KR890001050B1 - 트랜스-6-[2-(치환된 피롤-1-일)알킬]-피란-2-온 및 그 제조방법 - Google Patents

트랜스-6-[2-(치환된 피롤-1-일)알킬]-피란-2-온 및 그 제조방법 Download PDF

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Description

트랜스-6-[2-(치환된 피롤-1-일)알킬]-피란-2-온 및 그 제조방법
본 발명은 저콜레스테린혈중제 및 저혈증제로서 유용한 화합물 및 제약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 흑종의 트랜스-6-[2-(치환된 피롤-1-일)알킬]-2-온 및 그것에서 유도된 상응하는 개환된 (ring-opened) 산에 관한 것인데, 이것은 효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소 (HMG-CoA 환원효소)의 효능있는 억제제이고, 그런 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이고 그런 제약학적 조성물을 적용하여 혈청 콜레스테롤을 낮추는 방법이다.
높은 혈콜레스테롤량 및 혈지량은 동맥경화증을 유발한다. HMG-CoA 환원효소의 억제제는 인간에서 혈장 콜레스테롤을 낮추는데 효과적이라는 것이 공지되어 있다. (M.S. Brown 및 J.L. Goldstein, New England Journal of Medicine(1981) 305, No.9, 515-517참조). LDL-C를 낮춤으로 해서 관상동맥성 심장병으로부터 보호 된다는 것이 최근 확증되었다. (Journal of the American Medical Association(1984), 251,No.3, 351-374참조).
또한 흑종의 유도체 메발론산(3,5-디하이드록시-3-메틸펜탄산) 및 상승하는 폐환된 락톤형태, 메발로노락톤은 콜레스테롤의 생합성을 억제한다고 공지된다(F.M. Singer와 동료, Proc. Soc. Exper. Biol, Med.(1959), 102, 270 및 F.H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys. (1971), 146, 422참조).
미합중국 특허 제3,983,140호, 제4,049,495호 및 제4,137,322호에 콜레스테롤 생합성의 억제효과를 가지는, 컴팩틴(Compactin)이라 불리는 원생성물의 발효생성이 발표되었다. 컴팩틴은 메발로노락톤 일부를 포함하는 복잡한 구조를 보인다 (Brown)과 동료, J. Chem. Soc. Perkin I, (1976), 1165).
OKa와 동료의 미합중국 특허 제4,255,444호에 항지질 활성을 가지는 메발로노락톤의 여러 합성 유도체가 발표되었다.
Mitsue와 동료의 미합중국 특허 제4,198,425 및 4,262,013호에 고지혈증 치료에 유용한 메발로노락톤의 아랄킬 유도체가 발표되었다
Willard와 동료의 미합중국 특허 제4,375,475호에 콜레스테롤 생합성의 억제제인 흑종의 치환된 4-하이드록시테트라하이드로 피란-2-온 및 4(R)-트랜스 입체이성체가 발표되었다.
본 발명에 따라, 혹종의 트랜스-6-[2-(치환된 피를-1-일) 알킬]피란-2-온 및 그것에서 유도된 상응하는 개환된 하이드록시산이 제공되는데, 효소 3- 하이드록시-3-매릴글루타릴--조효소 A 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 억제기능에 의해 콜레스테롤 생합성의 억제제로서 효능이 있다.
특히, 다양한 화학적 화합물에서, 본 발명은 구조식(1)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
식중 X는-CH2-,-CH2CH2-, 또는-CH(CH3)CH2-R1은 1-나프틸 ,2-나프틸 : 싸이클로헥실 ; 노보네닐, 페닐, 불소, 염소, 하이드록시, 트리플루오로메틸. C1-4알킬, Cl-4알콕시 또는 C2-8알카노일옥시로 치환된 폐닐 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 ; 2-, 3-, 또는 4-피리디닐-N 옥사이드 :또는
Figure kpo00002
R5C1-4. 알킬 할-는 염화물, 브롬화물, 또는 요오드화물 R2및 R3는 독립적으로 수소; 염소 ; 브롬 ; 시아노 ; 트리플루오로메틸 ; 페닐 ; C1-4알킬 ; C2-8카보알콕시 ; -CH2OR6R6는 수소, C1-6알카노일 또는 R2및 R3는-CH2OCONHR7R7은 C1-6알킬, 페닐 ; 또는 염소, 브롬 또는 C1-4알킬, 치환된 페닐 R2및 R3는 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(R8는 수소, C1-6알킬, 페닐, 벤질)
Figure kpo00006
R9및 R10은 수소, C1-4알킬, 벤질 R4는 C1-4알킬, 싸이클로프로핀, 싸이클로부틸, 또는 트리플루오로메틸
구조식(1) 화합물의 개환된 락톤 환에 상응하는 구조식(2)의 디하이드록시산 화합물도 본 발명의 륵징이다.
Figure kpo00007
[식 중 X,R1,R2,R3및 R4는 상기 정의된 대로이다)
본 발명의 기타 특징에 따라, 구조식(1)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. (a) 구조식(3)의 치환된 [(피롤-1-일)알킬] 알데하이드를 메틸 아세토 아세테이트의 디아니온(dianion)의 알칼리 금속 염과 반응하여
Figure kpo00008
[식 중 X,R2,R3및 R4는 상기 정의된 대로이다] 구조식(4)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00009
[식 중 X,R1,R2,R3및 R4는 상기 정의된 대로이다) (b) 화합물(4)를 트리알킬보란 및 소듐 보로하이드라이드로 환원한다. (c) 알카리성 수소 과산화물로 산화하여 구조식(5)의 산화합물을 생성한다.
Figure kpo00010
(d) 원한다면, 구조식(5)의 산 화합들을 불활성 용매내에서 가열함에 의해 구조식(1)의 락톤 화합물로 환화(cyclizing) 하고, 또한 원한다면, 구조식(5)의 산화합물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환한다.
기타 특징에 따라, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합하여 저지혈증 또는 저콜레스테린혈증에 효과적인 양으로 구성되는 저지혈증제 또는 저콜레스테린혈증제로서 유용한 제약학적 조성물을 제공한다.
기타 특징에 따라, 본 발명은 제약학적 조성물을 투약함에 의하여 환자를 치료함에 있어 콜레스테롤 생합성을 억제하는 방법을 제공한다. 제일의 바람직한 화합물에서, 본 발명은 다음과 같은 구조식(1)의 화합물을 제공한다.
식 중, X는-CH2CH2-R1은 상기 정의된 대로 R2및 R3는 독립적으로 수소, 염소 또는 붕소 R4는 상기 정의된 대로이다.
제이의 바람직한 화합물에서, 본 발명은 다음과 같은 구조식(1)의 화합물을 제공한다.
식 중, X는-CH2CH2-R1은 폐닐 ; 불소, 염소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C2-8알카노일옥시 치환된 페닐 ; 또는 R1은 2-,3-, 또는 4-피리디닐, 2-.3-, 또는 4-피리디닐-N-옥사이드, 또는
Figure kpo00011
R5는 C1-4알킬 할-는 염소, 붕소, 또는 요오드 R2및 R3는 바람직하게 독립적으로 수소, 염소 또는 붕소 R4는 C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸
제삼의 바람직한 화합물에서, 본 발명은 다음과 같은 구조식(1)의 화합물을 제공한다.
식 중, X는 -CH2CH2-R1은 불소, 염소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시, C2-8알카노일옥시 치환된 페닐 또는 페닐 R2및 R3는 독립적으로 수소, 염소 또는 붕소 R4는 이소프로필 또는 트리플루오로메틸
제사의 바람직한 화합물에서, 본 발명은 다음과 같은 구조식(1)의 화합물을 제공한다.
식 중, X는 -CH2CH2-Rl은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-8알카노일옥시 치환된 페닐 또는 페닐 또는 Rl은 1-나프틸, 2-나프틸 R2및 R3는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 시아노, 트리플루오로메틸, 페닐, C1-4알킬, C2-8카보알콕시,-CH2OR6,-CH2OCONHR7·R6은 수소 또는 C1-6알카노일 R7은 C1-6알킬, 페닐 ; 또는 염소, 불소. 또는 C1-4알킬 치환된 페닐 R2및 R3는 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure kpo00012
[R8는 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질]
Figure kpo00013
R9및 R10은 수소, C1-4알킬, 또는 벤질 R4는 바람직하게 C1-4알킬, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸 또는 트리플루오로메틸
제오의 바람직한 화합물에서, 발명은 다음과 같은 구조식(1)의 화합물을 제공한다.
