RU2002741C1 - Способ получени замещенных тетралинов - Google Patents

Способ получени замещенных тетралинов

Info

Publication number
RU2002741C1
RU2002741C1 SU904743682A SU4743682A RU2002741C1 RU 2002741 C1 RU2002741 C1 RU 2002741C1 SU 904743682 A SU904743682 A SU 904743682A SU 4743682 A SU4743682 A SU 4743682A RU 2002741 C1 RU2002741 C1 RU 2002741C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
arh
compounds
drug
synthesis
concentration
Prior art date
Application number
SU904743682A
Other languages
English (en)
Inventor
Фредерик Эгглер Джеймс
Марфэт Энтони
Шерман Мелвин-младший Лоренс
Original Assignee
Пфайзер Инк.(US)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк.(US) filed Critical Пфайзер Инк.(US)
Application granted granted Critical
Publication of RU2002741C1 publication Critical patent/RU2002741C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

лени , которые благопри тствуют образо- ванию желаемого изомера. Так, например, восстановление NaBH-j в присутствии хлорида цези  обычно хорошо благопри тствует образованию цис-изомера. Каталитическа  гидрогенизаци  - обычно также желательный способ восстановлени , и, как правило, он осуществл етс  в услови х, которые несколько более жесткие, чем описанные выше (например, более продолжительное врем , более высокое содержание катализатора , более высокие температура и/или давление ).
Что касаетс  биологической активности соединений, отвечающих данному изобре- тению, то известно, что арахидонова  кислота метаболизируетс  в организме млекопитающих животных двум  различны- ми пут ми, один из которых приводит к образованию простагландинов и т0омбоксанов, и другой приводит к различным окислительным продуктам, называе- мышгзйкотриенами, которые обозначаютс  комбинацией буквы и цифры, например Б4, С4 и D4. Первый этап данного окислительно- го пути - это окисление арахидоновой кислоты под воздействием 5-липоксигенаэного фермента, фермента, который обычно инги- бируетс  соединени ми (I), отвечающими данному изобретению, блокиру  таким об- разом синтез всех лейкотриенов. Он как таковой обеспечивает механизм, позвол ющий использовать данные соединени  дл  лечени  или предупреждени  астмы (когда LTC4 и LTD4  вл ютс  медиаторами при воспалени х), apfptrra (когда LTB4  вл етс  медиатором при воспалении ), псориаза (когда UTB4  вл етс  медиатором ),  зв (когда LTC4 и LTD4  вл ютс  медиаторами), и инфаркта миокарда (когда ТВ4  вл етс  медиатором). Повышение этой ингибирующей фермент активности про вл етс  в обычной способности данных соединений антагонизировать лейкотриен D4 (то есть блокировать рецепторы LTD4). Обычно данные соединени  антагонизиру- ют также лейкотриен 84. Информацию по лейкотриенам можно получить в публикации:
Bailey и др., Ann, Reports Med. Chem.. с. 203-217(1982).
Активность соединений формулы (I) в услови х ин витро определ етс  при следующем испытании. Клетки RBL-1, сохран емые в форме моносло , выращиваютс  в течение 1 или 2 дней в тканевой культуре в минимальной основной среде (Eagle) с солью Earl плюс 15%-ной эмбриональной бычьей сыворотки, дополненной антибиоти- ческим противогрибковым раствором
(GIBCO). Клетки один раз промываютс  RPMIJ640 (GIBCO) и повторно суспензируютс  в PM11640 плюс I микромол рный глю- татион до клеточной плотности 1x10 клеток/мл 0,5 мл этой клеточной суспензии инкубируетс  при 30°С вместе с 0,001 мл диметоксисульфоксидного раствора лекарства в течение 10 мин. Реакци  начинаетс  при одновременном вводе 0,005 мл (14С) - арахидоновой кислоты в этаноле и 0,002 мл А23187 в диметилсульфоксиде до получени  конечных концентраций соответственно 5,0 и 7,6 мкмол. После инкубировани  в течение 5 мин при температуре 30°С реакци  прекращаетс  при вводе 0,27 мл ацетонитрила (уксусной кислоты (100/0,3). и данна  среда осветл етс  путем центрифугировани . Осуществл етс  анализ распределени  продукта путем инжекции 0.2 мл осветленного поверхностного сло  центрифугировани  в колонку жидкостной хроматографии высокого разрешени . Разделение радиоактивных продуктов осуществл етс  в радиальной колонке PAXCN (внутренним диаметром 5 мм. Waters с использованием системы растворителей ацетонитрил (НаО) уксусна  кислота (0,1%) с линейным ацето- нитрильным градиентом от 35 до 70% в течение 15 мин со скоростью 1 мл/мин. Количественное определение осуществл етс  с использовпнием регистрирующего устройства радиоактивности Бертольда, снабженного встроенным интегратором и  чейкой потока объемом 0,2 мл Омнифлер 2,4 мл/мин (NEN) с колонкой дл  потока. Суммарные единичные дозы дл  каждого продукта рассчитываютс  как процент от общих суммарных доз и затем сопоставл ютс  со средними контрольными значени ми . Данные результаты выражаютс  как процент подавлени  и выражаютс  в виде кривых зависимости от логарифма концент- рации лекарства. Значени  fCso определ ютс  графически.
