NO168645B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-6-(2-(3-eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-1-yl)alkyl)-4-hydroksypyran-2-on-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-6-(2-(3-eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-1-yl)alkyl)-4-hydroksypyran-2-on-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO168645B
NO168645B NO872259A NO872259A NO168645B NO 168645 B NO168645 B NO 168645B NO 872259 A NO872259 A NO 872259A NO 872259 A NO872259 A NO 872259A NO 168645 B NO168645 B NO 168645B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrole
preparation
alkyl
hydroxy
ethyl
Prior art date
Application number
NO872259A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872259D0 (no
NO168645C (no
NO872259L (no
Inventor
Bruce D Roth
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25352470&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO168645(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO872259D0 publication Critical patent/NO872259D0/no
Publication of NO872259L publication Critical patent/NO872259L/no
Publication of NO168645B publication Critical patent/NO168645B/no
Publication of NO168645C publication Critical patent/NO168645C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser egnet som hypokolestrolemiske og hypolipidemiske midler. Mer spesielt er det tale om en fremgangsmåte for fremstilling av visse trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroksypyran-2-oner og de korresponderende ringåpnede syrer oppnådd fra disse, og som er potente inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym-A-reduktase (HMG CoA reduktase), og som kan anvendes for inhibering av biosyntese av kolesterol.
Høye nivå av kolesterol og blodlipider i blod er tilstander som inngår ved begynnende arteriosklerose. Det er velkjent at inhibitorer av HMG CoA reduktase senker nivået av blodplasma-kolesterol, spesielt low density lipoprotein kolesterol (LDL-C) hos mennesket (se M. S. Brown & J. L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, nr. 9, 515-517 (1981). Det er nå fastslått at senkning av LDL-C nivået gir beskyttelse mot koronar hjertesykdom (se Journal of the American Medical Association, 251, nr. 3, 351-374 (1984).
Det er dessuten kjent at enkelte derivater av mevalonsyre (3,5-dihydroksy-3-metylpentansyre) og den korresponderende cykliserte laktonform, mevalonolakton, inhiberer biosyntesen av kolesterol (se F. M. Singer et al., Proe. Soc. Exper. Biol. Med., 102: 270 (1959) og F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146: 422 (1971)).
US-patent 3.983.140; 4.049.495 og 4.137.322 beskriver den enzymatiske produksjon av et naturlig produkt som nå kalles compactin, som har en inhiberende virkning på kolesterolets biosyntese. Compactin er vist å ha en kompleks struktur som innbefatter en mevalonolakton-del (Brown et al, J. Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165.
US-patent 4.255.444 beskriver flere syntetiske derivater
av mevalonolakton som har antilipidemisk aktivitet.
US-patent 4.198.425 og 4.262.013 beskriver aralkyl-derivater av mevalonolakton som er egnet for behandling av hyper1ipidemi.
US-patent 4.375.475 beskriver enkelte substituerte 4-hydroksytetrahydropyran-2-oner som i den 4(R)-trans-stereoisomere form er inhibitorer av kolesterol biosyntese.
Publisert PCT-søknad W.O 84/02131 beskriver visse indol-analoger og derivater av mevalonolakton som har anvendelse som hypolipoproteinemiske og antiaterosklerotiske midler.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles visse trans-6-[2-(3 eller 4-karboksamido-substituert pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroksypyran-2-oner og de korresponderende ringåpnede hydroksysyrer oppnådd fra disse, som er potente inhibitorer av kolesterol biosyntese som følge av deres evne til å inhibere enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase).
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med strukturformel I
hvor X er -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- eller -CH2CH(CH3)-.
Ri er fenyl substituert med fluor, klor eller brom; trifluormetyl; eller alkyl med 1-4 karbonatomer.
Den ene av R2 eller R3 er -CONHPh, og den andre er
fenyl. (Ph betyr her over alt fenyl).
R4 er alkyl med 1-6 karbonatomer eller trifluormetyl.
Ålment tilgjengelig norsk patentansøkning 85.3725 angår forbindelser som ligner på forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, men de inneholder ikke gruppen
-CONHPh som er til stede i 3- eller 4- stilling i forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Det har vist seg at denne gruppe medfører en betydelig forbedring av forbindelsenes virkning. Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse faller også fremstillingen av hydroksysyrer og farmasøytisk akseptable salter derav, som er oppnådd ved åpning av laktonringen av forbindelser med den ovenfor angitte strukturformel I. Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med strukturformel I omfatter a) omsetning av en substituert [(pyrrol-l-yl)alkyl]aldehyd-forbindelse med formel med dilitium eller natrium-litiumsaltet av metylacetoacetat for å danne en forbindelse med strukturen b) reduksjon av produktet fra trinn a) med en trialkylboran-forbindelse, så som tributylboran i nærvær av natriumborhydrid i et inert oppløsningsmiddel; c) oksydasjon av produktet fra trinn b) med alkalisk vandig hydrogenperoksydoppløsning for å gi en forbindelse med formel
og
d) cyklisering av produktet fra trinn c) til et lakton med formel I ved oppvarming i et inert oppløsningsmiddel så som
toluen, eller alternativt, ved omdannelse av produktet fra trinn c) til et farmasøytisk akseptabelt salt etter konvensjonelle metoder.
Farmasøytiske preparater egnet som: hypolipidemiske eller hypokolesterolemiske midler omfatter, en hypolipidemisk eller hypokolesterolemisk virksom mengde' av en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. En måte å inhibere kolesterol biosyntesen hos en pasient på, består i å gi en. virksom mengde av et farmasøytisk preparat av ovenfor omtalte type.
Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter en klasse av trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituert pyrrol-l-yl)alkyl]4-hydroksypyran-2-oner hvor pyran-2-on-delen er tilknyttet via en alkylkjede til nitrogenatomet i den substituerte pyrrolkjerne eller i 1-stillingen. Alkylgruppen kan være metylen, etylen, propylen eller metyletylen. Den foretrukne alkylkjede som knytter sammen den substituerte pyrrolkjerne og 4-hydroksypyran-2-on-ringen er etylen.
Forbindelser med strukturformel I har 2 asymmetriske karbonsentra, det ene i pyran-2-on-ringens 4-hydroksystilling og det andre i pyran-2-on-ringens 6-stilling, hvor alkylpyrrol-gruppen er tilknyttet. Denne asymmetri gir mulighet for fire isomerer, hvorav to er R-cis- og S-cis-isomerene og de andre to er R-trans- og S-trans-isomerene. Foreliggende oppfinnelse gjelder bare trans-formen av forbindelsene I.
I forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er 2-stillingen i den substituerte pyrrolkjerne substituert med fenyl substituert med fluor, klor eller brom; trifluormetyl eller alkyl med 1-4 karbonatomer.
I forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er 5-stillingen i pyrrolkjernen substituert med alkyl med 1-6 karbonatomer eller trifluormetyl. En foretrukket substituent er isopropyl.
Den foretrukne syntese for fremstilling av de nye forbindelser består i cykloaddisjon av et di-substituert acetylen, hvor en substituent er karboksamido eller N-substituert karboksamido, til en passende substituert N-acylaminokarboksyl-syre for å danne et substituert pyrrol. Denne addisjon kan skje på én av to måter som fører til et substituert pyrrol-addisjonsprodukt hvor karboksamido-substituenten sitter enten på karbon 3 eller karbon 4 i pyrrolkjernen.
I forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er substituenten i 3- eller 4-stillingen i pyrrolkjernen -CONHPh, og den andre av de to stillingene er substituert med fenyl.
Utgangsforbindelsene for foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles etter det generelle reaksjonsskjema som er vist i Reaksjonsskjerna 1 som utnytter den type kjemi av mes-ioniske forbindelser som opprinnelig er beskrevet av R. Huisgen et al., Ang. Chem. Int. Ed., 3: 136 (1964).
De kjente, eller lett syntetiserbare a-halogenestere med strukturformel II omsettes med det kjente 2-[1-(2-aminoalkyl)]-1,3-dioksalan, III, i nærvær av et syreoppfangende middel så som trietylamin for å gi N-alkyl-ot-aminoestere IV. Aminoesterne IV acyleres med et syrehalogenid og hydrolyseres deretter i en vandig basisk oppløsning for å gi N-acyl-N-alkylaminosyrene V.
N-acyl-N-alkylaminosyrene V omsettes med en passende substituert karboksamido-acetylen-forbindelse VI i nærvær av et syreanhydrid for å gi en blanding av de isomere substituerte pyrrol-forbindelsene Vila og Vllb. Avhengig av de forekommende substituenter, gir denne cyklo-addisjonsreaksjon varierende forhold mellom de to produktene. Når for eksempel R4 er trifluormetyl, gir reaksjonen noenlunde ekvimolare mengder av de to isomere produktene. I slike situasjoner adskilles de to isomere produktene ved velkjent kromatografisk teknikk, hvorpå de eventuelt renses ytterligere ved omkrystallisasjon. Når R4 derimot er 1-metyletyl, gir cyklo-addisjonsreaksjonen hovedsakelig ett produkt som kan renses ved omkrystallisasjon alene.
Hydrolyse av acetalfunksjonen i forbindelsene Vila og Vllb i vandig sur oppløsning fører til aldehydene Villa og Vlllb. Aldehydene VIII omsettes i henhold til oppfinnelsen etter den fremgangsmåte som er skissert i Reaksjonsskjema 2. Aldehyd-forbindelsene VIII, omsettes med dilitium eller litium-natrium-saltet av metylacetoacetat for å gi de korresponderende 7-(substituert-pyrrolyl)-5-hydroksy-3-oksoheptanoater, IX. Heptanoatene, IX, oppløses i et polart oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran som det på forhånd er boblet gjennom små mengder luft. Et svakt overskudd av et trialkylboran, så som tributylboran, tilsettes blandingen som så avkjøles til en temperatur på mellom 0°C og -78°C, hvoretter natriumborhydrid tilsettes. Blandingen omrøres i ca. 1-2 timer og oksyderes deretter ved tilsetning av basisk vandig hydrogenperoksydopp-løsning. Reaksjonen fører til 7-(substituert-pyrrolyl)-3,5-dihydroksyheptansyrer, X, hvor produktet hovedsakelig inneholder den ønskede forbindelse med R<*>,R<*> konfigurasjon i karbonatomene 3 og 5 som bærer hydroksygruppene.
Syrene kan eventuelt på konvensjonell måte omdannes til et korresponderende farmasøytisk akseptabelt salt eller cykliseres til trans-6-[2-(substituert-pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-on-forbindelsene, I, ved dehydrering i et inert oppløsningsmiddel, så som kokende toluen under azeotropisk fjerning av vann. Dette cykliseringstrinn har vist seg å føre til materiale som inneholder 85-90% av den ønskede trans-konfigurasjon i 4-hydroksygruppen i forhold til 6-(substituert-pyrrol-l-yl)alkylgruppen i pyran-2-on-lakton-ringen.
De ringåpnede hydroksysyrene med strukturformel Xa og Xb er mellomprodukter ved syntese av lakton-forbindelsene I og kan benyttes i form av deres frie syrer eller i form av et farma-søytisk akseptabelt metall- eller amin-salt i farmasøytiske preparater. Disse syrene reagerer under dannelse av farmasøytisk akseptable metall- eller amin-salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptable metallsalt" skal omfatte salter dannet med natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminium-, jern- og sink-ioner. Uttrykket "farmasøytisk akseptable aminsalter" skal omfatte salter med ammoniakk og organiske nitrogenholdige baser som er tilstrekkelig sterke til å danne salter med karboksylsyrer. Den frie syreform av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan om ønskes, regenereres fra saltformen ved å bringe saltet i kontakt med en fortynnet vandig oppløsning av en syre så som saltsyre.
Baseaddisjonssalter kan være forskjellig fra den frie syreform med hensyn til fysikalske egenskaper som oppløselighet og smeltepunkt, men ansees ellers i denne sammenheng som likeverdige med den frie syreform.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan forekomme i solvatisert eller usolvatisert form. I alminnelighet er de solvatiserte former med farmasøytisk akseptable opp-løsningsmidler så som vann, etanol og lignende, i denne henseende likeverdige med de usolvatiserte former.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes som hypokolesterolemiske eller hypolipidemiske midler på grunn av deres evne til å inhibere biosyntesen av kolesterol gjennom inhibering av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase).
