JPH02290876A - 置換1,8―ナフチリジン - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な置換1.8−ナ7チリジンに、その製造
用の中間体に、その製造に、およびその医薬における使
用に関するものである。
用の中間体に、その製造に、およびその医薬における使
用に関するものである。
菌・カビ類の( fungal)培養液から単離したラ
クトン誘導体が、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリ
ル助酵素八還元酵素(HMG−CoA レダクターゼ
)の阻害剤であることは公知の事実である[メビノリン
(mevinolin) 、E P − A 22,4
78. U S 4,231.938]。さらに、ある
種のインドール誘導体またはピラゾール誘導体も HM
G−CoA レダクターゼの阻害剤である[EP−AI
.ll4.027 ;米国特許4,613.6101。
クトン誘導体が、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリ
ル助酵素八還元酵素(HMG−CoA レダクターゼ
)の阻害剤であることは公知の事実である[メビノリン
(mevinolin) 、E P − A 22,4
78. U S 4,231.938]。さらに、ある
種のインドール誘導体またはピラゾール誘導体も HM
G−CoA レダクターゼの阻害剤である[EP−AI
.ll4.027 ;米国特許4,613.6101。
一般式(1)
より、もしくは式
A
式中、
A は、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系列の4個以
内のへテロ原子を含有していてモヨく、ハロゲン、.ト
リ7ノレオ口メチノレ、トリフル才口メトキシ、いずれ
の場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルポニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる
置換基により、またはロないし10個の炭素原子を有す
るアリールにより一置換ないし三置換されていることも
ある3ないし7員の異節環を表すか、または、いずれの
場合にも 10個以内の炭素原子を有し、それ自体さら
にヒドロキシル、6個以内の炭素原子を有するアルコキ
シ、7エニルに一NRIR” (この式において、 R1および R2は同一であっても異なっていてもよく
、 水素、6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、8個以内の炭素原子を有し、
6ないしlO個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルもしくはアルキルスルホニルを表tか、または、 式 −COR3 (ここで、 R1は8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、または7エ
ニルを表す) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、6ないし10 fil
の炭素原子を有するアリールを表し、6ないしlO個の
炭素原子を有するアリール、アリールオキシ、アリール
チオもしくはアリールスノレホニノレにより、またはハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリ7
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ペンジノレ
オキシもしくは式 −N R ’R ” (この式において、 RlおよびR2は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 B は3ないし8個の炭素原子を有するシクロアルキル
を表すか、または、 トリフル才口メチルまたは、ハロゲン、トリフル才口メ
チルもしくは8個以内の炭素原子を有するアルキルチオ
により置換されていることもある、12個以内の炭素原
子を有する直鎖の、または枝分かれのあるアルキルを表
すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフノレオ口メチル、い
ずれの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアノレキノレ、アルコキシもしく
はアノレコキシ力ルボニル、またはアミノにより置換さ
れていることもある、6ないしlO個の炭素原子を有す
るアリールを表し、 DおよびE は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、8個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フエノ
キシ、ハロゲン、トリフル才口メチルもしくは8個以内
の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されている
こともある、IO個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキルを、または式 −N R ’R ” (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルポニル、またはアミンにより置換されている
こともある、6ないしlO個の炭素原子を有するアリー
ル、アリールオキシまたはアリールチオを表し、 Y は式 F ZG(
この式において、 F は水素、ヒドロキシル、メルカプトまたはハロゲン
を表すか、または10個以内の炭素原子を有し、7エニ
ルにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキル
チオを表すか、またはペンジルオキシ、6ないしlO個
の炭素原子を有するアリールオキシもしくはアリールチ
オ、または式 −N R ’R ” (ここで、 RlおよびR2は上記の意味を有する)の基を表し、 2 は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にもIO個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、8個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、ベンジルオキシ、6ないし10個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の4鑓、以内のへテロ
原子を有する5ないし7員の異節環により、または式 −N R ’R ” −C O R 3、もしくは−
COOR’ (ここで、 R1、R2およびR3は上記の意味を有し、R4は水素
もしくはlO個以内の炭素原子を有シ、ヒドロキシル、
フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す〕 の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 X は式 −CH2−CH2− または 一C H = C H
−の基を表し、 R は式 OH Q}{ または (この式において、 R″は水素または10個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 R6は水素または10個以内の炭素原子を有し、フエニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分が
れのあるアルキルを表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す) の基を表す の新規な置換1.8−ナ7チリジン、およびその塩がこ
こに見いだされた。
内のへテロ原子を含有していてモヨく、ハロゲン、.ト
リ7ノレオ口メチノレ、トリフル才口メトキシ、いずれ
の場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルポニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる
置換基により、またはロないし10個の炭素原子を有す
るアリールにより一置換ないし三置換されていることも
ある3ないし7員の異節環を表すか、または、いずれの
場合にも 10個以内の炭素原子を有し、それ自体さら
にヒドロキシル、6個以内の炭素原子を有するアルコキ
シ、7エニルに一NRIR” (この式において、 R1および R2は同一であっても異なっていてもよく
、 水素、6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、8個以内の炭素原子を有し、
6ないしlO個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルもしくはアルキルスルホニルを表tか、または、 式 −COR3 (ここで、 R1は8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、または7エ
ニルを表す) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、6ないし10 fil
の炭素原子を有するアリールを表し、6ないしlO個の
炭素原子を有するアリール、アリールオキシ、アリール
チオもしくはアリールスノレホニノレにより、またはハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリ7