Результаты приведены таблице.
Проводили испытание рецептора лей- котриена 4 (LTD4) с определением способно- сти соединени  конкурировать с радиомеченным LTO4 дл  специфических точек рецептора LTD4 на легочных оболочках морской свинки. В этом испытании морские свинки в возрасте 3-4 недели акклиматизировались в стандартных услови х в течение 3 дней, после чего они умерщвл лись . Конечный возраст свинок составл л 24-31 дней. Морских свинок оглушали ударом по задней части шеи и обескровливали путем выреза сонной артерии. Раскрывали полость грудной клетки и легкое удалили, промывали в 50 ммол буфера трис (,0) и помещали в чистый буферный раствор. В данной и во всех последующих операци х все ткани и буферные растворы выдерживали на льду в процессе препарировани , и все операции центрифугировани  осуществл ли при 4°С. Ткани бронхов и соединительные ткани извлекали из легких. Данную ткань взвешивали и помещали в 50 мл поликарбонатные пробирки с буферным раствором в соотношении 1 г ткани / 3 мл буферного раствора. Ткань гомогенизировалась посредством устройства Тиссумайзера Текмана при полной скорости в течение 3 с и центрифугировалась во вращающемс  устройстве Sovall SS-34 со скоростью вращени  3250 об/мин в течение 15 мин. Поверхностный слой центрифугировалс  со скоростью 19000 об/мин в течение 10 мин.
Полученный спрессованный осадок снова суспензировалс  в буферном растворе с использованием гомогенизатора Тиссумайзера со средней скоростью (позици  75) в течение 10 с. Эта нова  суспензи  снова центрифугировалась со скоростью 19000 об/мин в течение 10 мин. Образующийс  осадок снова суспензировалс  с использованием устройства Тиссумайзера с небольшой скоростью (позици  50) в течение 10с в 1 мл буферного раствора на 1 г исходной ткани. Эта конечна  суспензи  перемешивалась при т-ре 4°С с одновременным отбором аликвот в полипропиленовые пробирки и выдерживалась при -70°С. В полистмроль- ную пробирку вводили следующие компоненты:
(1)25 мкл одного из следующих:
A.Диметилсульфоксид (дл  определени  общего св зывани ).
B.1 мкмол LTD4 (дл  определени  неспецифического св зывани ).
C.30 нмол - 100 мкмол соединени  в диметилсульфоксиде.
(2)0,025 мл ЗН - LTD4 (с удельной активностью 30-60 С1 (ммоль) в 50 ммол буфера Трис (,0)+10 мкмол 2-цистеина (12000- 15000 срт 0,025 мл).
(3)0,2 мл разбавленного мембранного препарата (1 мг/мл) (препарат разбавл ли в 50 мкмол буферного раствора Трис+М MgCh так, чтобы в 200 мкмол белка достигалась концентраци  MgCte 10 мкмол).
Эти реакционные пробирки инкубировались при 25°С в течение 30 мин. В каждую пробирку вводили 4 мл холодного буферного раствора Трис+10 мкмол MgCte. Содержимое их быстро фильтровалось через фильтр Батмана GF/C в разделительном устройстве Yeda. Фильтр трехкратно промывали 4 мл буферного раствора Трис-МдСЬ.
