JPS632964A - 腎臓ジペプチダ−ゼ阻害剤としてのビス（シクロプロパンカルボキサミド）アルカジエンジオン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チェナマイシン及びその半合成誘導体、エビチェナマイ
シン類、及びオリパン酸を含む新型のβ・ラクタム抗生
物質類が最近発表されている。以下でより広く定義され
るこれら化合物は今後“チェナマイシン級化合物”と呼
ばれる。これらの化合物は高度の抗菌活性を持つが、咄
乳頻では広範な代謝をうける。

腎臓は代謝の最初の場所として認められていた、又酵素
はβ−ラクタムの加水分解によってチェナマイシンの不
活性化を助ける腎臓抽出物から精製された。酵素阻害剤
に対する細胞学的極在性、基質特異性又は感受性の様な
規準によって、この酵素は広く研究された腎臓ジペプチ
ダーゼ（Ｅ、　Ｃ。

３．４，１３．１１）に同一でないとしても非常に類催
しており、更に文献中では“デヒドロペプヂダーゼ■”
と呼ばれている。しかしながら、β−ラクタマーゼ活性
はチェナマイシン級化合物に対してだけ発現している。

実際、代表的な古典的β−ラクタム抗生物質であるペニ
シリンやセファロスポリンのβ−ラクタム開裂による咄
乳頻代謝の前例はない。

６ジペプチダーゼ阻害剤”と呼ばれるジペプチダーゼ（
Ｂ、Ｃ，３，４，１３，１１）の代謝を選択的に阻害す
る化学物質は下記式を持つ二置換アルカジエンジオン酸
系化合物を含んでいる。

■ （ここで、ｎは１から１０までの整数、ＲはＣ８〜Ｃ４
の低級アルキル或はハロゲンである。）及びそれらのＣ
Ｉ〜６エステル、薬剤的に使用可能な塩、ラセミ体又は
ジアステレオマー。

凡、盈混合物も又この発明の範囲内に想定されているが
、シクロプロピル中心に於ける好ましい配列はΣである
。

五−配列でｎが６、ＲがＣＩ！、　’＋　Ｂｒ又はＣｌ
である化合物が最も好ましい。

Ｌ−配列（Ｊ、　Ｅ、ブラックウッド（Ｊ、Ｅ。

Ｂｌａｃｋｗｏｏｄ）他、ジャーナル　オン　アメリカ
ンケミカル　ソサエテ４−　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、）、゛　９０巻　５０９ページ（１９６８年
））はＮＭＲスペクトルから、Ａ、スリナバサン（Ａ、
　５ｒｉｎａｖ−ａｓａｎ）他、テトラヘドロンレター
誌、８９１巻（１９７６年）の業績と類推して、上記化
合物であるとされた。

Ｒ１が■（であるとき、式Ｉのこれら化合物が記述され
、遊離酸として呼ばれているけれども、アルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩の様
な種々の薬学的に受けいれられる誘導体は同等品として
使用され得ることはこの分野の熟練者にとっては明らか
なことである。

ナトリウム、カリウム、カルシウム或はテトラメチルア
ンモニウム塩の様な塩類は適当である。

−）二記のように、この発明の化合物はジペプチダーゼ
（Ｅ、Ｃ，３，４，１３，１１）阻害剤であり、腎臓の
機能低下を起こす抗菌化合物との組合せで使用され得る
。この発明の（Ｚ、　　Ｚ’）−ビス−（２，２−二置
換シクロプロパンカルボキサミド）アルカジエンジオン
酸類との組合せで使用するための現在−番重要な抗生物
質の一群は”チェナマイシン級化合物”である。

述語“チェナマイシン級化合物”は天然物、半合成及び
合成＃ｙ８導体或は通常の融合環β−ラクタム核を持つ
類似化合物を同定するために使用される。これらの化合
物は一般に６−又は（選択的に）２−置換ペン−２−エ
ム−３−カルボン酸類、又は１−力ルバデチアーペンー
２−エム−３−カルボン酸類或はｌ−アザビシクロ（３
，２，Ｏ）−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸類として分類される。

