KR940001006B1 - 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(3- 또는 4-카복스아미도-치환피롤-1-일)알킬]-4-하이드록시피란-2-온 - Google Patents

콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(3- 또는 4-카복스아미도-치환피롤-1-일)알킬]-4-하이드록시피란-2-온 Download PDF

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Description

콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(3-또는 4-카복스아미도-치환피롤-1-일)알킬]-4-하이드록시피란-2-온
본 발명은 혈중의 콜레스테롤 및 지방을 낮추는 치료제로서 유용한 화합물 및 제약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 -코엔자임 A 환원효소(HMG CoA 환원효소)의 유효한 억제제인 흑종의 트란스-6-[2-(3-또는 4-카복스아미도치환피롤-1-일)알킬]-4-하이드록시피란-2-온 및 이로부터 유도된 상응하는 개환된 산, 이와 같은 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 및 이와 같은 제약학적 조성물을 사용하는 콜레스테롤 생합성의 억제 방법에 관한 것이다.
고농도의 혈중 콜레스테롤 및 혈중 지방은 동맥경화증을 일으키는 조건이 된다. HAG-CoA 환원효소의 억제제가 인체내에서 혈중 혈장 콜레스테롤, 특히 저비중의 지방단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 수준을 낮추는데에 효과적이라는 것은 충분히 공지되어 있다(비교. M.S. Brown 및 J. L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, No. 9, 515-517(1981)). LDL-C 농도를 낮춤으로 해서 관상동맥성 심장병으로부터 보호된다는 것이 입증되었다(비교. Journal of the American Medical Associ ation 251, No. 3, 351-374(1984)).
더우기, 메발론산(3,5-디하이드록시-3-메틸펜탄산) 및 상응하는 폐환된 락톤 형태, 메발로노락톤의 흑종의 유도체가 콜레스테롤 생합성을 억제한다는 것은 공지되어 있다(비교. F. M. Singer와 그의 동료, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102 : 270 (1959) 및 F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146 : 422(1971)).
미합중국, 특허 제3,983,140호 ; 제4,049,495호 및 제4,137,322호에는 현재 컴팩틴(compactin)으로 불러지는, 천연 생성물의 발효생성물이 콜레스테롤 생합성을 억제하는 효과를 가진다는 것이 기재되어 있다. 컴팩틴이 메발로노락톤 일부분을 포함하는 복잡한 구조를 갖는다는 것이 밝혀졌다(Brown과 그의 동료, J.Chem. Soc. Perkin I(1976) 1165).
Oka와 그의 동료의 미합중국 특허 제4,255,444호에 항지혈 활성(antilipidemi c activity)을 갖는 메발로노락톤의 몇몇 합성 유도체가 기재되어 있다.
Mitsue와 그의 동료의 미합중국 특허 제4,198,425호 및 제4,262,013호에 과지질혈증을 치료하는데 유용한 메발로노락톤의 아랄킬 유도체가 기재되어 있다.
Willard와 그의 동료의 미합중국 특허 제4,375,475호에 4(R)-트란스-입체 이성체 형태에서 콜레스테롤 생합성을 억제하는, 흑종의 치환된 4-하이드록시테트라하이드로피란-2-온이 기재되어 있다.
공개된 PCT 출원 WO 제84/02131호에는 혈중 지방단백질을 낮추는 치료제 및 동맥경화 치료제(antiatherosclerotic agents)로서 유용성을 갖는 흑종의 인돌 유사화합물 및 메발로노락톤의 유도체가 기재되어 있다.
본 발명에 따라, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소(HMG-CoA 환원효소)를 억제하는 능력이 있어 콜레스테롤 생합성을 효과적으로 억제하는 흑종의 트란스-6-[2(3-또는 4-카복스아미도치환피롤-1-일)알킬]-4-하이드록시피란-2-온 및 이로부터 유도되는 상응하는 개환된 하이드록시-산이 제공된다.
특히, 광범위한 면에서 본 발명은 구조식 I의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
식중, X는 -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)-R1는 1-나프틸 ; 2-나프틸 ; 사이클로헥실 ; 노보네닐 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸 ; C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시, 또는 C2-8의 알카노일옥시, R2나 R3중의 하나는 R5및 R6가 각기 독립하여 수소 ; C1-6의 알킬 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 시아노 트리플루오로메틸, 또는 C3-8의 카보알콕시로치환된 페닐 ; 인-CONR5R6그리고 R2나 R3중 나머지 하나는 수소 ; C1-6의 알킬 ; 사이클로프로필 ; 사이클로부틸 ; 사이클로펜틸 ; 사이클로헥실 ; 페닐 ; 또는 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸 ; C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시, 또는 C2-8의 알카노일옥시, R4는 C1-6의 알킬 ; 사이클로프로필 ; 사이클로부틸 ; 사이클로펜틸 ; 사이클로헥실 ; 또는 트리플루오로메틸.
본 발명의 범위내에 해당하는 것으로서 상기 구조식 I 화합물의 락톤환이 개환하는 것으로부터 유도된 이의 하이드록시 산, 및 제약학적으로 허용가능한 염이 또한 고려된다.