Forbindelsenes evne til å inhibere biosyntesen av kolesterol ble målt etter to metoder. Den første metode (betegnet CSI selektering) gjør bruk av fremgangsmåten beskrevet av R. E. Dugan et al., Archiv. Biochem. Biophys., (1972), 152 21-27. Etter denne metode økes nivået av HMG-CoA enzymaktiviteten i standard laboratorierotter ved å fore dyrene med en "chow" diett inneholdende 5% kolestyramin i 4 dager før avlivning av rottene.
Rotteleverne ble homogenisert, og inkorporeringen av kolesterol-<14>C-acetat i uforsåpbart lipid gjennom rottelever-homogenatet ble målt. Den konsentrasjon av forbindelsen, uttrykt i mikromol, som var nødvendig for 50% inhibering av sterolsyntesen over et tidsrom på 1 time ble målt og uttrykt som en IC50<->verdi.
Den andre metoden (betegnet COR selektering) benytter seg av fremgangsmåten beskrevet av T. Kita et al., J. Clin. Invest., (198 0), 66: 1094-1100. Etter denne metode ble mengden av <14>C-HMG-CoA omdannet til <14>C-mevalonat i nærvær av et renset enzympreparat av HMG-CoA reduktase målt. Den konsentrasjon av forbindelsen, uttrykt i mikromol, som var nødvendig for 50% inhibering av kolesterolsyntesen, ble målt og angitt som en IC5o-verdi. Resultatene oppnådd med to forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med fire forbindelser beskrevet i NO-A 85.3725 er vist i tabell I.
Aktiviteten av flere representative eksempler på forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell II i sammenligning med den tidligere kjente forbindelse, compactin.
Ved terapeutisk anvendelse som hypolipidemiske eller hyppokolesterolemiske midler gis forbindelsene til pasienten i doseringer på 40-600 mg per dag. For en vanlig voksen person på ca. 70 kg legemsvekt utgjør dette en dosering på 0,5-8,0 mg/kg legemsvekt per dag.
Doseringen kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, lidelsens grad og av hvilken forbindelse som benyttes.
De etterfølgende eksempler illusterer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av trans- 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyletyl)- N. 4-difenyl- 1- f 2-( tetrahvdro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl)-etyl1- pyrrol- 3- karboksamid
Trinn A. Fremstilling av a-[[2-(l,3-dioksalan-2-yl)etyl]-amino]-4-fluorbenzeneddiksyre, etylester
En oppløsning av 26 g (220 mmol) 2-[1-(2-aminoetyl)]-1,3-dioksalan i 50 ml acetonitril ble under omrøring ved romtemperatur tilsatt til en oppløsning av 200 mmol a-brom-4-fluorbenzeneddiksyre, etylester (J. W. Epstein et al., J. Med. Chem., 24: 481-490 (1981)) og 42 ml (300 mmol) trietylamin i 3 50 ml acetonitril. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter helt over i 500 ml dietyleter. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med 300 ml vann og deretter to ganger med 3 00 ml porsjoner 2M saltsyre. De kombinerte ekstraktene ble gjort basiske med 25% vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert to ganger med 500 ml porsjoner etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket suksessivt med vann og saltvann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og residuet konsentrert for å gi 49,5 g a-[[2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyl]amino]-4-fluorbenzeneddiksyre, etylester.
Det 9 0 MHz protonmagnetiske resonansspektrum av produktet
i deuterokloroform oppviste signaler ved 1,18 (triplett, 3H, J=7Hz); 1,85 (multiplett, 2H); 2,20 (bred singlett, 1H); 2,6 (multiplett, 2H); 3,85 (multiplett, 4H); 4,1 (kvartett, 2H, J=7Hz); 4,22 (singlett, 1H); 4,83 (triplett, 1H, J=4,5Hz); og 6,8-7,3 (multiplett, 4H) ppm mot lavere felt fra tetrametylsilan.
Trinn B. Fremstilling av a-[[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-(2-metyl-l-oksopropyl)amino]-4-fluorbenzeneddiksyre, etylester.
30 g (100 mmol) a-[[2-(l,3-dioksalan-2-yl)etyl]amino]-4-fluorbenzeneddiksyre, etylester fra Trinn A ble oppløst i 200 ml diklormetån sammen med 28,6 ml (205 mmol) trietylamin, hvorpå den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C under tørr nitrogen. En oppløsning av 11 ml (105 mmol) isobutyrylklorid i 50 ml diklormetån ble langsomt tilsatt under omrøring. Etter
fullført tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere 60 minutter og deretter helt over i 100 ml dietyleter. Eter-oppløsningen ble vasket suksessivt med porsjoner av vann, 2M saltsyre, natriumbikarbonatoppløsning og saltvann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsnings-midlene førte til 35 g av a-[[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-etyl]-(2-metyl-l-oksopropyl)amino]-4-fluorbenzeneddiksyre, etylester.
Det 90 MHz protonmagnetiske resonansspektrum av en deuterokloroformoppløsning av produktet oppviste signaler ved 1,2 (multiplett, 9H); 1,7 (multiplett, 2H); 2,85 (multiplett, 1H); 3,35 (multiplett, 2H); 3,80 (multiplett, 4H); 4,20 (kvartett, 2H, J=7Hz); 4,60 (triplett, 1H, J=4,5Hz); 5,81 (singlett, 1H); og 6,8-7,3 (multiplett, 4H) ppm mot lavere felt fra tetrametylsilan.
Trinn C. Fremstilling av a-[[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-(2-metyl-l-oksopropyl)amino]-4-fluorbenzeneddiksyre En oppløsning av 35 g (95,3 mmol) av esteren fra Trinn B og 12 g (300 mmol) natriumhydroksyd i 480 ml metanol:vann (5:1) ble oppvarmet under omrøring og tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og fortynnet ved tilsetning av 500 ml vann. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med eter og det vandige lag surgjort med iskald 6M saltsyre og deretter ekstrahert to ganger med 300 ml porsjoner etylacetat.
. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og inndampet for å gi 30 g rå a-
[[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-(2-metyl-l-oksopropyl)amino]-4-fluorbenzeneddiksyre som ble benyttet uten videre rensing.
Det 90 MHz protonmagnetiske resonansspektrum av en deuterokloroformoppløsning av produktet oppviste signaler ved 1,11 (dublett, 6H, J=7Hz); 1,4-1,9 (multiplett, 2H); 2,85 (multiplett, 1H); 3,32 (multiplett, 2H) ; 3,75 (multiplett, 4H); 4,52 (triplett, 1H, J=4,5Hz); 5,73 (singlett, 1H); og 6,8-7,3 (multiplett, 4H) ppm mot lavere felt fra tetrametylsilan.