식중 X는 -CH2CH2-R은 불소, 염소, 트리플루오토메틸, C1-4, 알킬, C1-4알콕시 또는 C2-8알카노일옥시 치환된 페닐 또는 페닐 R2및 R3는 바람직하게 독립적으로 수소, 염소, 붕소, 페닐 또는 C2-8카보알콕시 또한 R2및 R3는 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure kpo00014
[R9및 R10은 수소, 또는 C1-4알킬] R4는 바람직하게 C1-4알킬, 또는 트리플루오로메틸
제육의 바람직한 화합물에서, 본 발명은 다음과 같은 구조식(1)의 화합물을 제공한다.
식 중, X는-CH2CH2-R1은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C2-8알카노일옥시 치환된 페닐 또는 페닐 R2및 R3는 바람직하게 독립적으로 C2-8카보알콕시 또는 부착된 탄소 원자와 함께
Figure kpo00015
[R8은 수소, 또는 C1-4알킬]R4는 바람직하게 이소프로필, 또는 트리플루오로메틸
본 명세서 및 특허청구의 범위에 사용된 대로, “알킬”은 칸으로부터 한 개의 수소를 제거하여 유도된 가지가 있는(branched) 또는 가지가 없는 포화된 탄화수소 그룹을 나타낸다.
“알콕시”는 모분자 잔사에 산소 원자가 부착된 알킬 그룹을 나타낸다.
“알카노일옥시”는 모분자 잔사에 카보닐 그룹 및 다음에 산소원자가 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
“카보알콕시”는 모분자 잔사에 산소 원자 및 다음에 카보닐 그룹이 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
“노보네닐”은 바이싸이클로 [2,2,1]헵트-2-엔으로부터 브리지헤드 (bridgehead) 탄소 원자에서가 아닌 자리에서 수소원자를 제거하여 유도된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 특이 실시예의 화합물을 다음을 포함한다 : 트랜스-6-[2-[2-싸이클로부틸-5-(4-플루오로폐닐)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-싸이클로헥실-5-(4-플루오로페닐)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하 이드록시-피란-2-온.
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-(2-메틸-5-페닐-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-(4-클로로폐닐)-5-메틸-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-([1,1'-바이페닐]-4일)-5-메틸-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-(2,5-디메틸페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-(2,6-디메톡시폐닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-메틸-5-(2-나프탈레닐)-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2--2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로폐닐)-3,4-디메틸-5-(1-메틴에틴)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3,5-디카복실산.
트랜스-2-(4-플루오로폐닐)-N3,N3,N4,N4-테트라메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-lH-피롤-3,4-디카복스아마이드.
트랜스-6-[2-[3,4-디클로로-2-(3-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(테트라하이드로)-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-lH-피롤-3.4-디카보니트릴.
트랜스-6-[2-[3,4-디아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-디에틸 2-(4-플루오로페닐)-1-[2-테트라하이드로)-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3,4-디카복실레이트
트랜스-비스(1-(메틸에틸) 2-(4-플루오로페닐)-5-(-메틸에틸)-1-[2-테트라하이드로)-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3,4-디카복실레이트
트랜스-6-[2-[3,4-디에틸-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-3,4-비스 (하이드록시메틸)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-1-메틸에틸 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1-[2-테트라하이드로)-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸])-1H-피롤-3-카복실레이트.
트랜스-6-[2-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-lH-푸로[3,4-C)피롤-5-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-2H-피란-2-온.
트랜스-1-메틸에틸 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-[2-(테트라하이드로)-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸-1H-피롤-3-카복실레이트.
트랜스-에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-테트라하이드로)-4-하이드록시 -6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카복실레이트.
트랜스-에틸 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-4-페닐-1-[2-테트라하이드로)-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복실레이트.
트랜스-6-[2-[1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3-메틸-2H-이소인돌-2-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(1-메틸에틸)-5-[2-테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]피롤로[3,4-C]피롤-1,3(2H,5H)-디온.
트랜스-6-[2-[1-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-3-(1-메틸에틸)필로로[3,4-C]피롤-2(4H)-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[1-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(1-메틸에틸)피롤로[3,4-C]피롤-2-(4H)-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[3-클로로-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-4-페닐-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸) 3,4-디페닐-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
트랜스-6-[2-[3,4-디클로로-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[3,4-디브로모-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-디메틸2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6옥소-2H-피란-2-일)에틸]-lH-피롤-3,4-디카복실레이트.
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐-5-메틸-lH-피롤-1-일)에틸]테트라하드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸)테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-[2-싸이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4하이드록시-2H-피란-2-온
트랜스-6-[2-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로4-하이드록시-2H-피란-2-온.
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-(2-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-2온.
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-(2-메톡시페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온.
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-메틸-5-(1-나프탈레닐)-lH-피롤-1-일]에 틸]-2H-피란-2-온.
트랜스-6-[2-(2-바이싸이클로[2,2,1]헵-5-엔-2-일-5-메틸-lH-피롤-1-일)에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2온.
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸패닐)-1H-피롤-1-일]프로필]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온.
Figure kpo00016
R2 및 R3가 수소인 본 발명의 화합물은 반응 순서 1 또는 반응 순서 2에 개요된 방법에 의하여 제조된다. 반응순서 1에서 보듯이, 알데하이드(6)은 티아졸륨임 (8) 및 트리에틸아민같은 염기의 존재하에 적당하게 치환된 비닐케톤(7)과 반응하여 디케톤(9)를 생성한다. (Ang, Chem, Int, Ed., 15: 639-712(1976)참고)
디케톤(9)는 아세트산내의 오메가-아리노알킬니트릴(X가 메틸렌, 에틸렌 또는 1-메밀에틸렌인 로마 숫자10의 화합물)과 반응시켜 이치환된 피롤 니트릴(11)을 생성한다.
피롤 니트릴(11)을 디클로로 메탄같은 불활성 용매내의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하여 상응하는 피롤 알데하이드(12)를 생성한다.
피롤 알데하이드(12)를 디리듐 또는 리튬 소듐 염 메틸 아세토 아세테이트로 반응하여 7-(치환된 피롤)-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트(13)을 생성한다. 헵타노에이트(13)은 테트라하이드로퓨란 같은 극성 용매내에 용해시키면 조금의 거품이 인다. 트리부틸보란 같은 트리알킬보란을 조금 초과하여 화합물에 부가하고, 바람직하게 약 0℃ 및 -78℃ 사이 온도로 냉각하고, 소듐 보로하이드라이드를 부가한다.
약 1-2시간 동안 혼합물을 교반한 후에, 염기성 과산화수소로 산화한다. 반응으로 7-(치환된 피롤릴)-3, 5-디하이드록시헵탄 산(14)이 생성되는데, 이 생성물은 하이드록시 그룹을 가진 3 및 5 탄소 원자에서 원하는 R*,R* 배위가 우세하다.
산은 통상적인 방법에 의하여 상응하는 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있거나 또는 환류하는 톨루엔과 함께 끊는 물의 제거같은 불활성 용매내의 탈수에 의하여 6-[2-(치환된 피롤-1-일)알킬]피란-2-온 (1)로 환화된다. 이 환화(Cyclization)반응으로 피란-2-온 락톤환상의 6-(치환된 피롤) 알킬 그룹과 관련한 4-하이드록시 그룹에서 85-90% 원하는 활성인 트랜스-배위를 포함하는 물질을 생성됨이 발견되었다.
Figure kpo00017
R2 및 R3가 수소인 본 발명의 구조식(1)의 화합물 및 중간 생성물을 제조하는 기타 공정은 반응 순서 2에 설명되었다.
반응순서 2에서 보여지듯이, 디케톤(9)는 공지의 알파-할로케톤(15)를 공지 베타-케토에스테르(16)의 나트륨 염과 반응시키고, 통상적인 방법으로 가수분해 및 탈카복시화에 의하여 제조 가능하다.
