SA99200199A - تصنيع مثبطات كوليسترول ترانس - 6 - [ 2- (3 أو 4- كوبوكساميدو - بيرول مستبدل -1- يل ) الكيل ] -4- هيدروكسي بيران -2- واحد - Google Patents

Abstract

هناك عوامل معينة ترانس - ٦ - [ ٢ - ( ٣ - او ٤ - كربوكساميدو - بيرول مستبدل -١- يل ) الكيل ] - ٤ - هيدروكسي بيران -2- واحد واحماض مفتوحة الحلقة مماثلة مشتقة منها والتي تعد مثبطات قوية لانزيم ٣ - هيدروكسي - ٣ - ميثيل جلوتاريل - انزيم مساعد - A ريدكتاز ( HMG - CoA ريدكتاز ) وهي بالتالي مفيدة بأعتبارها عوامل تقليل شحوم الدم او تقليل كولسترول الدم . ويبين أيضا المركبات الصيدلية التي تحتوي على مثل هذه المركبات، وطريقة لتثبيط التركيب الاحيائي للكولسترول التي تستعمل مثل هذه المركبات الصيدلية .

Description

Y

‏تصنيع مثبطات كوليسترول ترانس - 1-7[ ؟ = ( ؟او 8 - كربوكساميدو - بيرول‎ ‏يل ) الكيل ] - 4 - هيدرو كسي بيران = ؟- واحد‎ -١ - ‏مستبدل‎ ‏الوصف بالكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ومواد صيدلية مفيدة بأعتبارها عوامل تقليل كولسترول ‎pall‏ والشحوم وعلى تحو اكثر تحديدا ؛ يتعلق الاختراع الحالي بعوامل ترانس - ‎١‏ - [؟ - ( ؟- او 4 - كربوكساميدو - بيرول مستبدل - ‎-١‏ يل) الكيل ] - ؛ - ‎٠‏ هيدروكسي بيران = ؟ والاحماض المماثلة الحلقية المفتوحة منها والتي تعد مشبطات ‏قوية لانزيم ؟"- هيدرو كسي - ‎٠‏ - ميشيل جلوتاريل - انزيم مساعد ؛ ورديدكتاز ‎(HMG - CoA)‏ والمركبات الصيدلية التي تحتوي على مثل هذه المركبات , وطريقة لتتبيط التصنيع الحيوي للكولسترول باستعمال مثل هذه المركبات الصيدلية . ‏ان المستويات المرتفعة لكولسترول ‎pull‏ ودهون ‎pull‏ تعد من الحالات المرتبطة ببداية ‎٠‏ تصلب الشرايين . ومن المعروف ان مشبطات ريدكتاز ‎HMG - CoA‏ مؤثرة في تخفيض مستوى كولسترول بلازما الدم , وخاصة كولسترول بروتين شحمي منخفض الكثافة ‎(LDL-C)‏ في الانسان (راجع م . س . براون وجا . ل جولد شتاين ض جريدة نيوانجلاند الطبية ,2.05 , رقم 4 ص 0159 الى 0117 سنة 1581) . ومن المقرر حاليا ان تخفيض مستويات © - ‎LDL‏ يتيح الوقاية من مرض القلب الاكليلي ( راجع جريدة ‎١٠١ |‏ الجمعية الطبية الامريكية ‎701٠١‏ , رقم 7 ,ص ١0؟‏ الى ‎YVE‏ سنة ‎١484‏ ) . وعلاوة على ذلك من المعروف ان هناك مشتقات معينة من حمض ميقالونيك ( ‎٠27‏ ‏ثنائي هيدر وكسي - ‎=F‏ ميثيل بنتانيوك ) وشكل اللاكتون المماثل مغلق الحلقة ؛

وميقالونولاكتون , تشبظ التركيب الاحيائى للكولسترول ( راجع ف .م سينجر واخرون ‎co‏ محاضر جلسات جمعية تجارب الطب الاحيائي 2 (99٠)و‏ فقا.ه هولشر ‎Ach Biochem . Biophys.‏ ا :7 ‎.((VAVY)‏ ‏وتكشف براءة الاختراع الامريكية ارقام ‎RAY VE.‏ تي £588,600 45 ‎١7‏ رلااارع

© عن الانتاج المخمر لمنتج طبيعي , يسمى حالياً كومباكتين , وله اثر تشبيطي على التركيب الاحيائي للكولسترول . وقد تم الكشف عن ان الكومباكتين يحتوي على تركيب معقد يتضمن نصف ميقالونولاكتون ( براون واخرون جريدة الجمعية الكيميائية ‎(Me (AAV) Prekingl‏

‎٠‏ وتكشف براءة الاختراع الامريكية رقم 4688 ‎£,Y00‏ باسم اوكا واخرون من مشتقات

‎. ‏صناعية عديدة للميفالونولاكتون والتي تحتوي على فاعلية مضادة لشحوم الدم‎ ٠ ‏و 17.ر117رء باسم متيسو‎ IR SVITA CIE BE ‏وتكشف براءة الاختراع الامريكية‎ ‏واخرون عن مشتقات ارالكيل من ميقثالونولاكتون ومفيدة في معالجة شحوم الدم‎ : . ‏الزائدة‎ ‏79ر2 باسم ويلارد واخرون عن مشتقات‎ EVE ‏وتكشف براءة الاختراع الامريكية رقم‎

‎١‏ !؛-هيدروكسي رباعي هيدروبيران ‎Y=‏ مستبدلة معينة ؛ والتي تكون في شكل ؛ ‎(R)‏ - ترانس تزامري فراغي , عبارة عن مثبطات التركيب الاحيائي للكولسترول . ويكشف تطبيق ‎PCT‏ المنشور برقم 45/.1771 العالمية عن مماثلات اندول و مشتقات

‏| من ميقالونولاكتون تحتوي على فائدة بأعتبارها عوامل تقليل البروتين الشحمي

‏ومضادة للتصلب العصيدي .

‎|ّ ‏وصف عام للاختراع‎ Ye - ‏طبقا للاختراع الحالي هناك مركبات ترائس - 1-76 ؟ - ( ؟- او 4 - كربوكساميدو‎ ‏يل ) الكيل ] - 4 - هيدروكسي بيران - ؟ والاحماض‎ -١ - ‏بيرول مستبدل‎ ‏الهيدروكسية الحلقية المفتوحة المماثلة المشتقة منها والتي تعد مشبطات قوية‎

) 2 للتركيب الاحيائي للكولسترول بفضل قدرتها على تثبيط انزيم ؟ - هيدروكسي - ؟- ميثيل جلوتاريل الانزيم المساعد ريدكتاز ‎(HMG - CoA) A‏ . وعلى نحو ‎pala‏ يوفر الاختراع الحالي في مظهره الواسع مركبات الصيفة التركيبية رقم ‎١‏ ‎oH 0‏ : ‎Ri ® 0‏ . ‎R . R‏ ‎“To 0‏ 0 "م : يع ‎٠‏ ض ‎Rs :‏ . حيث ان : ‎X‏ عبارة عن ‎-CHp-‏ ان ‎-CH2CHy-‏ ان — ‎-CHyCHyCHy‏ ان - ‎-CH>CH(CH3)‏ ‏وحيث ان ‎Ry‏ عبارة عن ‎١‏ - نافثيل ‎Ye‏ نافثيل , سيكلوكسيل ؛ نوربونينيل "او ؟ -او 6 -بيريدنيل , فينيل مستبدل بفلورين , كلورين , برومين ؛ هيدروكسيل » فلورو ميثيل ‎A‏ الكيل يتكون من واحد الى اربع ذرات كربون ؛ : ‎٠‏ الكوكسي يتكون من واحد الى اربع ذرات كربون ؛ او الكانويلوكسي من اثنين الى ‎plas‏ ذرات كربون . وحيث ان ‎R3 GIR)‏ عبارة عن 001085166 - حيث تكون وَثاو ‎Re‏ هيدروجينات ض ‎cain,‏ الكيل يتكون من واحد الى ست ذرات كريون ؛ ؟ - او ؟- او 6 - بيريدنيل فينيل , فينيل مستبدل بفلورين , كلورين + برومين ؛ سيانو ؛ فلورميثيل ‎(OE‏ ١٠و‏ ‎NO‏ كربو الكوكسي من ثلاثي الى ثمان ذرات كربون واما تركيب 122أو 183الاخر فهو هيدر وجين ؛ الكيل من واحد الى ست ذرات كربون ؛ سيكلوبروبيل , سيكلوبوتيل ؛ ‎i‏ j 0 ‏برومين‎ ٠ ‏سيكلوبنتيل ؛ سيكلوكسيل ؛ فينيل ؛ او فيتيل مستبدل بفلورين , كلورين‎ ‏هيدر وكسيل ؛ فلوروميثيل ثلاثي الكيل من واحد الى اربع ذرات كربون ؛ الكوكسىي‎ 0 OS ‏ذرات‎ Olas ‏من واحد ا لى اربع ذرات كربون 0 او ا لكانويلوكسي من اثنين | لى‎ ‏عبارة عن الكيل من واحد الى ست ذرات كربون ؛ سيكلوبر وبيل‎ Ry ‏وحيث ان‎ . ‏سيكلوبوتيل ؛ سيكلوبنتيل ؛, سيكلوكسيل ؛ او فلورو ميثيل ثلاثي‎ 0 . ‏وكذلك ايضا يتم التفكير في اطار مدى الاختراع الحالي فى الاحماض الهيدروكسية‎ ‏والاملاح المقبولة صيدليا منها , والمشتقة من انفتاح حلقة لاكتون مركبات الصيفة‎ . ‏المذكورة عاليه‎ ١ ‏التركيبية رقم‎ ‏وفي مظهر اخر من مظاهر الاختراع ؛, يتم توفير طريقة لتحضير مركبات الصيغة‎ : ‏المذكورة عاليه والتى تتضمن الخطوات الاتية‎ ١ ‏التركيبية رقم‎ ٠ ‏يل ) الكيل [ مستبدل‎ - ١ - ‏اولا تفاعل مركب صيفة [ ( بيرول‎ (1) ‏اج‎ ‏ب"‎ ‏وبري‎ ‎R; ‎. Ry . ’ ‏وذلك مع ملح ديليثيو او سوديو - ليثيو اسيتو اسيتات ميثيل لتكوين مركب له‎ : ‏هذه التركيية‎ :