Trinn D. Fremstilling av N,3-difenylpropynamid
En oppløsning av 171 mmol dicykloheksylkarbodiimid i
250 ml diklormetån ble i løpet av 2 timer ved 0°C dråpevis tilsatt til en suspensjon av 171 mmol propiolsyre, 179,6 mmol anilin og 5 mmol 4-dimetylaminopyridin i 400 ml diklormetån. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter og deretter fortynnet med dietyleter. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom silikagel, konsentrert og residuet omkrystallisert for å gi 30,5 g N,3-difenyl-2-propynamid, smp. 122-123°C.
Analyse beregnet for C15<H>13NO:
Beregnet: C, 80,69%; H, 5,87%; N, 6,27%;
Funnet: C, 80,54%; H, 5,58%; N, 6,52%.
Infrarødt spektrum av en KBr pellet av forbindelsen oppviste hovedtopper ved 2215, 1630, 1595, 1549, 1490, 1445, 1330, 756 og 691 cm-<1>.
Trinn E. Fremstilling av l-[2-(l,3-dioksalan-2-yl)etyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid
En oppløsning av 95 g (280 mmol) oc-[ [2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-(2-metyl-l-oksopropyl)amino]-4-fluorbenzeneddiksyre, fremstillet som beskrevet i Trinn C og 98 g (439 mmol) N,2-difenylpropenkarboksamid, fremstillet som beskrevet i trinn D, ble oppvarmet til 90°C under omrøring i 4 timer (kraftig gassutvikling forekom i 2 timer). Etter dette tidsrom ble blandingen avkjølt til romtemperatur og kromatografert to ganger på silikagel under eluering med heksan:etylacetat (4:1) for å skille produktet (Rf=0,35) fra utgangsmaterialet (Rf=0,5).
Omkrystallisasjon av produktet fra isopropyleter førte til 59,5 g (119,3 mmol) 1-[2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid, smp. 159-162°C.
Analyse for C31<H>31FN203:
Beregnet: C, 74,68%; H, 6,27%; N, 5,62%;
Funnet: C, 75,04%; H, 6,12%; N, 5,89%.
Trinn F. Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid En oppløsning av 59 g (118,3 mmol) l-[2-(l,3-dioksalan-2-yl)etyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid fra Trinn E og 0,4 ml konsentrert saltsyre i 1200 ml vannfri etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 24 timer. Etter dette tidsrom ble blandingen avkjølt til romtemperatur, konsentrert og residuet tatt opp i 1200 ml aceton:vann (3:1) og tilsatt 5 g p-toluensulfonsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring i 2 dager, hvoretter oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom 1 liter dietyleter og 200 ml saltoppløsning.
Den organiske fase ble fraskilt, vasket suksessivt med natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert. Den resulterende olje ble oppløst i en minimal mengde varm isopropyleter. Krystallene som oppsto ved avkjøling ble frafiltrert for å gi 36,8 g 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid. En ytterligere fraksjon på 9,8 g krystaller ble oppnådd fra moderluten.
Analyse for C29H27FN2O3:
Beregnet: C, 76,63%; H, 5,99%; N, 6,16%;
Funnet: C, 76,48%; H, 6,20%; N, 6,14%.
Trinn G. Fremstilling av 2-(4-fluorfenyl)-S-hydroksy-5-(1-metyletyl)-P-okso-3-fenyl-4-[fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre, metylester
En oppløsning av metylacetoacetat (26,4 ml, 243 mmol) i
250 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av heksan-vasket natriumhydrid (6,4 g,
267 mmol) i 200 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Etter endt gassutvikling ble 97,2 ml 2,5M n-butyllitium dråpevis tilsatt i løpet av 60 minutter.
Den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter avkjølt til -78°C, hvorpå en oppløsning av 36,8 g (80,9 mmol) 5-4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid fra Trinn F i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter ved -78°C og deretter oppvarmet til 0°C hvor den ble holdt i ytterligere 60 minutter.
Blandingen ble deretter surgjort ved dråpevis tilsetning av 3 00 ml iskald 3M saltsyre, fortynnet med eter, vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert. Hurtigkromatografi (flash chrornatography) av residuet førte til 37,9 g 2-(4-fluorfenyl)-S-hydroksy-5-(1-metyletyl)-P-okso-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1-heptansyre, metylester.
Det 90 MHz protonmagnetiske resonansspektrum av produktet oppviste signaler ved 1,50 (dublett, 6H, J=7Hz); 1,8 (multiplett, 2H); 2,45 (dublett, 2H, J=7Hz); 2,8 (bred, 1H); 3,33 (singlett, 2H); 3,5 (multiplett, 1H); 3,67 (singlett, 3H); 3,8-4,0 (multiplett, 2H); og 6,8-7,3 (multiplett, 14H) ppm mot lavere felt fra tetrametylsilan.
Trinn H. Fremstilling av R*,R*-2-(4-fluorfenyl-P,S-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-l-heptansyre og trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid
Luft (60 ml) ble via en sprøyte boblet gjennom en oppløsning av 2-(4-fluorfenyl)-S-hydroksy-5-(1-metyletyl)-p<->okso-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre, metylester (48 g, 84,1 mmol) og 92,5 ml IM tributylboran i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter avkjølt til -78°C. Natriumborhydrid (3,85 g, 101,8 mmol) ble tilsatt i én porsjon til den avkjølte blandingen. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C i løpet av 3
timer og i løpet av denne periode forekom kraftig gassutvikling.
Tørris-acetonbadet for reaksjonskolben ble erstattet med et isbad, og blandingen ble dråpevis tilsatt 18,3 ml iseddik og deretter 2 04 ml 3M vandig natriumhydroksydoppløsning og 3 0,5 ml 3 0% vandig hydrogenperoksydoppløsning.
Blandingen ble kraftig omrørt mens den i løpet av natten fikk anta romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann og det vandige lag fraskilt, surgjort og ekstrahert med etylacetat.
Etylacetatekstraktet ble vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi rå R<*>,R<*->2(4-fluorfenyl)-<p>,S-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1-heptansyre som ble benyttet uten videre rensing.
Den rå syren ble tatt opp i toluen og laktonringen sluttet ved oppvarming under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Denne blanding ble deretter kromatografert for å gi 30 g trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid som et skumaktig faststoff, smp. 90-97°C.