この発明に特に有用な特有な化合物は構造的に下記式■
で表わされる： Ｕ ■ （ここで、ＸはＣＨ２或はＳであることが出来、Ｒ２は
水素、アルキルグループが炭素１から６までのＳ−アル
キル、Ｒ３が水素、アセチル、ホルムイミドイル、アセ
トイミドイルである５Ｃ）ＩｚＣ）ＩｚＮＩＩＲ″、−
３（０）−Ｃ１１＝Ｃ）ＩＮＨＣＯＣＩ！＋及び−３−
ＣＩｌ＝Ｃ１１Ｎ）ｌｃＯｃＩｌ＋であることが出来、
及びＲ６がＣＩ（Ｒ’）Ｃ１１，であり、この中でＲ１
が水素、ヒドロキシ或はスルホニルオキシであるもの、
或はＲ６がこの明細書の中で参考文献としている米国特
許第４，５３９，２０８号の中で記述され、特許請求の
範囲に記載されている様に水素である。）全ての可能性
のある立体異性型は上記構造定義に含まれる。

式■のこれら化合物の全ては文献中に記載されている。

ＸがＣＩ＋□で、Ｒが５ＣＨｔＣ１ｌＪＨｚ　、Ｒ６が
ＣＩｌ　（０１１）　ＣＩｌ：ｌであるとき、この化合
物はΣ、カットＩｙ工（Ｓ、　ｃａｔｔｌｅｙａ）の醗
酵によって製造される抗生物質、チェナマイシンとして
知られており、１９７６年４月１３日に発行された米国
特許第３．９５０．３５７号の中に記述され、特許請求
の範囲に記載されている。チェナマイシンのＮ−置換誘
導体、例えば、上記式■でＲが水素以外であるものは同
時継続の米国出願及び出版済外国同願の中で開示され、
特許請求の範囲に記載されている。９２４Ａと呼ばれる
醗酵生成物Ｎ−アセチル・チェナマイシン（Ｒ６がＣ１
１（０１１）ＣＩｌ３　、Ｒ３がアセチルである）は１
９７７年５月１６日に発行されたベルギー特許第８４８
，３４６号の特許請求の範囲に記載されている。Ｎ−イ
ミドイル誘導体は１９７７年５月２０日に発行されたベ
ルギー特許第８４．８，５４５号に含まれている。Ｎ−
アセチル・デヒドロチェナマイシン或は９２４Ａｓと呼
ばれている不飽和側鎖を含む化合物は米国特許第４．１
６２．３２３号及び１９７８年１０月１７日に発行され
たベルギー特許第８６６．０３５号の特許請求の範囲に
記載されている醗酵生成物である。８９０Ａ、及び８９
０Ａ＋と呼ばれるＮ−アセチルチェナマイシンのエビメ
ル型並びに脱アセチル８９０Ａ、及び脱アセチルＡ３は
それぞれ１９７５年１１月２１日に出願された米国出願
番号節６３４，３００が優先権を主張している公告フラ
ンス特許第７６　３４８８７号及び１９７７年５月１６
日に発行されたベルギー特許第８４８．３４９号に開示
されている。８９０Ａｔ及び８９０ＡＳと呼ばれる不飽
和チェナマイシンのエピメル型は１９７６年４月２８日
に出願された米国出願番号節６８０，３３１号が優先権
を主張している１９７７年４月２０日に特許された公告
フランス特許第７７’　　１１８９１号の特許請求の範
囲に記載されている。８９０Ａ９或は８９０Ａｌｏと呼
ばれる６−スルオニルオキシを含むＮ−アセチル化合物
は１９７６年１１月１７日に出願された米国出願番号節
７４２，９５７号が優先権を主張している１９８０年６
月２３日に特許された公告フランス特許第７７　３４４
５６号及び１９７６年１１月１７日に出願された米国出
願番号節７４２．９５８号が優先権を主張している１９
８０年３月３日に特許された公告フランス特許第７７　
３４４５７号の特許請求の範囲にそれぞれ記載されてい
る。８９０Ａ９及び８９０Ａ＋。