R oH i

Ne=X=CH~ CHC CHy=—COOCH; \o

Rs ١ ٍ

Re ‏ب ) تقليل ناتج الخطوة )1( بمركب ثلاثي الكيل بوران مثل بوتيل بوران ثلاثي في‎ ( ‏وجود بوروهيدرايد الصوديوم في مذيب خامل ؛‎

) : ( ج) اكسدة ناتج الخطوة ( ب ) بمحلول بيروكسيد هيدر وجيني مائي لانتاج مركب الصيفغة : ‎Ry‏ ‎A Le,‏ ‎Rs 0‏ ‎Ry¢ .‏ )2( تدوير ناتج الخطوة ( ج) حتى الحصول على لاكتون الصيفة رقم ‎١‏ المذكورة عاليه ‎٠‏ وذلك للتسخين في مذيب خامل مثل تولوين او على نحو بديل ناتج الخطوة ( ج) الى ملح مقبول صيدليا بواسطة طرق تقليدية . وفي مظهر اخر ايضا ؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات صيدلية مفيدة بأعتبارها عوامل تقليل شحوم الدم او تقليل كولسترول الدم وتشمل كمية فعالة ومؤثرة من مركب طبقا للاختراع الحالي كما هو مقرر عاليه , بالاشتراك مع حامل مقبول ‎٠‏ صيدليا . وفي مظهر ‎Sa)‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لتثبيط التركيب الاحيائي للكولسترول في مريض بحاجة الى مثل هذا العلاج باعطاءه مقداراً فعالا من مركب صيدلي كما هو محدد عاليه . الوصف ‎Lait]‏ ض ‎Vo‏ ان مركبات الاختراع الحالي تشمل طبقة من ترانس - 71-7 - ‎SE mT)‏ كربوكساميدو - بيرول مستبدل - ‎-١‏ يل ) الكيل ] - ) - هيدرو كسي بيران - ؟- حيث يكون نصف بيران - ؟ مرتبط عبر سلسلة الكيل , بنواه بيرول مستبدل في تيتروجين , او وضع ‎١-‏ من البيرول . وقد تكون مجموعة الكيل عبارة عن ميثيلين ؛

لا او ايتيلين ؛ او بروبيلين , او ميثيل ايثيلين . واما سلسلة الكيل المفضلة التي ترتبط نواه البيرول المستبدل وحلقة ؛ - هيدروكسي بيران - ؟- واحد فهي الايثيلين وتحتوي مركبات الصيفة التركيبية رقم ‎١‏ المذكورة عاليه مركزي كربون غير متماثلين , واحد في وضع هيدر وكسي - 4 من حلقة بيران - ؟- واحد ؛ والاخر في وضع © -- من حلقة بيران - ؟- واحد حيث تكون مجموعة الكيل بيرول متصلة . وهذا اللاتمائل يحدث اربع ايسومرات ممكنة ‎LST‏ متها عبارة عن ايسومر قان - جو - 5 ‎cis‏ والاخران عبارة عن ترانس - 8 وترانس - 8 ويتعلق الاختراع الحالي بشكل ترانئس - فقط من مركبات الصيفة رقم ‎١‏ المذكورة عاليه . . ‎٠‏ وفي مركبات الاختراع الحالي يتم استبدال وضع ؟ لتواه البيرول المستبدل ب ‎-١‏ ‎٠‏ نافثيل ؛ ؟ نافشيل , سيكلوكسيل ؛ نو ربونينيل ؛ ؟ - او ؟- او 5 - بيريدنيل , فينيل مستبدل بفلورين ؛, كلورين , برومين , هيدروكسيل ؛ فلورو ميثيل ثلاشي ؛ الكيل من واحد الى اربع ذرات كربون , الكوكسي يتكون من واحد الى اربع ذرات كربون ؛ او الكانويلوكسي من اثنين الى ثمان ذرات كربون . واما المجموعات المستبدلة المفضلة في الوضع - ؟ من نواة البيرول فهي الفنيل والفتيل المستبدل . ‎VO‏ وفي مركبات الاختراع الحالي يتم استبدال وضع - 0 لنواة البيرول بالكيل من واحد الى ست ذرات كربون ؛ سيكلوبروبيل ؛, سيكلوبوتيل ؛, سيكلوبتنتيل ؛, سيكلوكسيل , او فلورى ميثيل ثلاثي . والمستبدله المفضلة هي الكيل او فلورو ميشثيل ثلاثني مع تفضيل ايسوبروبيل على نحو خاص . ان تسلسل التفاعل الملفضل الذي يستخدم في تحضير مركبات الاختراع الحالي : ‎٠‏ يتضمن الاضافة الحلقية لاستلين مستبدل ثنائي , والذي يكون فيه مستبدل واحد عبارة عن كربوكسي اميدو او كربوكسي اميدو ‎-N‏ مستبدل الى حمض 8 - اسيلامينو كربوكسي ليك مستبدل لتشكيل بيرول مستبدل .

) ‎A‏ ‏وقد تحدث هذه الاضافة باحدى الطريقتين , لتؤدي الى ناتج اضافة بيرول مستبدل والتي يستقر فيها مستبدل الكربوكسي اميدو اما على كربون ؟ او ء لنواة بيرول . وهكذا في مركبات الاختراع الحالي يكون المستبدل في وضع ؟ او ؛ لنواة البيرول © عبارة عن 01445166 - حيث ان ‎Rp 9 Rs‏ عبارة عن هيدروجين مستقل ؛ الكيل من واحد الى ست ذرات كربون ؛ ؟ - او ؟ - او 4 - بيريدنيل ؛ فينيل , فينيل مستبدل بفلورين ؛ كلورين ؛ برومين ؛ سيانو , فلور ميثيل ثلاثي ‎١‏ او كربو الكوكسي من ثلاث الى ثمان ذرات كربون واما ثاني الوضعين فلا يكون مستبدلا او يكون مستبدلا بالكيل من واحد الى ست ذرات كربون ؛ سيكلوبروبيل , سيكلوبوتيل ؛ ‎٠‏ سيكلوبتتيل . سيكلوكسيل ؛ فينيل ؛ او فينيل مستبدل بفلورين + كلورين ؛ برومين , هيدر وكسيل ؛ فلوروميثيل ثلاشي الكيل من واحد الى اربع ذرات كربون ؛ الكوكسي من واحد الى اربع ذرات كربون ؛ او الكانويلوكسي من اثنين الى ثمان ذرات كربون ؛ والمجموعات المفضلة ‎Rp g Ryd‏ عبارة عن هيدروجين ؛ فينيل ؛ فينيل مستبدل . وفي مجموعة مفضلة على نحو خاص من المركبات داخل اطار الاختراع ‎Ae‏ الحالي ؛ يكون ‎Rs‏ هيدروجين و ‎Rg‏ فينيل او فينيل مستبدل . ويتم تحضير مركبات الاختراع الحالي عن طريق خطة تفاعل عامة مبينة تسلسل التفاعل ‎١‏ والتي تستفيد من كيمياء المركبات الميسيونية من النوع الموصوف اصلا بواسطة ر . هيوسجين واخرون ‎(MAE) AY: YL Ang.

Chem.

Int.

Ed.‏ وتتفاعل الفا - هالوراسترات الصيفة التركيبية رقم ؟ المعروفة او المحعضرة بالفعل ‎٠‏ .مع 1-7[ ‎Y) - ١‏ = امينو الكيل )] - ‎YN‏ = ديوكسلان 111 ؛ في وجود كاسحة احماض ‎Jie‏ ايثلامين ثلاثي لانتاج امينو سترات ‎JIN‏ - الفا , 17 . والامينواسترات ‎IV‏ ' هي :

a

REACTION SEQUENCE

Br FOOCH;

Ry ‏ا ا تت‎ 1 ّ 11 X 0 A 0 ‏لا‎ ‎1 .