본 발명의 다른면에서,
Figure kpo00002
a) 하기 일반식
Figure kpo00003
의 치환된 [(피롤-1-일)알킬]알데하이드 화합물을 메틸아세토아세테이트의 디리티오 또는 소디오-리티오 염과 반응시켜 다음 구조식
Figure kpo00004
의 화합물을 형성하는 단계 b) 단계 a)의 생성물을 수소화붕소 나트륨이 존재하는 불활성 용매내에서 트리부틸보란과 같은 트리알킬보란 화합물로 환원시키는 단계 c) 단계 b)의 생성물을 알카리성 수성 과산화수소 용액으로 산화시켜 하기 일반식
Figure kpo00005
의 화합물을 만드는 단계 및 d) 단계 c)의 생성물을 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 가열시켜 상기 일반식 I의 락톤으로 환화시키거나 또는, 단계 c)의 생성물을 종래의 방법에 의해 제약적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계로 구성되는, 상기 구조식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 제약학적으로 허용 가능한 담체와 결합(combinat ion)하여 전술한 것처럼 혈중 콜레스테롤 또는 지방을 낮출 수 있는 본 발명 화합물의 유효량으로 구성되는 혈중 콜레스테롤 또는 지방을 낮추는 치료제로서 유용한 제약학적 조성물을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 이와 같은 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 상기와 같은 제약학적 조성물의 유효량을 투여하여 콜레스테롤 생합성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 피란-2-온 부분이 피롤의 질소, 또는 1-위치에서 알킬쇄를 통해 치환된 피롤핵에 부착된 트란스-6-(2-(3-또는 4-카복스아미도치환피롤-1-일)알킬]-4-하이드록시피란-2-온의 부류로 구성된다. 알킬 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 메틸에틸렌이 될 수도 있다. 치환된 피롤핵 및 4-하이드록시피란-2-온 환을 연결하는 바람직한 알킬쇄는 에틸렌이다.
상기 구조식 I 화합물은 두개의 비대칭 탄소중심을 갖는데 하나는 상기 피란-2-온 환의 4-하이드록시 위치이고 다른 하나는 알킬피롤 그룹이 부착된 피란-2-온 환의 6-위치이다. 이 비대칭으로 인해 4개의 이성체가 생길 수 있는데, 두개의 가능한 이성체는 R-시스-및 S-시스-이성체이고 나머지 두개의 가능한 이성체는 R-트란스-및 S-트란스-이성체이다. 본 발명에서는 상기 일반식 I 화합물이 트란스-형태만을 고려한다.
본 발명의 화합물에서, 치환된 피롤 핵의 위치 2를 1-나프틸 ; 2-나프틸 ; 사이클로헥실 ; 노보네닐 ; 2-, 3- 또는 4-피리디닐 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸 ; C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시, 또는 C2-8의 알카노일옥시로 치환한다. 피롤핵의 2-위치에서 바람직한 치환기는 페닐 및 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물에서, 피롤핵의 위치 5를 C1-6의 알킬 ; 사이클로프로필 ; 사이클로부틸 ; 사이클로펜틸 ; 사이클로헥실 ; 또는 트리플루오로메틸로 치환한다. 바람직한 치환기는 특히 바람직한 이소프로필과 아울러 알킬 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용한 바람직한 반응 순서에는 하나의 치환기가 카복스아미도 또는 N-치환된 카복스아미도인 이치환된 아세틸렌을 적당히 치환된 N-아크릴아미노카복실산에 부가환화시켜 치환된 피롤를 형성시키는 과정이 포함된다.
본 부가는 카복스아미도 치환기가 피롤핵의 위치 3 또는 4에서 치환기는 -CONR5R6이며 R5및 R6가 각기 독립하여 수소 ; C1-6의 알킬 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 C3-8의 카르보알콕시로 치환된 페닐이고, 나머지 두개의 위치는 치환되지 않거나 또는 C1-6의 알킬 ; 사이클로프로필 ; 사이클로부틸 ; 사이클로펜틸 ; 사이클로헥실 ; 페닐 ; 또는 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸, C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시 또는 C2-8의 알코노일옥시로 치환된다.
R5및 R6에 바람직한 그룹은 수소, 페닐, 또는 치환된 페닐이다. 본 발명 화합물의 특히 바람직한 그룹에서, R5는 수소이고, R6는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물을 R. Huisgen과 그의 동료, Ang. Chem Int. Ed., 3 : 136(1964)에 의해 최초로 기술된 메소이온 화합물 유형의 화학적 성질을 이용하는 반응순서 1에 표시된 일반적인 반응 도표에 의해 제조한다.
반응 순서 1
Figure kpo00006
Figure kpo00007
공지된 또는 쉽게 제조된 구조식 Ⅱ의 α-할로에스테르를 트리에틸아민과 같은 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에서 공지된 2-[1-(2-아미노알킬)]-1,3-디옥살란, Ⅲ과 반응시켜 N-알킬-α-아미노에스테르, Ⅳ를 생성한다. 아미노에스테르, Ⅳ를 할로겐화산으로 아실화하고 계속해서 수성 염기성 용액에서 가수분해하여 N-아실-N-알킬 아미노산, V를 생성한다.