디케톤(9)은 아세트산내의 암모늄 아세테이트와 반응하면 환화된 2,5-이치환된 피롤(17)을 생성한다.
이 단계의 기타 방법으로, R1및/또는 R4가 입체적으로 큰 그룹일 때 바람직하게, 디케톤(9)를 오메가-하이드록시알킬 아민(X가 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌인 화합물(18)과 반응시켜 N-(오메가-하이드록식알킬)-2,5-이치환된 피롤(19)를 생성한다.
2,5-이치환된 피롤(17)은 소듐 하이드라이드, 1,1-디메톡시-오메가-브로모알칸(X가 메틸렌, 에틸렌,1-메틸에틸렌 또는 비닐인 화함물(21)) 및 산으로 차례대로 반응시켜 오메가-(치환된 피롤) 알데하이드(20)으로 전환된다. 알데하이드(20)은 반응순서 1에서 설명되었듯이 본 발명 구조식(1)의 화합물을 제조하는데 사용된다.
2,5-이치환된 피롤(17)은 아크릴로니트릴로 반응시켜, (X가 에틸렌 일 때), 또는 X가 에틸렌이 아닐 때)구조식(19)의 화합물에서 출발하여 상응하는 (2,5-이치환된 피롤)니트릴(22)로 전환된다. 후자단계에서, 구조식(19) 화합물의 OH는 통상적인 수단에 의하여 P-톨루옌 설포네이트로 전환되고, 토실레이트 그룹은 시아나이드 이온과 대치되어 구조식(22)의 니트릴을 생성한다. 화합물(22)는 반응순서 1의 방법에 의하여 본 발명 화합물(1)을 제조하는게 사용된다.
Figure kpo00018
반응순서 1 및 2에 적용된 출발 물질 및 중간 생성물은 반응순서 3에 개요된 일반적인 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를들면, 비닐 케톤(7)은 설명된 두 방법 중 하나에 의하여 제조된다. 한 방법에서, 공지의 산클로라이드(23)은 디클로로메탄내의 무수 암모늄 클로라이드 존재하에, 트리메틸실릴에텐(24)와 반응된다.
바람직하게 R1이 페닐 또는 치환된 페닐같은 방향족 치환제인 비닐 케톤(7)을 제조하는 기타 방법에서, 공지의 메틸아릴 케톤(25)는 (디메틸아미노얘틸) 아틸 케톤(26)으로 전환되고, 탈아미노화에 의하여 비닐 케톤(7)로 된다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
R2 및 R3가 수소가 아니고 할로겐인 본 발명 구조식(1)의 화합물은 반응순서 4-8에 설명된 방법에 의하여 합성 가능하다.
반응순서 4에 기재된 방법을 적용할 때, R2및 R3가 모두 할로겐인 본 발명의 화합물은 비치환된 화합물을 락톤 환의 4-하이드록시 그룹을 먼저 보호하는 세-단계 공정에서 N-할로 숙신이미드로 할로겐화 하여 제조 가능하다. 예를들면, 2,5-이치환된 피롤-1-일 화합물(27)은 먼저 상응하는 3차-부틸디메틸실릴에테르(28)로 전환된다. 보호된 화합물은 디메틸포름아마이드 같은 극성 용매내에서 N-클로로숙신이미드로 염소화되어 실릴화된 3,4-디클로로 화합물(29)를 생성한다. 보호되는 실릴 에테르그룹은 혼합된 아세트산/테트라하이드로퓨란 용매계내의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 같은 완충 용액화된 플루오라이드 시약으로 반응시켜 제거되어 디클로로 화합물(30)을 생성한다.
또한, 반응순서 5에 설명된 대로, (2,5-이치환된 피롤-1-일)알킬 니트릴(11) (반응순서 1 참고)은 디메틸포름아미이드내의 N-할로숙신이미드에 의하여 할로겐화 되어 2,5-이치환된-3,4-디할로 피롤(31)을 제공한다(Aiello 와 동료의 J.Het.Chem., 19:977(1982)참고). 이 화합물은 반응순서 1에 기재된 통상적인 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환 가능하다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
제삼의 방법은 R.Huisgen과 동료의 Ang.chem.Int.Ed., 3 : 136(1964)에 기재된 타입의 메시오닉(mesionic)화합물 화학을 이용한다. 반응순서 6에 설명된 이 공정에서 N-알킬-N-아크릴아미노산은 산 무수물 및 치환된 아세틸렌의 화합물로 처리되어 피롤을 생성한다. 예를들면, 반응순서 6은 어떻게 알파-할로에스테르(32)가 트리에틸아민내의 2(1-(2-아미노에틸))-1,3-디옥살란과 반응하여 N-알킬-알파-아미노에스테르(33)을 제공하는지를 보인다. 아미노에스테르(33)은 산클로라이드로 아실화 되고 염기내에서 가수분해 되어 N-아실-N-알킬 아미노산(34)를 생성한다. 이 화합물과 원하는 치환된 아세틸렌의 화합물(35)를 반응시켜 치환된 피롤 화합물(36)을 생성한다. (36)의 산 가수분해로 반응순서 1의 화합물(12)와 유사한 알데하이드 화합물(37)을 얻는다. 구조식(37)의 화합물은 반응순서 1에 기재된 단계를 사용하여 본 발명의 화합물을 생성한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법에서 치환된 아세틸렌의 화합물에 대해 바람직한 치환체는 카보알콕시,페닐, 알카노일, 알킬 및 시아노 그룹을 포함한다. 이치환된 아세틸렌 화합물 및 N-아실-N-알킬 아미노산(34) 사이의 반응은 일반적으로 원활히 진행되는데, 예를들면, 디카보메톡시 아세틸렌은 25℃에서 잘 진행된다. 그러나, 단지 하나의 활성화 그룹만이 아세틸렌에 부착될 때, 반응 화합물은 일반적으로 70-110℃까지 가온되어야 높은 수율의 피롤 화합물을 얻는다.
많은 기타 피롤은 R2및 R3가 카보메톡시 그룹일 때 구조식(36)의 화합물로부터 유도 가능하다. 이런 치환들이 반응순서 7및 8에 기재되었다. 예를들면, 반응순서 7에서 보듯이, 리튬 알루미늄 하이드라이드 같은 환원제로(36)을 환원하여 비스(하이드록시메틸) 피롤이 되고, West와 동료의 J.Org.Chem., 38 . 2675(1973)의 공정을 사용하는 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산에 의하여 디메틸 화합물(38)로 환원 가능하다.
Figure kpo00023
또한 반응순서 8에서 보듯이, 구조식(36)의 화합물을 통상적인 방법으로 그리나드(Grignard) 시약 알킬-리튬 시약과 반응시키고 환원하고 표준 공정을 진행하여 높은 수율인 디알킬 피롤(39)을 얻는다.
디에스테르(36), 또는 상응하는 이산(diacids, 통상적인 가수분해로 얻음)을 2차 아민으로 반응하여 비스(디알킬아미드)(40)을 생성한다.
또한, (36)을 1차 아민으로 반응하여 통상적인 방법으로 열적 환화하여 피롤로 숙신아미드(41)가 제공되고, 원한다면 리튬 알루미늄 하이드라이드 같은 환원제에 의하여 (42)로 환원가능하다.
(36)의 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원으로부터 유도된 비스(하이드록시메틸) 피롤 화합물은 원하는 산무수물 또는 이소시아네이트로 반응시켜 상응하는 에스테르 또는 카바메이트로 전환 가능하다)(Anderson과 동료의 J.Med, Chem., 22 : 977(1979)참고).
화합물(36)의 통상적인 가수분해에 의하여 유도된 산(43)은 비스(아미도) 피롤(44)로 또한 전환 가능하고, 차례로 탈수되어 비스(니트릴로)피롤(45)를 생성가능하다. 최종적으로, 원한다면, 비스(알카노일)피롤(46)은 비스(니트릴로)피롤을 통상적인 방법으로 적당한 그리나드 시약과 반응시켜 유도 가능하다.
구조식(2)의 개환된 디하드록시산은 상기 설명된 반응방법에 따라 락톤 화합물을 합성하는데 중간생성물이고, 또는 구조식 (1)의 락톤 화합물의 통상적인 가수분해에 의해 락톤 화합물로부터 생성될 수 있다.
