uhličitanu draselného a 40 ml acetonu se zahřívá za míchání přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zchladí a zfiltruje k odstranění anorganického podílu. Filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylaoetátu a promyje se vodou. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, šímž se získá surový produkt, který se čistí překrystalováním z isopropyletheru, šímž se získá 8,4 g výsledného produktu s teplotou tání 62 až 63 °C,

Příprava 11

7-benzyloxy-4-broni-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on

K roztoku 6,3 g výsledného produktu z předohozí přípravy ve 25 ml kyseliny octové se přidá roztok 3,76 g bromu ve 25 ml kyseliny ootové. Reakční směs ee míchá 3 minuty a tškavý podíl se odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje vodou. Pak se ethylacetátová vrstva vysuší a odpaří, čímž se získá 8,2 g produktu, který se užije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

Příprava 12

3-brom-6-methoxy-4-ohinolon

K roztoku 35 g 6-methoxy-4-ohromanonu v 1,6 litreoh etheru se při teplotě 5 až 10 °C přidá po kapkách v průběhu 30 minut celkem 10,6 ml bromu. Vzniklá směs se míchá ještě 30 minut při teplotě 5 až 10 °C a pak se neohá zteplat na teplotu místnosti. Po dvou hodinách je možno prokázat chromatografii na tenké vrstvě při použití methylendichloridu jako rozpouštědla tvorbu méně polárního produktu a pouze stopy výchozího materiálu. Pak se reakční směs promyje 1 litrem vody, 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutá pevná látka. Tento surový produkt se čistí rychlou chromatografii na sloupci silikagelu při použití

2,4 kg silikagelu s jemnými částicemi, sloupec se vymývá postupně systémem hexanu a dichlormethanu v poměru 3 ; 1 a pak se poměr postupně mění ve prospěch hexanu až do dosažení poměru hexanu a dichlormethanu 2 : 1, nakonec ee' užije 30 % hexanu v dichlormethanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 80 % získá výsledný produkt jako žlutá pevná látka.

Příprava 13 l-amino-5-methyloyklohex-l-en-3-on g 0,32 molu 5-methyl-l,3-cyklohexandiolu se rozpustí v 500 ml benzenu při teplotě 70 °C. Roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, v průběhu této doby se nechá reakční směsí probublávat čpavek a vytvořená voda se odděluje v Dean-Starkově přístroji. Pak se směs zchladí na teplotu 0 °C a filtrací se oddělí 39,8 g výsledného produktu s teplotou tání 165 až I69 °C.

^H-NMR (DMSO-dg) delta (ppm): 0.98 (s, 3H), 1,6 - 1,88 (2H), 2,14 - 2,3θ (2H),

3,14 - 3,6 (1H), 4,93 (s, 1H), 6,27 - 7,2 (ra, 2H).

Příprava 14 _t8-dlhydro-7-methyl-3-nitro-5(6H)-ohlnolon

42,4 g, 0,269 molů sodné soli aldehydu kyseliny nitromalonové, jejíž výroba je popsaná v publikaci Org. Synth. Coli., sv.4, str. 844, se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu a získaný roztok se vysuší molekulárním sítem 4A, načež se zfiltruje a filtr se promyje 100 ml dimethylformamidu. Filtrát a promývaoí kapalina se smísí, přidá se 91 ml, 89 g, 1,13 molů pyridinu a Btněs se zchladí na teplotu -5 °C. Pak se po kapkách přidá 53 g, 0,277 molů roztoku tosylchloridu ve 200 ml dimethylformamidu po kapkách a za etálého udržování teploty v rozmezí -5 až -8 °C, načež se nechá reakční srnče zteplat na teplotu místnosti. Pak se 33,6 g, 0,277 molu výsledného produktu z předchozí přípravy rozpustí zahřátím vs 200 ml dimethylformamidu a získaný roztok se stálým proudem přidá k reakční směsi, která se pak míchá ještě 18 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do 2 litrů směsi vody a ledové drti a výsledná směs ss dvakrát extrahuje vždy 1 litrem ethylacetátu. Organioké vrstvy ss slijí, vysuší se síranem hořečnatým a stripují, Čímž se ve výtěžku 61 % získá 33 g výsledného produktu s teplotou tání 64- až 67 °C.

Příprava 15

3-amino-7,8-dih.ydro-7-methyl-5(6H)-ohlnolon g výsledného produktu z předchozí přípravy se vloží do Parrovy lahve s objemem 250 ml s obBahem 830 ml absolutního ethanolu a 9,0 g 10 % paladia na aktivním uhlí.