N-아실-N-알킬 아미노산, V를 산무수물의 존재에서 적당하게 치환된 카복스아미도 아세틸렌성 화합물과 반응시켜 이성체 치환피롤 화합물 Ⅶa 및 Ⅶb의 혼합물을 생성한다.
존재하는 치환기에 따라, 본 부가환화 반응은 두 생성물의 비율이 달라진다. 예를들어, R4가 트리플루오로메틸인 경우에는 상기 반응으로, 대략 등몰 양의 두개의 이성체 생성물이 생성된다. 이러한 경우에는, 두 개의 이성체 생성물을 당업계에 공지된 크로마토그라피 기술에 의해 분리하고 필요하면,계속해서 재결정화에 의해 더 정제한다. 또 다른 한편으로 R4가 1-메틸에틸인 경우에는, 부가환화 반응으로 재결정화에 의해서만 정제될 수 있는 하나의 생성물을 현저하게 생성한다.
수성 산 용액내에서 화합물 Ⅶa 및 Ⅶb의 아세탈기를 가수분해하여 알데하이드 Ⅶa 및 Ⅶb을 얻는다. 반응 순서 2에 서술된 방법에 의해 알데하이드 Ⅶ를 본 발명의 화합물로 더 변환시킨다.
Figure kpo00008
알데하이드 화합물, Ⅶ을 메틸 아세토아세테이트의 디리튬 또는 리티오-소디오 염과 반응시켜 상응하는 7-(치환-피롤일)-5-하이드록시-3-옥소헵타노에이트, Ⅸ를 생성시킨다. 헵타노에이트, Ⅸ를 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매에 용해시키는데, 이 과정동안에 소량의 공기를 주입하여 기포를 발생시킨다. 트리부틸보란과 같은 트리알킬보란의 약간의 초과량을 혼합물에 부가하고 이것을 바람직하게 약 0℃ 및 -78℃ 사이의 온도로 냉각시킨후 수소화붕소 나트륨을 부가한다.
혼합물을 약 1시간 내지 2시간 동안 교반하고나서 염기성 수성 과산화수소 용액을 부가하여 산화시킨다. 상기 반응으로 탄소 원자위치 3 및 5에서 R*입체배치가 하이드록시 그룹을 갖는 필요한 R*을 현저하게 포함하는 생성물, 7-(치환-피롤일)-3, 5-디하이드록시헵탄산, X를 생성한다.
이 산을 종래의 방법에 의해 상응하는 제약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키거나, 필요하면, 환류 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 물의 공비제거로 탈수시켜 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬]피란-2-온으로 환화시킬 수 있다. 본 환화 단계로 피란-2-온 락톤환상의 6-(치환-피롤-1-일)알킬 그룹에 대해 4-하이드록시 그룹이 원하는 트란스-입체배치로 있는 것을 85-90% 함유하는 물질이 생성된다는 것이 발견됐다.
상기 구조식 Ⅱ의 개환식 하이드록시 산은 일반식 I의 락톤 화합물 합성의 중간생성물이고 본 발명의 제약학적 방법에 있어 그것들과 유리산 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 산이 반응하여 제약학적으로 허용가능한 금속 및 아민 염을 형성한다. ″제약학적으로 허용가능한 금속염″이라는 말은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온으로 형성된 염을 의미한다. ″제약학적으로 허용가능한 아민염″이라는 말은 카복실산과 염을 형성할 수 있을 정도로 충분히 강한 유기 질소 염기 및 암모니아와의 염을 의미한다. 본 발명 화합물의 제약학적으로 허용가능한 비독성 염기 부가염을 형성하는데 유용한 염기는 당업자라면 그 한계를 쉽게 이해할 수 있는 부류를 형성한다.
본 발명 화합물의 유리산 형태는 필요에 따라 염산과 같은 산의 묽은 수성 용액과 염을 접속시켜 염 형태로부터 재생성할 수 있다.
염기 부가염이 용해도 및 융점과 같은 물리적 특성에 있어 본 발명 화합물의 유리산 형태와 다를 수 있지만, 본 발명의 목적에 있어서는 유리산 형태와 동등하게 여겨진다.
본 발명의 화합물은 용매화 또는 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 제약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서는 비용매화된 형태와 동등하다.
본 발명의 화합물은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소(H MG-CoA 환원효소)를 억제하여 콜레스테롤 생합성을 억제할 수 있으므로 혈중 콜레스테롤 또는 지방을 낮추는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물의 콜레스테롤 생합성 억제 능력을 두가지 방법으로 측정했다. 첫번째 방법(CSI 스크린)은 R. E. Dugan과 그의 동료, Archiv. Biochem,. Biophys., (1972), 152, 21-27에 의해 기술된 방법을 이용했다. 이 방법에서 표준 실험용 쥐에 5% 콜레스티라민을 포함하는 음식물을 4일 동안 공급하여 HMG-CoA 효소 활성 수준을 증가시킨 후, 쥐는 희생된다.
쥐의 간을 균질화시키고, 쥐 간의 균물질에 의해 비누화가 불가능한 지질로 콜레스테롤-14C-아세테이트가 함침되는 양을 측정한다. 1시간 동안 스테롤합성을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 마이크로몰 농도를 측정하며, IC50 값으로서 표시한다.