IK RCO ٠ (2) NeOH, 0 ~continued : REACTION. SEQUENCE / ١ 0 0

Y R, COOH

I! : \ J . CH : ‏معد‎ 1 ‏ا‎ Ny SEER ‏أل‎ ‎١ c x 0 4 ١ ١! J ‘Ra. Rg 0 ١ Vila :

Viib : ~N 0 1 ‏ا‎ Ry Rs

Villa

Vib ‏تتفاعل‎ Vo ‏الكيل‎ -N - ‏اسيل‎ - N ‏الكيل . والاحماض الامينية‎ - N= ‏سيل‎ I-N ‏امينية‎ ‏مع مركبات استيلنية , 1 , في وجود انهايدرايد حمضي لانتاج خليط من مركبات‎ . VIIb ‏اي‎ VIIa ‏بيرول | لايسومرية ا لمستبدلة‎ 0 ‏واعتمادا على المستبدلات الموجودة ؛, يوفر تفاعل الاضافة | لحلقي تسيا مختلفة من‎ ‏ينتج‎ ٠ ‏فلورو ميثيل ثلاثي‎ Rg ‏المثال , في | لوضع لذي يكون‎ Jo ‏لناتجين . على‎ I ‏هذا‎ Jia ‏من | لناتجين | لايسومرين . وفى‎ Lo ds ‏لتفاعل مقادير جزيئية متساوية‎ I ‏الوضع ؛ يتم فصل الناتجين الايسومرين عن طريق اساليب كروماتوغرافية معروفة‎ ‏لرغية 0 عن طريق‎ | le ¢ ‏خرى‎ | 3 a ‏ثم بعد 3 لك يتم تنقيتها‎ 3 J ‏في هذ | المجا‎ I ‏جيد‎ ١ 0 . ‏ميثّيل ايتثيل‎ - ١ ‏عبارة عن‎ Ry ‏اعادة البلورة . ومن ناحية اخرى » فى حال ما اذا كان‎ ‏ينتج تفاعل الاضافة الحلقى ناتجاً واحداً فى الاغلب يمكن تنقيته عن طريق اعادة‎ . ‏البلورة فقط‎

.\ ان عملية التحليل بالماء لوظيفة الاستلة ‎LS ald‏ ت 71182 و 1/110 فى محلول حمضى ‎١‏ ‏مائي تنتج الديهيدات ‎VIIa‏ و 1711110 . ويتم تحويل ‎VII‏ ايضا الى مركبات الاختراع الحا لي عن طريق عمليات موصوفة في تسلسل التفاعل ؟ . وتتفاعل مركيات الديهيد 71 مع دياليثيوم او ملح ليثيوم صوديوم اسيتو اسيتات 0 ميثيل لانتاج ‎١‏ - ( بيرول مستبدل ) - 0 هيدر وكسي - ‎=F‏ اوكسو هيبتانواتات ‎IX‏ ‏المماثلة . ويتم اذابة الهيبتانواتات ‎IX‏ في مذيب قطبي مثل هيدروفوران رباعي ؛ ّ( لذي عن طريقه يخرج مقدار صفغير من الفقاعات الهوائية ‎٠‏ ويتم اضافة زيادة خفيفة من | لكيل يورا ‎O‏ ثلاثي ¢ ‎Jha‏ بوتيل بور | ‎I)‏ ثلاثي ¢ ‎I‏ لى الخليط | لذي يتم يعد 3 لك ) تبريده حتى درجة حرارة يفضل ان تكون بين صفر و ‎VAL‏ مئوية تقريبا وبعدها يتم ‎٠‏ اضافةبوروهيدرايد صوديوم . ويتم تحريك الخليط لمدة ساعة او ساعتين تقريباً وبعدها يتم اكسدته باضافة محلول بييروكسيد هيدر وجين مائي قاعدي . وينتج التفاعل ‎I‏ حماض ‎Jy ) - ١7‏ مستبدل ( - 7 - هيدروكسي هيبتانويك ‎XGA‏ ‎REACTION SEQUENCE II a‏ : 8 ض ‎١ CHO CHCH,CCHC00CH;‏ ° ‎os le x‏ 207 م 7 ‎Ry‏ :010000 نالا م ‎Ry <r‏ ‎R2 Ry Ra Rs‏ ‎VIH Xa }‏ ‎VII b Xb‏ ‎lk Tributylbarane‏ ‎Sodium borohydride‏ )2( ‎Hz0,, 8‏ )3( : ‎Ho BO, Sh‏ ‎OH C=CH;——C—CHC00H‏ ‎Tot |‏ ‎Ry X‏ ‎SHovRe‏ ‎=q > NT .‏ :7 ادا ‎Rs‏ . ‎Ry .R3‏ ‎oC Ry‏ ‎Xs‏ : ‎Xb oo‏ * * 1 ‎VO‏ وفيه يحتوي الناتج على غالبية من تشكيل ‎GR‏ #المطلوب بذرات كربون من ثلاث لى خمس وتحمل مجموعا ت هيدر وكسية . ;

To)

AR

‏مقبول صيدليا بوسائل تقليدية « حسب‎ Silas ‏ويمكن تحويل الاحماض الى ملح‎ )لي-١‎ - ‏المطلوب ١او ان يتم تدويرها الى ترانس - 1-76[ ؟ - ( بيرول مستبدل‎ ‏الكيل ] بيران = ؟ ,1 بواسطة ازالة الماء في مذيب خامل مثل تولوين ارتجاعي مع‎ ‏ازالة ازيوتروبية للماء . وقد وجد ان خطوة التدوير تحتوي من 4 الى .5 17 من‎ - ‏بيرول‎ ( - ١ ‏تشكيل ترانس المطلوب لمجموعة 4 - هيدروكسي بالنسبة لمجموعة‎ ٠ . ‏يل ) الكيل على حلقة لاكتون بيران - ؟- واحد‎ -١ - ‏مستبدل‎ ‏المذكورة عاليه‎ TT ‏ان احماض هيدرو كسي الحلقة المفتوحة للصيفة التركيبية رقم‎ ‏عبارة عن وسائط في تصنيع مركبات لاكتون الصيغة رقم 1 ويمكن استخدامها في‎ ‎٠‏ شكلها الحمضي الحر او في شكل ملح معدني او اميني مقبول صيدلياً بالطريقة ‎٠‏ الصيدلية للاختراع الحالي . وتتفاعل هذه الاحماض لتشكيل املاح معدنية وامينية مقبولة صيدليا . ويتضمن مصطلح " ملح معدني مقبول صيدليا " الاملاح المتشكلة بالصوديوم ؛ والبوتاسيوم ؛ والكالسيوم ؛ والماغنسيوم ؛ والالومنيوم , والحديد وايونات الزنك . ويتضمن مصطلح " ملح اميني مقبول صيدليا " الاملاح المتشكلة بالامونيا والقواعد النيتروجينية العضوية القوية بما يكفي لتشكيل املاح مع ‎١٠‏ احماض كربوكسيليكية . ان القواعد المفيدة لتشكيل املاح الاضافة القاعدية غير التوكسية المقبولة صيدليا لمركبات الاختراع الحالي تشكل طبقة يفهم حدودها بالفعل الملتخصصون في هذا المجال . ويمكن اعادة توليد الشكل الحمضي الحر لمركبات الاختراع من الشكل الملحي ‎٠‏ حسب المطلوب , بوصل الملح مع محلول ‎Ale‏ مخفف لحمض مثل حمض هيدروكلوريك . ‎٠‏ وقد تختلف املاح الاضافة القاعدية عن اشكال الحمض الحر لمركبات الاختراع الحالي في خواص فيزيائية مثل قابلية الذوبان ونقطة الاتنصهار ؛ ولكتها تعتبر ايضا مكافئة لشكل الحمض الحر لاغراض الاختراع الحالي . وقد تتواجد مركبات الاختراع الحالي في شكل متذاوب او غير متذاوب . وبوجه عام

يل فان الاشكال المتذاوبة مع المذيبات المقبولة صيدليا مثل الماء والايثانول وما شابه تعتبر مكافئة للاشكال غير المتذاوبة لاجل اغراض الاختراع الحالي . ان مركبات الاختراع الحالي مفيدة بأعتبارها عوامل تقليل كولسترول الدم او تقليل شحوم ‎pull‏ بفضل قدرتها على تثشبيط التركيب الاحيائي للكولسترول عن طريق ‎0٠‏ تشثبيط انزيم ؟ - هيدر وكسي ‎Vm‏ - ميثيل - جلوتاريل - انزيم مساعد ‎A‏ ريدكتاز ‎HMG - CoA)‏ ريديكتاز ) . ويتم قياس قدرة مركبات الاختراع الحالي على تثبيط التركيب الاحيائي للكولسترول بواسطة طريقتين . الطريقة الاولى ( تسمى ‎CST‏ سكرين ) وتستفيد من الاجراء الموصوف بواسطة ر . ! . دوجان واخرون , محفوظات الكيمياء الحيوية ‎٠‏ والفيزياء الحيوية ‎(VAVY)‏ مجلد ‎VOY‏ ,ص ‎ YV - YN‏ في هذه الطريقة يتم زيادة } مستوى فاعلية انزيم ‎HMG - CoA‏ في فئران معامل قياسية بواسطة تغذية الفئران بوجبة طعام تحتوي على 70 كولستر امين لمدة اربعة ايام وبعدها يتم التضحية ‎col Aull‏ وتتم مجانسة اكباد الفقئران » قياس وضم كولسترول - 014 - اسيتات في شحم غير ‎Ne‏ قابل للتصبين بواسطة تجانس كبد الفئران . ويتم قياس التركيز الجزيئي الدقيق للمركب المطلوب للحصول على ‎٠.‏ / تثبيط لتركيب السيترول لمدة تزيد عن ساعة واحدة ؛ ويتم التعبير عنها بأعتبارها قيمة 1050 . واما الطريقة الثانية ( وتسمى ‎COR‏ سكرين ) فتستعمل الاجراء الذي فصله ت . كيتا وآخرون , جريدة الابحاث الطبية ‎(VAAL)‏ المجلد 37ص ‎Wen = VA‏ وفي هذه الطريقة , يتم قياس مقدار ‎14C - HMG - COA‏ المحول الى ميفالونات - 140 في وجود مستحضر انزيم منقى ريدكتاز ‎HMG - COA‏ . ويتم قياس التركيز الجزيئي الدقيق للمركب المطلوب للحصول على ‎٠.‏ / تثبيط لتركيب الكولسترول وتسجيله بأعتباره ‎Land‏ 150 .

\Y

وتظهر فاعلية نماذج تمثيليّة عديدة للمركبات طبقا للاختراع الحالي في جدول ‎١ ١‏ ويتم

مقارنتها مع فاعلية المركب السابق في هذا المجال وهو الكومباكتين .

ولتحضير مركبات صيدلية من مركبات الاختراع الحالي , فان الحوامل الخاملة

المقبولة صيدليا يمكن ان تكون اما صلبة او سائلة . وتتضمن مستحضرات الشكل ‎٠‏ الصلب المساحيق والاقراص والحبيبات المنثورة والكبسولات والبرشام والفتائل .