Analyse for C33<H>33FN2O4:
Beregnet: C, 73,31%; H, 6,15%; N, 5,18%;
Funnet: C, 73,46%; H, 6,31%; N, 5,28%.
Dette materialet besto ifølge HPLC-analyse av cis- og trans-isomerene av produktet i molforholdet 9:1. Omkrystallisasjon fra toluen-etylacetat førte til den tilnærmet rene trans-form, smp. 148-149°C.
Eksempel 2
Fremstilling av R*, R*- 2-( 4- fluor- fenyl- P. S- dihydroksv- 5-( 1- metyletyl)- 3- fenyl- 4- f( fenylamino) karbonyl]- lH- pyrrol-1- heptansyre. natriumsalt
En blanding av trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid (10 g, 18,5 mmol) og 0,74 g (18,5 mmol) natriumhydroksyd i 90 ml av en l:2-blanding av tetrahydrofuran-vann ble avkjølt til 0°C. Blandingen fikk langsomt oppvarmes til 25°C, hvorpå den ble konsentrert og det gjenværende faststoff tørket under vakuum.
Infrarødt spektreret av produktet viste hovedabsorbsjons-stopper ved 3400, 1651, 1598, 1565, 1511, 1438, 1412, 1316, 1224, 1159, 844, 754 og 702 cm"<1>.
Det 90 MHz protonmagnetiske resonansspektrum i en heksa-deutero-dimetylsulfoksydoppløsning av produktet viste signaler ved 1,34 (dublett, J=7Hz, 6H); 1,5 (multiplett, 4H); 1,80 (dublett av dubletter, J=15, 8Hz, 1H); 1,99 (dublett av dubletter, J=15, 4Hz, 1H); 3-4 (multiplett, 8H); 6,9-7,3 (multiplett, 12H); 7,50 (dublett, J=8Hz, 2H); og 9,85 (singlett, 1H) ppm mot lavere felt fra tetrametylsilan.
Eksempel 3 og 4
Fremstilling av trans- 2-( 4- flurofenyl)- N. 4- difenyl- l- r2-( tetrahvdro- 4- hvdroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- vl) etyl]- 5-( trifluormetyl)- pyrrol- 3- karboksamid og trans- 5-( 4- fluorfenyl)-N, 4- difenyl- 1- f 2-( tetrahydro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2-yl) etyl]- 2-( trifluormetyl) pyrrol- 3- karboksamid
Trinn A. Fremstilling av a-[[2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyl]-amino]-4-fluorbenzeneddiksyre. a-[[2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyl]amino]-4-fluorbenzeneddiksyre, etylester (36,5 g, 122,8 mmol, fremstillet som beskrevet ovenfor i Eksempel 1, Trinn A) ble oppløst i 1500 ml av en 5:1-blanding av metanol-vann sammen med 7,6 g natriumhydroksyd. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, hvorpå oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum.
Det faste residuum ble tatt opp i 325 ml vann og en blanding av 14 ml iseddik i 28 ml vann ble tilsatt under omrøring. Etter omrøring i 1 time ble ytterligere 3 ml iseddik tilsatt, og blandingen ble avkjølt i 75 minutter. Faststoffene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og så med etylacetat og deretter tørket for å gi ot-[ [2-(l,3-dioksalan-2-yl)etyl]amino]-4-fluorbenzeneddiksyre, smp. 218-220°C.
Trinn B. Fremstilling av en blanding av 5-(4-fluorfenyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-2-(trifluormetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid og 2-(4-fluorfenyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-5-(trifluormetyl)-lH-pyrrol-3-karboksamid
a~[[2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyl]amino]-4-fluorbenzeneddiksyre (6,06 g, 22,5 mmol) ble oppløst i 45 ml trifluoreddiksyre-anhydrid og 7,47 g (33,8 mmol) N,3-difenyl-2-propynamid (fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, Trinn D) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, tilsatt 1,74 ml trifluoreddiksyre, hvorpå blandingen ble omrørt over natten.
Overskudd av trifluoreddiksyre-anhydrid ble fjernet under vakuum og vann ble tilsatt etterfulgt av nok aceton til å gi en homogen oppløsning. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble tilsatt en krystallisasjonskime av N,3-difenyl-2-propynamid, hvorved det oppsto et bunnfall. Etter 3
timer ble bunnfallet fjernet ved filtrering.
Acetonet ble fjernet fra filtratet under vakuum og det faste residuum tatt opp i eter, vasket suksessivt med to porsjoner vann, to porsjoner natriumbikarbonatoppløsning og to porsjoner saltvann, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Eteren ble fjernet under vakuum for å gi en råblanding av de to tittelforbindelsene.
Blandingen ble separert ved kolonnekromatografi på 600 g silikagel under eluering med en 4:l-blanding av heksan-etylacetat.
Den først eluerte fraksjon var 5-(4-fluorfenyl)-1-(3-oksopropy1)-N,4-di fenyl-2-(tri fluormetyl)-lH-pyrrol-3-karboksamid.
Det 90 MHz protonmagnetiske resonansspektrum i en oppløsning av deuterokloroform av dette materialet viste signaler ved 2,73 (triplett, J=7Hz, 2H); 4,21 (triplett, J=7Hz, 2H); 6,7-7,3 (multiplett, 5H); 7,40 (singlett, 5H); og 9,43 (singlett, 1H) ppm mot lavere felt fra tetrametylsilan.
Den andre eluerte forbindelse fra kolonnen var 2-(4-fluorfenyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid.
Det 90 MHz protonmagnetiske resonansspektrum i en oppløsning av deuterokloroform av dette materialet viste signaler ved 2,67 (triplett, J=7Hz, 2H); 4,25 (triplett, J=7Hz, 2H); 7,0-7,3 (multiplett, 14H); og 9,4 3 (singlett, 1H) ppm mot lavere felt fra tetrametylsilan.
Trinn C: Fremstilling av trans-2-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl)-1[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-5-(trifluormetyl)-pyrrol-3-karboksamid og trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-2-(trifluormetyl)-pyrrol-3-karboksamid
Ved bruk av de generelle fremgangsmåtene beskrevet i Eksempel 1, Trinn G og H ble tittelforbindelsene fremstillet fra aldehyd-forbindelsene i dette eksempel, Trinn B.