Этот фильтр переносили в сцинцилл - ционную ампулу. В ампулу вводили ультрафлюоресцентную сцинцилл ционную жидкость. Ампулу закрывали, подвергали завихр ющему движению и подвергали детектированию в течение 3 ч. Процент специфического св зывани  рассчитывали с
помощью следующей формулы
%SB(x-NCBXTB-NSB),
где - отсчетов в минуту образца; ЫЗВ срт-отсчетов в минуту неспецифического св зывани ;
ТВ рт -отсчетов в минуту общего св зывани .
Процент специфического св зывани  представлен графически как функци  концентрации соединени . ICso  вл етс  концентрацией , при которой имеет место 50% Sb.Ki рассчитываетс  по следующей формуле
KHIC5o)/ 1-KL/Kd),
где L - концентраци  вводимого лиганда (микроМол)срт вода/срт 1 мкмол, ЗН LTD4 .
мкмол (константа диссоциации). Человеческие нейтрофильные лейкоциты используютс  дл  измерени  конкуренции испытываемых молекул с 3HJ-LTB4 дл 
св зывани  в рецепторе LTB4. В данном испытании нейтрофилы отдел ютс  от гепа- ринизированной человеческой периферической крови (обычно 100 мл) с использованием градиента Aypague-Ficoll
(плотностью 1,095 г/мл). Дл  повторного суспензировани  клеток используетс  уравновешенный солевой раствор Хэнка (HBSS),. содержащий 0,1 г/100 мл альбумина бычьей сыворотки (HBSS-BSA). Этот одноэтапный
процесс Aypagua-Ficofl дает высокочистую попул цию нейтрофил (более, чем 95%). Клеточна  жизнеспособность определ етс  по эксклюзии красител  трипанового синего (должно быть более 95%, и функциональное единство нейтрофил определ етс  по восстановлению нитросинего тетразолово- го (должно быть более, чем 85% положительных ). Подвергаемые испытанию соединени  раствор ютс  в диметилсульфоксиде до концентрации 100 мкмол. Эти растворы разбавл ютс  в 500 раз с исполь- зованием HBSS-BSA. 100 мкмол концентраци  лекарства достигаетс  путем ввода разбавленного образца в а ликвоте (0,5 мл) в реакционную пробирку. Приготавливаетс 
р д разбавленных растворов 1-3 и (прин тым образом), и аликвота (0,5 мл) этих разбавленных растворов вводитс  в инкубационную пробирку, В боросиликатные пробирки (12x75 мм) вводитс  (ЗН - LTB4 (МЕМ:удельна  радиоактивность более чем 180 Ci/ммоль, 0,005 мл в абсолютном этаноле ). Затем вводитс  0,5 мл лекарственного раствора (см. выше). Реакци  св зывани  инициируетс  путем добавлени  0,5 мл охлажденных льдом нейтрофилл с клеточной плотностью 5х106 клеток/мл, и продолжаетс  при 4°С в течение 30 мин. Инкубаци  прекращаетс  путем быстрой фильтрации через фильтр Ватман GF/C стекло с отделением свободного от св занного радиоактив- но меченного лиганда. Эти фильтры трехкратно промываютс  охлажденным льдом HBSS высушиваютс , помещаютс  а 4 мл ультрафлюор и подвергаютс  индикации . Общее св зывание определ етс  как СРМ, присутствующий на фильтре (клеточно ассоциированный), когда радиоактивно меченый лиганд инкубируетс  с нейтрофилами при отсутствии какого-либо конкурирующего агента. Неспецифическое св зывание получаетс  путем инкубации клеток с радиоактивно меченым лигандом плюс 1 мкмол. нерадиоактивно меченого LTB4. Специфическое св зывание  вл етс  суммарным св зыванием СРМ, откорректированным на неспецифической св занный СРМ. Кажда  пробирка корректируетс  на неспецифическое св зывание. Точки полу-максимально- го смещени  радиоактивно меченого лиганда определ ютс  путем графического анализа полулогарифмической кривой процента специфического св зывани  (при отсутствии какого-либо конкурента) в зависимости от концентрации.
Дл  оценки соединений формулы (I) e услови х ин виво они испытываютс  путем так называемого анализа на летальность PAF.
Материалы дл  испытани :
Мыши: самцы разновидности CDI, все примерно одинакового веса {примерно по 26 г), по 12 штук на группу. Носитель дл  дозировани  лекарства, вводимого орально: ЕЕЗ(5%-ный этанол, 5% эмульфор,-90%- ный солевой раствор). Выдерживаетс  при комнатной температуре.