두번째 방법(COR 스크린)은 T. Kita와 그의 동료, J.Clin Invest., (1980), 66 : 1094-1100에 의해 기술된 방법을 사용했다. 이 방법에서, HMG-CoA 환원효소의 정제된 효소 제제(preparation)의 존재하에서14C-메발로네이트로 전환된14C-HMG -CoA의 양을 측정했다. 콜레스테롤 합성을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 마이크로몰 농도를 측정했고 IC50값으로서 표시했다.
본 발명의 몇몇 대표적인 실시예 화합물의 활성이 표 1에 나타나 있고, 기존 기술의 화합물, 컴팩틴의 활성과 비교되어 있다.
Figure kpo00009
본 발명 화합물로부터 제약학적 조성물 제조하는데 있어 제약학적으로 허용가능한 불활성 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체형태 제제는 산제, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 카세, 및 좌약을 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 분해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며 ; 이것은 또한 캡슐에 넣는 물질이 될 수 있다.
산제의 경우에는 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물에 존재하는 미분된 고체이다. 정제의 경우에는 활성 성분을 적당한 비율로 필요한 결합 성질을 갖는 담체화 혼합시키고 원하는 모양 및 크기로 압축시켜 만들었다.
좌약을 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융해 왁스를 먼저 융해시키고, 활성 성분을 예를들면, 교반과 같은 방법으로 거기에 분산시킨다. 그후 융해된 균질의 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고체화한다.
산제 및 정제는 바람직하게 약 5 내지 약 70중량%의 활성 성분을 포함한다. 적당한 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 저융해왁스, 코코아 버터, 및 이와 같은 것이다.
″제제″라는 말은 활성 성분을 캡슐제공 담체인 캡슐화 물질과 함께 제제화 시킴으로써 활성성분(캡슐제공 담체이외의 담체와 함께하거나 또는 그렇지 않을 수 있는)이 이 담체에 둘러싸이도록하여 담체와 결합되도록 만드는 것을 의미한다. 유사한 방법으로 카세가 또한 포함된다. 정제, 산제, 카세, 및 캡슐이 경구 투여용으로 적당한 고체 복용형태로서 사용될 수 있다.
액체형태 제제에는 경구적 또는 비경구적 투여에 적당한 용액, 또는 경구적 투여에 적당한 현탁액 및 유탁액이 포함된다. 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜로 구성되는 용매내의 활성 성분의 무균 용액(sterile solution) 또는 활성 성분의 무균 수용액을 비경구적 투여에 적당한 액체 제제의 예로서 기술할 수 있다.
원하는 용매 시스템에 활성 성분을 용해시키고, 결과적으로 생기는 용액을 막 여과기에 통과시켜 그것을 무균화하거나, 또는 무균 화합물을 무균 상태하에서 선 무균화된 용매에 용해시키는 것에 의해 무균 용액을 제조할 수 있다.
경구 투여용 수성 용액은 활성 화합물을 물에 용해시키고 필요에 따라 적당한 향미제, 착색제, 안정제, 및 농후제를 부가하여 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검(gum), 수지, 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 및 제약학적 제제 기술에 공지된 다른 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 경구용 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
제약학적 제제는 단위 투여 형태(unit dosage form)가 바람직하다. 이와 같은 형태에서, 제제를 적당한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여량으로 나눈다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 포함하는 포장물, 예를들어, 포장된 정제, 캡슐, 및 유리병 또는 앰풀(ampoule)내의 산제일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐, 카세, 또는 정제 그자체일 수도 있고, 또는 적당한 수의 이들 포장된 형태의 어느 하나일 수 있다.
혈중 지방 또는 콜레스테롤을 낮추는 치료제로서의 치료적 사용에서 본 발명의 제약학적 방법에서 이용된 화합물을 일일당 40mg 내지 600mg의 투여량 수준으로 환자에게 투여한다. 이 양은 대략 70kg 체중의 보통 성인에 대해, 일일당 약 0.5mg/체중 kg 내지 약 8.0mg/체중 kg의 투여량으로 투여하는 것이 된다.
그러나, 투여량은 환자의 필요량, 치료되는 질환의 중한 정도, 및 사용되는 화합물에 따라 변화될 수 있다. 당업계의 기술로 특별한 상태에 대한 최적 투여량을 결정한다.
다음 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 구체적인 방법을 설명한다. 이들 실시예는 예시적이며 특허 청구 범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
트란스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-피롤-3-카복스아미드의 제조
단계 A. α-[[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]아미노]-4-플루오로벤젠아세트산, 에틸 에스테르의 제조
50ml 아세토니트릴내의 220밀리몰 26g 2-[1-(2-아미노에틸)]-1,3-디옥살란의 용액을 실온에서 교반하면서 350ml 아세토니트릴내의 200밀리몰 α-브로모-4-플루오로벤젠아세트산, 에틸 에스테르(J. W. Epstein과 그의 동료, J. Med. Chem., 24 : 481-490(1981) 및 42ml(300밀리몰) 트리에틸아민의 용액에 부가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고나서 500ml 디에틸에테르에 부었다. 결과의 현탁액을 300ml 물로 추출하고나서 2M 염산 300ml로 두번 추출하였다. 추출물을 합하여 25% 수성 수산화 나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 500ml 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여, 물 및 브라인(brine)으로 연속 세척하고 나서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 잔류물을 농축시켜 49.5g α-[[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]아미노]4-플루오로벤젠아세트산, 에틸 에스테르를 얻었다.