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ペンジノレ
オキシもしくは式 −N R ’R ” (この式において、 RlおよびR2は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 B は3ないし8個の炭素原子を有するシクロアルキル
を表すか、または、 トリフル才口メチルまたは、ハロゲン、トリフル才口メ
チルもしくは8個以内の炭素原子を有するアルキルチオ
により置換されていることもある、12個以内の炭素原
子を有する直鎖の、または枝分かれのあるアルキルを表
すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフノレオ口メチル、い
ずれの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアノレキノレ、アルコキシもしく
はアノレコキシ力ルボニル、またはアミノにより置換さ
れていることもある、6ないしlO個の炭素原子を有す
るアリールを表し、 DおよびE は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、8個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フエノ
キシ、ハロゲン、トリフル才口メチルもしくは8個以内
の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されている
こともある、IO個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキルを、または式 −N R ’R ” (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルポニル、またはアミンにより置換されている
こともある、6ないしlO個の炭素原子を有するアリー
ル、アリールオキシまたはアリールチオを表し、 Y は式 F ZG(
この式において、 F は水素、ヒドロキシル、メルカプトまたはハロゲン
を表すか、または10個以内の炭素原子を有し、7エニ
ルにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキル
チオを表すか、またはペンジルオキシ、6ないしlO個
の炭素原子を有するアリールオキシもしくはアリールチ
オ、または式 −N R ’R ” (ここで、 RlおよびR2は上記の意味を有する)の基を表し、 2 は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にもIO個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、8個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、ベンジルオキシ、6ないし10個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の4鑓、以内のへテロ
原子を有する5ないし7員の異節環により、または式 −N R ’R ” −C O R 3、もしくは−
COOR’ (ここで、 R1、R2およびR3は上記の意味を有し、R4は水素
もしくはlO個以内の炭素原子を有シ、ヒドロキシル、
フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す〕 の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 X は式 −CH2−CH2− または 一C H = C H
−の基を表し、 R は式 OH Q}{ または (この式において、 R″は水素または10個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 R6は水素または10個以内の炭素原子を有し、フエニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分が
れのあるアルキルを表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す) の基を表す の新規な置換1.8−ナ7チリジン、およびその塩がこ
こに見いだされた。
R@がカルボキシル基とともにエステル基を形成するな
らば、生体内で容易に加水分解されて遊離のカルポキシ
ル基と対応する生理学的に許容し得るアルコールとを与
える、生理学的に許容し得るエステル基がここで好まし
いものである。これには、たとえばアルキルエステル(
C+ないしci)およびアラールキルエステル(C7な
いしC..)、好ましくは(CI−C4)一アルキルエ
ステルおよびベンジルエステルが含まれる。さらに、以
下のエステル基も挙げることができるニメチルエステル
、エチルエステル、プロビルエステルおよびベンジルエ
ステル。
らば、生体内で容易に加水分解されて遊離のカルポキシ
ル基と対応する生理学的に許容し得るアルコールとを与
える、生理学的に許容し得るエステル基がここで好まし
いものである。これには、たとえばアルキルエステル(
C+ないしci)およびアラールキルエステル(C7な
いしC..)、好ましくは(CI−C4)一アルキルエ
ステルおよびベンジルエステルが含まれる。さらに、以
下のエステル基も挙げることができるニメチルエステル
、エチルエステル、プロビルエステルおよびベンジルエ
ステル。
R6がカチ才ンを表すならば、好ましくは生理学的に許
容し得る金属カチオンまたはアンモニウムカチオンを意
味する。この関連で好ましいカチオンはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の力チオン、t二とえばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのカチオ
ン、およびアルミニウムまたはアンモニウムのカチオン
、ならびに、アミンたとえは(CI−C4)一ジアルキ
ルアミン、(CI一C4) 一トリアルキルアミン、プ
ロ力イン、ジベンジノレアミン、N,N’−ジベンジノ
レエチレンジアミン、N−ペンジノレーβ−7エニノレ
エチルアミン、N−メチルモルホリンまたはN一エチル
モルホリン、l一工7エナミン、ジヒドロアビエチルア
ミン、N,N″−ビスジヒドロアビエチノレエチレンジ
アミン、N一低級アノレキノレピペリジンおよび塩の形
成に使用し得る他のアミンの無毒性置換アンモニウムカ
チオンである。
容し得る金属カチオンまたはアンモニウムカチオンを意
味する。この関連で好ましいカチオンはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の力チオン、t二とえばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのカチオ
ン、およびアルミニウムまたはアンモニウムのカチオン
、ならびに、アミンたとえは(CI−C4)一ジアルキ
ルアミン、(CI一C4) 一トリアルキルアミン、プ
ロ力イン、ジベンジノレアミン、N,N’−ジベンジノ
レエチレンジアミン、N−ペンジノレーβ−7エニノレ
エチルアミン、N−メチルモルホリンまたはN一エチル
モルホリン、l一工7エナミン、ジヒドロアビエチルア
ミン、N,N″−ビスジヒドロアビエチノレエチレンジ
アミン、N一低級アノレキノレピペリジンおよび塩の形
成に使用し得る他のアミンの無毒性置換アンモニウムカ
チオンである。
驚くべきことには、本発明記載の置換1.8−ナ7チリ
ジンは、HMG−CoA レダクターゼ(3ーヒドロ
キシ−3−メチルグルタリル助酵素八還元酵素)に対し
て優れた阻害作用を示すのである。
ジンは、HMG−CoA レダクターゼ(3ーヒドロ
キシ−3−メチルグルタリル助酵素八還元酵素)に対し
て優れた阻害作用を示すのである。
一般式(1)の関連では、一般式(1a)および(Ib
) (Ia) (Ib) 式中、 A,B,D%E,X.Y およびR は上記の意味を有
する の化合物が好ましい。
) (Ia) (Ib) 式中、 A,B,D%E,X.Y およびR は上記の意味を有
する の化合物が好ましい。
好ましい化合物は、
式中の、
Aがフッ素、塩素、臭素、トリフル才口メチル、6個以
内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルまたはフェニルよりなる系列の同一の、または
異なる置換基により一置換または二置換されていること
もあるピリジルまたはピリミジルを表すか、または、 いずれの場合にも8個以内の炭素原子を有し、それ自体
さらにヒドロキシル、4個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、フエニルまたは式 NR’R” (この式において、 R1およびR2は同一であっても異なっていてもよく、
水素、フエニル、フエニルスルホニル、6個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
もしくはアルキルスルホニル、ベンジルもしくはペンジ
ルスルホニルを表すか、または、 式 −COR” (ここで、 R3は6個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフェ
ニルを表す) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し四置換されていることもある7エニルまたはナ7チル
を表し、 マタハ、フエニル、フエニルオキシ、フッ素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリフルオ
ロメトキシ、ペンジルオキシにより、もしくは式 −N R ’R 2 (この式において、 R1およびR″は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 Bがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルを表すか、または、 フッ素、塩素、臭素、トリフル才口メチルもしくはメチ
ルチオにより置換されていてもよい、10個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表し、DおよびEが同一であっても異なっていてもよ
く、 水素、ヒドロキシル、6個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、フエニルまたは式 −N R ’R ” (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表し Yが式 F ZG(この式
において、 F は水素、ヒドロキシル、メルカプト、フッ素、塩素
または臭素を表すか、または8個以内の炭素原子を有し
、フエニルにより置換されていることもある直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくは
アルキルチオを表すか、または7エノキシ、ペンジルオ
キシ、または式 NR’R” (ここで、 R1およびR!は上記の意味を有する)の基を表し 2 は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にも8個以内の炭素原子を有し
、フッ素、塩素、臭素、シアノ、6個以内の炭素原子を
有するアルコキシ、フ工二ル、7Lノキシ、ベンジルオ
キシ、ビリル、フリルにより、または式 N R ’R ” −C O R 3、もしくは一C
OOR’ (ここで、 Rl%R1およびR3は上記の意味を有し、R4は水素
、8個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、フェニル
、フッ素、塩素モしくは臭素により置換されていること
もある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す
か、または、 それ自体フッ素、塩素、臭素、もしくはヒドロキシルに
より置換されていてもよいフエニルを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 Xが式 CH.−CH. の基を表し、 Rが式 または 一CH=CH OH 0H または (この式において、 R″は水素または8個以内の炭素原子を有する直鎖の、
または枝分かれのあるアルキルを表し、 R@は水素または8個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを表
すか、または、7エニルもしくはカチオンを表ス) の基を表す 一般式(Ia )および(1b)のもの、およびその塩
である。
内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルまたはフェニルよりなる系列の同一の、または
異なる置換基により一置換または二置換されていること
もあるピリジルまたはピリミジルを表すか、または、 いずれの場合にも8個以内の炭素原子を有し、それ自体
さらにヒドロキシル、4個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、フエニルまたは式 NR’R” (この式において、 R1およびR2は同一であっても異なっていてもよく、
水素、フエニル、フエニルスルホニル、6個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
もしくはアルキルスルホニル、ベンジルもしくはペンジ
ルスルホニルを表すか、または、 式 −COR” (ここで、 R3は6個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフェ
ニルを表す) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し四置換されていることもある7エニルまたはナ7チル
を表し、 マタハ、フエニル、フエニルオキシ、フッ素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリフルオ
ロメトキシ、ペンジルオキシにより、もしくは式 −N R ’R 2 (この式において、 R1およびR″は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 Bがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルを表すか、または、 フッ素、塩素、臭素、トリフル才口メチルもしくはメチ
ルチオにより置換されていてもよい、10個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表し、DおよびEが同一であっても異なっていてもよ
く、 水素、ヒドロキシル、6個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、フエニルまたは式 −N R ’R ” (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表し Yが式 F ZG(この式
において、 F は水素、ヒドロキシル、メルカプト、フッ素、塩素
または臭素を表すか、または8個以内の炭素原子を有し
、フエニルにより置換されていることもある直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくは
アルキルチオを表すか、または7エノキシ、ペンジルオ
キシ、または式 NR’R” (ここで、 R1およびR!は上記の意味を有する)の基を表し 2 は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にも8個以内の炭素原子を有し
、フッ素、塩素、臭素、シアノ、6個以内の炭素原子を
有するアルコキシ、フ工二ル、7Lノキシ、ベンジルオ
キシ、ビリル、フリルにより、または式 N R ’R ” −C O R 3、もしくは一C
OOR’ (ここで、 Rl%R1およびR3は上記の意味を有し、R4は水素
、8個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、フェニル
、フッ素、塩素モしくは臭素により置換されていること
もある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す
か、または、 それ自体フッ素、塩素、臭素、もしくはヒドロキシルに
より置換されていてもよいフエニルを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 Xが式 CH.−CH. の基を表し、 Rが式 または 一CH=CH OH 0H または (この式において、 R″は水素または8個以内の炭素原子を有する直鎖の、
または枝分かれのあるアルキルを表し、 R@は水素または8個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを表
すか、または、7エニルもしくはカチオンを表ス) の基を表す 一般式(Ia )および(1b)のもの、およびその塩
である。
特に好ましい一般式(1a)および(1b)の化合物は
式中の、
Aが、6個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒド
ロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェ
ニルにより置換されていてもよい、直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルよりなる系列の同一の、もしくは
異なる置換基により一置換ないし三置換されていること
もある、 または、フェニル、フエノキシ、フッ素、塩素、臭素も
しくはべ冫ジルオキシにより置換されている7エニルを
表し、 B がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
もしくはシクロヘキシルを表すか、または、 メチル、エチル、プロビル、イソプロビル、プチル、イ
ンブチル、第3プチルもしくはトリフル才口メチルを表
し、 DおよびE が同一であっても異なっていてもよく、 水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロビル、イソ
グロビル、メトキシまたはエトキンを表し、 Yが式 F z G(こ
の式において、 F は水素、ヒドロキシル、フッ素または塩素を表すか
、または6個以内の炭素原子を有し、フエニルにより置
換されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあ
るアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチオを表す
か、またはベンジルオキシ、もしくは式−NR’R” (ここで、 RlおよびR!は同一であっても異なっていてもよく、 水素または4個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキルまたはべ冫ジノレを表す) の基を表し Z は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、6個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、