Směs se pak míchá y Parrově přístroji 2 hodiny při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,35 KPa. Pak se katalyzátor oddělí filtrací přes infusoriovou hlinku a filtrát Be odpaří do sucha. Výsledná hnědá pevná látka se čistí rychlou chromatografií tak, že se nejprve rozpustí v methanolu, pak se přidá 50 ml suchého silikagélu se středním průměrem částio 32 až 63 jim a směs se odpaří do sucha. Výsledný materiál se pak nanese na sloupec s rozměrem 30 x 50 om, naplněný čerstvým silikagelem, sloupeo byl plněn za vlhka při použití 1 % triethylaminu ve směsi methylendiohloridu a isopropanolu v poměru 19 í 1. Pak byl sloupec vymýván tímtéž systémem rozpouštědel. Střední frakoe s obsahem produktu byly slity a stripovány, čímž byl získán výsledný produkt.

Hmotové spektrum (m/e) vypočítáno: 176.0950, nalezeno: 178.0944.

Rp je 0,32 při chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi methylendiohloridu a ethanolu v poměru 19 : 1.

Příprava 16

7i8-dihydro-7-m»thyl-5(6H)-ohlnolon-6-diazonlumhexafluorfosfát

15,26 g výsledného produktu z předohozí přípravy se při teplotě místnosti uloží do banky o objemu 500 ml, s třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, kapací nálevkou a výstupním otvorem pro plyn. Pak se přidá 6,93 ml ledové kyseliny octové. Pak se najednou přidá 159 ml, 3,48 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se reakční směs změní na čiiý tmavě červený roztok. Tento roztok se pak zchladí na teplotu 0 °C, po zchlazení se vysráží určitý pevný podíl. Ke vzniklé suspenzi se stále při teplotě 0 °C přidá 5,98 g dusitanu sodného ve 35 ml vody po kapkách v průběhu 5 až 10 minut a výsledná směs ee míchá ještě 30 minut při teplotě 0 °C. Pak se přidá stále při teplotě 0 °C ještě

15,24 ml HPPg (60 % hmotnostních ve vodě) v průběhu 5 minut. Okamžitě se vytvoří světle hnědá sraženina . Po skončeném přidávání se směs energicky míchá ještě 10 až 15 minut. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 25 ml studené vody, pak ještě dvakrát vždy 25 ml etheru a pak se suší ve vysokém vakuu přes noc exidem fosforečným, čímž se ve výtěžku 89 % získá 25,62 g výsledného produktu s teplotou tání 175 až 176,5 °0.

Příprava 17

7, S-dihydro-3-h.ydoxy-7-meth.yl-5 (6H)-chinolon

25,62 g výsledného produktu z předchozí přípravy se přidá po podílech 0,5 g k 500 ml vrouoí 5 % kyseliny sírové v průběhu přibližně 2,5 hodin tak, aby nedooházelo k příliě vysokému zpěnění reakční směsi v důsledku uvolňování plynného dusíku. Pak se reakční směs zahřívá dalších 40 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak ee zohladí na teplotu 0 °C a pH se upraví na hodnotu 7 přidáním 6 N hydroxidu sodného (v tomto případě bylo zapotřebí užít 160 ml roztoku). Pak se reakční směs třikrát extrahuje vždy 250 ml ethylacetátu. Při první extrakci se emulze rozruší filtrací přes infusoriovou hlinku. Organické extrakty se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, pak se stripují a získaný odparek se rozpustí v methanolu, uvede se do suspenze spolu se silikagelem, vzniklá směs se odpaří a pak se podrobí rychlé ohromatografii stejně jako v předchozí přípravě, jako eluční činidlo se užije směs methylendichloridu a isopropanolu v poměru 19 ? 1« Tímto způsobem se ve výtěžku 67 % získá 9,2 g výsledného produktu s teplotou tání 210,5 až 212 °C.

Příprava 18

3-benzyloxy-7.e-dihydro-7“tnethyl-5 (6H)-ohinolon

Postupuje se způsobem, popsaným v přípravě 4, čímž je možno převést produkt, získaný v předchozí přípravě na svrchu uvedený výsledný produkt ve výtěžku 7θ %· Teplota tání produktu je 80,5 až 81,5 °C.

Hmotové spektrum (m/e): vypočítáno: 267.1259 nalezeno 267.1261.

Příprava 19

2-chlortnethylchinoxalln

8,94 g 2-methylchinoxalinu.se Bmísí s 50 ml tetraohlormethanu a 6,5 g uhličitanu sodného v kádince b objemem 125 ml. Směs se zahřívá na teplotu 68 °C, načež se obrácenou nálevkou přivádí plynný chlor tak, že probublává velmi pomalu. Chlor se nechá 1 hodinu probublávat, pak se reakční směs zchladí v ledové lázni na teplotu 20 °C, načež se dělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Ether se oddělí, etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha. Získaný odparek se okamžitě podrobí rychlé chromatografií na sloupci, naplněném do výšky 20 cm silikagelem se středním průměrem částic 32 až 63 /im, průměr sloupce je 8 om, jako eluční činidlo ee užije směs etheru a hexanu v poměru 1 : 1. Nejprve se nechá projít 1 litr směsi rozpouštědel, pak se odebírají frakce s objemem 250 ml. Prakoe 3 až 5 se slijí a odpaří se do sucha, čímž se ve výtěžku 23 % získá 2,58 g svrchu uvedeného výsledného produktu ve formě žluté pevaó látky.