の脱アセチル同類体は１９７７年２月１１日に出願され
た米国出願番号節７６７．７２３号（現在放棄されてい
る）、その継続である１９７７年１２月１５日に出願さ
れた米国出願番号節８６０．６６５号（現在放棄されて
いる）　、１９７８年５月５日に特許されたフランス特
許第７８０３６６６号、１９７７年２月１１日番ご出願
された米国出願番号節７６７．９２０号（現在放棄され
ている）、そのｗＩ続である１９７９年１月１５日に出
願された米国出願番号節００６．９５９号（現在放棄さ
れている）及び１９７８年２月９日に出願されたフラン
ス特許出願番号第７８０３６６７号の特許請求の範囲に
それぞれ記載されている。８９０Ａ９及び８９０Ａ、。

シリーズの後半の化合物の幾つかはオリパン酸誘導体と
して知られている（コルペット（ＣｏｒｂｅｔＬ）他、
ジャーナル　オフ　ケミカル　ソサエティー　ケミカル
コミュニケーション（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃ
ｈｅｍ。

Ｃｏｍａ＋ｕｎ、）、１９７７年　２４巻、９５３〜９
５４ページ参照）。脱クリステアミニルチェナマイシン
と呼ばれる式ＩのＲ２が水素である化合物類は１９７６
年３月２２日に出願された米国出願番号第６６８，８９
８号（現在放棄されている）及びその−部が継続してい
る１９７７年１０月３１日に出願された米国出願番号第
８４７，２９７号（現在放棄されている）、及び１９７
８年１１月２０日に特許されたベルギー特許第８６７．
２２７号の特許請求の範囲に記載されている。

Ｒ６が水素で、ＸがＣ１，であるとき、これら化合物は
１９７７年１０月１９日に出願された米国出願番号第８
４３，１７１号及び１９７８年５月１８日に特許された
ベルギー特許第８６０，９６２号に開示されている。

Ｒ２が５ＣｌｈＣＩｌｚＮＨＡｃ　　及びＲ６がＣ，Ｈ
６であるチエナマイシン型抗生物質はＰＳ５と名付けら
れ、Ｋ、オカイムラ（Ｋ、　Ｏｋａｊｍｕｒａ）他、ジ
ャーナルオフ゛　アンチバイオチソクスＵ、へｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ）、３１巻、４８０ページ、（１９７８年
）、によって報告されている。（ベルギー特許第８６５
，５７８　号参照のこと）。

”ベネムス”と呼ばれるＸがＳである化合物類は英国化
学協会発行“β−ラクタム抗生物質の化学に於ける最近
の進歩”１９７７年、１６７ページでＲ，Ｂ、ウッドワ
ード（Ｒ３Ｂ、　Ｗｏｏｄｗａｒｄ）により、製薬研究
に於ける最近のトビツクに関するアブザラ大学５００年
記念シンポジウムの抄録（１９７７年１０月スウェーデ
ン、アブサラ）に於けるＲ、Ｂ、ウッドワード（Ｒ，Ｂ
、　Ｗｏｏｄｗａｒｄ）により、アクタ・ファーマシュ
ーチカル・スウェチ力（Ａｃｔａ−Ｐｈａｒｍ、　５ｕ
ｅｃｉｃａ）　　１４巻付録２３ページで、１９７８年
１月２４日及び１９８１年４月７日に発行された米国特
許第４，０７０，４７７号及び第４，２６０，６１８号
で更に１９７９年８月１５日及び１９８０年９月２４日
に公告され１ま た英国特許出願番号第２，０１３，６７４号及び第２．
０４２，５２０号で説明されている。ＸがＳである化合
物類は上記式■に包含されているものに限定されずに、
この章に列挙された参考文献に開示された全ての化合物
を更に含むものである。

上記特許、継続中或は放棄された特許申請及び参考文献
の開示は参考としてここに包含される。

チェナマイシン級化合物のうちで特に好ましいものはチ
ェナマイシンのＮ−ホルムイミドイル及びＮ−アセトア
ミドイル誘導体である。最近発表されたＮ−ホルムイミ
ドイル　チェナマイシンの結晶の型は本発明の実施に有
用である。この化合物を製造する好ましい方法の説明は
次の通りである： Ｎ−ホルムイミドイル　チェナマイシン、（ＮＦＴユ」
１邑の製造例 滴下ロート、攪拌機及び還流コンデンサーをつけた３Ｉ
ｌの三頚フラスコにペンデルアルコール（１２５ｇ、　
１．１５モル）ホルムアミド（５１ｇ。