Elementanalyse for de to tittelforbindelsene Var:
For trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-2-(trifluormetyl)-pyrrol-3-karboksamid:
Analyse for C31H2 6N2°4:
Beregnet: C, 65,72% H, 4,63%; N, 4,94%;
Funnet: C, 65,82%; H, 4,91%; N, 4,69%.
Trans-2-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-5-(trifluormetyl)-pyrrol-3-karboksamid inneholdt etter omkrystallisasjon fra toluen,
0,25 mol toluen som oppløsningsmiddel ved krystallisasjon, smp. 106-111°C.
Analyse for C3^26^04 • 0 ,25 C7H8 : Beregnet: C, 66,72%; H, 4,79%; N, 4,72%;
Funnet: C, 66,81%; H, 4,86%; N, 4,60%.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med strukturformel I hvor X er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- eller -CH2CH(CH3)-; Ri er fenyl substituert med fluor, klor eller brom; trifluormetyl; eller alkyl med 1-4 karbonatomer; den ene av R2 eller R3 er -CONHPh, og den andre er fenyl; R4 er alkyl med 1-6 karbonatomer; eller triflurometyl; eller en hydroksysyre eller farmasøytisk akseptable salter derav, oppnådd ved åpning av laktonringen i forbindelsene med formel I, karakterisert ved følgende trinn: a) omsetning av en substituert [(pyrrol-l-yl)alkyl]aldehyd- forbindelse med formel hvor X, R!, R2, R3 og R4 er som ovenfor angitt, med dilitium eller natrium-litiumsaltet av metylacetoacetat for å danne en forbindelse med strukturen hvor X, Rlf R2 , R3 og R4 er som ovenfor angitt; b) reduksjon av produktet fra trinn a) med en trialkylboran-forbindelse, så som tributylboran i nærvær av natriumborhydrid i et inert oppløsningsmiddel; c) oksydasjon av produktet fra trinn b) med alkalisk vandig hydrogenperoksydoppløsning for å fremstille en forbindelse med formel hvor X, R1( R2, <R>3 og R4 er som ovenfor angitt, og d) cyklisering av produktet fra trinn c) til et lakton med formel I ved oppvarming i et egnet inert oppløsningsmiddel så som toluen, eller alternativt, ved omdannelse av produktet fra trinn c) til et farmasøytisk akseptabelt salt etter konvensjonelle metoder.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetra-hydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av trans-2-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-5-trifluormetyl-lH-pyrrol-3-karboksamid, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-2-trifluormetyl-lH-pyrrol-3-karboksamid, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.
NO872259A 1986-05-30 1987-05-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-6-(2-(3-eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-1-yl)alkyl)-4-hydroksypyran-2-on-derivater NO168645C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/868,867 US4681893A (en) 1986-05-30 1986-05-30 Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872259D0 NO872259D0 (no) 1987-05-29
NO872259L NO872259L (no) 1987-12-01
NO168645B true NO168645B (no) 1991-12-09
NO168645C NO168645C (no) 1992-03-18

Family

ID=25352470

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872259A NO168645C (no) 1986-05-30 1987-05-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-6-(2-(3-eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-1-yl)alkyl)-4-hydroksypyran-2-on-derivater
NO1997012C NO1997012I1 (no) 1986-05-30 1997-10-09 Atorvastatin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1997012C NO1997012I1 (no) 1986-05-30 1997-10-09 Atorvastatin

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4681893A (no)
EP (1) EP0247633B1 (no)
JP (1) JPH0757751B2 (no)
KR (1) KR940001006B1 (no)
AT (1) ATE60602T1 (no)
AU (1) AU601981B2 (no)
CA (1) CA1268768A (no)
DE (2) DE3767770D1 (no)
DK (1) DK171588B1 (no)
ES (1) ES2019899T4 (no)
FI (1) FI88617C (no)
GR (1) GR3001415T3 (no)
HK (1) HK119493A (no)
IE (1) IE60014B1 (no)
LU (1) LU90147I2 (no)
MX (1) MX9203095A (no)
NL (1) NL970034I2 (no)
NO (2) NO168645C (no)
NZ (1) NZ220409A (no)
PH (2) PH24661A (no)
PT (1) PT84975B (no)
SA (1) SA99200199A (no)
ZA (1) ZA873438B (no)

Families Citing this family (346)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
NO881411L (no) * 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
DE3722806A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4997837A (en) * 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0308736A3 (en) * 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
US4946963A (en) * 1987-11-13 1990-08-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US4868185A (en) * 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4939143A (en) * 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4904692A (en) * 1987-12-21 1990-02-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4892884A (en) * 1987-12-21 1990-01-09 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel hmg-coa reductase inhibitors
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4904691A (en) * 1987-12-21 1990-02-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4900754A (en) * 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US5173495A (en) * 1988-01-20 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-[(2,6-dialkyl-4-furyl or thienyl-pyridyl)]-3,5-di-(dihydroxy-6-enoates) useful for treating circulatory diseases
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
US4999366A (en) * 1988-10-31 1991-03-12 The North Carolina Central Univ. Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
US4957940A (en) * 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4906657A (en) * 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US5132312A (en) * 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4992429A (en) * 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5034409A (en) * 1990-02-13 1991-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole carboxylic acids and esters for blood platelet aggregation inhibition
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
WO1992019240A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Treatment of aberrant cellular states with biomodulators
WO1992019239A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Treatment of aberrant cellular states with biomodulators
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
ATE178794T1 (de) * 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
US6177121B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 Purdue Research Foundation Composition and method for producing low cholesterol eggs
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
EP1180102B9 (en) 1999-05-27 2005-03-02 Pfizer Products Inc. Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
ATE288893T1 (de) * 1999-11-17 2005-02-15 Teva Pharma Polymorphe form von atorvastatin-calcium
EP1242373B1 (en) * 1999-12-17 2006-03-15 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
HUP0203708A3 (en) 1999-12-17 2003-11-28 Warner Lambert Res & Dev Ie A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CN1535139A (zh) 2000-11-03 2004-10-06 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 阿伐他丁半钙形式ⅶ
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