중수소클로로포롬내 생성물의 90MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼은 테트라메틸실란으로 부터 ppm으로 1.18(삼중선, 3H, J=7Hz) ; 1.85(다중선, 2H) ; 2.20(광폭단일선, 1H) ; 2.6(다중선, 2H) ; 3.85(다중선, 4H) ; 4.1(사중선, 2H, J=7Hz) ; 4.22(단일선, 1H) ; 4.83(삼중선, 1H, J=4.5Hz) ; 및 6.8-7.3(다중선, 4H)를 보였다.
단계 B. α-[[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-4-플루오로벤젠아세트산, 에틸에스테르의 제조
단계 A에서 얻은 100밀리몰의 α-[[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]아미노] -4-플루오로벤젠아세트산, 에틸 에스테르 30g을 28.6ml(250밀리몰)트리에틸아민과 함께 200ml 디클로로메탄에 용해시키고, 결과의 혼합물을 건조 질소하에 0℃까지 냉각하였다. 50ml 디클로로메탄내의 11ml(105밀리몰) 이소부티릴 클로라이드의 용액을 교반하면서 서서히 부가하였다. 부가가 완결된 후에, 혼합물에 또 60분간 교반하고나서, 100ml 디에틸 에테르에 부었다. 에테르 용액을 물, 2M 염산, 중탄산 나트륨 용액 및 브라인으로 계속 세척하고나서, 무수 황산 마그네슘하에 건조시켰다. 용매를 증발시켜 35g α-[[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-4-플루오로벤젠아세트산, 에틸 에스테르를 얻었다.
중수소클로로포름 용액내 생성물의 90MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼은 테트라메틸실란으로 부터 ppm으로 1.2(다중선, 9H) ; 1.7(다중선, 2H) ; 2.85(다중선, 1H) ; 3.35(다중선, 2H) ; 3.80(다중선, 4H) ; 4.20(사중선, 2H, J=7Hz) ; 4.60(삼중선, 1H, J=4.5Hz) ; 5.81(단일선, 1H) ; 및 6.8-7.3(다중선, 4H)를 보였다.
단계 C. α-[[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-4-플루오로벤젠아세트산의 제조
480ml 5 : 1 메탄올 물내의 단계 B에서 얻은 35g(95.3밀리몰) 에스테르 및 12g(300밀리몰) 수산화 나트륨의 용액을 환류하에 가열하고 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온까지 냉각하여, 농축하고나서 500ml 물을 부가하여 희석하였다. 결과의 용액을 에테르로 추출하고 수성 층을 얼음 냉각된 6M 염산으로 산성화시키고 300ml 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다.
결합된 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 30g 크루드(crude) α-[[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-4-플루오로벤젠아세트산을 얻어 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
중수소클로로포름 용액내 생성물의 90MHz 양성자가 자기 공명 스펙트럼은 테트라메틸실란으로 부터 ppm으로 1.11(이중선, 6H, J=7Hz) ; 1.4-1.9(다중선, 2H) ; 2.85(다중선, 1H) ; 3.32(다중선, 2H) ; 3.75(다중선, 4H) ; 4.52(삼중선, 1H, J=4.5Hz) ; 5.73(단일선, 1H) ; 및 6.8-7.3(다중선, 4H)를 보였다.
단계 D. N, 3-디페닐프로핀아미드의 제조
250ml 디클로로메탄내의 171밀리몰 디사이클로헥실카보디이미드의 용액을 0℃에서 2시간 동안 400ml 디클로로메탄내의 171밀리몰 프로피올산, 179.6밀리몰 아닐린, 및 5밀리몰 4-디메틸아미노피리딘의 현탁액에 적가하였다. 부가가 완결된 후에, 혼합물을 추가로 30분간 교반하고나서 디에틸 에테르로 희석하였다. 결과의 혼합물을 실리카 겔로 여과하여, 농축하고나서 잔류물을 재결정하여 융점 122-123℃인 30.5g N, 3-디페닐-2-프로핀아미드를 얻었다.
C15H13NO에 대한 분석 :
이론치 : C ; 80.69%, H ; 5.87%, N ; 6.27%.
실험치 : C ; 80.54%, H ; 5.58%, N ; 6.52%.
화합물을을 KBr 펠릿(pellet)으로 적외선 스펙트럼을 찍으니 2215, 1630, 1595, 1549, 1490, 1445, 1330, 756 및 691cm-1에서 주요 피크(principal peak)가 나타났다.
단계 E. 1-[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]-5-(4-프루오로페닐)-2-(1-메틸에틸) -N, 4-디페닐-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조
단계 C에서 제조된 95g(280밀리몰) α-[[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-4-플루오로벤젠아세트산 및 단계 D에서 제조된 98g(439밀리몰) N, 2-디페닐프로펜산 카복스아미드의 용액을 4시간 동안 교반하면서 90℃에서 가열하였다(기체가 2시간 동안 격렬하게 발생). 이 시간후에 혼합물을 실온까지 냉각하고 4 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트를 용리액으로하여 실리카겔에서 두번 크로마토그래피하여 출발 물질(Rf=0.5)로 부터 생성물(Rf=0.35)을 분리하였다.