１．１２モル）及び無水エーテル（１２００Ｈ７りを仕
込む。この混合物中に室温（２０〜２５℃）で窒素雰囲
気で激しく攪拌しながら５０ｍ７！の無水エーテルにと
かした塩化ベンゾイル（１５７ｇ。

１．１２モル）を滴下ロートを使って清々と加える。

滴下は約５０分を要する。

反応混合物は更に室温で６０分間攪拌された。

エーテルが傾瀉により除去され、５００ｍｊ！の無水エ
ーテル中無水酢酸３００ｍｊ＋が加えられた。

この混合物は室温で３０分間攪拌された。沈澱物は静置
され、エーテル−無水酢酸は再び傾瀉によって除去され
た。固型物は濾過により集められ、５００ｍＮのエーテ
ルで洗浄され、真空中苛性カリ上２５℃２時間乾燥され
、ペンデルホルムイミド・塩酸塩１３０ｇ（６７％）が
白色固体として得られた。

生成物はＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）　　５．７（ｓ、　２１
（。

φＣＩ＋２）、７．５（ｓ、　５Ｈ，φ）　、９．０（
ｓ、　ＩＨ，ＣＨ＝Ｎ）により検定された。生成物は熱
的に不安定である。この合物は０℃及びそれ以上でホル
ムアミドとベンジルクロライドに分解する。しかしなが
ら、−２０°Ｃでの貯蔵では２ケ月でも目立った分解は
認められなかった。

ステップＢ：天工±ヱ不之ｌ■μｓ専生化チェナマイシ
ン（６リツトル水溶液の形で、ｐｌ＋＝６．５　、醗酵
液からの濃縮、２８ｇのチェナマイシンを含む）は１２
７！のビーカーに入れられ、０℃まで冷却された。ビー
カーにはｐＨメーター及び高速攪拌機がとりつけられた
。ｐｕは３ＮＫＯＨを注意深く添加することによって８
．５まで上界した（ＫＯＨは攪拌されている溶液中にシ
リンジで滴下された。）。溶液は６当量のベンジルホル
ムイミド塩酸塩（１００ｇ）の少量づつで処理され、こ
の間ｐｔ＋は３Ｎ　　ＫＯＨ（２００ｍＪ）をシリンジ
で注油することで８．５±０．３に保持された。この注
油は３〜５分を要した。反応液は０℃で６分間攪拌され
、反応の完結を確認するため、液体クロマトグラフで分
析された。反応液はｌＮｌｌＣｌ！。

でｐｌ＋７に調節された。反応混合液の量が測定され、
ＵＶ法により分析された。中和された反応混合物は１０
℃での逆滲透単位で１５ｇ／Ｉｌまで濃縮された。濃縮
液の量が測定され、ｐｎは必要であれば７．２〜７．４
に調節された。濃縮液は中程度の孔径のグラスフィルタ
ーで、濃縮後に存在する固型分を濾過された。

濃縮液（７５０〜ｌＯ１００Ｏ，１５〜２０ｇ）はカリ
ウムサイクル（２００〜４００メツシユ）のドウワック
ス（Ｄｏｗａｘ）　５０　Ｗ　Ｘ　２の０℃まで予冷さ
れた１８．１カラムにかけられ、このカラムは０〜５℃
で流量９０　ｍｌ　／ｍｉｎ　、圧力ｏ〜３．２ｋｇ／
ｃＪｃ、　　（０〜４５ｐｓｉｇ）で蒸溜した脱イオン
水で溶出された。４リツトル、２リツトル、及び１リツ
トルの初溶出分が集められ、続いて各４５０ｍ１ｌの１
８分画及び、最終分画２リツトルが集められた。各溶出
分はＵＶで分析された（　１　／１００希釈、ＮＩ＋２
０１１　Ｍ光は削除された）又各溶出分に含まれるＮ　
Ｆ　Ｔの全量が計算された。最初及び最終溶出分は液体
クロマトグラフィーで分析され、所ルー指示液の両方で
測定され、必要であればｐＨ７，２〜７．４に調節され
た。集められた高濃度分（３〜４リツター）はＵＶで分
析され、全ホルムアミジン含有量が測定された、１５〜
１６ｇ１カラムからの収率７５％。高濃度分は１０’Ｃ
で可能な限りの逆滲透単位まで濃縮され、３３　ｇ／７
！までの濃縮は２８℃以下で循環蒸発機で完結された。