Лекарства: Дл  обычного отбора дозой 50 мг/кг, 20 мг лекарства раствор ютс  в 4 мл EES, с использованием ультразвукового воздействи  в ультразвуковой ванне или измельчени  в измельчающем устройстве Теп Broeck дл  растворени  лекарства, если это необходимо. Если растворимость все еще
остаетс  проблемой, то лекарство используетс  в форме суспензии.
Носитель дл  внутривенной инъекции: Солевой раствор вместе с 2,5 мг/мл бычьего 5 сывороточного альбумина (BSA, Сигма #А4378) и 0.05 мг/мл пропанол (Сигма # Р0884). Ежедневно приготавливаетс  свежа  порци  и выдерживаетс  при комнатной температуре. Фактор активировани 
0 тромбоцитов (PAF-): Приготавливаетс  10 мкмол. Основной раствор путем растворени  1 мг PAF/Calblochem # 429460) в 0,18 мл этанола. Этот раствор выдерживаетс  при -20°С и разбавл етс  в носителе в день
5 использовании. Концентраци  используемого PAF регулируетс  таким образом, чтобы при вводе дозой 0,1 мл/10 г тела, умерщвл лось примерно 80% необработанных контрольных организмов. Это обычно
0 составл ет 0,028 г/кг (разбавление основного раствора от 1 до 2034). Раствор приготавливаетс  в стекл нных емкост х и используетс  посредством стекл нных шприцов дл  уменьшени  до минимума ад5 гезии PAF. Он выдерживаетс  при комнатной температуре.
Положительный контроль: используетс  фенидон концентрацией 25 мг/кг (аппроксимаци  ED50).
0 Метод
За 45 мин до Инъекции PAF мышей обрабатывают путем орального ввода лекарства в количертве 0,1 мл/10 г тела. Через 35-40 мин их помещают под воздействие
5 обогревающей лампы дл  расширени  хвостовой вены дл  инъекции PAF вводитс  путем внутривенной инъекции в количестве 0V1 мл/10 г массы тела, и смерть обычно наступает в течение 30 мин, редко по про0 шествии 60 мин. Результаты выражаютс  как процент смертности, в сравнении с контрольными результатами. Ввиду того, что данный анализ чувствителен к эндогенным катехоламинам) например, защита мышей
5 бета-агонистами), то дл  разрешени  этой возможной проблемы используетс  пропанол . Он помогает также, если мыши а климатизируютс  к комнатным услови м до испытани    комнатные шумы и температу0 ра сохран ютс  умеренными и посто нными . Рассто ние от нагревательной лампы должно устанавливатьс  таким, чтобы расширение сосудов происходило без создани  видимого стресса на мышей. Голодание
5 мышей должно быть исключено, вариации:
1.Врем  дл  орального дозировани  может быть изменено.
2.внутривенный ввод дозированного лекарства возможен за счет совместной
иньекции лекарства и PAF в том же объеме и в том же носителе, что указаны выше, дл  совместной иньекции, PAF приготавливаетс  в двойной концентрации от желаемой концентрации в солевом растворе вместе с BSA и произволом, как указано выше, и лекарство приготавливаетс  в двойной концентрации от желаемой концентрации в том же носителе. Оба препарата смешиваютс  в равных объемах непосредственно перед инъекцией.
Дл  использовани  с целью профилактики или лечени  астмы, артрита, псориаза,  звы желудочно-кишечного тракта, у млекопитающих животных, в том числе человека, соединение формулы (I) даетс  в количестве, ингибирующем 5-липоксигеназу и/или блокирующем лейкотриеновый рецептор, составл ющем примерно 0,5-50 мг/кг в день, в виде единичной или разделенных дневных доз. Более предпочтительный дозированный предел составл ет от 2 до 20 мг/кг в день, хот  в отдельных случа х по решению лечащего врача могут потребоватьс  дозы за указанными пределами. Предпочтительным способом введени  лекарства  вл етс  оральный, но в отдельных случа х предпочтителен парэнтеральный ввод, например внутримышечный, внутривенный, внутри- кожный, в тех случа х, когда впитывание лекарства при оральном вводе снижаетс  под вли нием заболевани  или когда пациент не в состо нии проглотить лекарство.