ويمكن ان يكون الحامل الصلب مادة واحدة او اكثر والتي يمكن ان تعمل ايضا

باعتبارها ‎ol clin.‏ عوامل نكهة . او مذيبات ,او مزلقات ‎١‏ او عوامل مستعلقة ؛

او مواد ‎Dial‏ او عوامل تفتيت الاقراص ؛ ويمكن ايضا ان تكون مادة تغليف .

وفي المساحيق ؛ يعد الحامل عبارة عن مادة صلبة مقسمة بدقة وهي في خليط مع ‎٠‏ المكون الفعال المقسم بدقة . وفي الاقراص 0 يكون المركب الفعال مخلوطا مع الحامل

الذي يحتوي على خواص لصق لازمة بنسب مناسبة ومدمجة بالشكل والحجم

المطلويين .

ولتحضير الفتائل , يتم اولا صهر شمع منخفض الاتصهار مثل خليط من جليسريدات

حمضية دهنية وزبدة كاكاو , ونثر العنصر الفعال عليها بواسطة التحريك مثلا . ثم بعد ذلك يتم سكب الخليط المصهور المتجانس في قوالب باحجام ملائمة والسماح

بتبريدها وتجميدها .

ويفضل ان تحتوي المساحيق والاقراص من بين حوالي ‎٠‏ الى حوالي ‎AV‏ بوزن العنصر

الفعال .

والحوامل المناسبة هي كربونات الماغنسيوم , سترات الماغنسيوم ؛ التالك , اللاكتوز , ‎٠‏ السكر ؛ البكتين , الدكسترين ؛ النشا ؛ التراجاكانت , سيليلوز الميثيل ‎oe‏ سليلوز

كربوكسي ميثيل الصوديوم ؛ شمع متخفض الاتصهار ؛ زبدة كاكاو ‎by‏ شابه . والمقصود بمصطلح " مستحضر ان يشتمل على تشكيل المركب الفعال بمادة تغليف

بأعتبارها حامل يوفر كبسولة يكون فيها المركب الفعال ( مع او بدون الحوامل

الاخرى ) .

Ve _— ‏ب‎ ‎OH :

Ry } “eam R

N-x<L oo

R3 ١ ‏م1‎ ‏(-111/م417-0:01)‎ ‎Compound X Ri Rs Rs Re cst COR

Er ‏ااا‎ © SS. EE - SE - ! ‏حيتي‎ TL —CONH, - 1:0: 5 0.050 . ‏ل لا‎ ١ OH . 8 . ٠ R 5 ٠ : ‏ب‎ ‎ٍ ‏ريح‎ A 0 0 ‏إ:‎ “© ٍ : : ١ Rs .

Ry ) ١ ١ ْ ICs . Micromolss/liter)

Compound X Ri Ra R3 Rs ‘cst COR "2 ~—CH;CH;—~ —~CONH —CFy 0.40 0.40

COL oO 3 —CH,CH~= '=CONH CF; - 0.018 0.020 ‏ل ني بن"‎ ‎Compactin (Prior art) - ١ 0.026 0.028‏ محاطأا بحا ‎Jw‏ ءوا لذي يكون يذ لك مصحوبا معها. وبطريقة مشا بهة ‘ يتم تضمين 1 لبرشام ايضا . ويمكن استخدام الاقراصض والمساحيق وا لبرشام والكبسولات ‏بأعتبارها اشكال جرعة صلبة للتعاطي عن طريق الفم . ‎٠٠‏ وتتضمن مستحضرات الشكل السائل محاليل مناسبة للتعاطي عن طريق الفم او الحقن او مستعلقات ومستحلبات مناسبة للتعاطى عن طريق الفم . ويمكن الاشارة الى محاليل الماء المعقم للمركب الفعال او محاليل معقمة للمركب الفعال فى مذيبات يما فى ذلك الما ‎I‏ وا لايثانول ‘ وجليكول | لبروبيلين بأعتبارها نماذج للمستحضرات السائلة المناسبة للتعاطى عن طريق الحقن . ‎. ‏ويمكن تحضير المحاليل المعقمة عن طريق اذابة المكون الفعال في نظام المذيب المطلوب‎ ٠ . ‏المركب المعقم في مذيب معقم مسبقا فى ظل ظروف معقمة‎

Vo

ويمكن تحضير المحاليل المائية للتعاطي عن طريق القم بواسطة ‎WHE‏ المركب الفعال في

ماء واضافة مذاقات مناسبة ؛ وعوامل تلوين , ومتثبتات وعوامل ‎AAS‏ حسب

المطلوب . ويمكن وضع المستعلقات المائية للاستخدام عن طريق الفم بواسطة نثر

الملكون الفعال المقسم بدقة في الماء مع مادة لزجة مكل الاصماغ الطبيعية او ‎٠٠‏ الصتاعية , او الراتينجات ؛ سليلوز الميثيل او سليلوز كربوكسي ميثيل الصوديوم

وعوامل التعليق الاخرى المعروفة في مجال التشكيل الصيدلي .

ويفضل ان يكون المستحضر الصيدلي في شكل جرعة وحدة . ففي مثل هذا الشكل ؛

يتم تقسيم المستحضر الى جرعات ؛ وحدة تحتوي على كميات مناسبة من المكون ‎٠‏ الفعال . ويمكن ان يكون شكل جرعة الوحدة مستحضر معلب والعلبة تحتوي على ‎٠‏ كميات منفصلة من المستحضر على سبيل ‎JUL‏ , اقراص مفلفة او كبسولات

ومساحيق قارورات أو امبولات . ويمكن ان يكون شكل جرعة الوحدة ايضا كبسولة او

برشامة او القرص نفسه ؛ او يمكن ان يكون بالعدد المناسب من اي من الاشكال

المعلبة . وفي استخدامها العلاجي كعوامل تقليل شحوم الدم او تقليل كولسترول الدم ؛ يتم ‎No‏ اعطاء المركبات المستخدمة في الطريقة الصيدلية للاختراع المالي للمريض

بمستويات جرعة من .1 ملجم الى ‎1٠.‏ ملجم يومياً .

وبالنسبة لانسان بالغ طبيعي وزته ‎VL‏ كجم تقريبا او وزن الجسم , تصبح الجرعة من

حوالي 50 ملجم / كجم الى حوالي ‎A‏ ملجم / كجم من وزن الجسم في اليوم .

ومع ذلك يمكن ان تختلف الجرعات اعتمادا على متطلبات المريض ؛ وحدة الحالة التي ‎YL‏ يتم معالجتها والمركب الذي يتم استخدامه . ويقع تحديد الجرعات المثلى لموقف معين

داخل نطاق التخصص في هذا المجال .

هذا وتوضح الامثلة التالية الطرق الخاصة لتحضير المركبات طبقا للاختراع الحالي .

وهذه الامثلة توضيحية وليست محددة لمدى الاختراع كما هو محدد بواسطة عتاصر الحماية الملحقة .

مثال رقم ‎١‏ ‏تحضير ترانس - 8 - )8 - فلورى فينيل ) - ؟- ( ميثيل ايثيل ) ‎N=‏ - فينيل ‎١ - ALS‏ - [ ؟ - ( تتراهيدرو - 6 - هيدر وكسي - ‎NV‏ - اوكسو ‎2H‏ - بيران - ؟- يل ) ايثيل ] - بيرول - *- كربوكسي اميد . 0 خطوة أ : تحضير حمض الفا - [[؟ - ‎TV)‏ = ديوكسلان - ؟- يل ) ايثيل - ] امينو ] - ؛ - فلوروبنزين اسيتيك ؛ استر ايثيل ويتم اضافة محلول مقداره ١7جم‏ ) ‎YY.‏ ‏مليمول ) من 7 -[١-(7-١مينو‏ ايشيل ) ] ‎PRE‏ - ديوكسلان في .5 مل من استونيتريل في درجة حرارة الغرفة مع التحريك حتى الحصول على محلول مقداره ‎J‏ مليمول من استر ايثيل . ‎٠‏ حمض الفا - برومو ؛ - فلوروبتزين اسيتك ( جا . و . ابشتاين واخرون ,؛ جريدة الكيمياء الطبية ؛ المجلد ‎YE‏ : ص ‎(VAY 54. - $A)‏ £75 مل ‎Yoo)‏ مليمول ) من ايثيل امين ‎SO‏ في ‎YOu‏ مل من اسيتونيتريل . ويتم تحريك الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة ليلا ثم يتم سكب الخليط ‎JOE‏ مل اثير ايثيل ثنائي . ويتم استخلاص المستعلق الناتج ب ..؟ مل ماء ومرتين ب ..؟ مل جزء حمض هيدرو كلوريك ‎2M‏ ويتم ‎١٠١‏ جعل المستخلصات المجمعة قاعدية ب ‎Y0‏ 7 محلول هيدروكسيد صوديوم مائي واستخلاصها مرتين ب .9.0 مل جزء من اسيتات ايثيل . ويتم جمع اسيتات الايثيل وغسلها على التوالي بالماء والمحلول الملحي , ثم تجفيفه فوق سلفات ماغنسيوم خالي من الماء . ويتم ازالة عامل التجفيف بالترشيع ؛ وتركيز الباقي حتى ناتج £450 جم من استر ايثيل حمض الفا - ‎Yo NV) - Y]]‏ = ديوكسلان - ؟- يل ) ايثيل [ امينو ] - .؟ 0 ؛-فلورو بنزين اسيتيك . ان طيف الرنين المفناطيسي البروتوني ‎MHZ‏ 0م للناتج في ديوتروكلور فورم يعرض اشارات عند 4١ر١‏ ( ترابط ثلاشي ؛ 311 , 1 # ‎(THz‏ فهر ( ترابط متعدد ؛ ‎(2H‏ : ‎YY.‏ ( ترابط مفرد واسع ,11 ) 1ر؟ ( ترابط متعدد ‎(2H‏ فهر ؟ ( ترابط متعدد ‎(HH‏ ‏إٍ