이소프로필 에테르로 생성물을 재결정하여 융점 159-162℃인 59.5g(119.3밀리몰) 1-[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N, 4-디페닐-1H-피롤-3-카복스아미드를 얻었다.
C31H31FN2O3에 대한 분석 :
이론치 : C ; 74.68%, H ; 6.27%, N ; 5.62%.
실험치 : C ; 75.04%, H ; 6.12%, N ; 5.89%.
단계 F. 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-옥소프로필)-N, 4-디페닐-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조
1200ml 무수에탄올내의 단계 E에서 얻은 59g(118.3밀리몰) 1-[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N, 4-디페닐-1H-피롤-3-카복스아미드, 및 0.4ml 농염산의 용액을 24시간 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. 이 시간후에 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하여, 그 잔류물을 1200ml 3 : 1 아세톤 : 물에 넣고 5g p-톨루엔설폰산을 부가하였다. 혼합물을 이틀동안 교반하면서 환류하에 가열하고나서 용액을 실온까지 냉각하여 1ℓ 디에틸 에테르 및 200ml 브라인 용액으로 분배하였다.
유기 상을 분리하고나서, 중탄산 나트륨 용액 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 결과의 오일을 필요한 고온의 이소프로필 에테르 최소량에 용해시켰다. 냉각하여 형성된 결정을 여과로 수집하여 36.8g 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-옥소프로필)-N, 4-디페닐-1H-피롤-3-카복스아미드를 얻었다. 모액으로부터 9.8g 결정을 얻었다.
C29H27FN2O3에 대한 분석 :
이론치 : C ; 76.63%, H ; 5.99%, N : 6.16%.
실험치 : C ; 76.48%, H ; 6.20%, N ; 6.14%.
단계 G. 2-(4-플루오로페닐)-δ-하이드록시-5-(1-메틸에틸)-β-옥소-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 메틸 에스테르의 제조
250ml 무수 테트라하이드로푸란내의 26.4ml(243밀리몰) 메틸 아세토아세테이트의 용액을 0℃에서 200ml 테트라하이드로푸란내의 6.4g(267밀리몰) 헥산으로 세척된 수소화 나트륨의 교반 현탁액에 적가하였다. 기체 방출이 끝났을때, 97.2ml 2.5M n-부틸 리튬을 60분간 적가하였다.
결과의 용액을 0℃에서 30분간 교반하고나서-78℃까지 냉각한후, 100ml 테트라하이드로퓨란내의 F에서 얻은 36.8g(80.9밀리몰) 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-옥소프로필)-N, 4-디페닐-1H-피롤-3-카복스아미드의 용액을 30분간 부가하였다. 결과의 용액을 -78℃에서 30분간 교반하고나서 0℃까지 가온하고 60분간 더 유지시켰다.
혼합물에 300ml 얼음 냉각된 3M 염산을 적가하여 산성화하고나서, 에테르로 희석한후, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 37.9g 2-(4-플루오로페닐)-δ-하이드록시-5-(1-메틸에틸)-β-옥소-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 메틸 에스테르를 얻었다.
생성물의 90MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼은 테트라메틸실란으로 부터 ppm으로 1.50(이중선, 6H, J=7Hz) ; 1.8(다중선, 2H) ; 2.45(이중선, 2H, J=7Hz) ; 2.8(광폭, 1H) ; 3.33(단일선, 2H) ; 3.5(다중선, 1H) ; 3.67(단일선, 3H) ; 3.8-4.0(다중선, 2H) ; 및 6.8-7.3(다중선, 14H)를 보였다.
단계 H. R*, R*-2-(4-플루오로페닐-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸) -3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 및 트란스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조
60ml 공기를 시린지를 이용해서 10ml 무수 테트라하이드로퓨란내의 48g(84. 1밀리몰) 2-(4-플루오로페닐)-δ-하이드록시-5-(1-메틸에틸-β-옥소-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 메틸 에스테르 및 92.5ml 1M 트리부틸보란의 용액을 통하여 기포가 발생하게 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고나서 -78℃까지 냉각하였다. 3.85g(101.8g밀리몰) 소듐 보로하이드라이드를 한번에 냉각된 혼합물에 부가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃까지 서서히 가온하였는데 이 동안에 격렬하게 기체가 발생하였다.
반응 용기에 사용된 드라이 아이스-아세톤 욕을 빙욕으로 대치하고, 18.3ml 빙초산, 204ml 3M 수성 수산화 나트륨 용액 및 30.5ml 30% 수성 과산화 수소용액을 차례로 적가하였다.
혼합물을 밤새 실온까지 가온하면서 격렬하게 교반하고 나서 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 분배시키고 수성 층을 분리하고, 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다.