Соединени , отвечающие данному изобретению , обычно ввод тс  в форме фармацевтических композиций, включающих по меньшей мере одно из соединений формулы 1, вместе с фармацевтически пригодным носителем или разбавителем. Также композиции обычно приготавливаютс  общеизвестным образом с использованием твердых или жидких носителей или разбавителей , как прин то дл  подход щего способа ввода: дл  орального ввода - в форме таблеток , твердых или м гких желатиновых капсул , суспензий, гранул, порошков и т.д.; и дл  парентерального ввода - в форме инъекционных растворов или суспензий и т.д.
Данное изобретение иллюстрируетс  нижеследующими примерами, которые, однако , не ограничивают объем изобретени .
Пример Цис- и транс-2-бутил-1,2,3,4- тетра гидро-7-(2-хинол ил)метоксинафтол.
8 раствор(0°С)2,00 г{5,57 ммоль) конечного продукта предыдущего примера в 40 мл метанола ввод т 1,26 г боргмдрида натри . Реакционна  смесь перемешиваетс  в течение 2 ч при 0°С, и затем концентрируетс  во вращающемс  выпарном аппарате. Остаточный продукт концентрировани 
раствор етс  в смеси простого эфира и насыщенного NaCI. Органический слой высушиваетс  над сульфатом магни  и выпариваетс  до образовани  масла, которое очищаетс  в колонке жидкостной хрома- тографии умеренного давлени  на силикагеле с элюированием смесью простой эфир: толуол в соотношении 1:3, и элю- ируютс  в последовательном пор дке 1,0 г
0 (50%) щис-изоме а и 770 мг(38%) транс-изомера , оба изомера кристаллизуютс  из смеси простой эфир/гексан. Цис-изомер Температура плавлени  78.5-80°С.
5 Масс-спектр (т/е) 361 (М4), 342. 286. 143. . 142 и 115. Спектр ИК (CHCIs) 3590. 3400, 1609, 1600, 1572см 1,
Спектр 1Н - ЯМР (CDCI3.300 МГц) дельта (ч/млн.): 0,89 (т., J-7 Гц, СНз). 1,2-1.7 (м.,
0 9Н). 2,55-2,82 (м„ CHz). 4.53 (д, ,0 Гц. ОН), 4,73 (ОН), 5.33 (с.. СН20), 6.85 (д.д. ,2 Гц, АгН). 6,98(м, 2А Н). 7,49 (д.д., ,8 Гц, АгН), 7,62 (д., Гц,, АгН), 7,68 (д.д,, ,8 Гц, АгН), 7,77 (д.. Гц, АгН), 8,03 (д., Гц;
5 АгН) и 8,13 (д., J-8 Гц, АгН). Элементный анализ
C24H27N02
Рассчитано, %: С 79,74; Н 7,53; N 3,87. Найдено, %: С 79,44; Н 7.42; N 3,81. 0 Транс-изомер
Т-ра плавлени  70-72°С. . Масс-спектр (гф) 361 (М),286, 143, 142 и 115.
ИК-спектр () 3580. 3485, 1605, 5 1600,1575см 1.
Спектр 1Н-ЯМР(СОС1з, 300 МГц) дельта (ч/млн):
0,87 (т.. Гц, СНз), 1,1-1,8 (м.,8Н), 1,97
(м., 1 Н),2,66(м., СН2), 4,32 (т., ,98 Гц. СН),
0 5.33 (см ОСН2), 6,83 (д.д., ,2 Гц, АгН), 6,96
(д., Гц, АгН), 7,15 (д., Гц, АгН), 7,49
(д.д., 8; 8 Гц, АгН), 7,63 (д., Гц, АгН),
7,66 (д.д., 8 Гц, АгН). 7,77 (д., Гц,
АгН), 8,03 (д., Гц. АгН), и 8,13 (д., Гц,
5 АгН).
Элементный анализ
C24H27N02
Рассчитано, %: С 79,74; Н 7.53; N 3,87.
Найдено, %: С 79,38; Н 7,42; N 3,79. 0 П р и м е р 2. Цис- и транс-2-бутил- 1,2,3,4-тетрагидро-7-(2-пиридил)метокси-1 -нафтол.
Осуществл   процесс таким же образом , как и в примере 1, конечный продукт 5 предыдущего примера (2,29 г, 7.41 ммоль) превращаетс  в данные желаемые соединени .
Цис-изомер
0,96 г (42%). т.пл. 101-103°С; менее пол рный .