لل )£5 ( ترابط ‎ely,‏ 1,214 2 0)7112 17 ( ترابط مفرد ‎ELA (TH‏ ( ترابط ثلاثي ‎٠‏ ‎Hz 3‏ 45( و هر الى آرلا ( ترابط متعدد , 4117 ) اجزاء في المليون من رباعي ميثيل سيلان . خطوة ( ب ) : تحضير حمض الفا - [[؟ - ‎YN)‏ - ديوكسلان - ؟- يل ) ايثيل ](؟- © ميثيل - ‎١‏ - اوكسو بروبيل ) امينو ] 4 - فلوربتزين اسيتيك , استر ايثيل يتم تحليل ‎Vo‏ جرام ( ‎٠٠١‏ مليمول ) من حمض الفا - [[ ؟ = ‎V)‏ 7- ديوكسلان - ؟- يل ) ايثيل ] امينو ] - 4 - فلورو بنزين اسيتيك , استر ايثيل من خطوة )1( وذلك في 700 مل من كلورو ميثان ثنائي مع ‎YAY‏ مل ( 7.5 مليمول ) ايثيل امين ثلاثي ويتم تبريد الخليط الناتج حتى درجة الصفر المنئوية تحت نيتروجين جاف . ويتم تحريك ى ‎٠‏ محلول يتكون من ‎١١‏ مل ( ‎٠09‏ مليمول ) كلوريد ايسوبوتيريل في .5 مل كلورو ميثان ثنائي ببطء مع التحريك . وبعد اكتمال الاضافة , يتم تحريك الخليط لمدة .+ دقيقة اضافية ثم سكبه في ‎٠٠١‏ مل اثير ايثيل ثنائي . ويتم غسل محلول الاثير على التوالي باجزاء من الماء . 2164 حمض هيدر وكلوريك « محلول بيكربونات الصوديوم , ومحلول ملحي ؛ ثم تجفيفه على سلفات ماغنسيوم خالي من الماء . وينتج تبخر ‎No‏ المذيبات ‎Yo‏ جم من حمض الفا - [[؟ = ‎VN)‏ 7- ديوكسولان - ؟- يل ) ايثيل ]-(؟- ميثيل - ‎١‏ - اوكسوبروبيل ) امينو ] - 4 - فلوروبتنزين اسيتيك ؛ استر ايثيل . ان طيف ‎os Jl‏ المفتاطيسي البروتوني 9010112 لمحلول ديوتركلور وفورم الناتج يعرض اشارات عند ‎ALY‏ ( ترابط متعدد ‎(9H‏ لار١‏ ( ترابط متعدد 211 )2 ‎YAS‏ ‏(ترابط متعدد 111 )0 79ر؟ ( ترايط متعدد 211 ‎YA. )‏ ( ترابط متعدد ؛ ‎(4H‏ .7ر2 ‎Ye‏ (ترابط ‎ely,‏ 172117 7112) 0 .1ر2 ( ترابط ثلاشي ‎OA ١ )45 112 =T IH‏ ( ترابط مفرد ‎(1H‏ وهر الى رلا ( ترابط متعدد , ‎(4H‏ اجزاء في المليون من رباعي ميثيل سيلان . ّ

) دا

خطوة ( ج) تحضير حمض الفا - [[ 7 = ‎١(‏ 3 - ديوكسولان - ؟- يل ) ‎Ym [Jain‏

ميثيل -١-اوكسوبروييل‏ )امينو ]-؛ = ‎guste‏ اسيتيك .

يتم تسسخين محلول يتكون من ‎Y0‏ جم ( ,40 مليمول ) استر من خطوة ب و١١‏ جم

‎YL)‏ مليمول ) هيدروكسيد صوديوم في ‎٠‏ مل من ‎9:١‏ ماء ميشائنول في ظل ‎٠‏ الارتجاع وتحريكه لمدة ساعتين . ويتم تبريد المحلول حتى درجة حرارة الغرفة .

‏وتركيزه وتخفيفه باضافة ..5 مل ماء . ويتم استخلاص المحلول الناتج مع الاثير

‏وتحويل الطبقة المائية الى حمض باستخدام ‎OM‏ حمض هيدر وكلوريك ‎elie‏ او بارد

‏ثم استخلاصه مرتين باستعمال .ر ؟ مل جزء اسيتات ايثيل .

‏ويتم غسل المستخلصات المتجمعة بالمحلول الملحي ؛ وتجفيفها على سلفات ماغنسيوم ‎٠‏ خال من الماء , وتبخيرها لانتاج ‎Yo‏ جم حمض الفا - [[ 7 - ‎TV)‏ = ديوكسولان - ؟-

‏يل ) ايثيل ] - ( 7 - ميثيل - ‎-١‏ اوكسو بروبيل ) امينو - 4 - فلورو بنزين اسيتيك

‏خام والذي يتم استخدامه بدون تنقية اخرى .

‏ان طيف الرنين المفناطيسي البروتوني 903411 لمحلول ديوتركلور فورم الناتج

‏يعرض ‎wl, Lil‏ عند ١ار١‏ ( ترابط مزدوج , 1.611 - ‎(THz‏ :5ر٠‏ الى ‎AoA‏ (ترابط ‎Vo‏ متعدد ‎Y,A0 (2H‏ (ترابط متعادد ‎YY (IH‏ ( ترابط متعدد ؛ 11211 ) فلار ؟

‏( ترابط متعدد ‎(4H‏ £507 ( ترابط ثلاشي ‎LH‏ , 1 2 4.5112 ) "ار ( ترابط مفرد 111 )؛

‏هر الى ‎VOY‏ ( ترابط متعدد , ‎(4H‏ اجزاء في المليون من ايثيل سيلان رباعي .

‏خطوة (د ): تحضير آ1- ؟- فيتيل بروبين اميد .

‏يتم اضافة محلول يتكون من ‎WY‏ مليمول سيكلو هكسيل كربوديميد ثنائي في ‎Yo.‏ ‎YL‏ مل كلورو ميثان ثنائي في شكل نقط لمدة ساعتين في درجة حرارة صفر مئوية حتى

‏الحصول على مستعلق يتكون من ‎WY‏ مليمول حمض بروبيوليك ‎١79160‏ مليمول

‏انيلين ,و 0 مليمول ؛ - ميثيل امينو بيريدن ثنائي في .. مل ‎goss‏ ميثان

وبعد اكتمال الاضافة ؛, يتم تحريك الخليط لمدة .3 دقيقة اضافية ثم تخفيفه بالاثير ‎Jail‏ . ويتم ترشيح الخليط الناتج عن طريق جل سيليكا , وتركيزه واعادة بلورة الباقي لتوفير در .؟ جم ‎١ Nga‏ 7- فينيل ثنائي - ؟ - بروبين اميد ؛ عند نقطة اتصهار ؟؟1 الى ‎YY‏ © ‏نجد ان‎ ZU, NZ 0,AVH ZA WAC ‏وحساب‎ : 059313370 Ju fay, oo ‏ل فر‎ C/o AH CZ AL 08 ‏للمركب تبين نقاط ذروة اساسية ١١؟؟ .ات‎ KBr ‏ان الطيف دون الاحمر لكرية‎ . ‏مقا .701177 ,و1941 ستنتيمتر متبادل‎ VEAL Noga, Vode ‏خطوة(ه):‎ - ) ‏فلورو فينيل‎ - 4(- ٠ -] ‏تحضير ١-[7-(١,7-ديوكسولان - ؟- يل ) ايثيل‎ ٠ . ‏بيرول - 3*- كربوكسي اميد‎ - TH - ‏ميثيل ايثيل ) - 17 4 - فينيل ثنائي‎ -١(-" = YN) = VTL ‏يتم تحضير محلول يتكون من 48 جم ) ./؟ مليمول ) حمض‎ ‏اوكسو بروبيل ) امينو ] = 4- فلورو‎ -١ = ‏ديوكسولان - ؟- يل ) ايثيل ] (؟ ميثيل‎ ‏ويتم تسخين 48 جم‎ dle ‏بنزين اسيتيك ؛ كما هو موصوف في خطوة (ج) المذكورة‎ ‎YN (Jan La EY4) ١١‏ - فينيل بروبينويك كربوكساميد ؛ كما هو موصوف في خطوة ( د ) المذكورة عاليه عند درجة حرارة .3 مع التحريك لمدة ؛ ساعات , ( يحدث انبعاث قوي لمدة ساعتين ) . وبعد هذه المدة ؛ يتم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة . وعمل فصل كروماتوجرافي مرتين على جل سيليكا , والتنقية ‎Vito‏ ‏هكسان : اسيتات ايثيل لفصل الناتج ‎٠ = Ry)‏ ؟ر . ) عن مادة البداية ‎=Rp)‏ قر . ) . ‎١ ) ‏وتوفر عملية اعادة بلورة الناتج من اثير ايسو بروبيل 08,0 جم ( 7ر4١ مليمول‎ Y. -١(-7؟- ‏ديوكسلان - ؟ - يل ) ايشيل ]-٠-(؛-فلورو فينيل)‎ = TV) = Y ] = ‏ميثيل ايثيل ) - 14 4 - فينيل ثنائي - (11- بيرول - ؟ - كربوكساميد ؛ عند نقطة‎

AY ‏انصهار 104 الى‎

Y.

وبتحليل 0131131111203 : وحساب ‎ZL, 11 Z VE, WAC‏ ا "ار 7 نجد ان

‎ZN 117176246‏ الاحهرة ا

‎Hg) ‏خطوة‎

‏تحضير * -(4 - فلورو فينيل ) - ؟- ‎-١(‏ ميثيل ايثيل ) ‎-7(-١-‏ اوكسو ‎N= (dsr ©‏ 8 = فينيل ثنائي -111- بيرول - <- كربوكساميد .