R_f je 0,65 při ohromatografii na tenké vrstvě při použití směsi ethylacetátu s methylendichloridu v poměru 3 : 7.

'H-NMR (CJXJip delta (ppm): 4,86 (s, 2H), 7,74 - 7,78 (m, 2H), 8,02 - 8,16 (m, 2H),

9,0 (m, 1H).

Příprava 20

2-brom-3.4-dih.vdro-7-methoxy-l( 2H)-naf talenon

K roztoku 25 g 0,142 molu 7-methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu v 1 litru etheru udržovanému na teplotě 10 °C se po kapkách přidá 37,9 g, 0,237 molu bromu, přičemž teplota reakční směsi se stále udržuje na hodnotě přibližně 10 °C. Pak se reakční směs odpaří na rotačním odpařovači a odparek se nechá krystalizovat z etheru, čímž se ve výtěž ku 87 % získá 31,6 g výsledného produktu s teplotou tání 79 až 80 °C.

Hmotové spektrum (m/e) 256 a 254 (M^1-), 174, 173, 148, 131, 120, 115 a 103.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při 1680 a 1610 cm”^.

^H-NMR (CDCip delta (ppm): 2,2 - 2,7 (m, 2H), 2,9 - 3,5 (m, 2H), 3,95 (s, OCH^), 4,78 (t, J -4 Hz, CHBr), 7,0 - 7, 4 -(m, 2ArH) a 7,58 (bs, ArH).

Pro C^H^BrOg.O.SHgO vypočteno: 50,89 % C, 4,46 % R;

nalezeno: 50,71 % C, 4,3θ % H.

Příprava ‘21

6-benzyloxy-3-methylen-4-ohromanon

Roztok 9,2 g 6-benzyloxy-4-chromanonu, ve formě dimethylamirihydrochloridu a 1,3 g paraformaldehydu ve 100 ml kyseliny octové se zahřívá 5 hodin na parní lázni. Pak se těkavý podíl odpaří ve vakuu a odparek se čistí na sílikagelu při použití methylendichloridu, čímž se získá 3,7 g výsledného produktu.

R_f je 0,5 při použití methylendichloridu jako rozpouštědla.

(CDC1₃) delta (ppm): 4,95 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,30 <s, 1H), 6,80 - 7,60 (m, 8H).

Příprava 22

3-brom-2-(brommethyl)-6-methylpyridin a

3-brom-6- ( brommethyl)-2-methylT>yridin

Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 25 ml, opatřené míchací tyčinkou a zpětným chladičem se v inertní atmosféře vloží 1,4 g, 7,35 mmol 3-brom-2,6-lutidinu, 1,21 g, 6,77 mmol JT-brómsukcinimidu, 4,5 ml tetrachlormethanu a 10 mg, 0,04mmol benzoylperoxidu. Výsledná směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Chromatografií na tenké vrstvě je možno prokázat, že směs stále ještě obsahuje výchozí látku, takže ee přidá ještě 0,7 g, 3,9 mmol H-bromsukoinimidu a reakční směs se ještě 4 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 50 ml horkého tetrachlormethanu. Filtrát ee odpaří na olej a tento surový produkt se pak čistí chromatografii na 200 g sílikagelu při použití směsi hexanu a methylendichloridu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž se získají oba výsledné produkty. Ve výtěžku 11 % se získá 218 mg, 2-(bromethyl) derivátu a ve výtěžku 14 % se získá 285 mg, 6-(brommethyl)-derivátu.

R_f je 0,07 a 0,13 při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi hexanu a methylendichloridu v poměru 3 : 1.

2-(brommethyl)derivát (DMSO-dg) delta (ppm): 7,99 (d, J =» 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J » 7,8 Hz, 1H),

4,71 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

6-(brommethyl)derivát ¹H-HMR (DMSO-dg) delta (ppm): 8,00 (i, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H)

4,63 (s, 2Rz), 2,56 (s, 3H).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby substituovaných tetralinů a chromanů obecného vzorce Ia kde

   R znamená 2-chinolyl nebo 2-pyridyl,

   X a X¹ znamenají nezávisle na sobě atom kyslíku nebo skupinu CHga

   R¹ znamená cyklohexyl nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IVa (IVa) !

   kde R, R¹, X a X¹ mají shora uvedený význam, působením tetrahydridoboritanu sodného v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, načež se popřípadě takto získaný výsledný produkt převede na svou adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.