Масс-спектр (m/e) 311 (М4). 236,199,94. 93 и 92.
ИК-спектр (СНОз) 3592, 3437, 1610, 1594,1574 смЛ
Спектр 1Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) дельта (ч/млн.):
0.87(м., СНз), 1.1-1,9(м.,9Н), 2,5-2,8(м.. СН2), 4.51 (шир., с, СН). 5,13 (с., СНаО), 6,80 (д.. J-8 Гц, АгН), 6,91 (шир.с.. АгН), 6,97 (шир. д., J-8 Гц. АгН). 7.14(д.д„ J-8 Гц, АгН), 7,44 (д.. J-8 Гц, АгН). 7.63 (д.д., J-8; 8 Гц, АгН) и 8,51 д., J-5 Гц, АгН).
Элементный анализ:
C20H25N02
Рассчитано, %: С 77,14; Н 8,09; N 4,50 Найдено. %: С 77,31: Н 7,94; N 4.46, Транс-изомер
1,12 г (49%). т-ра плавлени  62-64°С:
более пол рный.
Масс-спектр (m/e) 311 (М), 292. 236.
199.94 и 93 и 92. ИК-спектр (СНС1з) 3584, 3414. 1609.
1594, 1574 см 1
Спектр 1 Н-ЯМР (CDCts, 300 МГц) дельта (ч/млн.: 0,89 (м., СН), 1,1-2.1 (м„ 9Н). 2,67(м., СНа), 4,32 (шир.с., СН), 5,15 (с.. ОСН2), 6J9 (д.д„ J-8; 2 Гц, АгН), 6,96 (д.. J-8 Гц, АгН). 7.11 (д., J-2 Гц, АгН). 7,17 (д.д.. J-8; 8 Гц, АгН), 7,48 (д., J-8 Гц, АгН), 7,66 (д.д., J-8; 8 Гц, АЖ) и 8,53 (д., J-5 Гц, АгН)
(56)Патент US N: 4661596, кл. С 07 D 215/00.
Ингибирование фермента 5-липоксигеназы

Claims (1)

  1. Формула изобретени ,гдеR-2-хинолилили2-пиридил.
    СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ отличающийс  тем, что соединение общей
    ш. «.пн г-„ .fnf f U%IAU
    ТЕТРАЛИНОВ общей формулы
    формулы
    отличающ
    fnf f U%IAU
    формулы
    25
    V
    W
    где R имеет указанные значени , подвергают восстановлению.
SU904743682A 1987-10-19 1990-04-18 Способ получени замещенных тетралинов RU2002741C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002734 WO1989003681A1 (en) 1987-10-19 1987-10-19 Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011336A Division RU2073673C1 (ru) 1987-10-19 1987-10-19 Рацемические и оптические активные производные тетралина и 7-гидрокситетралина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2002741C1 true RU2002741C1 (ru) 1993-11-15

Family

ID=22202622

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011336A RU2073673C1 (ru) 1987-10-19 1987-10-19 Рацемические и оптические активные производные тетралина и 7-гидрокситетралина
SU904743682A RU2002741C1 (ru) 1987-10-19 1990-04-18 Способ получени замещенных тетралинов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011336A RU2073673C1 (ru) 1987-10-19 1987-10-19 Рацемические и оптические активные производные тетралина и 7-гидрокситетралина

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0313296B1 (ru)
JP (1) JPH0686431B2 (ru)
KR (1) KR900006743B1 (ru)
CN (3) CN1024663C (ru)
AT (1) ATE99307T1 (ru)
CA (1) CA1335452C (ru)
CS (1) CS273190B2 (ru)
DD (1) DD275686A5 (ru)
DE (1) DE3886674T2 (ru)
DK (1) DK578988A (ru)
EG (1) EG18595A (ru)
ES (1) ES2061681T3 (ru)
FI (1) FI92199C (ru)
IE (1) IE61029B1 (ru)
IL (1) IL88022A (ru)
MX (1) MX13484A (ru)
MY (1) MY104930A (ru)
NO (1) NO177565C (ru)
NZ (1) NZ226612A (ru)
PH (1) PH25016A (ru)
PL (1) PL158144B1 (ru)
PT (1) PT88781B (ru)
RU (2) RU2073673C1 (ru)
WO (1) WO1989003681A1 (ru)
YU (1) YU46963B (ru)
ZA (1) ZA887722B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
IL97249A (en) * 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2498186A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Preparation de la chloro-5, -6, -7 ou -8 hydroxy-4 quinoleine
ATE25251T1 (de) * 1981-11-12 1987-02-15 Fisons Plc Anti srs-a carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische formulierungen.