‏يتم تسخين محلول يتكون من 08 جم ( 7ر118 مليمول ) ‎YN) - 71-١‏ - ديوكسلان -

‏؟ يل ) ايثيل ] - 0 -(1 - فلورو فينيل ) - ؟- ‎١(‏ = ميثيل ايثيل ) - 4,17 - فينيل

‏ثنائى - 111 - بيرول - ‎YF‏ كربوكساميد , من الخطوة ه عاليه ‎otc‏ مل حمض

‏هيدر وكلوريك مركز في ‎١٠١‏ مل ايشانول خال من الماء في ظل الارتجاع مع ‎٠‏ التحريك لمدة ‎YE‏ ساعة .

‏وبعد هذه الفترة ؛ يتم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة ؛ وتركيزه ووضع الباقي

‏في ‎٠‏ مل ‎VY‏ اسيتون : ماء و ‎٠‏ جم حمض ‎-P‏ تولوين سلفونيك . ويتم تسخين هذا

‏الخليط في ظل الارتجاع مع التحريك لمدة يومين وبعدها يتم تبريد المحلول حتى درجة

‏حرارة الغرفة وتقسيمه بين لتر واحد اثير ايثيل ثنائي و ‎Yeu‏ مل محلول ملح . ويتم فصل الطور العضوي وتنقيته على التوالي باستعمال محلول بيكربونات

‏الصوديوم ومحلول ملحي , وتجفيفه على سلفات ماغنسيوم خال من الماء ثم تركيزه .

‏ويتم تحليل الزيت الناتج في المقدار الادنى المطلوب من اثير ايسو بروبيل الساخن

‏ويتم تجميع البلورات التي تتشكل عند التبريد بواسطة الترشيح لانتاج مر جم ه

‏-(2- فلورو ‎١( =F - (Jind‏ = ميثيل ايثيل ) - ‎١‏ - ( ؟- اوكسو بروبيل ) = ‎EN‏ - فينيل ثنائي - ‎IH‏ - بيرول - 7- كربوكساميد .

‏ويتم الحصول ايضا على ناتج اضافي ‎AA‏ جم بلورات من السائل الاصلي .

‏وبتحليل و1020 1127 ‎Cog‏ : وحساب © ‎VAT‏ 7 ل 0,8 7 ‎ZN UN‏ نجد ان

‎HZ VALEAC‏ .ارات لل ارا

YA

(5) ‏خطوة‎ ‎- ) ‏ميثيل ايثيل‎ = V) - ٠ - ‏هيدر وكسي‎ - Lda - ) ‏تحضير ؟ -(4 - فلورى فينيل‎ -١- ‏بيرول‎ - TH - ‏-؛ -[ ( فيتيل امينو ) كربونيل‎ Jind =F - ‏بيتا-اوكسو‎ ‎. ‏حمض هيبتانويك , استر ميثيل‎ 0 يتم اضافة محلول اسيتو اسيتات ميثيل ( ‎YO,‏ مل ؛ ؟4؟ مليمول ) في ‎You‏ مل هيدروفوران رباعي خال من الماء على شكل نقط الى مستعلق هيدرايد صوديوم منقى باليكسان ومتحرك ‎VE)‏ جم ؛ 17" مليمول ) في .. مل هيدروفوران رباعي عند درجة حرارة صفر مئوية . وعندما يكتمل انبعاث ‎«SL‏ يتم اضافة ١ر١4‏ مل من 41 © - بوتيل ليثيوم على شكل نقط لمدة ‎٠١‏ دقيقة .

VA = ‏دقيقة عند درجة الصفر المئوية ثم تبريده حتى‎ YL ‏ويتم تحريك المحلول الناتج لمدة‎ ٠ ‏مليمول ) 65 -(2 -قلورو‎ A ‏جم (9ر‎ YALA ‏وبعدها يتم اضافة محلول يتكون من‎ ‏اوكسو بروبيل ) - 217 4 - فينيل ثنائي‎ =) - ١ - ) ‏ميثيل ايثيل‎ - ١ ( ‏فينيل ) - ؟-‎ ‏مل هيدروفوران‎ ٠٠١ ‏كربوكساميد ؛ من الخطوة ( و ) عاليه , في‎ -١ - ‏بيرول‎ - IH = ‏دقيقة عند درجة‎ Yo ‏دقيقة . ويتم تحريك المحلول الناتج لمدة‎ Ye ‏رباعي وذلك لمدة‎ ‎٠‏ حرارة ‎VA‏ وبعدها تتم تدفئته حتى درجة الصفر المئوية حيث يتم تركه لمدة .1 دقيقة اضافية . ثم يتم تحميض الخليط بواسطة اضافة فقط ‎7.٠0‏ مل حمض هيدرو كلوريك 314 ثلجي - بارد ؛, وتخفيفه بالاثير , وتنقيته على التوالي بالماء ومحلول الملح , وتجفيفه على سلفات ماغتسيوم خال من الماء , ثم تركيزه . وينتج الفصل الكروماتوغرافي ‎-١(- ٠ - ‏فلورو فينيل ) - دلتا - هيدروكسي‎ - 4(- Yea ؟ا/ر١‎ (SLU ‏الومضي‎ XY.

TH - ] ‏فينيل - 4 - [ ( فينيل امينو ) كربونيل‎ =F - ‏ميثيل ايثيل ) - بيتا = اوكسو‎ . ‏حمض هيبتانويك ؛ استر ايثيل‎ - ١ = ‏ييرول‎ -

)

YY

ان طيف الرئنين المفتاطيسي البروتوتي ‎90M Hz‏ للناتج يعرض اشارات عند bola) Y 80 (2H ‏(ترابط مزدوج 8)712-1[,611ر١(ترابط متعدد‎ V0.

Ld ,5)Y,0 0 (2H . ‏ترابط مفرد‎ ) Y YY ) 111, ‏واسع‎ ( YA (THz 1 . 211 ‏مزدوج ؛‎ متعدد ‎YW (1H‏ ( ترابط مفرد ‎IY A (BH‏ ..رء ( ترابط متعدد 211 )80ر1 الى ‎٠‏ ؟رلا ( ترابط متعدد ‎(14H‏ اجزاء في المليون من مثل سيلان رباعي ‎٠.‏ خطوة (ح ) تحضير ‎LR‏ 87 - 7 - )£ فلورو فينيل - بيتا - دلتا - هيدروكسي ثنائي - ‎١(- ٠‏ - ميثيل ايثيل ) - ؟ - فينيل - 4 - 1 ( فينيل امينو ) كربونيل ] - ‎TH‏ - بيرول ‎-١-‏ حمض هيبتانويك وترانس 0 -( 4 - فلورى فينيل ) - ؟- ( ‎١‏ = ميثيل ايثيل ) ‎N=‏ ‎٠‏ + - فينيل ثنائي - ‎١‏ - [ ؟ - ( هيدرو رباعي - 4 - هيدروكسي -76-اوكسو -211- بيران - ؟ - يل ) ايثيل ] - 111 - بيرول - 7- كربوكساميد ؛ يتم عمل فقاعات هواء ( ‎٠١‏ مل ) عن طريق محقنة في محلول يتكون من ؟- (4 - فلورو فيئيل ) - ‎Bla‏ - هيدروكسي - ‎-١( - ٠‏ ميثيل ايثيل ) - بيتا - اوكسو - ‎١3‏ - ‎FEU‏ - ؛ - [ فينيل امينو ) كربونيل ] - 111- بيرول - ‎١‏ - حمض هيبتانويك ؛ ‎No‏ استر ‎A) Judea‏ جم ١٠ر44‏ . مليمول ) و 4ر47 مل من بوتيل بوران ثلاشي 114 في ‎٠‏ مل هيدروفوران رباعي خال من الماء . ويتم تحريك الخليط ليلا في درجة حرارة ‏الغرفة ثم بعد ذلك يتم تبريده حتى - 8 . يتم اضافة بور وهيدرايد الصوديوم ‎YA)‏ جم ‎VV JA‏ مليمول ) للخليط البارد في جزء واحد .ويتمالسماح بتدفنئة ‏الخليط ببطء حتى درجة الصفر المئوية لمدة ثلاث ساعات ؛ واثناءها يكون هناك ‎XY.‏ انبعاث غاز قوي . ‏ويتم استبدال مغطس اسيتون الثلج الجاف المستخدم على اناء التفاعل بمفغطس تثلجي ‏واضافة ؟ر8١‏ مل حمض اسيتيك جليدي على شكل ‎Ls‏ وبعدها يضاف ‎Yo‏ مل من ‏محلول هيدروكسيد صوديوم ‎Ve 505 331 Sle‏ مل من .77 محلول بيروكسيد ‏هيدروجين مائي . ى

Yy . ‏ويتم تحريك الخليط بقوة في حين يتم السماح بتدفئتة حتى درجة حرارة الغرفة ليلا‎

TAU ‏وبعد ذلك يتم تقسيم الخليط بين اثير ايثيل ثنائي وماء ويتم فصل الطبقة‎ . ‏وتحميضها واستخلاصها باسيتات الايثيل‎ -18 .87 paid ‏وينقى مستخلص اسيتات الايثيل بمحلول الملح . ويجفف ويبخر‎ - ) ‏ميثيل ايثيل‎ -١( - ٠ - ‏فلورو فينيل - بيتا - دلتا - هيدر وكسي ثنائي‎ 4-7 0٠ ‏حمض هيبتانويك‎ - ١ = ‏فينيل - ؛ - [ ( فينيل امينو ) كربونيل ] - 117 - بيرول‎ =F . ‏خام والذي يتم استخدامه بدون تنقية اخرى‎ ‏ويوضع الحمض الخام في تولوين وتحويله الى لاكتون بالتسخين في ظل الارتجاع لمدة ض‎ ‏جم من ترانس‎ Ve ‏ست ساعات . ويتم عمل فصل كرو ماتوجرافي للخليط لتوفير‎ -١- ‏فلورو فينيل ) - ؟-(١- ميثيل ايثيل ) - 017 - فينيل ثنائي‎ - 4-08 ٠ - ‏بيران - ؟ - يل) ايثيل]‎ - 211 - push -+- ‏(هيدرو رباعي - 2 - هيدروكسي‎ - VY]