개환된 디하드록시산 형태내에서, 본 발명의 화합물은 반응하여 유기 및 무기 염이온에사 생성된 아민 양이온 및 제약학적으로 허용가능한 금속과 염을 형성한다.
“제약학적으로 허용가능한 금속 양이온”은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 아연 등에서 유도된 양하전된 금속 이온이라고 생각된다.
“제약학적으로 허용가능한 아민 양이온”은 양이온을 형성할 정도로 충분히 강한 유기질소 염기 및 암모니아에서 유도된 양하전된 이온이라 생각된다. 본 발명화합물의 제약학적으로 허용가능한 비독성 염기 부가염의 형성에 유용한 염기는 한 부류를 형성하고 이것의 제한은 당 업계기술자에 의하여 이미 이해되었다. 화합물의 유리산 형태는 염으로부터, 원한다면, 염을 염산과 같은 산의 희성 수성용액으로 접촉함에 의하여 재생될 수 있다.
염기 부가염은 본 발명 화합물의 유리산 형태와 융점 및 극성 용매내의 용해도 같은 물리적 성질이 다를 수 있지만, 본 발명의 목적에서는 유리산 형태와 동등하게 간주된다.
본 발명의 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재 가능하다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 제약학적으로 허용 가능한 용매와 요매화된 형태는 본 발명의 목적에서 비용매화된 형태와 동등하다.
본 발명의 화합물은 효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A환원효소 (HMG-CoA 환원요소)의 억제로 콜레스테롤의 생합성을 억제하는 기능에 의해 저콜레스테린 혈증제 또는 저지혈증제로서 유용하다.
콜레스테롤 생합성을 억제하는 본 발명화합물의 기능은 두 방법에 의하여 측정된다. 제일의 방법(CSI 스크린으로 나타냄)은 R.E.Dagan과 동료의 Archiv. Biochem. Biophys., (1972), 152, 21-27에 기재된 공정을 사용한다. 이 방법에서, 표준 실험용 쥐내의 HMG-CoA 효소 활성의 수준은 4일동안 5% 콜레스티라민(Cholestyramine)을 포함하는 음식물을 쥐에 공급함에 의하여 증가되고, 후에 쥐는 희생된다.
쥐의 간은 균질화 되고, 쥐 간 균질물에 의하여 비-비누화 가능한 지질로 콜레스테롤-14C-아세테이트의 융합이 측정된다. 1-시간동안 스테롤 합성의 50% 억제에 필요한 화합물의 마이크로몰 농도가 측정되고, IC50으로 표현된다.
제이의 방법(COR 스크린으로 나타냄)은 T.Kita의 동료의 J.Clin. Invest., (1980), 66 : 1094-1100에 상술된 공정을 적용한다. 이 방법에서, HMG-CoA 환원효소의 정제된 효소 제제의 존재내에14C-메발로네이트로 전환된14C-HMG-CoA의 양이 측정된다. 콜레스테를 합성의 50% 억제에 필요한 화합물의 마이크로몰 농도가 측정되고 IC50으로 기록된다.
본 발명에 따른 화합물의 여러 대표적 실시예의 활성은 표1에 나타나고, 선행기술 화합물, 컴팩틴(Compactin)의 것과 비교된다. 특히, R2및 R3가 수소가 아닌 치환체인 본 발명의 화합물은 천연 생성물, 컴펙틴과 비교하여 활성을 갖는다.
Figure kpo00024
* 본 테스트내의 내부 표준물로서 사용된 컴팩틴의 표준 IC50값에 대해 조정 0은 0임
본 발명에 기재된 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조함에 있어서, 불활성인 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형태 제제는 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 카세 및 좌약을 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제분산제로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있다 ;이것은 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 구분된 활성 화합물과 혼합한 미세하게 구분된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적당한 비율로 필요한 결합성을 가지는 담체와 혼합되고 원하는 형 및 크기로 만든다.
좌약 제제를 제조함에 있어, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 녹이고, 활성 요소는 교반에 의하여 균질하게 분산한다. 녹은 균질 화합물을 편리한 크기의 틀에 붓고 냉각하고 고체화 한다.
분말 및 정제는 바람직하게 5에서 약 70% 활성요소를 포함한다. 적당한 고체 담체는 마그네슘, 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 서당. 유당 펙틴 댁스트린 전분, 트라가칸쓰, 메틸 셀룰로우즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로우즈, 저-융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
“제제”는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물을 제형화 하는 것을 포함하고 여기서 활성 성분(기타 담체가 있건 없건)은 담체로 둘러싸여, 담체와 결합한다. 비슷하게, 카세가 포함된다. 정제, 분말, 카세 및 캡슐은 경구투여에 적당한 고체 복용 형태로서 사용 가능하다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예로서 비경구적 주사용으로 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다. 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액내의 용액으로 제형화 가능하다. 경구용 수성 용액은 물내에 활성 성분을 용해하고, 적당한 착색제, 향미제, 안정제. 원하면 농후제를 부가하여 제조 가능하다. 경구용 수성 현탁액은 물내에 예를들면, 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸 셀룰로우즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로우즈 및 기타 공지의 현탁제같은 점성 물질로 미세하게 구분된 활성 성분을 분산시켜 제조 가능하다.
바람직하게, 제약학적 제제는 단위 복용 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 복용량으로 세분된다. 단위 복용 형태는 예를들면 포장된 정제, 캡슐 및 바이알(vials) 또는 앰폴(ampoules)내의 분말 같은 분산된 양의 제제를 포함하는 포장, 포장된 제제일 수 있다. 단위 복용 형태는 또한 캡슐, 카세 또는 정제 그 자체일 수 있거나 또는 이 포장된 형태의 적당한 수일 수 있다.
저지혈증제 또는 저콜레스테틴 혈증제로서 치료 사용될 때, 본 발명의 제약학적 방법에 사용된 화합물은 하루에 40mg에 600mg까지 복용량으로 환자에게 투약된다. 대략 70kg 몸무게의 정상 성인에서, 이것은 하루에 약 0.5mg/kg에서 약 8.0mg/kg까지 복용량으로 해석된다.
그러나, 복용량은 환자의 필요도, 치료될 상태의 심각성 및 적용될 화합물에 따라 변화될 수 있다. 특별 상태에서 최적 복용량의 결정의 당업계의 기술내에 있다.
다음의 실시에는 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 특별한 방법을 설명한다. 이 실시에는 본 발명의 특징을 제한하지 않고, 설명하는 것이며, 부속된 특허청구의 범위에 의하여 제한된다.
[실시예 1]
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
단계 A : 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,4-헥산디온의 제조 Org, Syn., Coll, Vol, Ⅳ, 305에 상술된 방법에 따라 제조된 1-(4-플루오로폐닐)-2-프로펜-1-온(43g, 286.7 밀리몰)의 혼합물을 31.2ml (344 밀리몰) 이소부트알데하이드, 28m1 (200 밀리몰)트리에틸아민 및 14.5g(57.7 밀리몰) 2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-4-벤질티아졸륨 클로라이드와 혼합하고, 혼합물은 12시간 동안 70℃에서 질소 대기하에 교반한다. 혼합물은 상온까지 냉각하고 냉각된 혼합물은 에테르(500m1) 및 물(100m1)로 구분한다. 수성 층은 300m1 에테르로 추출하고, 결합된 에테르 용액은 200m1 물, 200ml 2M 염산으로 두번, 100m1 염수(brine)로 세척하고 최종 무수 마그네슘 설페이트로 건조한다.
에테르는 제거하고, 잔사는 증류(bp 115-l20℃, 0.2mmHg하여 방치하면 고체화 되는 36.7g(165 밀리몰)58% 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,4-헥산디온을 얻는다.