シアノ、4個以内の炭素原子を有スるアルコキシ、7エ
ニル、べ冫ジルオキンにより、または式 −COR”、もしくは−GOOR’ (ここで、 R3は直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルまたは
フエニルヲ表し、 R4は水素、6個以内の炭素原子を有する直鎖の、また
は枝分かれのあるアルキルを表す)の基により置換され
ていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルを表す)の基を表し、 Xが基 一CH,−CH,一 または ーCH=CH−を表し、 Rが式 OH OH または (この式において、 R″は水素、メチル、エチル、プロビル、イソグロピル
、プチル、イソブチルまたは第3ブチルを表し、 R@は水素、メチル、エチル、プロビル、イソブロビル
、ブチル、イソブチル、第3ブチルもしくはベンジルを
表すか、または、ナトリウム、カリウム、カノレシウム
、マグネシウムもしくはアンモニウムのイオンを表す)
の基を表す もの、およびその塩である。
ロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェ
ニルにより置換されていてもよい、直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルよりなる系列の同一の、もしくは
異なる置換基により一置換ないし三置換されていること
もある、 または、フェニル、フエノキシ、フッ素、塩素、臭素も
しくはべ冫ジルオキシにより置換されている7エニルを
表し、 B がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
もしくはシクロヘキシルを表すか、または、 メチル、エチル、プロビル、イソプロビル、プチル、イ
ンブチル、第3プチルもしくはトリフル才口メチルを表
し、 DおよびE が同一であっても異なっていてもよく、 水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロビル、イソ
グロビル、メトキシまたはエトキンを表し、 Yが式 F z G(こ
の式において、 F は水素、ヒドロキシル、フッ素または塩素を表すか
、または6個以内の炭素原子を有し、フエニルにより置
換されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあ
るアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチオを表す
か、またはベンジルオキシ、もしくは式−NR’R” (ここで、 RlおよびR!は同一であっても異なっていてもよく、 水素または4個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキルまたはべ冫ジノレを表す) の基を表し Z は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、6個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、
シアノ、4個以内の炭素原子を有スるアルコキシ、7エ
ニル、べ冫ジルオキンにより、または式 −COR”、もしくは−GOOR’ (ここで、 R3は直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルまたは
フエニルヲ表し、 R4は水素、6個以内の炭素原子を有する直鎖の、また
は枝分かれのあるアルキルを表す)の基により置換され
ていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルを表す)の基を表し、 Xが基 一CH,−CH,一 または ーCH=CH−を表し、 Rが式 OH OH または (この式において、 R″は水素、メチル、エチル、プロビル、イソグロピル
、プチル、イソブチルまたは第3ブチルを表し、 R@は水素、メチル、エチル、プロビル、イソブロビル
、ブチル、イソブチル、第3ブチルもしくはベンジルを
表すか、または、ナトリウム、カリウム、カノレシウム
、マグネシウムもしくはアンモニウムのイオンを表す)
の基を表す もの、およびその塩である。
本発明記載の一般式(1)の置換1.8−ナフチリジン
は数個の不斉炭素原子を有し、したがって、種々の立体
化学的形状で存在する可能性がある。
は数個の不斉炭素原子を有し、したがって、種々の立体
化学的形状で存在する可能性がある。
本発明は個々の異性体およびその混合物の双方に関する
ものである。
ものである。
基X または基R の意味に応じて種々の立体異性体が
得られるが、これらを以下に、より詳細に説明する: a) 基−X−が式−CH=CH−の基を表すならば、
本発明記載の化合物は二重結合に関してE配置(I+)
または Z配置(II!)をとり得る2種の立体異性体
形状で存在することができる: (A,B,D%EおよびRは上記の意味を有する)。
得られるが、これらを以下に、より詳細に説明する: a) 基−X−が式−CH=CH−の基を表すならば、
本発明記載の化合物は二重結合に関してE配置(I+)
または Z配置(II!)をとり得る2種の立体異性体
形状で存在することができる: (A,B,D%EおよびRは上記の意味を有する)。
一般式(1)の好ましい化合物はE配RCII)のもの
である。
である。
b) 基一R一が式
OH OH
の基を表すならば、一般式(1)の化合物は少なくとも
2個の不斉炭素原子、すなわち、ここでは水酸基が結合
している2個の炭素原子を有する。これらの水酸基相互
の相対的位置に応じて、本発明記載の化合物はエリスロ
配置( IV)で、またはスレオ配置(V)で存在する
ことができる。
2個の不斉炭素原子、すなわち、ここでは水酸基が結合
している2個の炭素原子を有する。これらの水酸基相互
の相対的位置に応じて、本発明記載の化合物はエリスロ
配置( IV)で、またはスレオ配置(V)で存在する
ことができる。
H
RS
エリスロ型(IV)
の基を表すならば、本件置換1.8−ナ7チリジンは少
なくとも2個の不斉炭素原子、すなわち水酸基が結合し
ている炭素原子と式 さらに、エリスロ配置の化合物とスレオ配置の化合物と
の双方に、それぞれ2個の対字体、すなわち3R ,5
S一異性体または3S,5R一異性体(エリスロ型)と
3R ,5R一異性体および35.5S一異性体(スレ
オ型)とが存在する。
なくとも2個の不斉炭素原子、すなわち水酸基が結合し
ている炭素原子と式 さらに、エリスロ配置の化合物とスレオ配置の化合物と
の双方に、それぞれ2個の対字体、すなわち3R ,5
S一異性体または3S,5R一異性体(エリスロ型)と
3R ,5R一異性体および35.5S一異性体(スレ
オ型)とが存在する。
この関連ではエリスロ配置の異性体が好ましく、特に3
R ,5S一異性体と3R ,5S − 33 .SR
−ラセミ体とが好ましい。
R ,5S一異性体と3R ,5S − 33 .SR
−ラセミ体とが好ましい。
C) 基−R−が式
の基の結合している炭素原子とを有する。ラクトン環の
遊離の原子価に対する水酸基の位置に応じて、本件置換
1.8一ナフチリジンはシスラクトン(Vl)またはト
ランスラクトン(Vl!)として存在することができる
。
遊離の原子価に対する水酸基の位置に応じて、本件置換
1.8一ナフチリジンはシスラクトン(Vl)またはト
ランスラクトン(Vl!)として存在することができる
。
たとえば、以下の異性体形状の置換1.8−ナフチリジ
ンを挙げることができる: トランスラクトン(Vll) さらに、シスラクトンとトランスラクトンとにそれぞれ
2種の異性体、すなわち4R ,6R一異性体または4
S,6S一異性体(シスラクトン)と4R ,6S一異
性体または4S,6R一異性体(トランスラクトン)と
が存在する。好ましい異性体はトランスラクトンである
。この関連では4R ,6S−異性体(トランス)およ
び4R,65−43,6Rーラセミ体が特に好ましい。
ンを挙げることができる: トランスラクトン(Vll) さらに、シスラクトンとトランスラクトンとにそれぞれ
2種の異性体、すなわち4R ,6R一異性体または4
S,6S一異性体(シスラクトン)と4R ,6S一異
性体または4S,6R一異性体(トランスラクトン)と
が存在する。好ましい異性体はトランスラクトンである
。この関連では4R ,6S−異性体(トランス)およ
び4R,65−43,6Rーラセミ体が特に好ましい。
0H
0H
0H
0H
0H
0H
加えて、一般式(Vll1)
(Vll1)
式中、
A%B%D, E およびYは上記の意味を有し、
R1はアルキルを表す
のケトンを還元し、
酸の製造の場合にはエステルを加水分解し、ラクトンの
製造の場合にはカルポン酸を環化し、塩の製造の場合に
はエステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物(x = CH! CH!
)の製造の場合にはエデン化合物(X=−CH=CH)
を慣用の方法に従って水素化し、かつ、適宜に異性体を
分割することを特徴とする、一般式(I) 式中、 A,B,D,E,X,Y およびRは上記の意味を有す
る の置換1.8−ナフチリジンの製造方法が見いだされた
。
製造の場合にはカルポン酸を環化し、塩の製造の場合に
はエステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物(x = CH! CH!