KR100877165B1 (ko) 2000-11-16 2009-01-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
LT5196B (lt) 2000-11-30 2005-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1728785A1 (en) * 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
AP1571A (en) 2001-06-29 2006-02-10 Warner Lambert Co Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
EP1572638A4 (en) * 2001-08-31 2010-05-05 Morepen Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS CALCIUM ATORVASTATIN SALT (2: 1)
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
KR20040054729A (ko) * 2001-10-18 2004-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7482366B2 (en) * 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CA2475123A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
AU2003226051A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
JP4478563B2 (ja) * 2002-05-14 2010-06-09 プレゼント インヴェストメンツ エルエルシー 送信信号の形成方法
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7763278B2 (en) * 2002-06-10 2010-07-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US7078430B2 (en) * 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
ES2344057T3 (es) * 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040102511A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
JP2006513186A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害剤およびｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤を含む剤形
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
JP2006520810A (ja) * 2003-03-17 2006-09-14 日本たばこ産業株式会社 Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートの経口吸収性を増加させる方法
ES2377121T3 (es) * 2003-03-17 2012-03-22 Japan Tobacco Inc. Composiciones farmacéuticas de inhibidores de CETP
AU2004228463A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2004105752A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives as hmg-coa reductase inhibitors
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
JP2007531697A (ja) * 2003-07-11 2007-11-08 プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
EP1648866A1 (en) * 2003-07-25 2006-04-26 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7250444B2 (en) * 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
EP1663969A1 (en) 2003-09-17 2006-06-07 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2005047297A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
BRPI0417138A (pt) * 2003-12-05 2007-02-21 Warner Lambert Co n-alquil-pirroles como inibidores de hmg-coa-redutase
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
EP1734819A1 (en) * 2004-03-19 2006-12-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for targeting metastatic tumors using multivalent ligand-linked carbohydrate polymers
WO2005100313A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Process for forming amorphous atorvastatin calcium
KR20060133013A (ko) * 2004-04-16 2006-12-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 신규 이미다졸
CA2649054A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
JP4579920B2 (ja) * 2004-06-24 2010-11-10 興和株式会社 アトルバスタチン外用剤組成物
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7786163B2 (en) * 2004-07-12 2010-08-31 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
PT1773768T (pt) * 2004-07-30 2018-11-30 Exelixis Inc Derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
WO2006021968A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Biocon Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-FLUORO-α-[2-METHYL-1-OXOPROPYL]Ϝ-OXO-N-β-DIPHENYLBENZENE BUTANE AMIDE
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
ES2263407T1 (es) * 2004-09-28 2006-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Procedimiento para la preparacion de formas de atorvastatina calcica sustancialmente libres de impurezas.
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
CA2582087A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium by dissolving the salt in an organic solvent which is a mixture of an alcohol and a ketone and/or an ester and removing the solvent
NZ554541A (en) 2004-10-28 2011-01-28 Warner Lambert Co Process for forming amorphous atorvastatin
EP1814541A4 (en) 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
WO2006062876A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
JP2008524159A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤およびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7238702B2 (en) * 2005-02-10 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5HT modulators
CA2498978A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
PT1855674E (pt) 2005-03-02 2014-10-08 Merck Canada Inc Composição para a inibição de catepsina k
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
CN101282991A (zh) * 2005-05-26 2008-10-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 N-端修饰的胰高血糖素样肽-1受体调节剂
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
EP1919466B9 (en) 2005-07-11 2012-05-16 Cortria Corporation Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin and a methylnicotinamide derivative
EP1910361A2 (en) * 2005-07-28 2008-04-16 Brystol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
GB0613567D0 (en) * 2006-07-07 2006-08-16 Arrow Int Ltd Crystalline sodium atorvastatin
GB0613566D0 (en) * 2006-07-07 2006-08-16 Arrow Int Ltd Crystalline sodium atorvastatin
CA2619486C (en) * 2005-08-15 2015-05-12 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
BRPI0614280A2 (pt) * 2005-08-15 2009-08-04 Arrow Int Ltd atorvastatina sódica cristalina e amorfa
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
CA2621506A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
WO2007029217A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
DE602005013007D1 (de) * 2005-09-10 2009-04-09 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret Verfahren zur herstellung von lactonen
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
AR056155A1 (es) * 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP1923057A1 (en) 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
EP1808162A1 (en) 2005-11-21 2007-07-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin pharmaceutical formulation
DK1957452T3 (da) * 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
RU2395280C2 (ru) * 2005-11-21 2010-07-27 Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. Фармацевтическая лекарственная форма аторвастатина
KR20100023059A (ko) * 2005-12-13 2010-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CN101395132A (zh) * 2006-03-01 2009-03-25 特瓦制药工业有限公司 制备阿托伐他汀半钙的晶形的方法
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
SI22255A (sl) * 2006-04-14 2007-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah
ES2654847T3 (es) 2006-04-19 2018-02-15 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol sustituidos en 6-O y métodos para inhibir la señalización CSF-1R
US20070254897A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
ES2376396T3 (es) 2006-06-26 2012-03-13 Amgen Inc. Método para tratar aterosclerosis.