기타 단계 A 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1.4-헥산디온의 제조
Tet, Letters, (1979), 1995에 상술된 방법에 따른 비닐 트리메틸실란 및 이소부티릴 클로라이드로부터 제조된 이소프로필 비닐 케톤(1.97g, 20 밀리몰)을 4-플루오로벤즈 알데하이드(2.4g, 20 밀리몰), 2mg(14 밀리몰) 트리에틸아민) 및 1.0g(4.0 밀리몰) 2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-4-벤질티아졸륨 클로라이드와 혼합한다. 화합물은 교반하고 5시간 동안 질소 대기하에 가열한다. 상온까지 냉각 후, 혼합물은 에테르(200ml) 및 물(50ml)로 구분된다. 몰 층은 200m1 에테르로 추출되고 에테르 용액은 결합된다. 결합된 에테르 용액은 50ml 물, 50ml 2M 염산으로 두번, 50ml 염수로 차례로 세척한다. 에테르 용액은 무수 마그네숨 설페이트로 건조된다. 에테르를 제거한 후, 남아 있는 액체는 20'l(v/v) 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 상에서 플래쉬(flash)크로마로그래피 한다. mp 47-49℃인 2.59g의 순수한 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,4-헥산디온을 얻는다.
단계 B : 2-[2-[4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-5-메틸-lH-피롤-1-일)]-1-시아노에틴의 제조 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1, 4-헥산디온 (36.5G, 164 밀리몰), 3-아미노프로피오니트릴 1/2 푸마레이트 (23.1g, l80.4 밀리몰) 및 250ml 빙초산내의 P-톨루엔설폰 산(0.1g)의 용액을 교반하고 6시간 동안 질소하에 환류하면서 가열한다. 상온까지 냉각후, 화합물은 500ml 얼음물에 붓고 결과적인 물 현탁액은 600ml 에테르로 두번 추출한다. 결합된 에테르 추출물은 200m1 물로 두번, 200ml 중탄산 나트륨으로 세번, 200m1 염소로 연이어 세척하고, 무수 마그네슘, 설페이트로 건조한다.
에테르는 제거하고, 남아 있는 액체는 10:1(v/v) 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는 실린카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 하여 34.8g 오일 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]]-1-시아노에탄올 얻는데 방치하면 고체화 된다.
이소프로필 에테르로 재결정하여 ml 78-80℃인 분석 재료를 제공한다.
C16H17FN2의 분석 계산치 : C, 74.97% : H, 6,69% : N, 10.93%
실측치 : C. 75.18% : H, 6.64% : N, 10.93%
단계C : 3-[2-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]] -1-프로파날의 제조
300ml 디클로로메탄내의 2-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일]]-1-시아노에탄(34.8g, 135.8 밀리몰)의 교반된 용액에 주변온도에서 질소하에. 디클로로 메탄내의 디이소부틸알루미늄(DiBAL)의 156.2ml 1.0M 용액으로 30분 동안 적가한다. 결과 혼합물은 3시간 교반하고, 다른 20m1 1.0M DiBAL 용액을 부가한다. 혼합물은 상온에서 밤새 교반하고, 초과 수소화물은 메탄올을 조심스럽게 부가하여 파괴된다. 가스 발출이 증단될 때, 용액은 500ml 격렬히 교반된 얼음-냉각 2M 염산에 조심스럽게 붓는다.
결과 유탁액은 500ml 에테르로 두번 추출하고 결합된 에테르 추출물은 100m1 물, 100m1 중탄산 나트륨 용액으로 두번, 100m1 염수로 연이어 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한다. 에테르는 제거하고 잔사는 10 : 1(v/v) 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 하여 순수한 3-[2-12-(4-플루오르페닌)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]]-1-프로파날을 얻는다.
단계 D : 7-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일] ]-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트의 제조
질소하에 ℃까지 냉각된, 200m1 무수 테트라하이드로퓨란내의 2.17g(90.6 밀리몰) 헥산-세척된 소듐 하이드라이드의 교반된 현탁액에 30분 동안 150ml 무수 테트라하이드로퓨란내의 8.9ml (82.4 밀리몰) 메틸 아세토 아세테이트의 용액을 적가한다.
가스 방출이 중단될 때, 헥산내의 39.3ml 2.1M n-부틸 리튬 용액을 적가한다. 결과 용액을 30분 동안 교반하고, 150ml 무수 테트라하이드로퓨란내의 19.4g(74.9 밀리몰) 3-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]]-1-프로파날의 용액을 30분 동안 적가한다. 용액은 부가 시간 동안 교반하고, 100ml 포하된 수성 암모늄 클로라이드 용액 100m1 2M 염산 용액 부가하여 반응을 퀀칭(quenching) 한다.
결과 혼합물을 에테르(500m1) 및 물(100m1)로 구분된다. 물 층을 분리하여 300ml 에테르로 추출한다. 에테르 추출물은 결합되고, 50ml 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한다. 에테르는 제거하고, 잔사는 5.1(v/v) 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피하여 19.9g(64%) 메틸 7-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일]]-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 얻는다.
단계 E : 트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤 -1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
300m1 공기(시린지)는 상온질소하에 19.9g(53 밀리몰) 메틸 7-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일]]-5-하이드록시-3-옥소-헵타노에이트를 포함하는 테트라하이드로 퓨란내의 58ml 1M 트리부틸보란 용액을 통해 거품이 인다. 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하고-78℃까지 냉각한다. 소듐 보로하이드라이드(2.27g, 60 밀리몰)을 1부 부가한다. 혼합물은 60분 동안 -78℃ 및 90분 동안 0℃에서 교반한다. 10ml 물 및 10m1 메탄올의 혼합물이 조심스럽게 부가된다. (가스 방출) 60m1 3M수산화 나트륨 용액 및 30m1 30% H202용액을 분리 퍼낼(funnel)으로부터 혼합물에 부가한다. 격렬하게 교반된 혼합물은 60분 동안 0℃에 다음에는 상온에서 2시간동안 방치한다.
화합물은 300ml 물 및 300m1 에테르로 구분된다. 에테르 층은 50m1 10% 수산화나트륨 용액으로 추출하고, 결합된 물 층은 농축 염산으로 산성화 하고 500m1 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물은 염수로 두번 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한다. 에틸 아세테이트를 제거하여 오일성 산 12.5g을 얻어, 500ml 톨루엔에 용해하고 함께 끊는 물을 제거하기 위하여 가열한다. 상온까지 용액을 냉각한 후, 톨루엔을 제거하고 잔사는 2:1(v/v) 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는 상기 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피하여 11g 무색 고체를 얻는다. 디이소프로필 에테르로 재결정하여 mp 104-105℃인 9.5g(52%) 트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]] 테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 얻는다.
C20H24FNO3의 분석 계산치 : C, 70.42 : H, 7.00 : N,4,06
실측치 : C, 70.26 : H, 7,33 : N,3,99
[실시예 2]
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 4-플루오로벤즈알데하이드 및 3-부텐-2-온을 적용하여 실시예 1의 공정을 반복하다 . 단계 B-E의 공정으로 트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 생성한다.
C18H20FNO3의 분석 계산치 : C, 68.12. H, 6.34 : N, 4.41
실측치 : C, 68.39 H, 6.18 : N, 4.25
[실시예 3]
트랜스-6-[2-[2-싸이클로프로필-5-(4플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-파란-2-온의 제조
실시예 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-2온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰 4-플루오로벤즈 알데하이드 및 1-싸이클로프로필-2-프로펜-1-온으로 데치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정에 의해 트랜스-6-[2-[2-싸이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 생성한다.
C20H22FNO3의 분석 계산치 : C, 69.96 : H, 6.46 : N, 4.08
실측치 : C, 70.02 H, 6.54 : N, 4.01
[실시예 4]
트랜스-6-[2-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A에서 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 4-플루오로벤즈알데하이드 및 t-부틸 비닐 케톤으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E공정 후에 mp 177-178℃인 트랜스-6-[2-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피한-2-온을 생성한다.
C21H26FNO3의 분석 계산치 : C, 70.17 : H, 7.29 : N, 3.90
실측치 : C, 70.22 : H, 7.50 : N, 3.80
[실시예 5]
트랜스-6-[2-(5-페닐-2 메틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 벤즈 알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후에, mp 95-96℃인 트랜스-6-[2-[2-(5-페닐-2-메틸)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 생성한다.
C19H23NO4의 분석 계산치 : C, 69.28 : H, 7.04 ; N, 4.25
실측치 : C, 68.93 : H, 7.00 ; N, 4.10
[실시예 6]
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 기타 단계 A내의 4-플루오로벤즈알데하이드 및 이소프로필 비닐 케톤 대신에 동물의 2-메톡시벤즈알데하이드 및 메틸 비닐 케톤으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후에, mp112.5-113.5℃인 트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6--[2-[2-(2-메톡시 페닐)-5-메틸-4-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온을 생성한다.
C19H23NO4의 분석 계산치 : C, 69.28 , H, 7.04 , N, 4.25
실측치 : C, 69.04 , H, 7 22 ; N, 4.17
[실시예 7]
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 4-메톡시벤즈알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후에, mp 95℃인 트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온을 생성한다.
C19H23NO4의 분석 계산치 : C, 69.28; H, 7.04; N, 4.25
실측치 : C, 68.93 ; H, 7.00; N, 4.10
[실시예 8]
트랜스-6-[2-[2-(2-싸이클로헥실-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 싸이클로헥산카복스알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후에 mp 129-130℃인 트랜스-6-[2-[2-(2-싸이클로헥실-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 생성한다.
C18H27NO3의 분석 계산치 : C, 70 79 ; H, 8.91, N, 4.59
실측치 : C, 71.11 ; H, 8.71 N, 4.47
[실시예 9]
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-(2-(2-메틸메-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 3-(트리플로오메틸)벤즈알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후에 트랜스- 테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-(2-(2-메틸메-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온을 생성한다.
C19H20F3NO3의 분석 계산치 : C, 62.12 ; H, 5.49 ; N, 3.81
실측치 : C, 62.22·H, 5.61 ; N, 3.73
[실시예 10]
트랜스-6-[2-[2-(1,1'-바이페닐]-4-일)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로전-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 4-페닐벤즈알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후에, mp104-107℃인 트랜스-6-[2-[2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 생성한다.
C24H25NO3의 분석 계산치 : C, 76.77 ; H, 6.71 , N, 3.73
실측치 : C, 76.66 ; H, 6.66 ; N, 3 71
[실시예 11]
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-메틸-5-(1-나프탈레닐)-lH-피롤-1-일]-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 1-나프트알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후에, mp 137-138℃인 트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-메틸-5-(1-나프탈레닐)-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온을 생성한다.
[실시예 12]
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-메틸-5-(2-나프탈레닐)-1H-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 2-나프트알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1이 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후에, mp 45-50℃인 트랜스-테트라하이드로 -4-하이드록시-6-[2-[2-메틸-5-(2-나프탈레닐)-1H-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온을 생성한다.
C22H23NO3의 분석 계산치 : C, 75.62 : H, 6.63 : N, 4.00
실측치 : C, 75 12 , H, 6.88 , N, 3.97
[실시예 13]
트랜스-6-[2-[2-(바이싸이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-5-메틸-1H-피롤-1-일)에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 바이싸이클로[2.2 1]헵트-5-엔-2-카복스알데하이드(디아스테레오미의 화합물) 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후, mp 125-126℃인 노보넨(norbornene) 환에서 1 : 1 앤도-및 액소이성체 화합물로서 트랜스-6-[2-[2-(바이싸이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-5-메틸-1H-피롤-1-일)에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 생성한다.
C19H25NO3의 분석 계산치 : C, 72.35, H, 7.99 ; N, 4.44
실측치 : C, 72.11 ; H, 8.02 ; N, 4.32
[실시예 14]
트랜스-6-[2-[2-(디페닐메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 디페닐아세트알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 B-E의 공정 후, mp 129-132℃인 트랜스-6-[2-[2-(디페닐메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 생성한다.
C25H27NO3의 분석 계산치 : C, 77.07 ; H, 6.99, N, 3.60
실측치 : C, 76.85 : H, 7.14 ; N, 3 45
[실시예 15]
트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일]프로필]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조
에탄올아민 대신에 단계 B의 2-아미노프로판올로 대치하여 실시예 1의 공정을 적용한다. 단계 C-E의 공정 후에, mP 167-169℃인트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일]프로필]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 생성한다.
C21H26FNO3의 분석 계산치 : C, 70.17 ; H, 7.29 ; N, 3.90
실측치 : C, 70.06 : H, 7.36 ; N, 3.82
[실시예 16]
트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-(2-메톡시페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일-에틸]-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 A내의 1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 및 이소부티알데하이드 대신에 동몰의 2-메톡시벤즈알데하이드 및 3-부텐-2-온으로 대치하여 실시에 1의 공정을 적용한다. 단계 8-E의 공정 후, 트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-(2-메톡시페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일-에틸]-2H-피란-2-온을 생성한다.
C21,H27NO3의 분석 계산치 : C, 60.56 ; H, 7.61 ; N, 3.92
실측치 : C, 70.43 : H, 7.66 : N, 3.73
[실시예 17]
방법 1
단계 A : 6-[2-[2-(4-플루오로폐닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-터트-부틸 디메틸실릴옥시-트랜스-2H-피란-2-온의 제조.
5ml 건조 DMP 내의 터트-부틸디메틸클로로 실란(0.27g, 1.8 밀리몰) 및 6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틴]테트라하이드로-4-하이드록시-트랜스-2H-피란-2-온(0.52g, 1.5밀리몰)의 용액에 이미다졸 (0.31g, 4.5 밀리몰)을 부가한다. 용액은 상온에서 밤새 교반하고 헥산(100ml) 및 물(50ml)로 구분한다. 수성층은 50ml 헥산으로 두번 추출한다. 결합된 헥산 추출물은 H2O(2×25ml), 염수(25ml)로 세척하고 건조(MgSO4) 한다. 실리카겔을 통해 여과하고 농축하여 0.7g(100%) 상기 제목 화합물을 얻는다 :
90MHz NMR(CDCI3)δ 0.10(S.6H), 0.90(S, 9H) 1.30(d, J=Hz 6H), 1.4-1.8(m, 4H), 2.48(m, 2H), 2.95(m, 1H), 3.9-4.3(m, 3H), 5.85(d, J=2Hz 1H). 6.02(d. J=2Hz, 1H), 6.8-7.3(m, 4H).
단계 B : 6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-3,4-디클로로-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-트랜스-2H-피란-2-온의 제조
N-클로로숙신이미드(6.48밀리몰, 0.87g)을 건조 질소하에 0℃까지 냉각된 건조 DMF(10ml)내의 6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH 3.24 밀리몰)의 교반된 용액에 부가한다. 용액은 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 3시간 동안 상온까지 가온한다. 물(50ml)로 희석하고 에테르(2×1000ml)로 추출한다. 에테르 추출물은 10ml 헥산으로 희석하고, 물(15ml), 10% 수성 NaHCO3(50ml), 10% 수성 NaHSO3(5ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 건조(MgOS4)한다. 여과후에 잔류하는 원 생성물은 농축하고, 테트라하이드로퓨란(15ml)내에 용해하고, 빙초산(0.75ml, 13밀리몰) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(9.72ml의 1M THF용액)으로 처리한다. 용액을 5시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(2×50ml), 염수(25ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)한다. 여과후에 남은 잔사는 2:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출하고 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피하여 농축한다. 0.50g(35%) 순수 락톤을 얻는다. 에테르-헥산으로 재결정하여 mp 129-131℃ 무색 결정을 얻는다.
C20H22FCl2NO3의 분석 계산치 : C, 57.98 ; H. 5.35 ; N. 3.38
실측치 : C, 58.24 ; H, 5.24 ; N, 3.39
IR(KBr)v 3550, 2990, 1711, 1518. 12225, 1160, 1055, 851, 816 cm-1 200MHz NMR(CDCI3)δ1.44(d,J=7Hz, 6H), 1.8(m, 4H), 2.12(d, J=3Hz, 1H,-OH), 2.55(m,. 2H), 3.10(m, 1H), 4.0(M, 2H),4.30(M, 1H), 4.45(M, 1H), 7.0-7.4(M, 4H)
방법 2
단계 A:2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3,4-디클로로-lH-피롤-1-프로판니트릴의 제조
N-클로로숙신아미드(105g, 786.5 밀리몰)를 질소하에 0℃까지 냉각된 500ml 건조 디메틸포름아마이드내의 2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-프로판니트릴(84g, 327..7 밀리몰)의 교반된 용액에 부가한다. 0℃에서 60분 동안, 25℃에서 90분 동안 교반한 후에, 8g(60 밀리몰) N-클로로숙신이미드를 부가한다. 용액을 60분 동안 더 교반하고 에테르(31)에 붓고, H2O (3×500ml), 10%수성 NaHSO3(300m1), H20 (300ml), 염수로 세척하고 건조(MgSO4)한다. 10 . 1 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 하여 오일을 얻어 방치하여 고체화 한다. 이소프로필에테르-헥산으로 재결정하여 mp 80-82℃인 96g의 무색 결정을 얻는다.
C16H,H15Cl2FN2의 분석 계산치 : C, 59.09 , H : 4.65 , N, 8.61
실측치 : C, 59.01 : H : 4.56 ; N, 8.59
IR(KBr) 2933, 2249, 1520, 1490, 1344, 1315, 1218, 848, 524 cm-'100MHz NMR(CDCI3) 1.42(d, J=7Hz, 6H), 2.33(t, J=7Hz, 2H), 3.0(sptet, J=7Hz, 1H), 4.05(t, J=7Hz, 2H), 70-74(M, 4H).
실시예 1 단계 C 공정내의 생성물을 적용하여 6-[2-[2-(4-플루오로폐닐)-3.4-디플로로-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-트랜스-2H-피란-2-온을 얻는다.
[실시예 18]
6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-3,4-디브로모-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-트랜스-2H-피란-2-온의 제조
방법 1단계 B의 N-클로로숙신이미드 대신에 N-브로모숙신이미드로 대치하여, 실시예 17은 mp 143℃인 상응하는 양의 상기 제목 화합물을 제공한다.
C20H22FBr2NO3의 분석 계산치 : C, 47.74 : H, 4.41 ; N, 2.78 ; Br, 31.76 ; F, 3.77
실측치 : C, 47.52 : H, 4.34 ; N, 2.84 : Br. 31.75 : F, 3.72
IR(KBr) 3350, 2966, 1711, 1510, 1484, 1225, 1072, 847, 820 cm-'200MHz NMR(CDCl3) 1.40(d, J=7Hz, 6H), 1.5-1.8(m, 41t), 1.94(brs, 1H,-OH), 2.58(m, 2H), 3.13(m, 1H), 4.0(m, 2H), 4.31(m, IH), 4.47(m, IH), 7.0-7.3(m, 4H).
[실시예 19]
단계 A : 에틸-2-(1-(1-옥소-2,2,2-트리플루오로에틸))-4-옥소-4-(4-플루오로페닐)부티레이트의 제조
건조 DMF(100m1)내의 에틸 1,1,1-트리플루오로아세토 아세테이트(14.6ml, 0.1몰)의 용액을 질소하에 50ml 건조 DMF 내의 소듐 하이드라이드(0.106몰)로 세척된 헥산 현탁액에 0℃에서 적가한다. 기체 발생이 완결되었을 때, 10m1 건조 DMF 내의 α-브로모-4'-플루오로아세토페논 10.1몰, J, Org, Chem., 29,3459(1964) 대로 제조)의 용액을 30분 동안 적가한다. 혼합물은 밤새 25℃까지 서서히 가온한다. 6N HCI을 부가하여 퀘류칭하고 H20 (1l)에 붓고 에테르(2×500m1)로 추출한다. 결합된 에테르 추출물은 H2O(2×100ml), 염수(100m1)로 세척하고, 건조(MgSO4)한다. 5:1 헥산-에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 상의 플래쉬크로마토그래피하여 7g의 상기 재목 화합물을 얻는다.
IR(film) 3380, 1768, 1744, 1688, 1601, 1511, 1413, 1293, 1263, 1238, 1212, 1160, 1100, 1004, 841cm-1, 200MHz NMR(CDCl3) δ 1.29(t J=7Hz, 3H), 3.75(m, 2H), 4.26(q. J=7Hz, 2H), 4.55(dd, J=4.7, 9.6Hz, IH), 7.21(m, 2H), 8.02(m, 2H)
단계 B : 2-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤-1-프로판니트릴의 제조
110ml 5:5:1 초산-물-농축 황산내의 15.6 밀리몰)의 용액을 교반하고 4시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각된 용액을 400ml 포화된 수성 바이카보네이트에 조심스럽게 붓고, 에테르(2×300ml)로 추출한다. 결합된 에테르 추출물은 포화된 수성 바이카보네이트(2×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)한다. 여과후 남은 원 디케톤은 농축(3g까지) 하여 20ml 빙초산에 용해시키고 2g(18 밀리몰) 3-아미노프로판니트릴 1/2 푸마레이트를 부가한다. 용액은 교반하고 5시간 동안 환류에서 가열한다. 냉각된 용액을 200ml포화된 수성 바이카보네이트에 붓고, 에테르(2×200ml)로 추출한다. 결합된 에테르 추출물은 H2O(2×50ml), 염수(50ml)로 세척하고 건조(MgSO4)한다. 여과 후 남은 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 하고 농축하여 1.2g(27%) 상기 제목 화합물을 얻는다.
IR(CDCl3) 2258, 1611, 1570, 1478, 1337, 1172, 1106, 1064, 844cm-1. 200MHz NMR(CDCl3) δ 2.51(t,J=7.3Hz, 2H), 4.30(t, J=7Hz, 2H), 6.16(d, J=3.8Hz, 1H), 6.67(d, J=3.8Hz. 1H), 7.1-7.5(m,4H). 질량 분광법 M/e 282, 263, 242, 229, 173.
6-[2-[2-트리플루오로메틸]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-트랜스-2H-피란-2-온의 제조
실시예 1 단계 C내의 2-(4-플루오로페닐)-3,4-디클로로-5- (1-메틸에틸)-1H-피롤-1-프로판니트릴 대신에 2-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸 -1H-피롤-1-프로판니트릴로 대치하여 단계 C, D 및 E 공정을 적응해서 오일로서 상응하는 양의. 상기 제목 화합물을 얻는다.
C18H17F4NO3의 분석 계산치 : C, 58.22 : H, 4.61 : N, 3.77
실측치 : C, 58.88 ; H, 5.07 , N, 4.03
IR(film) 3440, 2927, 1728, 156, 1477, 1342. 1266. 1230. 1160. 1101, 1060, 843, 782 cm-1. 200MHz NMR(CDCl3) δ 1.3-2.1(m, 4H), 2.34(brs, 1H,-OH), 2.55(m, 2H) 3.9-4.3(m, 3H), 4.52(m, 1H), 6,11(d. J=3.8Hz. 1H), 6.61(dd, J=0.8, 3.8Hz, 1H), 7.0-7.4(m, 4H).
[실시예 20]
(±)-N-(4-플루오로벤조일)-N-[2-(2-에틸)-1,3-디옥소타닐]발린의 제조
메틸-2-브로모-3-매틸 부티레이트(4.6g, 23.6 밀리몰), 2-(1-(2-아미노에틸))-1,3-디옥소란(2. 93g, 25 밀리몰) 및 트리에틸아민(3.5ml, 25밀리몰)의 용액을 교반하고 20시간 동안 25ml 환류하는 아세토 니트릴내에서 가열한다. 가열된 용액을 에테르(500ml)에 붓고 2M HCI(2×50ml)로 추출한다. 수성층은 25% 수성 NaOH로 알카리성으로 만들고 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물은 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)한다. 여과 및 농축하여 액체로서 3g 상기 제목 화합물을 얻는다.
90MHz NMR(CDCl3) δ 0.93(d, J=7Hz, 6H), 1.70(brs, 1H,-NH), 1.86(m, 2H), 2.60(m, 3H). 2.94(d, J=6Hz, 1H). 3.68(S, 3H), 3.85(m, 4H), 4.89(t, J=4Hz, 1H).
(±)-메틸-N-(4-플루오로벤조일)-N-[2-(2-에틸)-1,3-디옥소라닐]발린의 제조
0℃까지 냉각된 20ml 디클로로메탄내의 트리에틸아민(3.6ml, 26 밀리몰) 및 메틸-N-[2-(2-에틴)-1,3-디옥소라닐] 발린(3g, 13밀리몰)의 교반된 용액에 10m1 디클로로메탄내의 4-플루오로벤조일 클로라이드 (1 65m1, 14 밀리몰)의 용액을 부가한다. 용액을 60분동안 0℃에서 또 60분동안 상온에서 교반한다. 에테르에 붓고 물, 포화된 수성 바이카보네이트, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)한다. 1:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 하여 3g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
90MHz NMR(CDCl3) δ 0.90, (brd, J=7Hz, 6H), 1.8-2.5(m, 3H), 3.45(br, dd, J=6, 8Hz, IH), 3.72(S, 3H), 3.80(m, 6H), 4.80(m, IH), 6.9-7.5(m, 4H).
(±)-N-(4-플루오로벤조일)-N-[2-(2-에틸)-1,3-디옥소라닐]발린의 제조
10m1 4 : 1 CH3OH-H2O 내의 NaOH(0.4g, 10밀리몰) 및 제조된 메틸 에스테르(Ig, 2.83 밀리몰)의 용액을 교반하고, 3시간 동안 환류에서 가열한다. 냉각된 용액은 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 수성층은 6M HCl로 산성화 하고 에틸 아세테이트(2×)로 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물은 염수로 세척하고 건조(MgSO4)한다. 여과 및 농축하여 0.96g(2.8 밀리몰)의 산을 생성한다.
90MHz NMR(CDCl3) δ 0.85(m, 6H), 1.8(m, 2H), 25(m, 1H), 3.3-3.9(m, 7H), 4.6(m, 1H), 6.8-7.4(m, 4H)
디메틸-1-[2-(2-에틸)-1,3-디옥소라닐]-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-3,4-디카복실레이트의 제조
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트(1.3ml, 10.6 밀리몰)을 10ml 아세트 무수물내에 용해된 (±)-N-(4-플루오르벤조일)-N-[2-(2-에틸)-1,3-디옥소라닐] 발린(1.8g, 5.28 밀리몰)의 25℃ 용액에 부가한다. 이산화탄소의 방출이 즉시 시작된다. 용액은 2시간 교반하고 농축하여 초과량의 아세틸렌 및 용매를 제거하고, 실리카겔로 여과한다. 고체로서 2g 피롤을 얻어 이소프로필 에테르-핵산으로 재결정한다. mp 143-146℃
C22H26FNO6의 분석 계산치 : C, 62.55 ; H, 6.20 ; N, 3.31
실측치 : C, 62.84 ; H, 6.23 ; N, 3.30
IR(KBr) 1719, 1449, 1241, 1209, 1178, 945 cm-1. 200MHz NMR(CDCl3) δ 1.35(d, J=7Hz, 6H), 1.80(m, 2H), 3.18(Septet, J=7Hz, IH), 3.56(S, 3H), 3.7-4.0(m, 6H), 3.83(S, 3H), 4.64(t, J=4Hz,1H), 7-7.3(m, 4H)
디메틸-1-(1-(3-옥소프로필))-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-3,4-디카복실레이트의 제조
12ml 5 : 1 아세톤-물내의 P-톨루엔설폰산(0.23g, 1.2 밀리몰) 및 디메틸-1-[2-(2-에틸)-1,3-디옥소라닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-3,4-디카복실레이트(0.5, 1.18밀리몰)의 용액을 교반하고 48시간 동안 환류에서 가열한다. 냉각된 용액은 농축하고, 에테르(200ml)로 희석하고 포화된 수성 바이카보네이트(2×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)한다. 4 : 1 헥산-에틸 아세테이트로 용축하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 하여 0.4g의 순수한 알데하이드를 얻는다.
90MHz NMR(CDCl3) δ 1.35(d. J=Hz, 6H), 2.61(t, J=7Hz, 2H), 3.18(Septet, J=Hz, IH), 3.35(S, 3H), 3.81(S, 3H), 4.03(t, J=7Hz, 2H), 6.9-7.3(M, 4H), 9.45(S, IH).
디메틸-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(테트라하이드로-4-오하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3,4-디카복실레이트의 제조
실시예 1 단계 C의 2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-프로파날 대신에 디메틸-1-(1-(3-옥소프로필))-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-3,4-디카복실레이트로 대치하여 단계 C, D 및 E의 공정을 적용해서 mp 167-170℃인 상응하는 양의 상기 제목 화합물을 얻는다.
C22H26FNO7의 분석 계산치 : C, 62.47 ; H, 6.12 ; N, 3.04
실측치 : C, 62.32 ; H, 5.87 ; N, 2.29
IR(KBr) 2450, 2980, 1719, 1499, 1225, 1174, 1074, 811 cm-1. 200MHz NMR(CDCl3) δ 1.34(d, J=7Hz, 6H), 1.57(m, 4H), 2.40(d, J=3Hz, 1H) 2.56(m, 2H), 3.16(Septet, J=7Hz, IH), 3.55(S, 3H), 3.83(S, 3H), 4.0(m, 2H), 4.26(m, 1H), 1.44(M, 1H), 4.44(m, 1H), 7.1-7.3(M, 4H)

Claims (4)

  1. (a)구조식(3)의 치환된[(피롤-1-일)알킬]알데하이드를 메틸 아세토아세테이트의 디아니온의 알칼리 금속염과 반응시켜
    Figure kpo00025
    [식 중, X, R1,R2,R3및 R4는 하기와 같은 구조식(4)의 화합물을 형성하고,
    Figure kpo00026
    [식 중, X, R1,R2,R3및 R4는 하기와 같음 (b) 화합물(4)를 트리알킬보란 및 소듐 보로하이드라이드로 환원하고, (c) 알카리성 과산화 수소로 산화하여 구조식(5)의 산화합물을 생성하고,
    Figure kpo00027
    (5)
    (d) 구조식(5)의 산화합물을 불활성 용매내에서 가열함에 의해 구조식(1)의 락톤 화합물로 환화하는 (a),(b),(c),(d) 단계로 구성되는, 구조식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    식 중, X는-CH2-,-CH2CH2-,-CH(CH3)CH2-R1은 페닐 : 불소, 염소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-8알카노일옥시로 치환된 페닐, 2-, 3-, 4-피리디닐, R2및 R3는 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸, 페닐, C1-4알킬, C2-8카보알콕시,-CH2OR6,-CH2OCONHR7, R6는 수소, C1-6알카노일, R7은 C1-6알킬, 페닐, 염소, 브롬, C1-4알킬로 치환된 페닐, R2및 R3는 부착된 탄소원자와 함께,
    Figure kpo00029
    R4는 C1-4알킬, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 트리플루오로메틸.
  2. 다음 구조식(1)의 화합물 또는 그것에서 유도된 당해 락톤 개환된 디하이드록시산, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure kpo00030
    식 중, X는-CH2-,-CH2CH2-,-CH(CH3)CH,-R1은 페닐 ; 불소, 염소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-4, 알킬, C1-4알콕시, C2-8알카노일옥시로 치환된 페닐, 2-, 3-, 4-피리디닐, R2및 R3는 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸, 페닐, C1-4알킬, C2-8카보알콕시,-CH2OR6,-CH2OCONHR7, R6는 수소, C1-6알카노일, R7은 C1-6알킬, 페닐, 염소, 브롬, C1-4알킬로 치환된 페닐 R2및 R3는 부착된 탄소원자와 함께,
    Figure kpo00031
    R4는 C1-4알킬, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 트리플루오로메틸.
  3. 제2항에 있어서, 트랜스-6-[2-[3,4-디클로로-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-온.
    트랜스-6-2-[3,4-디브로모-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-온 ; 트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-lH-피롤-1-일)에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온 ; 트랜스-디메틸2-(4-플루오로페닐-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3,4-디카복실레이트 ; 트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐-5-메틸-lH-피롤-1-일)에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온, 트랜스-6-[2-[2-(4-플루오로페닐-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온, 트랜스-6-[2-[2-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온 ; 트랜스-6-[2-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-(4-플루오로페닐)-lH-피롤-1-일]에틸]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온, 트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온 ; 트랜스-테트라하이드로-4-하이드록시-6-[2-[2-(2-메톡시페닐)-5-(1-메틸에틸)-lH-피롤-1-일]에틸]-2H-피란-2-온 ; 트랜스6-[2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸페닐)-lH-피롤-1-일]프로필]테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온으로 구성되는 그룹에서 선택된 화합물.
  4. 제약학적으로 허용 가능한 담체와 결합된 제2항 화합물의 저콜레스테린혈증 효과량으로 구성되는, 저콜레스테린 혈증제로서 유용한 제약학적 조성물.
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