AV ‏بيرول - 3- كربوكساميد بأعتباره جسماً مذاباً ؛ ونقطة الانصهار من .8 الى‎ -3 ‏نجد‎ 70 NAN 7 ر1٠11‎ 071710: ‏وبتحليل 013133120204 : وحساب‎ 70 YAN ZA, 117177 ‏ان ار‎

Cis ‏نسبة جزيئية من الاشكال‎ ٠: 4 ‏تشمل‎ HPLC ‏وقد وجد ان هذه المادة بواسطة تحليل‎ ٠ ‏و ترانس - ايسومرية للناتج . كما ان اعادة البلورة من اسيتات تولوين - ايثيل‎ : 14-164 ‏تنتج شكل - ترانس نقي اساساً ؛ بنقطة انصهار من‎ ‏مثال ؟‎ =) - ٠ - ‏تحضير 18 , 18 - ؟ - )6 - فلورو فينيل - بيتا - دلتا - هيدروكسي ثنائي‎ -١- ‏فينيل امينو ) كربونيل ] - 111 - بيرول‎ ( BY - ‏فينيل‎ - BY ) ‏ميثيل ايثيل‎ + . ‏حمض هيبتانويك ؛ ملح الصوديوم‎

Ye - ) ‏ميثيل ايثيل‎ -١( ‏يتم تبريد خليط من ترانس - 0 -(4 - فلورو فينيل ) - ؟-‎ -211- ‏فينيل ثنائي -٠١-[7؟- هيدرو رباعي هيدروكسي -1-اوكسو‎ - 6. ) ‏جم ؛ 9ر8١ مليمول‎ ٠١ ( ‏بيران - ؟ - يل ) ايثيل ]- 111 - بيرول - *- كربوكساميد ؛‎ ‏خليسط‎ 1:١ ‏و 2لار. جم ( 9ر8١ مليمول ) هيدروكسيد صوديوم في .5 مل من‎ ‏هيدروفوران رباعي - ماء حتى درجة الصفر المنّوية . ويتم السماح بتدفنئة هذا‎ 0 ‏الخليط ببطء حتى درجة 10 مئوية وبعدها يتم تركيزه . ويجفف الجسم المتبقي في‎ . ‏ظل الفراغ‎

AVON YELL ‏ويعرض الطيف تحت الاحمر للناتج نقاط ذروة امتصاص اساسية عند‎ ‏.لاسنتيمتر‎ Y 0 ASE VYOR ‏تلت اتا‎ VENY ‏عتما للما لخد‎ Yoda . ‏متبادل‎ ٠ ‏ان طيف الرنين المفناطيسي البروتوني 904117 لمحلول ايشيل سلفوكسيد ثنائي‎ ‏ترابط مزدوج ؛ 1 < 61.7112 )؛‎ ( VE ‏سداسي للناتج يعرض اشارات عتد‎ 5 05 500 . ‏(ترابط متعدد 41 ).8ر١ (ترابط مؤدوج لترابطات مزدوجة‎ ١

YH. 4112 . 15 - [ ‏ترابط مزدوج لترابطات مزدوجة‎ ( ١ر40)‎ 111 . 8112 . 15 1( ‏ترابط متعدد ,1211 )9.0 ( ترايط مزدوج‎ ( VY - 1ر١‎ (BH ssa Sa ‏-])(ترابط‎ No ‏اجزاء في المليون من ميثيل سيلان‎ (TH ‏ارح ترابط مفرد‎ 5 (2H ,8Hz=1. ١ ‏رباعي‎ ‏مثال و ؛‎ ؟[-١- ‏فينيل ثنائي‎ - tN -) ‏تحضير : ترانس - ؟ - (4 -فلورو فينيل‎ ] ‏اوكسو - 211 - بيران - ؟ - يل ) ايثيل‎ - 1١ - ‏-(هيدروى رباعي - 4 - هيدروكسي‎ Ye 0 ‏بيرول - ٠-كربوكساميد ,و ترانس‎ I ‏-0-(فلورو ميثيل‎ ‏-(؛)-فلوروفينيل)-017 -فينيل ثنائي -١-[7-(هيدرو ربساعي‎

Xo

-)-هيدروكسي -16-اوكسو = ‎2H‏ — بيران ‎Y=‏ - يل ) ايشيل ]- ؟ - (فلورو

ميثيل ثلاثي بيرول ‎ -‏ - كربوكساميد .

خطوة(أ) :

تحضير الفا - [[؟ - ‎١١‏ - اوكسلان ثنائي - ؟- يل ) ايثيل] امينو] - ؛ - حمض ° فلورو بنزين اسيتيك . يتم اذابة الفا - [[ ؟ - ‎YN‏ = اوكسلان ثنائي - ؟- يل ) ايثيل [ امينو ]- ؛ - حمض

فلورو بنزين اسيتيك ؛ استر ايثيل ( 9ر1 جم /ر7١١مليمول‏ الذي تم تحضيره

حسب الوصف في مثال ‎١‏ خطوة )1( في ‎ton.‏ مل من ‎Vio‏ خليط ميثانول - ماء مع

: ‏ساعتين‎ Sul ‏جم هيدر وكسيد صوديوم ويتم تسخين هذا الخليط في ظل الارتجاع‎ VY . ‏ونصف الساعة وبعدها يتم ازالة المذيبات في ظل الفراغ‎ ٠

ويتم وضع البقية الصلبة في ‎YYO‏ مل ماء واضافة خليط من ‎VE‏ مل اسيتيك جليدي

في ‎YA‏ مل ماء مع التحريك . وبعد التحريك لفترة ؛ يضاف ¥ مل اضافية من حمض

اسيتيك جليدي وتبريد الخليط لمدة ‎VO‏ دقيقة . ويتم تجميع المواد الصلبة بواسطة

الترشيح وتنقيتها بالماء ثم باسيتات الايثيل وتجفيفها لانتاج الفا [71 - ‎SYN)‏ ‎No‏ اوكسلان ثنائي - ؟ - يل ) ايثيل [ امينو ] حمض فلورو بنزين اسيتيك ,؛ بنقطة

انصهار 8١؟‏ - .؟؟ ‎Lista‏

خطوة ([ب) : تحضير خليط من 0 -(4 - فلورو فينيل ) - ‎-١‏ (7- اوكسو بروبيل ) = 4,17 = فينيل

ثنائي - ؟ - ( فلورى ميثيل ) - 111- بيرول - ‎-٠‏ كربوكسامهيد,ءو 7-()-فلورو .| فيثنيل)-١-(7-اوكسو‏ بروبيل) -17,؛ -- فينيل ‎ALS‏ - 0 -(فلورو ميثيل

ثلاشي ) - ‎TH‏ - بيرول - ؟- كربوكساميد .

يتم اذابة الفا - ‎FN = YJ]‏ = اوكسلان ثنائي - ؟- يل ) ايثيل ] امينو ]- 4 - حمض

فلورو بنزين (1.ر1 جم #در؟؟ مليمول ) في 49 مل انهيدرايد فلورو اسيتيك ثلاثي

) 1 واضافة ‎VLEV‏ جم ( مر ‎YY‏ مليمول ) من ‎=F = N‏ فينيل ثنائي - ؟- بروبين اميد ( الذي تم تحضيره كما هو موصوف في مثال ‎١‏ , خطوة (د ) . ويتم تسخين الخليط الناتج في ظل الارتجاع لمدة خمس ساعات ونصف الساعة . ثم بعد ذلك يتم تبريد الخليط , واضافة 9/ار١‏ مل حمض فلورو اسيتيك وتحريك الخليط ° ليلا . ويتم ازالة انهيدرايد فلورى اسيتيك الثلاثي الزائد في ظل الفراغ , واضافة الماء , وبعدها اسيتون كاف للحصول على محلول متجانس . ويتم تحريك هذا المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات . ويتم بذر الخليط ب 81 ؛ ؟ - فينيل ثنائي - ؟- برويين اميد , وتتكون مادة مترسبة . وبعد ثلاث ساعات يتم ازالة المادة المترسبة ‎٠‏ بواسطة الترشيح . وتتم ازالة الاسيتون من الرشاحة في ظل الفراغ ووضع البقية الصلبة في الاثير ؛ وتنقيتها على التوالي ؛ بجزئي ماء وجزئي محلول بيركربونات صوديوم ؛ وجزئى محلول ملح وتجفيفها على سلفات ماغنسيوم خال من الماء . وتتم ازالة الاثتبر في ظل الفراغ لانتاج خليط خام للمركبين المذكورين في عنوان المثالين. ويفضل هذا الخليط بواسطة كروماتوغرافيا العمود على .10 جم جل سيليكا ,و تنقيته ب 4 ‎٠:‏ خليط من هكسان - اسيتات ايثيل . واول قسم يتم تنقيته يكون 0 -(4 - فلوروى فينيل ) - ‎=F) -١‏ اوكسو بروبيل ) ‎EN =‏ - فينيل ثنائي - ؟- (فلورو ميثئيل ثلاثي )-111 - بيسرول - ‎—Y‏ ‏| كريوكساميد . ان طيف الرنين المفناطيسي البروتوني ‎90M Hz‏ لمحلول ديوتر كلوروفورم هذه المادة يعرض اشارات عند ؟لار؟ ( ترابط ثلاشي ‎THz 2 To‏ 211) ٠1ر2‏ ( ترابط ثلاشي و ‎١ (2H, 7 112 1‏ ار - ‎VOY‏ ( ترابط ‎Vote (SH ss ata‏ (ترابط مفرد 0 ‎(SH‏ . 4,87 ( ترابط مفرد 111 ) اجزاء في المليون من ميثيل سيلان رباعي .