全量約５００ｍｊ！の濃縮物が得られた。

前工程の濃縮液は必要ならば、ｐＨ７，３に調節され、
ＵＶによるＮ−ホルムイミドイル　チェナマイシン含有
量分析値は約８５〜９０％であった。

濃縮液はグラスフィルター（中孔径）で濾過されて、エ
ルレンマイヤーフラスコにいれられた。５倍量（２２０
０ｍｌｌ）の３Ａエタノールがグラスフィルターを通し
て濃縮液に加えられ、その溶液は室温で１０分間、０℃
で１２〜２４時間攪拌された。

結晶は吸引濾過器で濾過され、０．１倍量（２５゜ｎｕ
）の０℃８０％３Ａエタノールで続いて１７２５倍量（
１００ｍｊｌりの３Ａエタノールで室温で洗浄した。結
晶は真空中で１２〜２４時間乾燥し、総合収率約４０％
でＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン（１０〜１２　
ｇ　）　ヲｉり。

上記の様にして得られたＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンのブレンド品５０ｇの分析結果は次の様である。

（α）Ｄ”＝８９．４’　；　　Ｔ、Ｇ、−６，８％Ｕ
Ｖλ＋ｎｍｘ：３００ｎｍ　　　Ｅ％−３２８上記の様
に、チェナマイシン型化合物はジペプチダーゼ阻害剤と
の組合せで使用される。

本発明の化学阻害剤及びチェナマイシン級化合物の組合
せは製剤に使用可能なキャリヤー中の二個の化合物を含
む製剤組成物の形で可能である。

両者はチェナマイシン級化合物の阻害剤に対する重量比
が１：３から３０：１好ましくは１：１から５：１の量
で使用され得る。

組成物は亦別々に投与され得る。例えば、チェナマイシ
ン級化合物は筋肉内或は静脈内に１〜１００　ｍｇ／ｋ
ｇ／ｄａｙ　、好ましくは１〜２０ｒＩｇ／に＋ｒ／ｄ
ａｙ或は１〜５　ｗ／　ｋｇ／ｄａｙの量を分割の型で
、例えば、１日に３乃至４回にわけて投与される。

阻害剤は別々に、経口、筋肉内に、或は静脈内に、１〜
１００　ｒｔｗｚ／　ｋｇ／ｄａｙ　、或は好ましくは
１〜３０　ｓｉｒ　／　ｋｇ　／　ｄａｙ或は１〜５　
ｍｇ／　ｋｇ／ｄａｙの量で投与され得る。１日に投与
される両組放物の量は理想的には上記比率限度内である
。出願者に知られている好ましい剤型の一つは、Ｎ−ホ
ルムイミドイル　チェナマイシンと（Ｚ、　　Ｚ）　−
２，１１一ビス（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ホキ（〕゛ミミＦ’２．Ｉ　Ｏ−ドデカジエンジオン酸
の二つの化合物を、単一服用量として、滅菌静脈内水溶
液注射液の形（ナトリウム塩）で、チェナマイシン１．
５０ｍｇ及びジペプチダーゼ阻害剤７或ば１５０■のど
ららかのレベルで共用投与される。

この服用量は人（約８０ｋｇと推定して）に１日１乃至
４回、或はチェナマイシン級化合物２〜８■／ｋｉ／ｄ
ａｙ及び阻害剤１〜８　ｗ／　ｋｇ／ｄａｙ投与される
。チェナマイシンは、阻害剤と共に１：１の重量比で、
２５０又は５００ｍｇ或は２５０又は５００ｆｆｆのど
ちらかが投与され得る。投与が１日１〜４回行なわれる
とき、各成分は３，１〜２５■／ｋｇ／ｄａｙ与えられ
る。

別々に或は−緒に投与される各成分はカプセル、錠剤、
或は溶液或は懸濁液の様な経口投与に適した従来型の様
な製剤に使用可能なキャリヤーの形で使用される。栄独
或は共用各成分は亦注射による投与に適した形で溶解さ
れ得る。経口用に適した調剤は稀釈剤、造粒剤、防腐剤
、バインダー、付香剤及び被覆剤を含むことが出来る。

活性成分の組合せ或は酸成分単独での経口用組成物の例
は乾燥粉末化状態でゼラチン、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム又はアルギン酸と混合し、錠剤とするものがあ
る。

上記の様に、現在知られている好ましい方法はチェナマ
イシン級化合物の非経口投与及び阻害剤化合物との非経
口共用投与或は阻害剤化合物の経口投与のどちらかであ
る。

記載の如く、チェナマイシン、その天然同族体及びその
半合成誘導体に関する研究によって、種々の種（マウス
、ラット、ドッグ、チンパンデー、あかげ猿）に於ける
除去の主要代謝分解径路が明らかになった。代謝の範囲
は低尿回収性及び短血漿半減期に反映される。この分解
の性質はＭ、ヘルグマン（Ｍ、　Ｂｅｒｇｍａｎｎ）及
びＨ，シュライヒ（ｌ（。

５ｃｈｌｅｉｃｈ）物理化学会誌（Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ、　Ｃｈｅｍ、）、２０５　６５　（１９３２）によ
って初めて腎臓ジペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，４，１３
，１１）によるラクタ開裂であると説明された。以下参
照のこと：Ｊ、Ｐ、グリーンスタイン（Ｊ、Ｐ、　Ｇｒ
ｅｅｎ−ｓｔｅｉｎ）　：酵素学の進歩（Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ　ｉｎ　ＥｎｚｙＩＩｌｏｌｏｇｙ）８巻、ウィリ
ーインターサイエンス社、（１９４８）、ニューヨーク
、Ｂ、Ｊ、キャンベル（Ｂ、Ｊ、　Ｃａｍｐ−ｂｅｌｌ
）　、Ｙ、　Ｃ，リン（’／、Ｃ，Ｌｉｎ）、Ｒ，Ｖ、
デービス（Ｒ，Ｖ、Ｄａｖｉｓ）及びＥ、ベイリュー（
Ｅ、　　Ｂａｌｌｅｗ）　　”粒状腎臓ジペプチダーゼ
の精製と性質”、バイオケミカル・バイオフィジカルア
クタ（：’Ｆ３Ｌｏ仁ｈｅｍ、　Ｂｊｏｐｈｉｓ、八ｃ
ｔａ、）　、１１８．３７１　　（１９６６）。

腎臓ジペプチダーゼ酵素の活動を抑制する式■の化合物
の能力を説明するために、インビトロスクリーン法が続
けられた。雄豚の腎臓から分離されたジペプチダーゼの
可溶化法によってグリシジルデヒドロフェニルアラニン
（ＧＤＰ）の加水分解を阻害する化合物の能力が測定さ
れた。この方法は次の様に行われる：５０ｍＭの“ＭＯ
ＰＳ”（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）
緩衝液、ｐｌ＋７．１、を含む１ｍｌ！、の系に５μｇ
の親水性化した酵素を加える、試験化合物の最終濃度は
０．１ｍＭである。３７℃で５分間培養ののち、ＧＤＰ
を加えて最２８　？ｍ度を０．０５ｍＭとする。培養は
３７°Ｃで１０分間続けられ、ＧＤＰの加水分解は２７
５ｎｍの光学密度の変化で測定される。

酵素の阻害性は、阻害剤を含まない対照試験との比較で
測定され、阻害剤結合係数（ｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｓｔ
ａｎｔ）　　ｋ　、　、として表わされる。これが酵素
の５０％を阻害する阻害剤の濃度である。

ＧＤＰは腎臓ジペプチダーゼによって最も早く加水分解
され、それで酵素の必要量を減少できるから、基質ＧＤ
Ｐはチェナマイシンに対する選別に好んで使用される。

Ｇｌ）Ｐ及びチェナマイシンの両方とも腎臓ジペプチダ
ーゼに対して同じ様な親和性を持ち、更にテストされた
阻害剤のに、は両者に対して同一である。

チェナマイシンの尿回収性が、米国特許第３．９５０，
３５７号に記載の方法に従って、円筒及び円盤拡散分析
法を使用して全ての場合に測定された。試験器官として
スタフィロコカス　ヱウレウス（ＳｔａｐＪｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ６５３８に関
する生物学的定量は０．０４μｓ　／　ｍ７！から３．
０ｇｇ／ＩＩＩＩＶの間の範囲で有用に感応する。

これらビス化合物類はα、α９−ジオキソアルカンジオ
ン酸と約２当量の２．２−二置換シクロプロパンカルボ
キサミドをトルエンの様な不活性溶媒中で加熱、縮合す
ることで製造される。縮合中に生成する水はディーン　
スターク　トラップ（Ｉ］ｅａｎ　５ｒａｒｋ　ｔｒａ
ｐ）或はその他の方法で除去することが出来る。ジケト
ニ酸はα−ケト酸類合成の文献にある種々の方法で製造
することが出来る。

本発明の実施例に使用される好ましい方法はα−Ｗ−ジ
ハロアルカンと１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチ
ルのすトリウム塩からビス（１，３−プロピレンジチオ
ケタール）を得る反応を含み、これけＮ−ブロモスクシ
ンイミド′水溶液（或は他の文献の方法）でジケトジエ
ステルに分解される。

ジエステルの鹸化、それに続く酸性化で所期のα。

α“−ジオキソアルカンジオン酸が得られる。

実施例　（Ｚ、Ｚ）−２，１１−ビス（２，２”−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２，１０−ドデ
カジエンジオン酸の製造 ＋１０□ＣＩＩ　　　　　ＨＣｏ□Ｈ 【−一ノ　　　　　　　＼−−ノ ステップＡ：２．１１−ジオキソドデカンジオン酸ジエ
チルのビス−（１，３−プロ ピレンジヂオケタール） 水浴中で５℃に冷却した１４０ｍ＃の乾燥トルエン中の
３．４ｇ（８０ミリモル）のナトリウムハイドライド（
油中５７％懸濁液）の懸濁液に強攪拌下にゆっくりと１
０．９ｇ（４０ミリモル）の１．Ｓジブロモオクタンと
１５．３ｇ　（８０ミリモル）の１゜３−ジチアン−２
−カルボン酸エチルのＤ　Ｍ　Ｆ　’Ｒ液が添加された
。混合液（水分が入らない様にして）は水浴中で１時間
、更に室温で３日間攪拌された。同じ規模の同様に行わ
れた反応混合液が混合された。−緒にされた混合物のト
ルエン層が分離され、水で二度洗浄され、硫酸ナトリウ
ムで乾燥され、濾過された。濾液を濃縮し４．６　ｇの
残油を得た。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　
Ｃ）によって精製しく１０：１ヘキサン−酢酸　エチル
による溶出　）　、１５．４ｇの２，１１−ジオキソド
デカンジオン酸ジエチルのビス（１，３−プロピレンジ
チオケタール）（第１溶出物）が、１２．１ｇの２−（
８−ブロモオクチル）−１，３−ジチアン−２−カルボ
ン酸エチル（後続溶出物）と共に得られた。製品はＮＭ
Ｒ分光法により同定された。

ステップＢ：２，１１−ジオキソドデカンジオン酸ジエ
チル ステップＡで得られた４、９ｇ（１０ミリモル）のビス
（１，３−プロピレンジチオケタール）は４０ｍＮのア
セトニトリルに溶かして、２１．４　ｇ（１２０ミリモ
ル）のＮ−ブロモスクシンイミド、１６０ｍｊ！のアセ
トニトリル、４０ｍＪの水の混合液の中に０℃で攪拌し
ながら全部を一度に加えられた。直ちに発熱して温度は
１５℃に上昇し、溶液は赤色になり続いてオレンジ色と
なった。発熱がおさまった後で、３．５ｇ（２０ミリモ
ル）のＮ−ブロモスクシンイミドが追加された。溶液は
更に５°Ｃで、１０分間攪拌された。過剰の飽和重亜硫
酸すｌ・リウム水溶液が加えられ、製品は４００ｍ１．
の１：１ヘキサン−塩化メチレンで抽出された。有機層
は飽和重炭酸ナトリウム液、水、飽和食塩水の順で洗浄
された。乾燥ののち濃縮された。

残渣は塩化メチレンで溶解後再び水で洗浄され、硫酸ナ
トリウムで乾燥され、濾過された。濾液を濃縮して３ｇ
の油状物を得、これはＴＬＣ（１０：１　ヘキサン−酢
酸エチル）で満足すべき純度を示し、精製することなし
に次の工程に使用された。

ステップＣ：２，１１−ジオキソドデカンジオン酸 ３５０■（１，１１ミリモル）の２，１１−ジオキソド
デカンジオン酸ジエチルを１０ｍｆｆ１の５％苛性カリ
溶液に懸濁し室温で２時間全ての物質が溶液となるまで
に攪拌した。水溶液は濃塩酸で酸性とし、製品は酢酸エ
チルで抽出された。酢酸エチル層は水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後濾過された。濾液を濃縮して２５０■
の固化する残渣を得た。この物質は精製することなしに
、次の反応に使用された。

ステップＤ：　　（Ｚ、Ｚ）−２，１１−ビス（２゜２
−ジメチルシクロプロパンカルボ キサミド）−２，１０−ドデカジエ ンジオン酸 ステップＣで得られた２５０■（０，９７ミリモル）の
粗２，１１−ジオキソドデカンジオン酸を２０ｖ１．の
トルエンに懸濁し、この中に２００■（１，７７ミリモ
ル）の２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
が加えられた。この混合物は還流下に１８時間攪拌され
た。得られた溶液は室温まで冷却され、二相に分離した
。トルエンを検温したのち、半固体残渣を酢酸エチルで
結晶化して、箱、ｐ、　１８８〜１９０℃の固体３６■
を得た。

この物質は４：１トルエン−酢酸で展開して単一スポッ
ト（Ｒｖ　０．５）であった。ＮＭＲ及び質量スペクト
ルは指定の構造に一致した。

Ｃｚａｌ（ｓＪｚＱ６・０．５１１．０　　に対する計
算値はＣ：６３．００　　；　　　Ｈ：８．１５；　　
　Ｎ：６．１２、実測値は Ｃ：６３．３９　　；　　Ｈ：８．０２；　　Ｎ：５．
７１であった。

出ＩＩ　　人　　　メルク　エンド　カムパニーインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは１から１０までの整数、ＲはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４の低級アルキル或はハロゲンである）及びそれらの
   Ｃ＿１＿〜＿６エステル、薬剤的に使用可能な塩類、又
   はラセミ体、ジアステレオマー。 ２、ＲがＣＨ＿３、Ｃｌ或はＢｒである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、ｎが４〜６である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４、ジアステレオマーが￥Ｓ￥，￥Ｓ￥；￥Ｓ￥，￥Ｒ
   ￥；￥Ｒ￥，￥Ｒ￥；の型に混合している特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５、￥Ｓ￥，￥Ｓ￥型である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６、￥Ｚ￥，￥Ｚ￥型である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７、ｎが６及びＲがメチルである特許請求の範囲第６項
   記載の化合物。 ８、（￥Ｚ￥，￥Ｚ￥）−２，１１−ビス（２，２−ジ
   メチルシクロプロパンカルボキサミド）−２，１０−ド
   デカジエンジオン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ９、チエナマイシン型化合物及び特許請求の範囲第１項
   で定義されたジペプチダーゼ（Ｅ．Ｃ．３，４，１３，
   １１）阻害剤の組合せの有効抗菌量より構成され、ジペ
   プチダーゼ阻害剤に対するチエナマイシン型化合物の比
   が約１：３から約３０：１である抗菌性組成物。 １０、チエナマイシン型化合物がチエナマイシン、Ｎ−
   ホルムイミドイルチエナマイシン或はＮ−アセトイミド
   イルチエナマイシンである特許請求の範囲第９項記載の
   組成物。