에틸 아세테이트 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고나서 증발시켜 크루드 R*, R*-2-(4-플루오로페닐-β,δ-다하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산을 얻어 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
크루드 산을 톨루엔에 넣고 6시간 동안 환류하에 가열시켜 락톤화하였다. 혼합물을 크로마토그래피하여 융점 90-97℃의 발포성 고체인 30g 트란스-5(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6 -옥소-2H-피란-2-일)에틸)]-1H-피롤-3-카보스아미드를 얻었다.
C33H33FN2O4에 대한 분석 :
이론치 : C ; 73.31%, H ; 6.15%, N ; 5.18%.
실험치 : C ; 73.46%, H ; 6.31%, N ; 5.28%.
HPLC 분석으로 이 물질이 9 : 1 몰비로 생성물의 시스-및 트란스-이성체 형태로 구성됨을 발견하였다. 톨루엔-에틸 아세테이트로 재결정하여 융점 148-149℃인 대단히 순수한 트란스-형태를 얻었다.
[실시예 2]
R*, R*-2-(4-플루오로-페닐-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 나트륨 염의 제조
90ml 1 : 2 테트라하이드로퓨란-물 혼합물내의 10g(18.5밀리몰) 트란스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드 및 0.74g(1 8.5밀리몰) 수산화 나트륨의 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 혼합물을 25℃까지 서서히 가온하고나서 농축하고 잔류의 고체를 진공하에 건조시켰다.
생성물의 적외선 스펙트럼은 3400, 1651, 1598, 1565, 1511, 1438, 1412, 1316, 1224, 1159, 844, 754 및 702cm-1에서 주요한 흡수 피크를 보였다.
생성물의 헥사듀테로 디메틸설폭사이드 용액의 90MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 ppm으로 1.34(이중선, J=7Hz, 6H) ; 1.5(다중선, 4H) ; 1.80(이중선의 이중선, J=15 8Hz, 1H) ; 1.99(이중선의 이중선, J=15, 4Hz, 1H) ; 3-4(다중선, 8H) ; 6.9-7.3(다중선, 12H) ; 7.50(이중선, J-8Hz, 2H) ; 및 9.85(단일선, 1H)를 보였다.
[실시예 3 및 4]
트란스-2-(4-플루오로페닐)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-피롤-3-카복스아미드 및 트란스-5-(4-플루오로페닐)-N, 디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)-피롤-3-카복스아미드의 제조
단계 A, α-[[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]아미노]-4-플루오로벤젠아세트산의 제조
[실시예 1]
단계(A)에서 제조된 36.5g, 122.8밀리몰 α-[[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]아미노]-4-플루오로벤젠아세트산, 에틸 에스테르를 7.6g 수산화 나트륨과 함께 1500ml 5 : 1 메탄올-물의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 2½시간 동안 환류하여 가열하고 용매를 진공에서 제거하였다.
고체 잔류물을 325ml 물에 넣고 28ml 물내의 14ml 빙초산의 혼합물을 교반하면서 부가하였다. 교반한 후에 추가로 3ml 빙초산을 부가하고 그 혼합물을 75분간 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고나서 에틸 아세테이트로 세척한후, 건조시켜 융점 218-220℃인 α-[[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]아미노]-4-플루오로벤젠아세트산을 얻었다.
단계 B. 5-(4-플루오로페닐)-1-(3-옥소프로필)-N, 4-디페닐-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카복스아미드 및 2-(4-플루오로페닐)-1-3-옥소프로필)-N, 4-디페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조
6.06g(22.5밀리몰) α-[[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]아미노]-4-플루오로벤젠아세트산을 45ml 트리플루오로아세트산 무수물에 용해시키고 7.47g(33.8밀리몰) N, 3-디페닐-2-프로핀아미드(실시예 1, 단계 D에서 제조)를 부가하였다. 결과를 혼합물을 5½시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고나서, 1.74ml 트리플루오로아세트산을 부가하고 혼합물을 밤새 교반하였다.
잉여의 트리플루오로아세트산 무수물을 진공 하에 제거하고, 물을 부가하고나서, 충분한 아세톤을 부가하여 균일 용액을 얻었다. 이 용액을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 혼합물에 N, 3-디페닐-2-프로핀아미드를 접종(seeded)시켜 침전을 형성시켰다. 3시간 후에, 침전은 여과로 제거하였다.
아세톤을 진공하에서 여과물로 부터 제거하고, 고체 잔류물은 에테르에 넣어, 물로 두번, 중탄산 나트륨 용액으로 두번 그리고 브라인으로 두번 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 에테르를 진공하에 제거하여 두 표제 화합물의 크루드 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 4 : 1 헥산-에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 하여 600g 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
용리된 첫번째 분급물(fraction)은 5-(4-플루오로페닐)-1-(3-옥소프로필) -N, 4-디페닐-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카복스아미드였다.
중수소클로로포름내 생성물의 90MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼은 테트라메틸실란으로 부터 ppm으로 2.73(삼중선, J=7Hz, 2H) ; 4.21(삼중선, J=7Hz, 2H) ; 7.0-7.3(다중선, 14H) ; 및 9.43(단일선, 1H)를 보였다.
단계 C. 트란스-2-(4-플루오로페닐)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-피롤-3-카복스아미드 및 트란스-5-(4-플루오로페닐)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)-피롤-3-카복스아미드의 제조
[실시예 1]
단계 G 및 H의 일반적인 방법으로, 상기 표제 화합물을 이 실시예, 단계 B의 알데하이드 화합물로 부터 제조하였다.