Yv -؟3(-١‎ - ) ‏فلورو فينيل‎ mE) - Y ‏واما المركب الثاني المنقى من العمود فيكون‎ ‏(فلورو ميشيل ثلاثي ) - 111 - بيرول‎ - 0 - ALS ‏اوكسو بروبيل ) - 1,1 - فينيل‎ . ‏كربوكساميد‎ -٠ - ‏ان طيف الرئنين المغتاطيسي البروتوني لمحلول ديوتر كلور وفورم هذه المادة يعرض‎ ‏ترابط ثلافي و‎ ( 100 (2H THz = 1, AS ‏اشارات عند /17ر؟ (ترابط‎ oo ‏اجزاء‎ ) 11 ayia ‏ترابط متعدد , 1411 ) 6 4,8¥0 ( ترابط‎ ( VY - 1, (2H, 7 112 =] . ‏في المليون من ميثيل سيلان رباعي‎ ‏خطوة )=( ض‎ ورديه(-7[-١-‎ ALS ‏فينيل‎ - EN = ‏تحضير ترانس - 7 = )8 -فلورو فيتيل)‎ ٠ ‏فلورو‎ ( - ٠ -] ‏رباعي هيدروكسي -76-اوكسو -211-بيران -7-يل )ايشيل‎ ٠ - EN - ) ‏كربوكساميد , وترانس * -(4 - فلورو فينيل‎ =F - ‏ميثيل ثلاشي ) بيرول‎ -211 = ‏اوكسو‎ = Vm ‏هيدرو رباعي - 2 - هيدروكسي‎ (-7[-١- ‏فينيل ثتائي‎ . ‏كربوكساميد‎ =F - ‏بيران - ؟ - يل ) ايثيل ] - ؟ - ( فلورو ميثيل ثلاشي ) بيرول‎ ‏الخطوات ( ز ) و ح ) ؛ يتم تحضير‎ , ١ ‏باستعمال الطرق العامة المفصلة في المثال‎ . ) ‏مركبات العنوان من مركبات الديهيد لهذا المثال , الخطوة ( ب‎ No : ‏التحليلات الاولية للمركبين المذكورين في العنوان فهي‎ Lal ‏بالنسبة ل ترائنس * -(4 - فلورو فينيل )- 401 - فيتيل ثشنائي -1-1؟‎ ] ‏اوكسو - 211 - بيران - ؟ - يل ) ايثيل‎ - ١ - ‏هيدرو رباعي - 2 - هيدروكسي‎ ( - ‏كربوكساميد ؛‎ - ٠ - ‏-7-(فلورو ميثيل ثلاثي ) - بيرول‎ 0 ‏تجد ان‎ ZEAENZE, WH Ze ‏بتحليل 2111261204 : وحساب :0 ؟لار‎ ٠. ‏ارم لاخر ات حار ا‎ ورديه(-7[-١- ‏واماترانس 7 — )£1 -فلورو فينيل )-14, 8 - فينيل ثنائي‎ ‏اوكسو - 211 - بيران - ؟ = يل ) ايثيل] - 5 - قلورو‎ -١ - ‏هيدروكسي‎ - 2 - ely,

YA

‏ميثيل ثلاثي ) — بيرول - 9 - كربوكساميد فقد وجد انه بناء على اعادة البلورة من‎ ‏التولوين انها تحتوي على 9؟ر . مول تولوين بأعتباره مذيب للبلورة , بنقطة انصهار‎ . ‏مئوية‎ 1١١ 73 ‏بتحليل 112040250716 126 رد : وحساب :0 آلار / لخلا رب اا الاو ال‎

EVN ‏نجد ان 6 أخرتة لتر‎ ©

Claims (1)

1. ) Y4 ‏عناصر الحماية‎ : ١ ‏مركب الصيفة التركيبية رقم‎ -١ ١ : HO H H Ry N . ‏م اج‎ Folens Y

   ¢ “عبسارة عمسن ‎-CHpCHj- 4 -CHp-‏ ان - ‎-CHpCHCHj‏ ان - ‎-CHpCH(CH3)‏ ‎Ry °‏ عبارة عن ‎١‏ - نافثيل ؛ ؟ - نافثيل , سيكلو هكسيل . نور بونينيل ؛, فينيل؛ 1 فينيل مستبدل بفلورين ؛, كلورين؛ء.برومين . هيدروكسيل .فلورو ميثيل ثلاثي . الكيل من واحد الى اربع ذرات كربون ؛

   الكوكسي من واحد الى اربع ذرات كربون ؛ او الكانويلوكسي من اثنين الى ثمان 9 ذرات كربون .

   ‎٠‏ و ‎Rp‏ او ‎R3‏ عبارة عن 001045126 - حيث ان وآ و ‎Rg‏ عبارة عن : هيدروجين منفصل ؛ ‎١‏ الكيل من واحد الى ست ذرات كربون ؛ فينيل , فينيل مستبدل بفلورين , كلورين ؛ ‎١"‏ برومين , سيانو ؛ فلور ميثيل ثلاشي ,او كربو الكوسي من ثلاثي الى ثمان ذرات ‎YY‏ كربون والمكون الاخر من ‎GIR)‏ و11 عبارة عن: هيدروجين ؛ الكيل من واحد الى ‎NE‏ ست ذرات كربون , سيكلوبروبيل , سيكلوبوتيل ,. سيكلوبنتيل . سيكلوهسيل ؛ ‎Ne‏ فينيل .او فينيل مستبدل بفلورين , كلورين , برومين ؛ هيدر وكسيل ؛ فلورو ميثيل ‎٠‏ ثلاثي الكيل من واحد الى اربع ذرات كربون ؛ الكوكسي من واحد الى اربع ذرات ‎١١‏ كربون ؛ او الكانويلوكسي من اثنين الى ثمان ذرات كربون ؛

   )

   Y. ‎Rg VA‏ عبارة عن : الكيل من واحد الى ست ذرات كربون . سيكلوبروبيل ‎٠4‏ سيكلوبوتيل . سيك لوبنتيل , سيكلوهسيل ,او فلورو ميثيل ثلاثي . او حمض ‎LS ‏هيدروكسى او املاح منها مقبولة صيدليا , تماثل حلقة اللاكتون المفتوحة‎ ٠

   ‎| . ‏المذكورة عاليه‎ ١ ‏الصيفة التركيبية رقم‎ YY ‏عبارة عن -0117017) ا‎ X oO | LINEN ١ ‏مركب كما شو محدد بواسطة عنصر‎ -Y ١ ‎J ‏رة عن فينيل مستيد‎ Lie R 10 | ‏حيث‎ Y ‏محدد يوأ سطة عنصر‎ 3A ‏مركب كما‎ ١7 ١ ‎١"‏ بفلورين , كلورين هيدر وكسيل , فلورو ميثيل ‎(SE‏ ؛ الكيل من واحد الى اربع ‏ا ذرات كريون ‎٠١‏ لكوكسي من وحد الى ‎١‏ ربع ذرات كربون ؛ او ‎١‏ لكانويلوكسي من اثنين ‏\ - مركب كما هو محدد بواسطة عنصر ‎Y‏ حيث | ن جا عيا ,3 عن ا لكيل من واحدا لى

   ‎. ‏ست ذرات كربون‎ Y ‏\ 0- مركب كما هو ‎dda‏ بوا سطة عنصر ‎١‏ له | سم ترا نس - )+( — 0- ) - فلور 3 ‎- ‏هيدرو رباعي‎ ( - 71-١ - ‏ميثيل ايثيل ) - 017 4 - فينيل ثنائي‎ ١( ‏فينيل ) - ؟-‎ Y ‏؛- هيدر وكسي = - اوكسو - 211- بيران - ؟- يل ) ايثيل ]- 111 بيرول = ؟-‎ ‏؛ | كربوكساميد . ‏\ 1- مركب كما هو محدد يوا سطة عنصر الها سم ترا نس ‎-Y-‏ ) - فلورو فيتيل ( - 101310 - فينيل ‎١ ALS‏ - [ ؟ - ( هيدرو ر باعي - )- هيدروكسي = - اوكسو - ‎2H‏ = ‎ ¥‏ بيران - ؟- يل ) ايثيل ] - ‎٠‏ - فلورو ميثيل ثلاثي - 111 - بيرول - ‎١‏ - كربوكساميد .

   ‎١‏ 7- مركب كما هو ‎vans‏ بواسطة عنصر ‎١‏ له اسم ترانس - 0 -(4 - فلورو فينيل ) ‎NY‏ - فينيل ثنائي - ‎١‏ - [ ؟ - ( هيدرور باعي - ‎=f‏ هيدر وكسي - ‎١‏ - اوكسو - 211 "0 - بيران - ؟-يل ) ايشيل ] - ؟ - فلورو ميثيل ثلاشي - 111 بيرول - 7 - كربوكساميد . ‎١‏ + - مركب صيدلي ؛ مفيد بأعتباره عامل تقليل كولسترول ‎pull‏ يتضمن مقدار فعال "| يقلل كولسترول الدم من مركب طبقا لعنصر ‎١‏ بالجمع مع ‎Jala‏ مقبول صيدليا . ‎+١‏ - طريقة لتثبيط التركيب الاحيائى للكولسترول فى مريض بحاجة لمثل هذا العلاج