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
EA032476B1 (ru) 2006-07-05 2019-06-28 Астразенека Аб ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
WO2008102563A1 (ja) 2007-02-23 2008-08-28 Next21 K.K. 血管攣縮の治療剤又は予防剤
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US20080227846A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
CN101795684A (zh) * 2007-04-09 2010-08-04 赛多斯有限责任公司 他汀类化合物与抗肥胖药的组合
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP4896220B2 (ja) 2007-04-27 2012-03-14 国立大学法人九州大学 肺疾患治療薬
US20080280970A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Czarnik Anthony W Deuterium-enriched atorvastatin
EP2147008A2 (en) * 2007-05-18 2010-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
CN101754965B (zh) 2007-05-21 2014-03-19 诺华股份有限公司 Csf-1r抑制剂、组合物及使用方法
EP2581081A3 (en) 2007-06-01 2013-07-31 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
ES2513716T3 (es) 2007-07-26 2014-10-27 Amgen, Inc Enzimas lecitina-colesteros acitransferasa modificadas
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
CA2709677C (en) * 2007-12-21 2017-03-14 Lin Zhi Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
KR100850558B1 (ko) * 2008-01-02 2008-08-06 조동옥 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
WO2009148709A1 (en) * 2008-04-16 2009-12-10 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
EP2285352A2 (en) * 2008-05-13 2011-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2009144736A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Arch Pharmalabs Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-[2-METHYL -1-OXOPROPYL]-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM
US8071638B2 (en) * 2008-08-14 2011-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of atorvastatin potassium
EP2617414A3 (en) * 2008-10-01 2013-11-06 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
EP2355812B1 (en) 2008-11-14 2019-07-10 Bomi P. Framroze Lowering circulating oxidized low density lipoprotein-beta-2-glycoprotein 1 complex for treatment of atherosclerosclerosis
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
GB0904102D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of atorvastatin lactols as medicaments
GB0904100D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of rosuvastatin lactols as medicaments
GB0904104D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Atorvastatin and rosuvastatin derivatives
WO2010111665A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
TW201039815A (en) 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
EP2498757A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
HUE040486T2 (hu) 2009-11-13 2019-03-28 Astrazeneca Ab Kétrétegû tabletta készítmények
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
IT1400310B1 (it) * 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
AU2011276254B2 (en) 2010-07-09 2016-11-03 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
US20140046059A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013072770A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
TW201329104A (zh) 2011-12-08 2013-07-16 Amgen Inc 人類ｌｃａｔ抗原結合蛋白質及其治療用途
EP2797641B1 (en) 2011-12-29 2019-07-10 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
EP2809319B1 (en) 2012-02-02 2018-04-18 The University of Sydney Improvements in tear film stability
CN104244946A (zh) 2012-04-30 2014-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新制剂
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
NZ707859A (en) 2012-11-20 2019-03-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CN103012240B (zh) * 2012-12-11 2015-05-27 保定市龙瑞药物技术有限责任公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
RU2692799C2 (ru) 2013-10-08 2019-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы цистеинпротеаз катепсинов
CN103641764B (zh) * 2013-11-25 2015-12-02 北京三泉医药技术有限公司 调节血脂的药物组合物
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
ES2822561T3 (es) 2014-09-15 2021-05-04 Univ Leland Stanford Junior Direccionamiento a enfermedad por aneurisma modulando las vías de fagocitosis
ES2941387T3 (es) 2015-02-27 2023-05-22 Univ Leland Stanford Junior Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis
JP2018515082A (ja) 2015-04-30 2018-06-14 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 代謝障害を処置するための抗ａｐ２抗体及び抗原結合剤
US10835501B2 (en) 2016-10-01 2020-11-17 Indication Bioscience Llc Pharmaceutical compositions comprising a statin and a cannabinoid and uses thereof
WO2018191794A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Zeenar Enterprises Pty Ltd Liquid crystalline dosage form for administering a statin
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
KR102001835B1 (ko) * 2018-08-24 2019-07-19 대원제약주식회사 (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
PE20220164A1 (es) 2019-05-27 2022-01-28 Immatics Us Inc Vectores viricos y uso de los mismos en terapias celulares adoptivas
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
WO2022040631A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
KR20230000506A (ko) 2021-06-24 2023-01-03 주식회사 종근당 칸데사르탄, 암로디핀 및 아트로바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028570A (en) * 1963-08-14 1966-05-04 Searle & Co D-oxasteroids and derivatives thereof
US3407214A (en) * 1966-04-08 1968-10-22 American Home Prod 5-hydroxy-6-oxagonan-3-ones
US3491121A (en) * 1968-09-17 1970-01-20 American Home Prod 13-alkyl-17-alkylamino-6-oxagonanes
US4049495A (en) * 1974-06-07 1977-09-20 Sankyo Company Limited Physiologically active substances and fermentative process for producing the same
JPS5612114B2 (no) * 1974-06-07 1981-03-18
DE2748825C2 (de) * 1976-11-02 1986-11-27 Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
JPS5559180A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 4-hydroxy-2-pyrone ring compound, its preparation, and remedy for hyperlipemia comprising it as active constituent
IL60219A (en) * 1979-06-15 1985-05-31 Merck & Co Inc Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4351844A (en) * 1980-02-04 1982-09-28 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
KR870011130A (ko) 1987-12-21
NO872259D0 (no) 1987-05-29
JPS62289577A (ja) 1987-12-16
AU7315987A (en) 1987-12-03
DK271287D0 (da) 1987-05-27
DE19775019I2 (de) 2004-01-15
PH26330A (en) 1992-04-29
CA1268768A (en) 1990-05-08
ES2019899B3 (es) 1991-07-16
ATE60602T1 (de) 1991-02-15
IE871197L (en) 1987-11-30
NO168645C (no) 1992-03-18
NO1997012I1 (no) 1997-10-09
AU601981B2 (en) 1990-09-27
HK119493A (en) 1993-11-12
EP0247633A1 (en) 1987-12-02
GR3001415T3 (en) 1992-09-25
FI88617C (fi) 1993-06-10
ES2019899T4 (es) 2006-07-16
NL970034I1 (nl) 1997-11-03
FI88617B (fi) 1993-02-26
NL970034I2 (nl) 1998-04-01
JPH0757751B2 (ja) 1995-06-21
DE3767770D1 (en) 1991-03-07
MX9203095A (es) 1992-07-01
FI872365A (fi) 1987-12-01
PH24661A (en) 1990-09-07
US4681893A (en) 1987-07-21
IE60014B1 (en) 1994-05-18
NZ220409A (en) 1989-10-27
PT84975A (en) 1987-06-01
SA99200199A (ar) 2005-12-03
LU90147I2 (fr) 1997-12-10
PT84975B (pt) 1990-02-08
DK171588B1 (da) 1997-02-10
ZA873438B (en) 1988-12-28
FI872365A0 (fi) 1987-05-27
KR940001006B1 (ko) 1994-02-08
DK271287A (da) 1987-12-01
NO872259L (no) 1987-12-01
EP0247633B1 (en) 1991-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168645B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-6-(2-(3-eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-1-yl)alkyl)-4-hydroksypyran-2-on-derivater
US5385929A (en) [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
EP0252476B1 (en) Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted) pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one-derivatives a process for their preparation and the use thereof
US4761419A (en) 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4929620A (en) 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4826847A (en) Beta-blocking oxindole derivatives
US4735958A (en) Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NZ213252A (en) Trans-6-((substitutedpyrrol-1-yl)alkyl)-pyran-2-ones and pharmaceutical compositions
JP2011236218A (ja) 置換ピロール誘導体
US5102893A (en) Trans-6-(2-(n-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl- or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4957971A (en) Trans-6-(2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl)-or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US6025390A (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
EP0398413A1 (en) &#34;3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
US4868185A (en) 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
AU2004243247A1 (en) Substituted pyrrole derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
AU2011211338A1 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired