JPH02290876A - 置換１，８―ナフチリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換１．８−ナ７チリジンに、その製造
用の中間体に、その製造に、およびその医薬における使
用に関するものである。

菌・カビ類の（　ｆｕｎｇａｌ）培養液から単離したラ
クトン誘導体が、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル助酵素八還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ　　レダクターゼ
）の阻害剤であることは公知の事実である［メビノリン
（ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ）　、Ｅ　Ｐ　−　Ａ　２２，４
７８．　Ｕ　Ｓ　４，２３１．９３８］。さらに、ある
種のインドール誘導体またはピラゾール誘導体も　ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ　レダクターゼの阻害剤である［ＥＰ−ＡＩ
．ｌｌ４．０２７　；米国特許４，６１３．６１０１。

一般式（１） より、もしくは式 Ａ 式中、 Ａ　は、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系列の４個以
内のへテロ原子を含有していてモヨく、ハロゲン、．ト
リ７ノレオ口メチノレ、トリフル才口メトキシ、いずれ
の場合にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルポニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる
置換基により、またはロないし１０個の炭素原子を有す
るアリールにより一置換ないし三置換されていることも
ある３ないし７員の異節環を表すか、または、いずれの
場合にも　１０個以内の炭素原子を有し、それ自体さら
にヒドロキシル、６個以内の炭素原子を有するアルコキ
シ、７エニルに一ＮＲＩＲ” （この式において、 Ｒ１および　Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく
、 水素、６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、８個以内の炭素原子を有し、
６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルもしくはアルキルスルホニルを表ｔか、または、 式 −ＣＯＲ３ （ここで、 Ｒ１は８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、または７エ
ニルを表す） の基を表す） の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、６ないし１０　ｆｉｌ
の炭素原子を有するアリールを表し、６ないしｌＯ個の
炭素原子を有するアリール、アリールオキシ、アリール
チオもしくはアリールスノレホニノレにより、またはハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリ７
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ペンジノレ
オキシもしくは式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （この式において、 ＲｌおよびＲ２は上記の意味を有する）の基により置換
されており、 Ｂ　は３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル
を表すか、または、 トリフル才口メチルまたは、ハロゲン、トリフル才口メ
チルもしくは８個以内の炭素原子を有するアルキルチオ
により置換されていることもある、１２個以内の炭素原
子を有する直鎖の、または枝分かれのあるアルキルを表
すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフノレオ口メチル、い
ずれの場合にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアノレキノレ、アルコキシもしく
はアノレコキシ力ルボニル、またはアミノにより置換さ
れていることもある、６ないしｌＯ個の炭素原子を有す
るアリールを表し、 ＤおよびＥ　は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、８個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フエノ
キシ、ハロゲン、トリフル才口メチルもしくは８個以内
の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されている
こともある、ＩＯ個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキルを、または式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （この式において、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルポニル、またはアミンにより置換されている
こともある、６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリー
ル、アリールオキシまたはアリールチオを表し、 Ｙ　は式 Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＺＧ（
この式において、 Ｆ　は水素、ヒドロキシル、メルカプトまたはハロゲン
を表すか、または１０個以内の炭素原子を有し、７エニ
ルにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキル
チオを表すか、またはペンジルオキシ、６ないしｌＯ個
の炭素原子を有するアリールオキシもしくはアリールチ
オ、または式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （ここで、 ＲｌおよびＲ２は上記の意味を有する）の基を表し、 ２　は酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、いずれの場合にもＩＯ個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、８個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、ベンジルオキシ、６ないし１０個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の４鑓、以内のへテロ
原子を有する５ないし７員の異節環により、または式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”　　−Ｃ　Ｏ　Ｒ　３、もしくは−
ＣＯＯＲ’ （ここで、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、Ｒ４は水素
もしくはｌＯ個以内の炭素原子を有シ、ヒドロキシル、
フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 ６ないしｌＯ個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す〕 の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す） の基を表し、 Ｘ　は式 −ＣＨ２−ＣＨ２−　または　一Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　
−の基を表し、 Ｒ　は式 ＯＨ　　　　　　　　Ｑ｝｛ または （この式において、 Ｒ″は水素または１０個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 Ｒ６は水素または１０個以内の炭素原子を有し、フエニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分が
れのあるアルキルを表すか、または、 ６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す） の基を表す の新規な置換１．８−ナ７チリジン、およびその塩がこ
こに見いだされた。

Ｒ＠がカルボキシル基とともにエステル基を形成するな
らば、生体内で容易に加水分解されて遊離のカルポキシ
ル基と対応する生理学的に許容し得るアルコールとを与
える、生理学的に許容し得るエステル基がここで好まし
いものである。これには、たとえばアルキルエステル（
Ｃ＋ないしｃｉ）およびアラールキルエステル（Ｃ７な
いしＣ．．）、好ましくは（ＣＩ−Ｃ４）一アルキルエ
ステルおよびベンジルエステルが含まれる。さらに、以
下のエステル基も挙げることができるニメチルエステル
、エチルエステル、プロビルエステルおよびベンジルエ
ステル。

Ｒ６がカチ才ンを表すならば、好ましくは生理学的に許
容し得る金属カチオンまたはアンモニウムカチオンを意
味する。この関連で好ましいカチオンはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の力チオン、ｔ二とえばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのカチオ
ン、およびアルミニウムまたはアンモニウムのカチオン
、ならびに、アミンたとえは（ＣＩ−Ｃ４）一ジアルキ
ルアミン、（ＣＩ一Ｃ４）　一トリアルキルアミン、プ
ロ力イン、ジベンジノレアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジノ
レエチレンジアミン、Ｎ−ペンジノレーβ−７エニノレ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ一エチル
モルホリン、ｌ一工７エナミン、ジヒドロアビエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ″−ビスジヒドロアビエチノレエチレンジ
アミン、Ｎ一低級アノレキノレピペリジンおよび塩の形
成に使用し得る他のアミンの無毒性置換アンモニウムカ
チオンである。

驚くべきことには、本発明記載の置換１．８−ナ７チリ
ジンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ　　レダクターゼ（３ーヒドロ
キシ−３−メチルグルタリル助酵素八還元酵素）に対し
て優れた阻害作用を示すのである。

一般式（１）の関連では、一般式（１ａ）および（Ｉｂ
） （Ｉａ） （Ｉｂ） 式中、 Ａ，Ｂ，Ｄ％Ｅ，Ｘ．Ｙ　およびＲ　は上記の意味を有
する の化合物が好ましい。

好ましい化合物は、 式中の、 Ａがフッ素、塩素、臭素、トリフル才口メチル、６個以
内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルまたはフェニルよりなる系列の同一の、または
異なる置換基により一置換または二置換されていること
もあるピリジルまたはピリミジルを表すか、または、 いずれの場合にも８個以内の炭素原子を有し、それ自体
さらにヒドロキシル、４個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、フエニルまたは式 ＮＲ’Ｒ” （この式において、 Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、
水素、フエニル、フエニルスルホニル、６個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
もしくはアルキルスルホニル、ベンジルもしくはペンジ
ルスルホニルを表すか、または、 式 −ＣＯＲ” （ここで、 Ｒ３は６個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフェ
ニルを表す） の基を表す） の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し四置換されていることもある７エニルまたはナ７チル
を表し、 マタハ、フエニル、フエニルオキシ、フッ素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリフルオ
ロメトキシ、ペンジルオキシにより、もしくは式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　２ （この式において、 Ｒ１およびＲ″は上記の意味を有する）の基により置換
されており、 Ｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルを表すか、または、 フッ素、塩素、臭素、トリフル才口メチルもしくはメチ
ルチオにより置換されていてもよい、１０個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表し、ＤおよびＥが同一であっても異なっていてもよ
く、 水素、ヒドロキシル、６個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、フエニルまたは式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （この式において、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の基を表し Ｙが式 Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＺＧ（この式
において、 Ｆ　は水素、ヒドロキシル、メルカプト、フッ素、塩素
または臭素を表すか、または８個以内の炭素原子を有し
、フエニルにより置換されていることもある直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくは
アルキルチオを表すか、または７エノキシ、ペンジルオ
キシ、または式 ＮＲ’Ｒ” （ここで、 Ｒ１およびＲ！は上記の意味を有する）の基を表し ２　は酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、いずれの場合にも８個以内の炭素原子を有し
、フッ素、塩素、臭素、シアノ、６個以内の炭素原子を
有するアルコキシ、フ工二ル、７Ｌノキシ、ベンジルオ
キシ、ビリル、フリルにより、または式 Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”　　−Ｃ　Ｏ　Ｒ　３、もしくは一Ｃ
ＯＯＲ’ （ここで、 Ｒｌ％Ｒ１およびＲ３は上記の意味を有し、Ｒ４は水素
、８個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、フェニル
、フッ素、塩素モしくは臭素により置換されていること
もある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す
か、または、 それ自体フッ素、塩素、臭素、もしくはヒドロキシルに
より置換されていてもよいフエニルを表す） の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す） の基を表し、 Ｘが式 ＣＨ．−ＣＨ． の基を表し、 Ｒが式 または　一ＣＨ＝ＣＨ ＯＨ ０Ｈ または （この式において、 Ｒ″は水素または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、
または枝分かれのあるアルキルを表し、 Ｒ＠は水素または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを表
すか、または、７エニルもしくはカチオンを表ス） の基を表す 一般式（Ｉａ　）および（１ｂ）のもの、およびその塩
である。

特に好ましい一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物は 式中の、 Ａが、６個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒド
ロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェ
ニルにより置換されていてもよい、直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルよりなる系列の同一の、もしくは
異なる置換基により一置換ないし三置換されていること
もある、 または、フェニル、フエノキシ、フッ素、塩素、臭素も
しくはべ冫ジルオキシにより置換されている７エニルを
表し、 Ｂ　がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
もしくはシクロヘキシルを表すか、または、 メチル、エチル、プロビル、イソプロビル、プチル、イ
ンブチル、第３プチルもしくはトリフル才口メチルを表
し、 ＤおよびＥ　が同一であっても異なっていてもよく、 水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロビル、イソ
グロビル、メトキシまたはエトキンを表し、 Ｙが式 Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｚ　　Ｇ（こ
の式において、 Ｆ　は水素、ヒドロキシル、フッ素または塩素を表すか
、または６個以内の炭素原子を有し、フエニルにより置
換されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあ
るアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチオを表す
か、またはベンジルオキシ、もしくは式−ＮＲ’Ｒ” （ここで、 ＲｌおよびＲ！は同一であっても異なっていてもよく、 水素または４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキルまたはべ冫ジノレを表す） の基を表し Ｚ　は酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、６個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、
シアノ、４個以内の炭素原子を有スるアルコキシ、７エ
ニル、べ冫ジルオキンにより、または式 −ＣＯＲ”、もしくは−ＧＯＯＲ’ （ここで、 Ｒ３は直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルまたは
フエニルヲ表し、 Ｒ４は水素、６個以内の炭素原子を有する直鎖の、また
は枝分かれのあるアルキルを表す）の基により置換され
ていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルを表す）の基を表し、 Ｘが基 一ＣＨ，−ＣＨ，一　または　ーＣＨ＝ＣＨ−を表し、 Ｒが式 ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ または （この式において、 Ｒ″は水素、メチル、エチル、プロビル、イソグロピル
、プチル、イソブチルまたは第３ブチルを表し、 Ｒ＠は水素、メチル、エチル、プロビル、イソブロビル
、ブチル、イソブチル、第３ブチルもしくはベンジルを
表すか、または、ナトリウム、カリウム、カノレシウム
、マグネシウムもしくはアンモニウムのイオンを表す）
の基を表す もの、およびその塩である。

本発明記載の一般式（１）の置換１．８−ナフチリジン
は数個の不斉炭素原子を有し、したがって、種々の立体
化学的形状で存在する可能性がある。

本発明は個々の異性体およびその混合物の双方に関する
ものである。

基Ｘ　または基Ｒ　の意味に応じて種々の立体異性体が
得られるが、これらを以下に、より詳細に説明する： ａ）　基−Ｘ−が式−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表すならば、
本発明記載の化合物は二重結合に関してＥ配置（Ｉ＋）
または　Ｚ配置（ＩＩ！）をとり得る２種の立体異性体
形状で存在することができる： （Ａ，Ｂ，Ｄ％ＥおよびＲは上記の意味を有する）。

一般式（１）の好ましい化合物はＥ配ＲＣＩＩ）のもの
である。

ｂ）　基一Ｒ一が式 ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ の基を表すならば、一般式（１）の化合物は少なくとも
２個の不斉炭素原子、すなわち、ここでは水酸基が結合
している２個の炭素原子を有する。これらの水酸基相互
の相対的位置に応じて、本発明記載の化合物はエリスロ
配置（　ＩＶ）で、またはスレオ配置（Ｖ）で存在する
ことができる。

Ｈ ＲＳ エリスロ型（ＩＶ） の基を表すならば、本件置換１．８−ナ７チリジンは少
なくとも２個の不斉炭素原子、すなわち水酸基が結合し
ている炭素原子と式 さらに、エリスロ配置の化合物とスレオ配置の化合物と
の双方に、それぞれ２個の対字体、すなわち３Ｒ　，５
Ｓ一異性体または３Ｓ，５Ｒ一異性体（エリスロ型）と
３Ｒ　，５Ｒ一異性体および３５．５Ｓ一異性体（スレ
オ型）とが存在する。

この関連ではエリスロ配置の異性体が好ましく、特に３
Ｒ　，５Ｓ一異性体と３Ｒ　，５Ｓ　−　３３　．ＳＲ
−ラセミ体とが好ましい。

Ｃ）　基−Ｒ−が式 の基の結合している炭素原子とを有する。ラクトン環の
遊離の原子価に対する水酸基の位置に応じて、本件置換
１．８一ナフチリジンはシスラクトン（Ｖｌ）またはト
ランスラクトン（Ｖｌ！）として存在することができる
。

たとえば、以下の異性体形状の置換１．８−ナフチリジ
ンを挙げることができる： トランスラクトン（Ｖｌｌ） さらに、シスラクトンとトランスラクトンとにそれぞれ
２種の異性体、すなわち４Ｒ　，６Ｒ一異性体または４
Ｓ，６Ｓ一異性体（シスラクトン）と４Ｒ　，６Ｓ一異
性体または４Ｓ，６Ｒ一異性体（トランスラクトン）と
が存在する。好ましい異性体はトランスラクトンである
。この関連では４Ｒ　，６Ｓ−異性体（トランス）およ
び４Ｒ，６５−４３，６Ｒーラセミ体が特に好ましい。

０Ｈ ０Ｈ ０Ｈ ０Ｈ ０Ｈ ０Ｈ 加えて、一般式（Ｖｌｌ１） （Ｖｌｌ１） 式中、 Ａ％Ｂ％Ｄ，　Ｅ　　およびＹは上記の意味を有し、 Ｒ１はアルキルを表す のケトンを還元し、 酸の製造の場合にはエステルを加水分解し、ラクトンの
製造の場合にはカルポン酸を環化し、塩の製造の場合に
はエステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物（ｘ　　＝　　　ＣＨ！　　ＣＨ！　　
）の製造の場合にはエデン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ）
を慣用の方法に従って水素化し、かつ、適宜に異性体を
分割することを特徴とする、一般式（Ｉ） 式中、 Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｘ，Ｙ　およびＲは上記の意味を有す
る の置換１．８−ナフチリジンの製造方法が見いだされた
。

本発明記載の方法は以下の方程式により説明することが
できる： Ｆ 上記の還元は慣用の還元剤を、好ましくはケトンのヒド
ロキシ化台物への還元に適したものを用いて実施するこ
とができる。この関連では、適宜にトリアルキルポラン
の存在下における、不活性溶媒に入れた金属水素化物ま
たは複合金属水素化物を用いる還元が特に適している。

この還元は、好ましくは複合金属水素化物、たとえばホ
ウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化
カリウム、ホウ水素化亜鉛、トリアルキルホウ水素化リ
チウム、ｌ−リアルキルホウ水素化ナトリウム、シアノ
ホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて実施する。特に極めて好ましくは、この還元
はトリエチルポランの存在下にホウ水素化ナトリウムを
用いて実施する。

この関連で適当な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用
の有機溶媒である。これには、好ましいものとしてエー
テル類、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒド口フランもしくはジメトキシエタン、またはハロ
ゲン化炭化水素、たとえばジクロ口メタン、トリクロロ
メタン、テトラクロ口メタンもし《は１．２−ジクロ口
エタン、または炭化水素たとえばベンゼン、トルエンも
しくはキシレンが含まれる。上記の溶媒の混合物を使用
することも同様に可能である。

特に好ましくは、ケトン基のヒドロキシル基への還元は
通常の官能基、たとえばアルコキシカルポニル基が変化
しないような条件下で実施する。

不活性溶媒、たとえば好ましくはエーテル中の、トリエ
チルポランの存在下における還元剤としてのホウ水素化
ナトリウムの使用が、この目的に特に好適である。

この還元は一般に、−８０℃ないし　＋３０℃の、好ま
しくは　−７８゜ＣないしＱ’Ｏの温度範囲で実施する
。

本発明記載の方法は一般に大気圧で実施するが、減圧で
、または加圧下で（たとえば０．５ないし５バールの範
囲で）この方法を実施することも可能である。

還元剤は一般に、ケト化合物ｌモルあたりｌないし２モ
ルの、好ましくはｌないし１．５モルの量で使用する。

上記の反応条件下では、カルポニル基は一般に、二重結
合の単結合への還元を伴うことなく、ヒドロキシル基に
還元される。

式中のＸがエチレン基を表す一般式（１）の化合物を製
造するためには、カルボニル基と二重結合との双方が還
元される条件下でケトン（ＩＩ１）の還元を実施するこ
とができる。

さらに、カルポニル基の還元と二重結合の還元とを２種
の個別の段階で実施することも可能である。

一般式（１）の関連でのカルポン酸は式（Ｉｃ）ＲＳ 式中、 Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｙ　およびＲ１は上記の意味を有する に相当する。

一般式（１）の関連でのカルポン酸エステルは式（Ｉｄ
） 式中、 Ａ１Ｂ１Ｄ，Ｅ．Ｙ　およびＲ６は上記の意味を有し、 Ｒ′はアルキルを表す に相当する。

本発明記載の一般式（１）に関連する化合物の塩は式（
１ｅ） 式中、 （Ｉｅ） Ａ％Ｂ，Ｄ，Ｅ％Ｙ　およびＲ５は上記の意味を有し、 Ｍｎ“十は　ｎ　が価数を示すカチオンを表すに相当す
る。

一般式（１）の関連でのラクトンは式（Ｉｆ）式中、 Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｙ　ｉ；よ（ｆ　Ｒ’　は上記（７）
意味を有する に相当する。

本発明記載の一般式（Ｉｃ）のカルポン酸を製造するた
めには一般に、一般式（Ｉｄ）のカルホン酸エステルま
たは一般式（Ｉｆ）のラクトンを慣用の方法に従って加
水分解する。加水分解は般に、不活性溶媒中のエステル
まＩ；はラクトンを慣用の塩基で処理して一般には最初
に式（Ｉｅ　）の塩を得、続いてこれを第２段階におい
て酸で処理して一般式（Ｉｃ）の遊離酸に転化させるこ
とにより実施する。

加水分解に適した塩基は慣用の無機塩基である。

これには、好ましいものとしてアルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、また
はアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、またはア
ルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシドもしくはカリウム第３プトキシドが含ま
れる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好
適に使用される。

加水分解に適した溶媒は水または加水分解に慣用される
有機溶媒である。これには好ましいものとして水、アル
コール類、たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、たとえばテトラヒド口７ランもしくはジオキ
サン、まＩ二はジメチルホルムアミドもしくはジメチル
スルホキシドが含まれる。特に好ましくはメタノール、
テトラヒド口フランまたは水を使用する。上記の溶媒の
混合物を使用することも可能である。

この加水分解は一般に、０°Ｃないし　＋ＩＯθ℃の、
好ましくは＋２０℃ないし＋８０°Ｃの温度範囲で実施
する。

この加水分解は一般に大気圧で実施するが、減圧で、ま
たは加圧下で（たとえば０．５ないし１．５ハール）作
業することも可能である。

加水分解を実施する場合には、塩基は一般に、エステル
またはラクトン１モルあたりｌないし３モルの、好まし
くはｌないし１．５モルの量で使用する。モル量の反応
剤が特に好適に使用される。

反応を実施すると、第ｌ段階において本発明記載の化合
物の塩（１ｅ）が中間体として形成され、これを単離す
ることができる。本発明記載の酸（１ｃ）は、塩（１ｅ
）を慣用の無機酸で旭理することにより得られる。これ
には好ましいものとして鉱酸たとえば塩酸、臭化水素酸
、硫酸またはリン酸が含まれる。カルポン酸（！Ｃ）の
製造の関連では、加水分解よりの塩基性混合物を第２段
階において、塩を単離することなく酸性化するのが有利
であることが実証されている。ついで、慣用の手法で酸
を単離することができる。

本発明記載の式（１ｆ）のラクトンを製造するためには
一般に、本発明記載のカルポン酸（１ｃ）を慣用の方法
に従って、たとえば対応する酸を不活性有機溶媒中で、
適宜にモレキュラーシーブの存在下に加熱して環化する
。

この関連で適当な溶媒は炭化水素、たとえばベンゼン、
トルエン、キシレン、鉱油溜分もしくはテトラリン、ま
たはジグライムもしくはトリグライムである。ベンゼン
、トルエンまたはキシレンが好適に使用される。上記の
溶媒の混合物を使用することも可能である。モレキュラ
ーシーブの存在下における炭化水素、特にトルエンか特
に好適に使用される。

この環化は一般に　−４０゜Ｃないし　＋２００゜Ｃの
、好ましくは−２５℃ないし　＋５０℃の温度範囲で実
施する。

この環化は一般に大気圧で実施するが、この工程を減圧
で、または加圧下で（たとえば０．５ないし５バールの
範囲で）実施することも可能である。

さらに、この環化はまた、不活性有機溶媒中で環化剤ま
たは脱水剤を用いても実施される。この関連では、カル
ポジイミドが脱水剤として好適に使用される。ｐ一トル
エンスルホン酸Ｎ，Ｎ’ジシクロへキシル力ルポジイミ
ド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−１２−（Ｎ＃−メチル
モルホリニウム）一エチル１　−カルポジイミドまたは
　Ｎ−（３−ジメチノレアミノプロピノレ）−Ｎ’一エ
チノレカルポジイミド塩酸塩がカルポジイミドとして好
適に使用される。

この関連で適当な溶媒は慣用の有機溶媒である。

これには好ましいものとしてエーテル類、たとえばジエ
チルエーテル、テトラヒド口フランもしくはジ才キサン
、または塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルムもしくは四塩化炭素、または炭化水素、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンもしくは鉱油溜分が含
まれる。塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルムモしくは四塩化炭素、または炭化水素たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレンもしくは鉱油溜分が特Ｉ
こ好ましい。塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、
クロロホルムまたは四塩化炭素が特に好適に使用される
。

この反応は一般に、０°Ｃないし　＋８０℃の、好まし
くは＋ｌＯ゜Ｃないし＋５０゜Ｃの温度範囲で実施する
。

環化を実施する場合には、脱水剤としてのカルボジイミ
ドを用いる環化法を使用するのが有利であることが実証
されている。

異性体の立体化学的に均一な成分への分割は一般に、た
とえばエリエル（Ｅ．　Ｌ．　Ｅｌｉｅｌ）　，炭素化
合物の立体化学（ＳＬｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆ　ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）　、マグロー−
ヒル（ＭｃＧｒｏｗ　Ｈｉｌｌ）、１９６２に記載され
ているような慣用の方法で実施する。この関連では、ラ
セミ体エステル段階における異性体の分割が好ましい。

トランス２クトン（Ｖｌｌ）のラセミ体混合物を、この
場合には、Ｄ−（＋）一　または　Ｉ−−Ｃ−）−ａ−
メチルベンジルアミンを用いて慣用の方法で処理するこ
とにより、特に好適にジヒドロキシアミドジアステレオ
マー（Ｉｇ） ムまたは水酸化カリウムのような無機塩基で処理するこ
とによる加水分解により、対応する対字体的に純粋なジ
ヒドロキシ酸（１ｃ）が得られ、これは、上記のように
して環化することにより、対掌体的に純粋なラクトンに
転化させることができる。一般に、対字体的に純粋な形
状の本発明記載の一般式（１）の化合物の製造に関して
は、上記の方法に従う最終生成物の立体配置が出発物質
の立体配置に依存するということは正しい。

異性体の分割を以下の図式の例を用いて説明しよう： に転化し、ついでこれを慣用の方法で、クロマトグラフ
ィー法または結晶化法により個々のジアステレオマーに
分割することができる。これに続く純粋なジアステレオ
マーアミドの慣用の方法による、たとえばジアステレ才
マーアミドを、たとえば水および／またはアルコール類
、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールまた
はインプロパノールのような有機溶媒中の水酸化ナトリ
ウ出発物質として使用するケトン（Ｖｌｌ）は新規物質
である。

一般式（　ＩＸ） Ｏ ｌ） ジアステレオマーの分割 加水分解 ラクトン化 式中、 Ａ，Ｂ％Ｄ％Ｅ　８よびＹは上記の意味を有する のアルデヒドを不活性溶媒中で、一般式（Ｘ）式中、 Ｒ２は上記の意味を有する のアセト酢酸エステルと、塩基の存在下に反応させるこ
とを特徴とする、本発明記載の一般式（Ｖｌｌ＋） （Ｖｌｌｌ） 式中、 Ａ％Ｂ，Ｄ１Ｅ，Ｙ　およびＲ′は上記の意味を有する のケトンの製造方法が見いだされた。

本発明記載のこの方法は、たとえば以下の方程式により
説明することがでさる： この関連で適当な塩基は慣用の強塩基性化台物である。

これには、好ましいものとして、有機リチウム化合物、
たとえばＮ−ブチルリチウム、第２ブチルリチウム、第
３ブチルリチウムもしくはフエニルリチウム、またはア
ミド類、たとえばリチウムジイソプ口ビルアミド、ナト
リウムアミドもし《はカリウムアミド、もしくはリチウ
ムヘキサメチルジシリルアミド、または金属水素化物、
たとえば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムが含
まれる。上記の塩基の混合物を使用することも同様に可
能である。Ｎ−ブチルリチウムもしくは水素化ナトリウ
ム、またはその混合物が特に好適に使用される。

金属ハロゲン化物、たとえば塩化マグネシウム、塩化亜
鉛または臭化亜鉛の添加も有利であろう。

ハロゲン化亜鉛の添加が特に好ましい。

この関連で適当な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用
の有機溶媒である。これには、好ましいものとして、エ
ーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒド口フ
ラン、ジオキサンもしくはジメトキシエタン、または炭
化水素、たとえばベンゼン、トノレエン、キシレン、シ
クロヘキサン、ヘキサンもしくは鉱油溜分が含まれる。

上記の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である
。

エーテル類、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒ
ド口フランが特に好適に使用される。

この反応は一般に、−８０℃ないし＋５０℃の、好まし
くは　−２０゜Ｃないし室温の温度範囲で実施する。

この方法は一般には大気圧で実施するが、減圧で、また
は加圧下で、たとえば０．５ないし５バールの範囲でこ
の方法を実施することも可能である。

この方法を実施する場合には一般に、アルデヒドｌモル
あたりｌないし５モルの、好ましくはｌないし３モルの
量のア七ト酢酸エステルを使用する。

出発物質として使用する式（Ｘ）のア七ト酢酸エステル
は公知物質であるか、または公知の方法［パイルシュタ
イン有機化学ハンドブック（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ　Ｈ
ａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ）　Ｉｌｌ，６３２　；　４３８］で製造し
得る物質である。

本発明記載の方法用のアセト酢酸エステルの例として挙
げ得るものは： アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロ
ビルおよびアセト酢酸イソプロビルである。

出発物質として使用する一般式（ＩＸ）のアルデヒドの
製造を以下に、型（Ｉａ　）の１．８−ナフチリジンの
例を用いて説明しよう。

［Ａ］ （ＸＩａ／ＸＩｂ） （Ｘｌｌ） （Ｘｌｌｌ） （ＩＸ） この関連では、図式Ａに従って、式中の　Ｒ″が４個以
内の炭素原子を有するアルキル基を表す式（ＸＩ）　＋
７）　１．８−　ナ７　＋　ＩＪジンを第ｌ段階［１］
において、不活性溶媒、たとえばエーテル類、たとえば
ジエチルエーテル、テトラヒド口フランもしくはジオキ
サン、または炭化水素、たとえばトルエン、好ましくは
トルエン中で、還元剤としての金属水素化物、たとえば
水素化アルミニウムリチウム、シアノホウ水素化ナトリ
ウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムまたはビスー（２−メトキシエトキシ
）一ジヒドロアルミン酸ナトリウムを用いて、使用する
還元剤に応じて−７５°Ｃないし　＋ＩＯＯ°Ｃの、好
ましくは　−８０″Ｃから室温までの、または室温から
一７８゜Ｃまでの温度範囲でヒドロキシ化合物（Ｘｌ＋
）に還元する。この還元は、好ましくは水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて、テトラヒド口フランまたは
トルエン中で、−７８℃から室温までの温度範囲で実施
する。第２段階［２１においては、ヒドロキシメチル化
合物（Ｘｌ１）を慣用の方法でアルデヒド（Ｘｌｌ＋）
に酸化する。この酸化はたとえばクロロクロム酸ピリジ
ニウムを用いて、適宜にアルミナの存在下に、不活性溶
媒たとえば塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中
で、０゜Ｃないし６０°Ｃの温度範囲で、好ましくは室
温で実施することができ、その他の方法としてはジメチ
ルスルホキシドを用いるスワーン（Ｓ盲ｅｒｎ）酸化の
慣用法により実施する。第３段階［３］においては、２
−（シクロへキシルアミノ）ービニルホスホン酸ジエチ
ルを用いて、水素化ナトリウムの存在下に、不活性溶媒
、たとえばエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テ
トラヒド口フランまたはジオキサン中で、好ましくはテ
トラヒド口フラン中で、−２０℃ないし　＋４０℃の、
好ましくは−５゜Ｃから室温までの温度範囲でアルデヒ
ド（Ｘｌｌ＋）を反応させてアルデヒド（ＩＸ）を得る
。

この関連で出発物質として使用する式（ＸＩ）の１．８
−ナ７チリジンは新規物質である。

式中のＹが式 ＺＧ 式中、 ＧおよびＺ　は上記の意味を表す の基を表す式（Ｘｌａ）の化合物は、式中のＡ，Ｂ，Ｄ
％Ｅ％Ｇ，　Ｚ　およびＲａが上記の意味を有する式（
Ｘ＋ｖ）　（１）　３．４−ジヒドロ−　１．８−ナフ
チリジンを図式［Ｂ］に従って酸化することにより得ら
れる。この酸化はたとえば氷酢酸中の酸化クロムもしく
は亜硝酸ナトリウムを用いて、水性けん濁液中の硝酸を
用いて、セリウム塩たとえばアセトニトリルと水との混
合溶媒中の硝酸セリウムアンモニウムを用いて、または
上記の不活性溶媒中のジクロ口ジシアノーｐ−ペンゾキ
ノンを用いて、２０℃ないし＋１５０゜Ｃの温度範囲で
実施することができる。

［Ｂ］ ［Ｃ］ Ａ Ｇ Ｇ （Ｘｍ （Ｘｌａ） この関連で出発物質として使用する一般式（ＸＩＶ）の
３．４−ジヒドロ−１．８−ナフチリジンは新規物質で
ある。

これは図式［Ｃ］に従って、式中のＡ，Ｂ　およびＲｍ
が上記の意味を有する一般式（　ＸＶ）の適当に置換さ
れた　α，β一未置換カルボン酸エステルの、式中のＤ
％Ｅ，Ｇ　および２が上記の意味を有する一般式（ＸＶ
Ｉ）の置換６−アミノー２−ビリドンとの反応により得
られる。

この反応は以下の方程式により説明することができる： Ｇ （ＸＶ） （ＸＶＩ） Ｇ （ＸＩＶａ） この工程は反応物質のみで（　ｉｎ　ｓｕｂｓｔａｎｃ
ｅ）、または高沸点溶媒、たとえばエチレングリコール
またはジメチルホルムアミド中で、適宜に酢酸の存在下
に、室温ないし　＋２００℃で実施することができる。

反応物質のみでの、またはジメチルホルムアミド中での
、＋１２０℃ないし　＋１６　０　’Ｏ　での反応が好
ましい。

加えて、式中のＹが式 ＺＧ の基を表し、ＧがＣ，−Ｃ，−アルキル基を表す一般式
（１）の化合物は、式中のＧが水素を表す一般式（Ｘｌ
ｌ１）、（ＸＩＶ）または（１）の化合物ヲ、ハロゲン
化Ｃ，−Ｃ，−アルキル、たとえばヨウ化メチルを用い
て、塩基、たとえばカリウム第３ブトキシドの存在下に
、上記の溶媒中で、好ましくはジメチルホルムアミド中
で、室温でアルキル化する方法により製造することがで
きる。

式中のＹが式 Ｃ＝Ｎ− コ Ｆ 式中、 Ｆ　は上記の意味を有する の基を表す式（Ｘｌｂ）の化合物は、式（Ｘｌａ）の化
合物を、文献［フィーザ−（Ｌ．　Ｆ．　Ｆｉｅｓｅｒ
）　、７イーザー（Ｍ．　Ｆｉｅｓｅｒ）　，有機合成
試薬（　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１巻、１２３２ページ（　１９
６７）を参照１より公知の方法で、トリアルキルオキソ
ニウム塩と、好ましくはテトラフルオロホウ水素化トリ
メチルオキソニウムと室温で、または塩基、たとえばカ
リウム第３ブトキシドまたは水素化ナトリウムおよびハ
ロゲン化Ｃ，Ｃ．−アルキル、たとえばヨウ化メチル、
ヨウ化エチルまＩ；はヨウ化イソグロピル、好ましくは
ヨウ化イソブロビルと、上記の溶媒中、室温で反応させ
ることにより製造することができる。最初にリン塩化物
、たとえば酸塩化リンを用いてＣ，Ｃ．−ジアルキルア
ニリンの存在下に、θ℃ないし　＋１００℃で塩素化反
応を実施し、ついで、親核置換により基Ｆ　を導入する
ことも可能である。

本発明記載の一般式（１）の化合物は有用な薬学的特性
を有し、医薬に使用することができる。

特に、この化合物は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リル助酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤であ
り、その結果としてコレステロール生合成の阻害剤であ
る。したがって、この化合物は超リポタンパク血液症（
ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｅｍＩａ）、リポ
タンパク血液症（目ｐｏｐｒｏｔｅ　ｉｎａｅｍ　ｉａ
）またはアテローム性動脈硬化症（　ａｔｈｅｒｏｓｃ
　Ｉｅｒｏｓｉｓ）の処置に使用することができる。加
えて、本発明記載のこの活性物質は血液中のコレステロ
ール含有量を低下させる。

酵素活性測定は、ネス（Ｇ．　Ｃ．　Ｎｅｓｓ）ら．生
物化学、生物物理学報文集（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　
Ｂｉｏｃｈｅｉｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉ
ｃｓ）　１９７、４９３　−　４９９　［１９７９］に
よる改良法に従って行った。雄のリコ（Ｒｉｃｏ）ラッ
ト（体重３００　−　４００　ｇ）を、飼料１ｋｇあた
り４０　ｇのコレスチラミンを添加したアルトロミン（
ａｌｔｒｏｍｉｎ）粉末飼料で１１日間Ｓ置した。屠殺
（　ｄｅｃａｐｉｔａｔ　ｉｏｎ）後、試験動物から肝
臓を取り出し、氷上に置いた。この肝臓を微細に切断（
ｃｏｍｍｉｎｕｔｅ）　Ｌ，、ポッタ一一エルビエム（
Ｐｏｔｔｅｒ　−　Ｅｌｖｅｊｅｍ）ホモジナイザーで
、３体積の０．１　Ｍ　シヨ糖、０．０５　Ｍ　　Ｋ　
Ｃ　Ｉ，　０．０４　Ｍリン酸　Ｋ，Ｈ，、０．０３　
Ｍ　エチレンジアミン四酢酸、０．００２　Ｍ　ジチオ
スレイトール［ＳＰＥ］緩衝液（ｐＨ　７．２）中で３
回均質化した。ついで、この混合物を１５．０００　Ｇ
　’ｔ’　１５分間遠心し、沈降物を捨てた。

上澄液を１００．０００　Ｇ　で７５分間沈降させた。

このペレットを１／４体積のＳＰＥ　緩衝液にとり、さ
らに１回均質化し、ついで再度１００．０００　Ｇ　で
６０分間遠心した。このペレットをその体積の５倍量の
　ＳＰＥ　緩衝液にとり、均質化し、凍結して−７８℃
で貯蔵した（一酵素溶液）。

試験のために、試験化合物（または標準物質としてのメ
ビノリン）を、５体積％のｌＮＮａＯＨを添加してジメ
チルホルムアミドに溶解させ、ｌＯμａを用いて種々の
濃度で酵素試験に使用した。

この化合物を酵素とともに３７゜Ｃで２０分間予備培養
したのちに、試験を開始した。試験バッチは０．３８０
　ｗｒＱであり、４マイクロモルのグルコースー６−リ
ン酸、ｌ．ｌ　ｇのウソ血清アルブミン、２．１マイク
ロモルのジチオスレイトール、０．３５マイクロモルの
ＮＡＤＰ，１単位のグルコース−６−リン酸デヒドロゲ
ナーゼ、３５マイクロ七ノレの　リン酸Ｋ．Ｈ，緩衝液
（ｐＨ　７．２）　、２０μαの酵素調台液および５６
ナノモルの３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル助酵
素Ａ（グルタリル−３−”Ｃ）（１００．０００　ｄｐ
ｍ）を含有していた。

３７゜Ｃで６０分間培養したのち、このバッチを遠心し
、６００μＱの上澄液をｔｏｏ　−　２００メッンユの
５−クロライド（５−ｃｈｌｏｒｉｄｅ）　　（アニオ
ン交換体）を充填したＱ．７　Ｘ　４　ｃｍのカラムに
適用した。続いて、このカラムを３ｌＩＩ１２の蒸留水
で洗浄し、流出液と洗浄水との混合物に３　ｍＱのアク
アゾル（Ａｑｕａｓｏｌ）を添加して、ＬＫＢ　　シン
チレーション計数器で計数した。阻害パーセントを試験
中の化合物の濃度に対してプロットし、内挿してＩＣ．
。値を測定した。相対阻害能を測定するために、標準物
質メビノリンの　ＩＣ，。値を１と定め、同時に測定し
た試験化合物の　ＩＣ，。値と比較した。

本件新規活性物質は不活性な、無毒性の、医薬に適しｔ
；賦形剤または溶媒を用いて、公知の手法で慣用の配合
剤、たとえば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアロゾル
、シロップ、乳濁液、けん濁液および溶液に転化させる
ことができる。この関連では、本件治療活性化合物はい
ずれの場合にも、全混合物の約０．５ないし９８重量％
の、好ましくはｌないし９０重量％の濃度で、すなわち
、指示された投薬量一囲を達成するのに十分な量で存在
すべきである。

この配合剤は、たとえば活性化合物を、適宜に乳化剤お
よび／または分散剤を用いて溶媒および／または賦形剤
で増量することにより製造する。

ここで、たとえば水を希釈剤として使用する場合には、
適宜に有機溶媒を補助溶剤として使用することができる
。

挙げ得る助剤の例は： 水：無毒性有機溶媒、たとえばパラフィン類（たとえば
鉱油溜分）、植物油（たとえば落花生油／ゴマ油）、ア
ルコール類（たとえばエチルアルコール、グリセロール
）；賦形剤、たとえば磨砕した天然鉱物（たとえばカオ
リン、粘土、タルク、白亜）、磨砕した合成鉱物（たと
えば高分散シリカ、ケイ酸塩）、糖類（たとえばシヨ糖
、乳糖およびデキストローズ）、乳化剤（たとえばポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪族アルコールエーテル、アルキルスルホン酸塩および
アリールスルホン酸塩）、分散剤（たとえばリグニン亜
硫酸塩廃液、メチルセルローズ、澱粉およびポリビニル
ビロリドン）ならびに潤滑剤（たとえばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸
ナトリウム）である。

投与は慣用の手法で、好ましくは経口的に、腸管外に（
ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）　、舌下に、または静脈内
に行う。経口投与の場合には、錠剤はもちろん、上記の
賦形剤に加えて添加物、たとえばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムを、種々の添
加剤、たとえば澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラ
チン等とともに含有することができる。さらに潤滑剤、
たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクも錠剤化に付加的に使用することが
でさる。水性けん濁液の場合には、上記の助剤に加えて
種々の風味強化剤または着色剤を活性化合物に添加する
ことができる。

腸管外投与の場合には、適当な液体賦形剤を用いた活性
化合物の溶液を使用することができる。

静脈内投与に関しては一般に、体重１ｋｇあたり約０．
００１ないしｌｍｇの、好ましくは０．Ｏｌないしｏ．
ｓ　ｍｇの量を投与するのが、効率的な結果を得るのに
有利であることが実証されており、経口投与に関しては
、投与量は体重１ｋｇあたり約０．Ｏｌないし２０　＋
ｍｇ，好ましくは約０．１ないし１０　ｍｇである。

それにも拘わらず、体重または投与経路の型に応じて、
医薬に対する個々の挙動、その配合の手法および投与を
行う時点もしくは時間間隔に応じて、上記の量から外れ
ることが必要であることもあり得る。

したがって、ある場合には上記の最低量以下で処理して
十分であることもあり、他の場合には上記の上限を超え
なければならないこともあり得る。

大量投与の場合には、これを一日数個の個々の投与量に
分割することも推奨し得るであろう。

％） 製造実施例 実施例　ｌ Ｅ，Ｚ−２−エトキシ力ルポニル−ｌ−（４−フルオロ
フェニノレ）−４−メチノレベンタ−ｌ一工冫−３一オ
ン 沸点：　１３５　−　１４０゜Ｃ　（０．２ミリバール
）実施例　２ ６−エトキシ力ルポニル−５−　（４−フル才ロフエニ
ル）−１．２−ジヒドロ−７−イソプロビル−２−オキ
ソー１．８一ナフチリジン Ｆ ピペリジン２０　ｒａＱ　（０．２モル）と酢酸１２　
ｒａＱ（０．２１モル）とを２００　ｍＱ　（７）　イ
ｖプロハノールに溶解させた溶液を、インブチリル酢酸
エチル５５４　ｇ　（３．５モル）と４−フル才口ベン
ズアルデヒド４３４　ｇ　（３．５モル）とを１．８　
Ｑのイングロパノールに入れたものに添加する。この混
合物を室温で１日撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を高
真空で蒸留する。

収量：黄色がかった油状物７９６　ｇ　（理論量の８６
６−アミノピリジン−２−オン［ザイデ（０．　Ａ．Ｓ
ｅｉｄｅ）　、チトウ（Ａ．　ｌ．　ＴｉＬｏｗ）、ド
イツ化学会報文集（Ｂｅｒ．　ｄｔｓｃｈ．　Ｃｈｅ＋
ｎ．　Ｇｅｓ．）　６９、ｌｌｊ８４（１９３６）　］
　６６　ｇ　（０．６モル）と実施例ｌの化合物１５９
ｇ（０．６モル）とを５０　ｍＱのジメチルホルムアミ
ド中，　１００℃で３時間撹拌する。ついで、浴温２０
０゜Ｃ以内、圧力０．３ミリバールで全ての揮発注成分
を蒸留除去する。クロロホルムとクロロホルム／メタノ
ール（１０：ｌ）とを用い、ｌｋｇのシリカゲルを通し
て黒色の残留物を濾過する。溶媒を除去したのちに、褐
色の泡状体（６０　ｇ）が残留する。

この粗生成物を０．７Ｑのジクロ口メタンに溶解させ、
ジクロ口ジシアノーｐ−ベンゾキノン３９．７　ｇ　（
０．１７５モル）を添加し、この混合物を室温で１時間
撹拌する。反応混合物から沈澱を吸引一別し、濾液を濃
縮したのちに残留物が残る。石油エーテル／酢酸エチル
（５：ｌ）ないし（２：ｌ）を用い、ｌｋｇのシリカゲ
ルを通してこれを濾過する。繍液から得られる残留物を
酢酸エチル／工−テルから再結晶させる。

収ｆｋ＝無色の結晶２１．７　ｇ　（理論量のｌＯ％）
融点：１８２℃ 実施例　３ ５−（４−７ルオロ７エニル）−１．２−ジヒドロ−６
−ヒドロキシメチル−７−イソグロピル−２−オキンー
１．８一ナフチリジン 水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５モルトルエン
溶液２００　ｍＱを−７８゜Ｃで、実施例２の化合物２
１．７　ｇ　（６１　ミリモル）を７００　ｍＱの無水
トルエンに溶解させた溶液に、２時間かけて滴々添加し
、この混合物をこの温度でさらに１時間撹拌する。つい
で、これを室温まで徐々に加温し、との間に２００　ｍ
Ｑの水を注意深く滴々添加する。

この混合物をケイ藻土を通して吸引濾別し、酢酸エチル
で洗浄し、上記のケイ藻土をここでも酢酸エチルととも
に煮沸する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態にまで濃縮し、残留物
を酢酸エチル／エーテルから再結晶させる。

収量：無色の結晶１８．８　ｇ　（理論量の９７％）融
点＝２３０゜Ｃ（酢酸エチルより） 実施例　４ ５−（４−フルオロ７エニル）−６−ホルミルー１．２
−ジヒドロ−７−イソプロビル−２−オキソー１，８ー
ナ７チリジン Ｆ および酢酸エチルで洗浄する。回転蒸発器で濾液を濃縮
し、残留物をメタノールから再結晶させる。

収量：無色の結晶ｆ３．３　ｇ　（理論量の７１％）融
点：２２３℃ 実施例　５ （Ｅ）−３−　［５−　（４−７ルオロ７エニル）−１
．２−ジヒドロ−７−イソプロビル−２−オキソーｌ，
８−ナフチリジン−６−イル］一プロパー２−エナール
Ｆ アルミナ１２．３　ｇとクロロクロム酸ピリジニウム２
５．９　ｇ　（１２０ミリモル）とを、実施例３の化合
物１８．８　ｇ　（６０ミリモル）を３００　ｒｎＱの
テトラヒド口７ランに溶解させた溶液に添加し、この混
合物を室温で１時間撹拌する。これを５００ｇのシリカ
ゲルを通して濾過し、それぞれＩＱのジクロ口メタン、
石油エーテル／酢酸エチル（１：ｌ）２−（シクロへキ
シルアミノ）一ビニルホスホン酸ジエチル１３．１　ｇ
　（５０　ミリモル）を８０　ｒｔｒＱのテトラヒド口
フランに溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で
、８０％強度水素化ナトリウＡ　３．０　ｇ　（１００
ミリモル）を８０　ｍＱの無水テトラヒド口フランにけ
ん濁させたけん濁液に滴々添加し、この混合物をこの温
度で３０分間撹拌する。ついで、実施例４の化合物１３
．０　ｇ　（４２　ミリモル）を８０　ｒａＱのテトラ
ヒド口フランに溶解させた溶液を０℃−５゜Ｃで滴々添
加し、ついでこの混合物を還流下に１時間加熱する。２
００　ｒｘＱの水を注意保〈添加し、この混合物を酢酸
エチルで３回抽出する。有機相を濃縮したのち、残留物
を５００ｍＱのトルエン、５００　ｍＱの水およびシュ
ウ酸二水和物２７．５　ｇ　（２１８　ミリモル）の混
合物とともに還流下で２時間加熱する。トルエン相を濃
縮し、残留物を酢酸エチルで処理する。融点２６１’Ｏ
の無色の結晶１１．３５　ｇ　（理論量の８０％）が得
られる。

実施例　６ エリスロー（Ｅ）−７−　［５−　（４−フル才ロフエ
ニル）−１．２−ジヒドロ−７−イソプロビル−２−オ
キソー１．８−ナフチリジン−６−イル］−３．５−ジ
ヒドロキシへブタ−６−エン酸メチル アセト酢酸メチル５．４７　ｇ　（５０．７ミリモル）
を５　ｍＱのテトラヒド口７ランに入れたものを、アル
ゴン雰囲気下、−５°Ｃないしθ℃で、８０％強度水素
化ナトリウム１．６９　ｇ　（５６．４　ミリモル）を
５０　ｍ（ｌの無水テトラヒド口フランにけん濁させた
けん濁液に嫡々添加する。１５分後、ブチルリチウムの
１５％強度ヘキサン溶液４１　ｒｘＱ　（６７−６　ミ
リモル）を同一の温度で滴々添加し、さらに１５分後、
実施例５の化合物５．６８　ｇ　（１６．９　ミリモル
）を１５０　ｍＱのテトラヒド口フランに溶解させた溶
液を滴々添加する。この混合物を室温で１時間撹拌し、
ついで酢酸１１．２　ｇを１２０　ｖｓ（ｌの水に入れ
たものを注意深く滴々添加し、この混合物を酢酸エチル
で３回抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。粗（Ｅ）−７−　［５−　（４−７
ルオロフエニル）−１．２−ジヒドロ−７−イングロビ
ル−２−オキンー１．８−ナ７チリジン−６−イル］一
５−ヒドロキシ−３−オキソヘブタ−６−エン酸メチル
７．８ｇがオレンジ色の油状物として得られる。

この粗生成物をアルゴン雰囲気下で１００　ｒｒｒＱの
無水テトラヒド口フランに溶解させ、トリエチルボラン
のＩＭ　テトラヒド口７ラン溶液２０．３　ｍＱを添加
し、この溶液に５分間、空気を通ずる。

この混合物を−８０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム
７６７　ｍｇ　（２０．３　ミリモル）を添加し、つい
でメタノール１１　ｒｍαを徐々に嫡々添加し、この混
合物を−７８℃ないし−７５゜Ｃでさらに１時間撹拌す
る。ついで、この混合物を室温に加温し、途中、約−３
０℃から３０％強度過酸化水素５３諺ａと水５０　ｍＱ
とを滴々添加する。この混合物を酢酸エチルで３回抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留
物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：ｌ）ないし（４
：ｌ）を用いる１２０　ｇのシリカゲル（２３０　−　
４００メッシュ）のクロマトグラフにかける。無色の泡
状体（４．０９　ｇ）が得られ、これをメタノール／水
から再結晶させる。

収量：無色の結晶２−３２　ｇ　（理論量の３０％）融
点：ｌ４８゜Ｃ 実施例　７ エリスロー（Ｅ）−７−　［５−　（４−フルオロフェ
ニル）−１．２−ジヒドロ−７−イソプロビル−２−オ
キソーｌ，８−ナフチリジン−６−イル］−３．５−ジ
ヒドロキシへブタ−６−工冫カノレポン酸ナトリウム Ｆ 実施例６の化合物１００　ｍｇ　（０．２２ミリモル）
を２．２　ｍＱのテトラヒド口フランと２．２ｍＱの０
．Ｉ　Ｎ　水酸化ナトリウム溶液との中で、室温で１時
間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を高真空中、五酸化
リンで乾燥する。

収量：無色の結晶８５　＋ｍｇ 融点＝ｌ７０゜Ｃより（分解） 実施例　８ エリスロー（Ｅ）−７−　［５−　（４−７ルオロフェ
ニル）−１．２−ジヒドロ−７−インプロビルーｌ−メ
チル−２−オキソー１．８−ナフチリジン−６−イル］
一３．５−ジヒドロキシへブタ−６−エン酸メチルＦ ＣＨ． 実施例６の化合物２７５　ｍｇ　（０．６　ミリモル）
を５　ｒａＱのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液
とヨウ化メチル８６　ｍｇ　（０．６ミリモル）とを、
カリウム第３プトキシド６９　ｍｇ　（０．６ミリモル
）を５　ｒａＱのジメチルホルムアミドに溶解させた溶
液に添加し、この混合物を室温で４時間撹拌する。つい
で、カリウム第３ブトキシド１３８　ｍｇ（１．２　ミ
リモル）とヨウ化メチル３４４　ｍｇ　（２．４ミリモ
ル）とをさらに添加し、この混合物を一晩撹拌する。こ
の混合物を水に注ぎ入れ、・酢酸エチルで３回抽出し、
有機相を乾燥し、濃縮する（黄色の油状物０．２８　ｇ
）。石油エーテル／酢酸エチル（１：ｌ）および酢酸エ
チルを用いるシリカゲル（２３０　−　４００メッシュ
）２０ｇのカラムクロマトグラ７イーにより、無色の油
状物５２　ｍｇ　（理論量の１８％）が得られる。

▲Ｈ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　１３）　：δ　
−　１−２５　　　１−４５　（ｍ，　８Ｈ，　　Ｃ　
Ｈ（Ｃ　Ｈ３）！＋　４−Ｈ）　；２．４５（ｍ，　２
Ｈ，　２−Ｈ）　；３．０７　（　ｄ　，　ＩＨ％ＯＨ
）；３．４５（７重項、ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ３）！）；３
．５３（ｄ，ＩＨ、ＯＨ）；３．７２（ｓ，３Ｈ，Ｏ−
ＣＨｚ）；３．９　（　ｓ　，　　３Ｈ，　　Ｎ−Ｃ　
Ｈｓ）　　；　４．ｌ　（ｍ，ＩＨ．Ｃ−Ｈ）；　４．
３５　（ｍ，ＩＨ，Ｃ−Ｈ）；５．３　（　ｄ　ｄ、Ｉ
Ｈ，６−Ｈ）　　；　６．４３　（ｄ　．ＩＨ，？−Ｈ
）；６．６（ｄ，ＩＨ，３’−Ｈ）；７．１３　（ｍ，
　４Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２８（ｄ，ｌ　Ｈ　ｓ　　４
　’　−　Ｈ　）　ＰＰｍｏ実施例　９ （Ｅ）−３−　［１−エチル−５−（４−フルオロフェ
ニル）−１．２−ジヒドロ−７−イソプロビル−２−オ
ーキン−１．８一ナ７テリジン−６−イル］一プロパー
２−工冫−ノレ Ｆ 実施例５の化合物１．０　ｇ　（３ミリモル）を２０ｍ
Ｑのジメチノレホノレムアミドに１ナん濁させ、カリウ
ム第３プトキシド３６６　ｍｇ　（３．３ミリモル）を
５　ｒａＱのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液た
溶液と、ヨウ化エチル５１０　ｒｎｇ　（３．３ミリモ
ル）をｌｍｌ２のジメチルホルムアミドに入れたものと
を、順次に滴々添加する。この混合物を６０℃で９０分
間撹拌し、１５０　ｍＱの氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル
で３回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を石
油エーテル／酢酸エチル（５：ｌ）および（３：ｌ）を
用いるシリカゲル（２３０　−　４００メッシュ、カラ
ム直径２．５　ａｍ）　３０　ｇのカラムクロマトグラ
７イーにかける。

収量：融点１２３°Ｃの無色の結晶８５０　ｍｇ　（７
８％）。

実施例９と同様にして、実施例５の化合物から出発して
以下の化合物が得られる： ＣＨ２ ＣＨ， 実施例　ｌ２ エリスロー（Ｅ）−７−　［１−エチル−５−（４−フ
ル才口フェニル）−１．２−ジヒドロ−７−イソプロビ
ル−２−才キソー１．８−ナフチリジン−６−イル］一
３．５−ジヒドロキシへブタ−６−エン酸メチルｍｇ（
１４％） 以下の化合物は実施例 る： と同様にして得られ Ｆ ＣＨ． ＣＨ３ 実施例９の化合物８３０　ｍｇ　（２．３　ミリモル）
を実施例６の方法と同様にして、酢酸エチル０．２７ｒ
ａＱ　（２．５　ミリモル）と　ｌ５％ブチルリチウム
２．７９　ｗｒＱ　（４．６　ミリモル）とを用い、１
０３　ｒｎｇ　（３．４ミリモル）の水素化ナトリウム
と反応させる。

収量：融点１１０℃の無色の結晶（エーテルと石油エー
テルとから結晶化させたもの）■５５実施例　ｌ５ エリスロー（Ｅ）−７−　［１−エチル−５−（４−フ
ル才ロフェニル）−１．２−ジヒドロ−７−イングロビ
ル−２−オキソー１．８−ナ７チリジン−６−イノレ］
３，５−ジヒドロキシへブタ−６−エンカルボン酸ナト
リウム 実施例　ｌ６ トランス−６−　（２−　［５−　（４−フノレオ口フ
ェニノレ）−７−イソプロビル−２−オキソー１．２−
ジヒドロ−１．８−ナフチリジン−６−イル］一エテニ
ル｝　−４−ヒドロキシ−３．４．５．６−テトラヒド
口−２Ｈ−ビランー２−オン Ｆ ＣＨ， ＣＨ， 実施例ｌ２の化合物１００　ｍｇ　（０．２ミリモル）
を実施例７の方法と同様にして反応させる。

収量：無色の泡状体８２　ｍｇ　（８１％）ＦＡＢ−Ｍ
Ａ　：５１３（１００％，Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ，４９１／２０
％，　Ｍ　十Ｈ） 実施例７の化合物９２５　ｍｇ　（２　ミリモル）を２
０履ＱのＴＨＦ　　と２０１Ｉ＋１２の水とに溶解させ
、ＩＮ　　ＨＣＩを用いてこの溶液をｐＨ　５にし、Ｎ
一（３−ジメチルアミノプロビル）−Ｎ’一エチル力ル
ポジイミド３８４　ｍｇ　（２　ミリモル）を添加し、
この混合物を室温で１日撹拌する。さらに１９２　ｍｇ
　（　１ミリモル）の上記のカルポジイミドを添加し、
この混合物をさらに２日間撹拌する。

酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機相を乾燥し、クロ
ロホルムとクロロホルム／メタノール（５：ｌ）とを用
いてシリカゲノレ（２３０　−　４００メッシュ）３０
　ｇのクロマトグラフィーを行い、クロロホルム／エー
テル／石油エーテルから結晶化させると、融点２３３゜
Ｃの無色の結晶１７９　ｍｇ　（２１％）が得られる。

実施例　ｌ７ トランス−６−　｛２−　［１−ベンジル−５−（４−
フル才口７エニル）−７−イソプロビル−２−オキソー
１，２−ジヒドロ−１．８一ナ７チリジン−６−イノレ
］一エテニル｝−４−ヒドロキシ−３．４．５．６−テ
トラヒド口−２Ｈ−ピランー２−オン カリウム第３ブトキシド７３　ｍｇ　（０．６５ミリモ
ル）をｌｍａのＤＭＦ　に溶解させた溶液と臭化ベンジ
ル１１０　ｍｇ　（０．６５　ミリモル）をｌ＋ＩｌＱ
の　ＤＭＦ　に溶解させた溶液とを、実施例ｌ６の化合
物２５０　ａ＋ｇ　（０．５９ミリモル）を５　ｍＱの
　ＤＭＦにけん濁させたけん濁液に添加し、この混合物
を６０℃で２．５時間撹拌する。実施例８と同様にして
処理すると、無色の泡状体１１５　Ｂ　（３８％）が得
られる。

烏Ｈ　　−　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（　Ｃ　　Ｄ　　Ｃ　　
ｌ　ｓ　）　　　：δ　＝　１．２５（ｄ，　６Ｈ）；
　１．３　−　１．７（ｍ，　２Ｈ）；２．６　（ｍ．
　２Ｈ）　；　３．４　（７重項、ＩＨ）　；４．２（
ｍ，ＬＨ）　　；５．１　（ｍ％　ＬＨ）　　；５．３
（ｄｄ，３Ｈ）　　；５．８（ｓ、２Ｈ）；６．５（ｄ
．ＩＨ）　　；６．６（ｄ％　ＩＨ）　　；７．０　　
−７．３　（ｍ，８Ｈ）　　；　７．５　（ｍ，２Ｈ）
　　。

実施例　ｌ８ トランス−６−　｛２−［１−シアノメチル−５−　（
４一フル才口フェニル）−７−イソプロビル−２−オキ
ソー１．２−ジヒドロ−１．８一ナフチリジン−６−イ
ル１−エテニル｝−４−ヒドロキシ−３．４．５．６−
テトラヒド口−２Ｈ−ピランー２−オン ＣＨ． ＣＮ 実施例８の方法と同様にして、実施例７の化合物１２０
　ｍｇ　（０．２８ミリモル）、カリウム第３ブトキシ
ド５７　ｍｇ　（０．５ミリモル）およびクロロアセト
ニトリル３８　ｍｇ　（０．５ミリモル）から標記の化
合物を製造する。

収量二ベージュ色の油状物６８　ｍｇ　（５３％）。

’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）： δ−１．３７（ｄ，６Ｈ）；１．４　　　１．８（ｍ，
２Ｈ）；２．２５（ｂＳＩＨ）；２．６５（ｍ１２Ｈ）
；３．４５　（７重項、ＩＨ）；４．２５（ｍ，ＩＨ）
；５．１５（ｍ％ＩＨ）；５．３８（ｄｄ，３Ｈ）；５
．４７（ｓ，　２Ｈ）　；６．０３（ｄ．　ＩＨ）　；
６．１２（ｄ，ＩＨ）；７．１３（ｍ，４Ｈ）；７．３
８（ａ，ｌＨ）。

実施例　ｌ９ （Ｅ）−３一Ｆ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニ
ル）−７−イソプロビル−１．８−ナフチリジン−６一
イル］一プロパー２−エナール 実施例５の化合物７．８　ｍｇ　（２３　ミリモル）を
２０　ｍＱの酸塩化リン中で７５℃に加熱する。透明な
溶液が形成されたのち、この混合物を真空中で濃縮し、
残留物を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を氷水に注ぎ
入れ、激しく撹拌する。水相を酢酸エチルで２回抽出し
、有機相を集めて乾燥し、溶媒を除去する。融点１４２
℃の無色の結晶５．７８ｇ　（７１％）がエーテルから
結晶化する。

表１に示した化合物は以下の方法により、または類似の
方法により製造する。

ベンジルアルコール１６７　ｍｇ　（１．５５　ミリモ
ル）をｌａＱのＴＨＦ　　に溶解させた溶液を０°０で
、８０％強度の水素化ナトリウム４６　ｍｇ　（１．５
５ミリモル）を５　ｍＱのＴＨＦ　にけん濁させたけん
濁液に滴々添加し、この混合物をｌ５分間撹拌する。

実施例ｌ９の化合物０．５　ｇ　（１．４ミリモル）を
５鱈のＴＨＦ　　に溶解させた溶液を同一の温度テ満々
添加し、ついで、この混合物を室温で２．５時間撹拌す
る。酢酸１．６　ｍＱを２０　ｔａＱの水に入れたもの
を添加し、この混合物を２０　　ｍＱの酢酸エチルで２
回抽出し、有機相を集めて乾燥し、濃縮し、残留物を石
油エーテル／酢酸エチル（６：ｌ）→（３：ｌ）を用い
るシリカゲル（２３０　−　４００メッシュ）２０ｇの
クロマトグラフィーにかける。

融点１８２℃の無色の結晶２８６　ｍｇ　（４９％）が
エーテル／石油エーテルから結晶化する。

表２に示した化合物を実施例ｌ９、２０、２１，　２２
、２３および２４の化合物から、実施例ｌ２の方法と同
様にして製造した。

表 に示した化合物を、 実施例 の方法と同 様にして製造した。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１．一般式 Ａ 式中、 Ａ　は、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系列の４個以
内のへテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、トリ
７ルオ口メチル、トリフル才ロメトキシ、いずれの場合
にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシ力
ルボニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる置換基
により、または６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリ
ールにより一置換ないし三置換されていることもある３
ないし７員の異節環を表すか、または、いずれの場合に
もｌＯ個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒドロ
キシル、６個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フェ
ニルにより、もしくは式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （この式において、 ＲｌおよびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、
水素、６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、８個以内の炭素原子を有し、
６ないしＩＯ個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルもしくはアルキルスルホニルを表すか、または、 式 −ＣＯＲ’ （ここで、 Ｒ３は８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフェ
ニルを表す） の基を表す） の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、６ないしｌＯ個の炭素
原子を有するアリールを表し、６ないしＩＱ個の炭素原
子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオも
しくはアリールスルホニルにより、またはハロゲン、ニ
トロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリ７ルオロメト
キシ、トリ７ルオロメチルチオ、ペンジルオキシもしく
は式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （この式において、 Ｒ’およびＲ！は上記の意味を有する）の基により置換
されており、 Ｂ　は３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル
を表すか、または、 トリフル才口メチルまたは、ハロゲン、トリフル才口メ
チルもしくは８個以内の炭素原子を有するアルキルチオ
により置換されていることもある、１２個以内の炭素原
子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを
表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル才口メチル、いず
れの場合にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリー
ルを表し、 ＤおよびＥ　は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、８個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシノレ、フェ
ノキシ、ハロゲン、トリフル才口メチルもしくは８個以
内の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されてい
ることもある、ｌＯ個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルを、または式 一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　！ （この式において、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル才口メチル、いず
れの場合にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、６ないし１０個の炭素原子を有するアリー
ノレ、アリーノレオキシまｊ二はアリールチオを表し、 Ｙ　は式 Ｆ ２Ｇ （この式において、 Ｆ　は水素、ヒドロキシル、メルヵプトまたはハロゲン
を表すか、または８個以内の炭素原子を有し、７エニル
により置換されていることもある直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチ
オを表すか、または６ないしｌＯ個の炭素原子を有する
アリールオキシもしくはアリールチオ、または式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （ここで、 Ｒ′およびＲ″は上記の意味を有する）の基を表し、 ２　は酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、いずれの場合にもｌＯ個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、８個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、べ冫ジルオキシ、６ないしｌＯ個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の４的以内のへテロ原
子を有する５ないし７員の異節環により、または式 −ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＲ３、もしくは −ＣＯＯＲ’ （ここで、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、Ｒ１は水素
もしくはＩＯ個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、
７エニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 ６ないしｌＯ個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す） の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す） の基を表し、 Ｘ　は式 −　Ｃ　Ｈ　２　　Ｃ　Ｈ　ｚ−　または　ーＣＨ＝Ｃ
Ｈの基を表し、 Ｒ　は式 または （この式において、 Ｒ５は水素または１０個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 Ｒ″は水素または１０個以内の炭素原子を有し、フェニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分か
れのあるアルキルを表すか、または、 ６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す） の基を表す の置換１．８−ナフチリジン、およびその塩。

２．式 （Ｉ　ａ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉ　ｂ）式中
、 Ａはフッ素、塩素、臭素、トリフルオ口メチル、６個以
内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルまたはフエニルよりなる系列の同一の、または
異なる置換基により一置換または二置換されていること
もあるピリジルまたはピリミジルを表すか、または、 いずれの場合にも８個以内の炭素原子を有し、それ自体
さらにヒドロキシル、４個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、フェニルにより、または式 ＮＲ’Ｒ’ （この式において、 Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、 水素、フエニル、７エニルスルホニル、６個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
もしくはアルキルスルホニル、ベンジルもしくはペンジ
ルスルホニルを表すか、または、 式 −ＣＯＲ” （ここで、 Ｒ３は６個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフエ
ニルヲ表ス） の基を表す） の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し四置換されていることもある７エニルもしくはナフチ
ルを表し、 または、フエニル、フェニルオキシ、フッ素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチノレ、トリ７ノ
レオロメトキシ、べ冫ジノレオキシにより、もしくは式 ＮＲ’Ｒ” （この式において、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の基により置換
されており、 Ｂはシクログロピル、シクロプチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルを表すか、または、 フッ素、塩素、臭素、トリフルオ口メチルもしくはメチ
ルチオにより置換されていてもよい、ＩＯ個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表し、ＤおよびＥ　は同一であっても異なっていても
よく、 水素、ヒドロキシル、６個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、フェニルまたは式 ＮＲ’Ｒ” （この式において、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の基を表し Ｙ　は式 Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＺＧ（こ
の式において、 Ｆ　は水素、ヒドロキシル、メルカプト、フッ素、塩素
または臭素を表すか、または８個以内の炭素原子を有し
、７エニルにより置換されていることもある直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくは
アルキルチオを表すか、またはフェノキシ、ベンジルオ
キシ、もしくは式 ＮＲ’Ｒ” （ここで、 ＲｌおよびＲ２は上記の意味を有する）の基を表し ２は酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、いずれの場合にも８個以内の炭素原子を有し
、フッ素、塩素、臭素、シアノ、６個以内の炭素原子を
有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、ペンジルオ
キシ、ピリル、フリルにより、または式 ＮＲ’Ｒ”　　−ＣＯＲ”、もしくは ＣＯＯＲ’ （ここで、 Ｒｌ％Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、Ｒ４は水素
、８個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、フェニル
、フッ素、塩素もしくは臭素により置換されていること
もある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す
か、または、 それ自体フン素、塩素、臭素、もしくはヒドロキシルに
より置換されていてもよいフエニルを表す） の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す） の基を表し、 Ｘ　は式 ＣＨ！−ＣＨ，−　または　一ＣＨ＝ＣＨ−の基を表し
、 Ｒ　は式 ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ または （この式において、 Ｒ’は水素または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、
または枝分かれのあるアルキルを表し、 Ｒ＠は水素もしくは８個以内の炭素原子を有する直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを
表すか、または、７エニルもしくはカチオンを表す） の基を表す の、上記の第１項記載の置換１．８−ナ７チリジン、お
よびその塩。

３．式中の、 Ａが、６個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒド
ロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェ
ニルにより置換されていてもよい、直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルよりなる系列の同一の、もしくは
異なる置換基により一置換ないし三置換されていること
もあるフエニルを表すか、 または、フエニル、フェノキシ、７ツ素、塩素、臭素も
しくはペンジルオキシにより置換されており、 Ｂ　がシクロプロピノレ、冫クロブチノレ、シクロペン
チルもしくはシクロヘキシルを表すか、または、 メチル、エチル、プロピル、イソブロビル、ブチル、イ
ソブチル、第３プチルもしくはトリフル才ロメチルを表
し、 ＤおよびＥが同一であっても異なっていてもよく、 水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、グロビル、イソ
ブロビル、メトキシまたはエトキシを表し、 Ｙが式 Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＺＧ（こ
の式において、 Ｆ　は水素、ヒドロキシル、７ツ素または塩素を表すか
、または６個以内の炭素原子を有し、フェニルにより置
換されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあ
るアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチオを表す
か、またはベンジルオキシ、もしくは式−Ｎ　Ｒ　’Ｒ
　” （ここで、 ＲｌおよびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、 水素または４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを表す） の基を表し Ｚ　は酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、６個以内の炭素原子を有し、７ノ素、塩素、
シアノ、４個以内の炭素原子を有スルアルコキシ、フェ
ニル、ベンジル才キシにより、または式 −Ｃ　Ｏ　Ｒ　３、もしくは一ＣＯＯＲ’（ここで、 Ｒ３は直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルまたは
７エニルヲ表シ、 Ｒ４は水素、６個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、またはフェニルを表す） の基により置換されていることもある直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキルを表す）の基を表し、 Ｘが基 ＣＨｚ　　ＣＨｚ一 を表し、 Ｒが式 または　一Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　− ０Ｈ ０Ｈ または （この式において、 Ｒ％は水素、メチル、エチル、プロビル、イソプロビル
、プチル、イソプチルまたは第３ブチルを表し、 Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロビル、イソグロピル
、プチル、イソブチル、第３ブチルもしくはベンジルを
表すか、または、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネ’，ｙ’）ムもしくはアンモニウムのイオンを表
す）の基を表す ことを特徴とする、上記の第１および第２項記載の置換
１．８一ナフチリジン、およびその塩。

４．疾病防除用の上記の第１項記載の置換ｌ，８−ナフ
チリジン。

５．一般式（Ｖｌｌ＋） （Ｖｌｌ１） 式中、 Ａ　は、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系列の４個以
内のへテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、トリ
フル才口メチル、トリフル才口メトキシ、いずれの場合
にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシ力
ルポニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる蓼換基
により、または６ないしＩＯ個の炭素原子を有するアリ
ールにより一置換ないし三置換されていることもある３
ないし７員の異節環を表すか、または、いずれの場合に
も　ｌＯ個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒド
ロキシル、６個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フ
エニルにより、もしくは式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （この式において、 ＲｌおよびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、
水素、６ないし１０個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、８個以内の炭素原子を有し、
６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キル、もしくはアルキルスルホニルを表すか、または、 式 ＣＯＲ３ （ここで、 Ｒ３は８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフエ
ニルヲ表ス） の基を表す） の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチ才、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、６ないしｌＯ個の炭素
原子を有するアリールを表し、６ないしｌＯ個の炭素原
子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオも
しくはアリールスルホニルにより、またはハロゲン、二
トロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリフルオロメト
キシ、トリ７ルオロメチルチオ、ペンジノレオキシもし
くは式 ＮＲ’Ｒコ１ （この式において、 ＲｌおよびＲ８は上記の意味を有する）の基により置換
されており、 Ｂは３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルを
表すか、または、 トリフノレオ口メチノレまｔ二は、ノλロゲン、トリフ
ルオロメチルもしくは８個以内の炭素原子を有するアル
キルチオにより置換されていることもある、１２個以内
の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるア
ルキルを表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、６ないし１０個の炭素原子を有するアリー
ルを青し、 ＤおよびＥ　は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、８個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フェノ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは８個以内
の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されている
こともある，　１０個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルを、または式 −ＮＲ’Ｒ！ （この式において、 ＲｌおよびＲ２は上記の意味を有する）の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルボニル、またはアミノにより置換されている
こともある、６ないし１０個の炭素原子を有するアリー
ル、アリールオキシまたはアリールチオを表し、 Ｙ　は式 Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＺＧ（この
式において、 Ｆ　は水素、ヒドロキシル、メルカプトまたはハロゲン
を表すか、またはｌθ個以内の炭素原子を有し、７エニ
ルにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキル
チオを表すか、またはベンジルオキシ、６ないしＩＯ個
の炭素原子を有するアリールオギシもしくはアリールチ
オ、または式 −Ｎ　Ｒ　’Ｒ　” （ここで、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の基を表し、 Ｚ　は酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、いずれの場合にも１０個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、８個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、ペンジル才キシ、６ないし１０個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の４個以内のへテロ原
子を有する５ないし７員の異節環により、または式 一ＮＲ’Ｒ”　　−ＣＯＲ３、もしくはＧＯＯＲ’ （ここで、 ｎｌ、Ｒ！およびＲ３は上記の意味を有し、Ｒ′は水素
もしくはｌＯ個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、
フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 ６ないし１０個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す） の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す） の基を表し、 Ｒ７はアルキルを表す のケトンを還元し、 酸の製造の場合にはエステルを加水分解し、ラクトンの
製造の場合にはカルボン酸を環化し、塩の製造の場合に
はエステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物（Ｘ　＝　　　ＣＨ２　　ＧＨｚ　　）
の製造の場合にはエデン化合物（Ｘ　　＝ −ＣＨ−ＣＨ−）を慣用の方法に従って水素化し、かつ
、 適宜に異性体を分割することを特徴とする、一般式 Ａ 式中、 Ａ％Ｂ，Ｄ％Ｅ　８よびＹは上記の意味を有し、 Ｘ　は式 −ＣＨ，−ＣＨ， の基を表し、 Ｒ　は式 または Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ ０Ｈ ＯＨ または （この式において、 Ｒ６は水素または１０個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 Ｒ６は水素または１０個以内の炭素原子を有し、７エニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分か
れのあるアルキルを表すか、または、 ６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す） の基を表す の置換１．８−ナ７チリジン、およびその塩の製造方法
。

６．上記の第１項記載の１．８−ナ７チリジンを少なく
ともｌ種含有する医薬。

７．上記の第１項記載の１．８−ナフチリジンを適宜に
慣用の助剤および賦形剤を用いて投薬に適した形状にす
ることを特徴とする上記の第６項記載の医薬の製造方法
。

８．上記の第ｌ項記載の１．８−ナ７チリジンの医薬製
造用の使用。

９．上記の第１項記載の１．８−ナフチリジンの超リポ
タンパク血液症、リポタンパク血液症もしくはアテロー
マ性動脈硬化症の処置用の、または血液中のコレステロ
ール含有量を低下させるだめの医薬製造用の使用。

１０．上記の第１項記載の１．８一ナフチリジンの疾病
防除用の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ａは、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系 列の４個以内のヘテロ原子を含有していて もよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
   メトキシ、いずれの場合にも８ 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれの
   あるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
   ルよりなる系列の同一の、もしくは異なる置換基により
   、または６ないし１０個の炭素原子を有するアリールに
   より一置換ないし三置換されていることもある３ないし
   ７員の異節環を表すか、または、いずれの場合にも１０
   個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒドロキシル
   、６個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フェニルに
   より、もしくは式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２ （この式において、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であっても異なっていてもよ
   く、水素、６ないし１０個の炭素原子を有するアリール
   もしくはアリールスルホニル、８個以内の炭素原子を有
   し、６ないし１０個の炭素原子を有するアリールにより
   置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのある
   アルキルもしくはアルキルスルホニルを表すか、または
   、 式 −ＣＯＲ＾３ （ここで、 Ｒ＾３は８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
   枝分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフ
   ェニルを表す） の基を表す） の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
   かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
   ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる
   系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
   し五置換されていることもある、６ないし １０個の炭素原子を有するアリールを表し、６ないし１
   ０個の炭素原子を有するアリール、アリールオキシ、ア
   リールチオもしくはアリールスルホニルにより、または
   ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
   フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ベンジル
   オキシもしくは式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２ （この式において、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する）の基により
   置換されており、 Ｂは３ないし８個の炭素原子を有するシ クロアルキルを表すか、または、 トリフルオロメチルまたは、ハロゲン、トリフルオロメ
   チルもしくは８個以内の炭素原 子を有するアルキルチオにより置換されていることもあ
   る、１２個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
   分かれのあるアルキルを表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、いず
   れの場合にも８個以内の炭素原 子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、
   アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはアミ
   ノにより置換されていることもある、６ないし１０個の
   炭素原子を有するアリールを表し、 ＤおよびＥは同一であっても異なってい てもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、８個以内
   の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フェノ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは８個以内
   の炭素原子 を有するアルキルチオにより置換されていることもある
   、１０個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
   かれのあるアルキルを、または式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２ （この式において、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する）の基を表す
   か、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、いず
   れの場合にも８個以内の炭素原 子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、
   アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはアミ
   ノにより置換されていることもある、６ないし１０個の
   炭素原子を有するアリール、アリールオキシまたはアリ
   ールチオを表し、 Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （この式において、 Ｆは水素、ヒドロキシル、メルカプトまた はハロゲンを表すか、または８個以内の炭 素原子を有し、フェニルにより置換されていることもあ
   る直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、アルコキ
   シ、もしくはアルキルチオを表すか、または６ないし１
   ０個の炭 素原子を有するアリールオキシもしくはアリールチオ、
   または式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２ （ここで、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する）の基を表し
   、 Ｚは酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、いずれの場合にも１０個以内の 炭素原子を有し、ハロゲン、シアノ、８個以内の炭素原
   子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、６ないし１０
   個の炭素原子を有するアリールもしくはアリールオキシ
   により、窒素、酸素もしくは硫黄よりなる系列の４個 以内のヘテロ原子を有する５ないし７員の 異節環により、または式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２、−ＣＯＲ＾３、もしくは−ＣＯＯＲ
   ＾４ （ここで、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の意味を有し、Ｒ＾
   ４は水素もしくは１０個以内の炭素原子を有し、ヒドロ
   キシル、フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換
   されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのある
   アルキルを表すか、または、 ６ないし１０個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
   アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
   換されていてもよいアリールを表す） の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
   分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す） の基を表し、 Ｘは式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表
   し、 Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式において、 Ｒ＾５は水素または１０個以内の炭素原子を有する直鎖
   の、または枝分かれのあるアルキルを表し、 Ｒ＾６は水素または１０個以内の炭素原子を有し、フェ
   ニルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
   かれのあるアルキルを表すか、または、 ６ないし１０個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
   チオンを表す） の基を表す の置換１，８−ナフチリジン、およびその塩。 ２、一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、 Ａは、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系 列の４個以内のヘテロ原子を含有していて もよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
   メトキシ、いずれの場合にも８ 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれの
   あるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
   ルよりなる系列の同一の、もしくは異なる置換基により
   、または６ないし１０個の炭素原子を有するアリールに
   より一置換ないし三置換されていることもある３ないし
   ７員の異節環を表すか、または、いずれの場合にも１０
   個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒドロキシル
   、６個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フェニルに
   より、もしくは式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２ （この式において、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であっても異なっていてもよ
   く、水素、６ないし１０個の炭素原子を有するアリール
   もしくはアリールスルホニル、８個以内の炭素原子を有
   し、６ないし１０個の炭素原子を有するアリールにより
   置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのある
   アルキル、もしくはアルキルスルホニルを表すか、また
   は、 式 −ＣＯＲ＾３ （ここで、 Ｒ＾３は８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
   枝分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフ
   ェニルを表す） の基を表す） の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
   かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
   ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる
   系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
   し五置換されていることもある、６ないし １０個の炭素原子を有するアリールを表し、６ないし１
   ０個の炭素原子を有するアリール、アリールオキシ、ア
   リールチオもしくはアリールスルホニルにより、または
   ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
   フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ベンジル
   オキシもしくは式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２ （この式において、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する）の基により
   置換されており、 Ｂは３ないし８個の炭素原子を有するシ クロアルキルを表すか、または、 トリフルオロメチルまたは、ハロゲン、トリフルオロメ
   チルもしくは８個以内の炭素原 子を有するアルキルチオにより置換されていることもあ
   る、１２個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
   分かれのあるアルキルを表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、いず
   れの場合にも８個以内の炭素原 子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、
   アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはアミ
   ノにより置換されていることもある、６ないし１０個の
   炭素原子を有するアリールを表し、 ＤおよびＥは同一であっても異なってい てもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、８個以内
   の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フェノ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは８個以内
   の炭素原子 を有するアルキルチオにより置換されていることもある
   、１０個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
   かれのあるアルキルを、または式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２ （この式において、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する）の基を表す
   か、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、いず
   れの場合にも　８個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
   しくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはア
   ルコキシカルボニル、またはアミノにより置換されてい
   ることもある、６ないし１０個の炭素原子を有するアリ
   ール、アリールオキシまたはアリールチオを表し、 Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （この式において、 Ｆは水素、ヒドロキシル、メルカプトまた はハロゲンを表すか、または１０個以内の炭素原子を有
   し、フェニルにより置換されていることもある直鎖の、
   もしくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしく
   はアルキルチオを表すか、またはベンジルオキシ、６な
   いし１０個の炭素原子を有するアリールオキシもしくは
   アリールチオ、または式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２ （ここで、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する）の基を表し
   、 Ｚは酸素または硫黄を表し、 Ｇは水素、いずれの場合にも１０個以内の 炭素原子を有し、ハロゲン、シアノ、８個以内の炭素原
   子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、６ないし１０
   個の炭素原子を有するアリールもしくはアリールオキシ
   により、窒素、酸素もしくは硫黄よりなる系列の４個 以内のヘテロ原子を有する５ないし７員の 異節環により、または式 −ＮＲ＾１Ｒ＾２、−ＣＯＲ＾３、もしくは−ＣＯＯＲ
   ＾４ （ここで、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の意味を有し、Ｒ＾
   ４は水素もしくは１０個以内の炭素原子を有し、ヒドロ
   キシル、フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換
   されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのある
   アルキルを表すか、または、 ６ないし１０個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
   アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
   換されていてもよいアリールを表す） の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
   分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す） の基を表し、 Ｒ＾７はアルキルを表す のケトンを還元し、 酸の製造の場合にはエステルを加水分解し、ラクトンの
   製造の場合にはカルボン酸を環化し、塩の製造の場合に
   はエステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−）の製造
   の場合にはエテン化合物（Ｘ＝ −ＣＨ＝ＣＨ−）を慣用の方法に従って水素化し、かつ
   、 適宜に異性体を分割することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＹは上記の意味を 有し、 Ｘは式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表
   し、 Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式において、 Ｒ＾５は水素または１０個以内の炭素原子を有する直鎖
   の、または枝分かれのあるアルキルを表し、 Ｒ＾６は水素または１０個以内の炭素原子を有し、フェ
   ニルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
   かれのあるアルキルを表すか、または、 ６ないし１０個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
   チオンを表す） の基を表す の置換１，８−ナフチリジン、およびその塩の製造方法
   。 ３、特許請求の範囲第１項記載の１，８−ナフチリジン
   を少なくとも１種含有する医薬。 ４、特許請求の範囲第１項記載の１，８−ナフチリジン
   を適宜に慣用の助剤および賦形剤を用いて投薬に適した
   形状にすることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載
   の医薬の製造方法。