두 상기 표제 화합물의 원소분석은 다음과 같다.
트란스-5-(4-플루오로페닐)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시 -6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)-피롤-3-카복스아미드 ;
C31H26N2O4에 대한 분석 :
이론치 : C ; 65.72%, H ; 4.63%, N ; 4.94%.
실험치 : C ; 65.82%, H ; 4.91%, N ; 4.69%.
톨루엔으로 재결정하여, 결정화 용매로서 0.25몰 톨루엔을 포함하는 융점 106-111℃인 트란스-2-(4-플루오로페닐)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로 -4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-피롤-3 -카복스아미드를 얻었다.
C31H26N2O4·0.25 C7H8에 대한 분석 :
이론치 : C ; 66.72%, H ; 4.79%, N ; 4.72%.
실험치 : C ; 66.81%, H ; 4.86%, N ; 4.60%.

Claims (9)

  1. a) 하기 일반식
    Figure kpo00010
    식중, X는 -CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)- ; R1는 1-나프틸 ; 2-나프틸 ; 사이클로헥실 ; 노보네닐 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 페닐; 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸 ; C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시, 또는 C2-8의 알카노일옥시 ; R2나 R3중의 하나는 R5및 R6가 각기 독립하여 수소 ; C1-6의 알킬 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 C3-8의 카보알콕시로 치환된 페닐인 -CONR5R6; 그리고 R2나 R3중 나머지 하나는 수소 ; C1-16의 알킬 ; 사이클로프로필 ; 사이클로부틸 ; 사이클로펜틸 ; 사이클로헥실 ; 페닐 ; 또는 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸 ; C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시 또는 C2-8의 알카노일 옥시 ; R4는 C1-6의 알킬 ; 사이클로프로필 ; 사이클로부틸 ; 사이클로펜틸 ; 사이클로헥실 ; 또는 트리플루오로메틸 ; 의 치환된 [(피롤-1-일)알킬]알데하이드 화합물을 메틸아세토아세테이트의 디리티오 또는 소디오-리티오 염과 반응시켜 하기 구조식의 화합물을 만드는 단계 ;
    Figure kpo00011
    식중, X, R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같다. b) 단계 a)의 생성물을 수소화붕소나트륨이 존재하는 불활성 용매중에서 트리부틸보란과 같은 트리알킬보란 화합물로 환원시키는 단계 ; c) 단계 b)의 생성물을 알칼리성 수성 과산화수소 용액으로 산화시켜 하기 일반식의 화합물을 만드는 단계 ;
    Figure kpo00012
    식중, X, R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같다. 및 d) 단계 c)의 생성물을 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 가열하여 하기 일반식 I의 락톤으로 환원시키거나 또는 단계 c)의 생성물을 종래의 방법에 의해 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계로 구성되는 하기 구조식 I의 화합물 또는 락톤환의개환으로부터 유도된 이의 하이드록시산 또는 제약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    식중, X, R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같다.
  2. 하기 구조식 I의 화합물 또는 락톤환의 개환으로부터 유도된 이의 하이드록시산 또는 제약학적으로 허용가능한 염
    Figure kpo00014
    식중, X는 -CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)- ; R1는 1-나프틸 ; 2-나프틸 ; 사이클로헥실 ; 노보네닐 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸 ; C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시, 또는 C2-8의 알카노일옥시 ; R2나 R3중의 하나는 R5및 R6가 각기 독립하여 수소 ; C1-6의 알킬 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 페닐 ; 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 C3-8의 카보알콕시로 치환된 페닐인 -CONR5R6; 그리고 R2나 R3중 나머지 하나는 수소 ; C1-16의 알킬 ; 사이클로프로필 ; 사이클로부틸 ; 사이클로펜틸 ; 사이클로헥실 ; 페닐 ; 또는 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸 ; C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시 또는 C2-8의 알카노일 옥시, 4는 C1-6의 알킬 ; 사이클로프로필 ; 사이클로부틸 ; 사이클로펜틸 ; 사이클로헥실 ; 또는 트리플루오로메틸.
  3. 제2항에 있어서, X가 -CH2CH2-인 것으로 정의된 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 페닐 ; 또는 불소, 염소, 브롬, 하이드록실로 치환된 페닐 ; 트리플루오로메틸 ; C1-4의 알킬, C1-4의 알콕시, 또는 C2-8의 알카노일옥시인 것으로 정의된 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R4가 C1-6의 알킬인 것으로 정의된 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 명칭이 트란스-(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드인 것으로 정의된 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 명칭이 트란스-2-(4-플로우로페닐)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피롤-3-카복스아미드인 것으로 정의된 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 명칭이 트란스-5-(4-플루오로페닐)-N, 4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-2-트리플루오로메틸-1H-피롤-3-카복스아미드인 것으로 정의된 화합물.
  9. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합하여 혈중 콜레스테롤을 낮출수 있는 제2항 화합물의 유효량으로 구성되는, 혈중 콜레스테롤을 낮추는 치료제로서 유용한 제약학적 조성물.
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