)の製造の場合にはエデン化合物(X=−CH=CH)
を慣用の方法に従って水素化し、かつ、適宜に異性体を
分割することを特徴とする、一般式(I) 式中、 A,B,D,E,X,Y およびRは上記の意味を有す
る の置換1.8−ナフチリジンの製造方法が見いだされた
。
本発明記載の方法は以下の方程式により説明することが
できる: F 上記の還元は慣用の還元剤を、好ましくはケトンのヒド
ロキシ化台物への還元に適したものを用いて実施するこ
とができる。この関連では、適宜にトリアルキルポラン
の存在下における、不活性溶媒に入れた金属水素化物ま
たは複合金属水素化物を用いる還元が特に適している。
できる: F 上記の還元は慣用の還元剤を、好ましくはケトンのヒド
ロキシ化台物への還元に適したものを用いて実施するこ
とができる。この関連では、適宜にトリアルキルポラン
の存在下における、不活性溶媒に入れた金属水素化物ま
たは複合金属水素化物を用いる還元が特に適している。
この還元は、好ましくは複合金属水素化物、たとえばホ
ウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化
カリウム、ホウ水素化亜鉛、トリアルキルホウ水素化リ
チウム、l−リアルキルホウ水素化ナトリウム、シアノ
ホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて実施する。特に極めて好ましくは、この還元
はトリエチルポランの存在下にホウ水素化ナトリウムを
用いて実施する。
ウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化
カリウム、ホウ水素化亜鉛、トリアルキルホウ水素化リ
チウム、l−リアルキルホウ水素化ナトリウム、シアノ
ホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて実施する。特に極めて好ましくは、この還元
はトリエチルポランの存在下にホウ水素化ナトリウムを
用いて実施する。
この関連で適当な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用
の有機溶媒である。これには、好ましいものとしてエー
テル類、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒド口フランもしくはジメトキシエタン、またはハロ
ゲン化炭化水素、たとえばジクロ口メタン、トリクロロ
メタン、テトラクロ口メタンもし《は1.2−ジクロ口
エタン、または炭化水素たとえばベンゼン、トルエンも
しくはキシレンが含まれる。上記の溶媒の混合物を使用
することも同様に可能である。
の有機溶媒である。これには、好ましいものとしてエー
テル類、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒド口フランもしくはジメトキシエタン、またはハロ
ゲン化炭化水素、たとえばジクロ口メタン、トリクロロ
メタン、テトラクロ口メタンもし《は1.2−ジクロ口
エタン、または炭化水素たとえばベンゼン、トルエンも
しくはキシレンが含まれる。上記の溶媒の混合物を使用
することも同様に可能である。
特に好ましくは、ケトン基のヒドロキシル基への還元は
通常の官能基、たとえばアルコキシカルポニル基が変化
しないような条件下で実施する。
通常の官能基、たとえばアルコキシカルポニル基が変化
しないような条件下で実施する。
不活性溶媒、たとえば好ましくはエーテル中の、トリエ
チルポランの存在下における還元剤としてのホウ水素化
ナトリウムの使用が、この目的に特に好適である。
チルポランの存在下における還元剤としてのホウ水素化
ナトリウムの使用が、この目的に特に好適である。
この還元は一般に、−80℃ないし +30℃の、好ま
しくは −78゜CないしQ’Oの温度範囲で実施する
。
しくは −78゜CないしQ’Oの温度範囲で実施する
。
本発明記載の方法は一般に大気圧で実施するが、減圧で
、または加圧下で(たとえば0.5ないし5バールの範
囲で)この方法を実施することも可能である。
、または加圧下で(たとえば0.5ないし5バールの範
囲で)この方法を実施することも可能である。
還元剤は一般に、ケト化合物lモルあたりlないし2モ
ルの、好ましくはlないし1.5モルの量で使用する。
ルの、好ましくはlないし1.5モルの量で使用する。
上記の反応条件下では、カルポニル基は一般に、二重結
合の単結合への還元を伴うことなく、ヒドロキシル基に
還元される。
合の単結合への還元を伴うことなく、ヒドロキシル基に
還元される。
式中のXがエチレン基を表す一般式(1)の化合物を製
造するためには、カルボニル基と二重結合との双方が還
元される条件下でケトン(II1)の還元を実施するこ
とができる。
造するためには、カルボニル基と二重結合との双方が還
元される条件下でケトン(II1)の還元を実施するこ
とができる。
さらに、カルポニル基の還元と二重結合の還元とを2種
の個別の段階で実施することも可能である。
の個別の段階で実施することも可能である。
一般式(1)の関連でのカルポン酸は式(Ic)RS
式中、
A,B,D,E,Y およびR1は上記の意味を有する
に相当する。
一般式(1)の関連でのカルポン酸エステルは式(Id
) 式中、 A1B1D,E.Y およびR6は上記の意味を有し、 R′はアルキルを表す に相当する。
) 式中、 A1B1D,E.Y およびR6は上記の意味を有し、 R′はアルキルを表す に相当する。
本発明記載の一般式(1)に関連する化合物の塩は式(
1e) 式中、 (Ie) A%B,D,E%Y およびR5は上記の意味を有し、 Mn“十は n が価数を示すカチオンを表すに相当す
る。
1e) 式中、 (Ie) A%B,D,E%Y およびR5は上記の意味を有し、 Mn“十は n が価数を示すカチオンを表すに相当す
る。
一般式(1)の関連でのラクトンは式(If)式中、
A,B,D,E,Y i;よ(f R’ は上記(7)
意味を有する に相当する。
意味を有する に相当する。
本発明記載の一般式(Ic)のカルポン酸を製造するた
めには一般に、一般式(Id)のカルホン酸エステルま
たは一般式(If)のラクトンを慣用の方法に従って加
水分解する。加水分解は般に、不活性溶媒中のエステル
まI;はラクトンを慣用の塩基で処理して一般には最初
に式(Ie )の塩を得、続いてこれを第2段階におい
て酸で処理して一般式(Ic)の遊離酸に転化させるこ
とにより実施する。
めには一般に、一般式(Id)のカルホン酸エステルま
たは一般式(If)のラクトンを慣用の方法に従って加
水分解する。加水分解は般に、不活性溶媒中のエステル
まI;はラクトンを慣用の塩基で処理して一般には最初
に式(Ie )の塩を得、続いてこれを第2段階におい
て酸で処理して一般式(Ic)の遊離酸に転化させるこ
とにより実施する。
加水分解に適した塩基は慣用の無機塩基である。
これには、好ましいものとしてアルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、また
はアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、またはア
ルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシドもしくはカリウム第3プトキシドが含ま
れる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好
適に使用される。
しくはアルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、また
はアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、またはア
ルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシドもしくはカリウム第3プトキシドが含ま
れる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好
適に使用される。
加水分解に適した溶媒は水または加水分解に慣用される
有機溶媒である。これには好ましいものとして水、アル
コール類、たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、たとえばテトラヒド口7ランもしくはジオキ
サン、まI二はジメチルホルムアミドもしくはジメチル
スルホキシドが含まれる。特に好ましくはメタノール、
テトラヒド口フランまたは水を使用する。上記の溶媒の
混合物を使用することも可能である。
有機溶媒である。これには好ましいものとして水、アル
コール類、たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、たとえばテトラヒド口7ランもしくはジオキ
サン、まI二はジメチルホルムアミドもしくはジメチル
スルホキシドが含まれる。特に好ましくはメタノール、
テトラヒド口フランまたは水を使用する。上記の溶媒の
混合物を使用することも可能である。
この加水分解は一般に、0°Cないし +IOθ℃の、
好ましくは+20℃ないし+80°Cの温度範囲で実施
する。
好ましくは+20℃ないし+80°Cの温度範囲で実施
する。
この加水分解は一般に大気圧で実施するが、減圧で、ま
たは加圧下で(たとえば0.5ないし1.5ハール)作
業することも可能である。
たは加圧下で(たとえば0.5ないし1.5ハール)作
業することも可能である。
加水分解を実施する場合には、塩基は一般に、エステル
またはラクトン1モルあたりlないし3モルの、好まし
くはlないし1.5モルの量で使用する。モル量の反応
剤が特に好適に使用される。
またはラクトン1モルあたりlないし3モルの、好まし
くはlないし1.5モルの量で使用する。モル量の反応
剤が特に好適に使用される。
反応を実施すると、第l段階において本発明記載の化合
物の塩(1e)が中間体として形成され、これを単離す
ることができる。本発明記載の酸(1c)は、塩(1e
)を慣用の無機酸で旭理することにより得られる。これ
には好ましいものとして鉱酸たとえば塩酸、臭化水素酸
、硫酸またはリン酸が含まれる。カルポン酸(!C)の
製造の関連では、加水分解よりの塩基性混合物を第2段
階において、塩を単離することなく酸性化するのが有利
であることが実証されている。ついで、慣用の手法で酸
を単離することができる。
物の塩(1e)が中間体として形成され、これを単離す
ることができる。本発明記載の酸(1c)は、塩(1e
)を慣用の無機酸で旭理することにより得られる。これ
には好ましいものとして鉱酸たとえば塩酸、臭化水素酸
、硫酸またはリン酸が含まれる。カルポン酸(!C)の
製造の関連では、加水分解よりの塩基性混合物を第2段
階において、塩を単離することなく酸性化するのが有利
であることが実証されている。ついで、慣用の手法で酸
を単離することができる。
本発明記載の式(1f)のラクトンを製造するためには
一般に、本発明記載のカルポン酸(1c)を慣用の方法
に従って、たとえば対応する酸を不活性有機溶媒中で、
適宜にモレキュラーシーブの存在下に加熱して環化する
。
一般に、本発明記載のカルポン酸(1c)を慣用の方法
に従って、たとえば対応する酸を不活性有機溶媒中で、
適宜にモレキュラーシーブの存在下に加熱して環化する
。
この関連で適当な溶媒は炭化水素、たとえばベンゼン、
トルエン、キシレン、鉱油溜分もしくはテトラリン、ま
たはジグライムもしくはトリグライムである。ベンゼン
、トルエンまたはキシレンが好適に使用される。上記の
溶媒の混合物を使用することも可能である。モレキュラ
ーシーブの存在下における炭化水素、特にトルエンか特
に好適に使用される。
トルエン、キシレン、鉱油溜分もしくはテトラリン、ま
たはジグライムもしくはトリグライムである。ベンゼン
、トルエンまたはキシレンが好適に使用される。上記の
溶媒の混合物を使用することも可能である。モレキュラ
ーシーブの存在下における炭化水素、特にトルエンか特
に好適に使用される。
この環化は一般に −40゜Cないし +200゜Cの
、好ましくは−25℃ないし +50℃の温度範囲で実
施する。
、好ましくは−25℃ないし +50℃の温度範囲で実
施する。
この環化は一般に大気圧で実施するが、この工程を減圧
で、または加圧下で(たとえば0.5ないし5バールの
範囲で)実施することも可能である。
で、または加圧下で(たとえば0.5ないし5バールの
範囲で)実施することも可能である。
さらに、この環化はまた、不活性有機溶媒中で環化剤ま
たは脱水剤を用いても実施される。この関連では、カル
ポジイミドが脱水剤として好適に使用される。p一トル
エンスルホン酸N,N’ジシクロへキシル力ルポジイミ
ド、N−シクロへキシル−N′−12−(N#−メチル
モルホリニウム)一エチル1 −カルポジイミドまたは
N−(3−ジメチノレアミノプロピノレ)−N’一エ
チノレカルポジイミド塩酸塩がカルポジイミドとして好
適に使用される。
たは脱水剤を用いても実施される。この関連では、カル
ポジイミドが脱水剤として好適に使用される。p一トル
エンスルホン酸N,N’ジシクロへキシル力ルポジイミ
ド、N−シクロへキシル−N′−12−(N#−メチル
モルホリニウム)一エチル1 −カルポジイミドまたは
N−(3−ジメチノレアミノプロピノレ)−N’一エ
チノレカルポジイミド塩酸塩がカルポジイミドとして好
適に使用される。
この関連で適当な溶媒は慣用の有機溶媒である。
これには好ましいものとしてエーテル類、たとえばジエ
チルエーテル、テトラヒド口フランもしくはジ才キサン
、または塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルムもしくは四塩化炭素、または炭化水素、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンもしくは鉱油溜分が含
まれる。塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルムモしくは四塩化炭素、または炭化水素たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレンもしくは鉱油溜分が特I
こ好ましい。塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、
クロロホルムまたは四塩化炭素が特に好適に使用される
。
チルエーテル、テトラヒド口フランもしくはジ才キサン
、または塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルムもしくは四塩化炭素、または炭化水素、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンもしくは鉱油溜分が含
まれる。塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルムモしくは四塩化炭素、または炭化水素たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレンもしくは鉱油溜分が特I
こ好ましい。塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、
クロロホルムまたは四塩化炭素が特に好適に使用される
。
この反応は一般に、0°Cないし +80℃の、好まし
くは+lO゜Cないし+50゜Cの温度範囲で実施する
。
くは+lO゜Cないし+50゜Cの温度範囲で実施する
。
環化を実施する場合には、脱水剤としてのカルボジイミ
ドを用いる環化法を使用するのが有利であることが実証
されている。
ドを用いる環化法を使用するのが有利であることが実証
されている。
異性体の立体化学的に均一な成分への分割は一般に、た
とえばエリエル(E. L. Eliel) ,炭素化
合物の立体化学(SLereochemistry o
f CarbonCompounds) 、マグロー−
ヒル(McGrow Hill)、1962に記載され
ているような慣用の方法で実施する。この関連では、ラ
セミ体エステル段階における異性体の分割が好ましい。
とえばエリエル(E. L. Eliel) ,炭素化
合物の立体化学(SLereochemistry o
f CarbonCompounds) 、マグロー−
ヒル(McGrow Hill)、1962に記載され
ているような慣用の方法で実施する。この関連では、ラ
セミ体エステル段階における異性体の分割が好ましい。
トランス2クトン(Vll)のラセミ体混合物を、この
場合には、D−(+)一 または I−−C−)−a−
メチルベンジルアミンを用いて慣用の方法で処理するこ
とにより、特に好適にジヒドロキシアミドジアステレオ
マー(Ig) ムまたは水酸化カリウムのような無機塩基で処理するこ
とによる加水分解により、対応する対字体的に純粋なジ
ヒドロキシ酸(1c)が得られ、これは、上記のように
して環化することにより、対掌体的に純粋なラクトンに
転化させることができる。一般に、対字体的に純粋な形
状の本発明記載の一般式(1)の化合物の製造に関して
は、上記の方法に従う最終生成物の立体配置が出発物質
の立体配置に依存するということは正しい。
場合には、D−(+)一 または I−−C−)−a−
メチルベンジルアミンを用いて慣用の方法で処理するこ
とにより、特に好適にジヒドロキシアミドジアステレオ
マー(Ig) ムまたは水酸化カリウムのような無機塩基で処理するこ
とによる加水分解により、対応する対字体的に純粋なジ
ヒドロキシ酸(1c)が得られ、これは、上記のように
して環化することにより、対掌体的に純粋なラクトンに
転化させることができる。一般に、対字体的に純粋な形
状の本発明記載の一般式(1)の化合物の製造に関して
は、上記の方法に従う最終生成物の立体配置が出発物質
の立体配置に依存するということは正しい。
異性体の分割を以下の図式の例を用いて説明しよう:
に転化し、ついでこれを慣用の方法で、クロマトグラフ
ィー法または結晶化法により個々のジアステレオマーに
分割することができる。これに続く純粋なジアステレオ
マーアミドの慣用の方法による、たとえばジアステレ才
マーアミドを、たとえば水および/またはアルコール類
、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールまた
はインプロパノールのような有機溶媒中の水酸化ナトリ
ウ出発物質として使用するケトン(Vll)は新規物質
である。
ィー法または結晶化法により個々のジアステレオマーに
分割することができる。これに続く純粋なジアステレオ
マーアミドの慣用の方法による、たとえばジアステレ才
マーアミドを、たとえば水および/またはアルコール類
、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールまた
はインプロパノールのような有機溶媒中の水酸化ナトリ
ウ出発物質として使用するケトン(Vll)は新規物質
である。
一般式( IX)
O
l)
ジアステレオマーの分割
加水分解
ラクトン化
式中、
A,B%D%E 8よびYは上記の意味を有する
のアルデヒドを不活性溶媒中で、一般式(X)式中、
R2は上記の意味を有する
のアセト酢酸エステルと、塩基の存在下に反応させるこ
とを特徴とする、本発明記載の一般式(Vll+) (Vlll) 式中、 A%B,D1E,Y およびR′は上記の意味を有する のケトンの製造方法が見いだされた。
とを特徴とする、本発明記載の一般式(Vll+) (Vlll) 式中、 A%B,D1E,Y およびR′は上記の意味を有する のケトンの製造方法が見いだされた。
本発明記載のこの方法は、たとえば以下の方程式により
説明することがでさる: この関連で適当な塩基は慣用の強塩基性化台物である。
説明することがでさる: この関連で適当な塩基は慣用の強塩基性化台物である。
これには、好ましいものとして、有機リチウム化合物、
たとえばN−ブチルリチウム、第2ブチルリチウム、第
3ブチルリチウムもしくはフエニルリチウム、またはア
ミド類、たとえばリチウムジイソプ口ビルアミド、ナト
リウムアミドもし《はカリウムアミド、もしくはリチウ
ムヘキサメチルジシリルアミド、または金属水素化物、
たとえば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムが含
まれる。上記の塩基の混合物を使用することも同様に可
能である。N−ブチルリチウムもしくは水素化ナトリウ
ム、またはその混合物が特に好適に使用される。
たとえばN−ブチルリチウム、第2ブチルリチウム、第
3ブチルリチウムもしくはフエニルリチウム、またはア
ミド類、たとえばリチウムジイソプ口ビルアミド、ナト
リウムアミドもし《はカリウムアミド、もしくはリチウ
ムヘキサメチルジシリルアミド、または金属水素化物、
たとえば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムが含
まれる。上記の塩基の混合物を使用することも同様に可
能である。N−ブチルリチウムもしくは水素化ナトリウ
ム、またはその混合物が特に好適に使用される。
金属ハロゲン化物、たとえば塩化マグネシウム、塩化亜
鉛または臭化亜鉛の添加も有利であろう。
鉛または臭化亜鉛の添加も有利であろう。
ハロゲン化亜鉛の添加が特に好ましい。
この関連で適当な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用
の有機溶媒である。これには、好ましいものとして、エ
ーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒド口フ
ラン、ジオキサンもしくはジメトキシエタン、または炭
化水素、たとえばベンゼン、トノレエン、キシレン、シ
クロヘキサン、ヘキサンもしくは鉱油溜分が含まれる。
の有機溶媒である。これには、好ましいものとして、エ
ーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒド口フ
ラン、ジオキサンもしくはジメトキシエタン、または炭
化水素、たとえばベンゼン、トノレエン、キシレン、シ
クロヘキサン、ヘキサンもしくは鉱油溜分が含まれる。
上記の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である
。
。
エーテル類、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒ
ド口フランが特に好適に使用される。
ド口フランが特に好適に使用される。