US4661596A (en) * 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
ES8801209A1 (es) * 1985-06-18 1988-01-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de quinolinas 2-sustituidas.
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
DE3886674T2 (de) 1994-04-28
IL88022A0 (en) 1989-06-30
JPH0686431B2 (ja) 1994-11-02
PH25016A (en) 1991-01-28
MX13484A (es) 1993-05-01
NO901701L (no) 1990-04-18
CS273190B2 (en) 1991-03-12
NO177565B (no) 1995-07-03
EP0313296A3 (en) 1990-07-11
NO901701D0 (no) 1990-04-18
ES2061681T3 (es) 1994-12-16
KR890006627A (ko) 1989-06-14
KR900006743B1 (ko) 1990-09-20
CS686988A2 (en) 1990-06-13
DD275686A5 (de) 1990-01-31
RU2073673C1 (ru) 1997-02-20
ATE99307T1 (de) 1994-01-15
CN1033277A (zh) 1989-06-07
IE61029B1 (en) 1994-09-07
CN1024663C (zh) 1994-05-25
YU46963B (sh) 1994-09-09
JPH01211583A (ja) 1989-08-24
EP0313296A2 (en) 1989-04-26
AU2401788A (en) 1989-04-20
IE883146L (en) 1989-04-19
NO177565C (no) 1995-10-11
YU193988A (en) 1990-06-30
EG18595A (en) 1993-08-30
DK578988D0 (da) 1988-10-18
PL275353A1 (en) 1989-05-02
CN1064864A (zh) 1992-09-30
AU598159B2 (en) 1990-06-14
MY104930A (en) 1994-07-30
CA1335452C (en) 1995-05-02
PL158144B1 (pl) 1992-08-31
DE3886674D1 (de) 1994-02-10
PT88781B (pt) 1993-01-29
ZA887722B (en) 1990-05-30
IL88022A (en) 1992-12-01
DK578988A (da) 1989-04-20
EP0313296B1 (en) 1993-12-29
FI92199C (fi) 1994-10-10
CN1063489A (zh) 1992-08-12
FI901940A0 (fi) 1990-04-18
NZ226612A (en) 1990-06-26
WO1989003681A1 (en) 1989-05-05
FI92199B (fi) 1994-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1442068A3 (ru) Способ получени производных хинона
JPH06506467A (ja) 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター
RU2002741C1 (ru) Способ получени замещенных тетралинов
EP0011651B1 (en) Pharmaceutical composition comprising 3-oxo-2,3-dihydro-(1)-benzothiophene-2-spirocyclopropane and this compound for use in the prophylaxis or treatment of cardiovascular disturbance
AU649729B2 (en) Synergistic agents
Lippa et al. Additional studies on the importance of glycine and GABA in mediating the actions of benzodiazepines
EP0059983B1 (en) Substituted biphenyl compounds for use as a medicament
EP0388188B1 (en) Benzoxepin derivatives
JPH09323928A (ja) 神経分化誘導剤
US6326405B1 (en) Anticancer agent
US3870792A (en) Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis
US3953601A (en) Dibenzothiophene derivatives as serum lipid lowering agents
EP0717027B1 (en) Diarylheptanoide derivative and pharmaceutical composition comprising the same
US4578522A (en) Biaryl aldehyde
JP4877664B2 (ja) 血栓症の予防または改善のための健康食品及び血栓症の予防または治療用医薬組成物
US6166074A (en) Pharmaceutical compositions
JPS632964A (ja) 腎臓ジペプチダ−ゼ阻害剤としてのビス（シクロプロパンカルボキサミド）アルカジエンジオン酸
JPH10316650A (ja) 新規な抗アテローム性動脈硬化薬
CA1252108A (en) ( )-cyanidan-3-ol derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter
JP2748415B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体
JPS62425A (ja) 医薬組成物
US3787507A (en) Halogenated benzylphenols having bacteriostatic activity
EP0204172B1 (en) Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
JP3144662B2 (ja) スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途
AU645038B2 (en) Use of prostacyclin derivatives against metastases