この反応は一般に、−80℃ないし+50℃の、好まし
くは −20゜Cないし室温の温度範囲で実施する。
くは −20゜Cないし室温の温度範囲で実施する。
この方法は一般には大気圧で実施するが、減圧で、また
は加圧下で、たとえば0.5ないし5バールの範囲でこ
の方法を実施することも可能である。
は加圧下で、たとえば0.5ないし5バールの範囲でこ
の方法を実施することも可能である。
この方法を実施する場合には一般に、アルデヒドlモル
あたりlないし5モルの、好ましくはlないし3モルの
量のア七ト酢酸エステルを使用する。
あたりlないし5モルの、好ましくはlないし3モルの
量のア七ト酢酸エステルを使用する。
出発物質として使用する式(X)のア七ト酢酸エステル
は公知物質であるか、または公知の方法[パイルシュタ
イン有機化学ハンドブック(Beilsteins H
andbuch der organischen C
hemie) Ill,632 ; 438]で製造し
得る物質である。
は公知物質であるか、または公知の方法[パイルシュタ
イン有機化学ハンドブック(Beilsteins H
andbuch der organischen C
hemie) Ill,632 ; 438]で製造し
得る物質である。
本発明記載の方法用のアセト酢酸エステルの例として挙
げ得るものは: アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロ
ビルおよびアセト酢酸イソプロビルである。
げ得るものは: アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロ
ビルおよびアセト酢酸イソプロビルである。
出発物質として使用する一般式(IX)のアルデヒドの
製造を以下に、型(Ia )の1.8−ナフチリジンの
例を用いて説明しよう。
製造を以下に、型(Ia )の1.8−ナフチリジンの
例を用いて説明しよう。
[A]
(XIa/XIb)
(Xll)
(Xlll)
(IX)
この関連では、図式Aに従って、式中の R″が4個以
内の炭素原子を有するアルキル基を表す式(XI) +
7) 1.8− ナ7 + IJジンを第l段階[1]
において、不活性溶媒、たとえばエーテル類、たとえば
ジエチルエーテル、テトラヒド口フランもしくはジオキ
サン、または炭化水素、たとえばトルエン、好ましくは
トルエン中で、還元剤としての金属水素化物、たとえば
水素化アルミニウムリチウム、シアノホウ水素化ナトリ
ウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムまたはビスー(2−メトキシエトキシ
)一ジヒドロアルミン酸ナトリウムを用いて、使用する
還元剤に応じて−75°Cないし +IOO°Cの、好
ましくは −80″Cから室温までの、または室温から
一78゜Cまでの温度範囲でヒドロキシ化合物(Xl+
)に還元する。この還元は、好ましくは水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて、テトラヒド口フランまたは
トルエン中で、−78℃から室温までの温度範囲で実施
する。第2段階[21においては、ヒドロキシメチル化
合物(Xl1)を慣用の方法でアルデヒド(Xll+)
に酸化する。この酸化はたとえばクロロクロム酸ピリジ
ニウムを用いて、適宜にアルミナの存在下に、不活性溶
媒たとえば塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中
で、0゜Cないし60°Cの温度範囲で、好ましくは室
温で実施することができ、その他の方法としてはジメチ
ルスルホキシドを用いるスワーン(S盲ern)酸化の
慣用法により実施する。第3段階[3]においては、2
−(シクロへキシルアミノ)ービニルホスホン酸ジエチ
ルを用いて、水素化ナトリウムの存在下に、不活性溶媒
、たとえばエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テ
トラヒド口フランまたはジオキサン中で、好ましくはテ
トラヒド口フラン中で、−20℃ないし +40℃の、
好ましくは−5゜Cから室温までの温度範囲でアルデヒ
ド(Xll+)を反応させてアルデヒド(IX)を得る
。
内の炭素原子を有するアルキル基を表す式(XI) +
7) 1.8− ナ7 + IJジンを第l段階[1]
において、不活性溶媒、たとえばエーテル類、たとえば
ジエチルエーテル、テトラヒド口フランもしくはジオキ
サン、または炭化水素、たとえばトルエン、好ましくは
トルエン中で、還元剤としての金属水素化物、たとえば
水素化アルミニウムリチウム、シアノホウ水素化ナトリ
ウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムまたはビスー(2−メトキシエトキシ
)一ジヒドロアルミン酸ナトリウムを用いて、使用する
還元剤に応じて−75°Cないし +IOO°Cの、好
ましくは −80″Cから室温までの、または室温から
一78゜Cまでの温度範囲でヒドロキシ化合物(Xl+
)に還元する。この還元は、好ましくは水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて、テトラヒド口フランまたは
トルエン中で、−78℃から室温までの温度範囲で実施
する。第2段階[21においては、ヒドロキシメチル化
合物(Xl1)を慣用の方法でアルデヒド(Xll+)
に酸化する。この酸化はたとえばクロロクロム酸ピリジ
ニウムを用いて、適宜にアルミナの存在下に、不活性溶
媒たとえば塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中
で、0゜Cないし60°Cの温度範囲で、好ましくは室
温で実施することができ、その他の方法としてはジメチ
ルスルホキシドを用いるスワーン(S盲ern)酸化の
慣用法により実施する。第3段階[3]においては、2
−(シクロへキシルアミノ)ービニルホスホン酸ジエチ
ルを用いて、水素化ナトリウムの存在下に、不活性溶媒
、たとえばエーテル類、たとえばジエチルエーテル、テ
トラヒド口フランまたはジオキサン中で、好ましくはテ
トラヒド口フラン中で、−20℃ないし +40℃の、
好ましくは−5゜Cから室温までの温度範囲でアルデヒ
ド(Xll+)を反応させてアルデヒド(IX)を得る
。
この関連で出発物質として使用する式(XI)の1.8
−ナ7チリジンは新規物質である。
−ナ7チリジンは新規物質である。
式中のYが式
ZG
式中、
GおよびZ は上記の意味を表す
の基を表す式(Xla)の化合物は、式中のA,B,D
%E%G, Z およびRaが上記の意味を有する式(
X+v) (1) 3.4−ジヒドロ− 1.8−ナフ
チリジンを図式[B]に従って酸化することにより得ら
れる。この酸化はたとえば氷酢酸中の酸化クロムもしく
は亜硝酸ナトリウムを用いて、水性けん濁液中の硝酸を
用いて、セリウム塩たとえばアセトニトリルと水との混
合溶媒中の硝酸セリウムアンモニウムを用いて、または
上記の不活性溶媒中のジクロ口ジシアノーp−ペンゾキ
ノンを用いて、20℃ないし+150゜Cの温度範囲で
実施することができる。
%E%G, Z およびRaが上記の意味を有する式(
X+v) (1) 3.4−ジヒドロ− 1.8−ナフ
チリジンを図式[B]に従って酸化することにより得ら
れる。この酸化はたとえば氷酢酸中の酸化クロムもしく
は亜硝酸ナトリウムを用いて、水性けん濁液中の硝酸を
用いて、セリウム塩たとえばアセトニトリルと水との混
合溶媒中の硝酸セリウムアンモニウムを用いて、または
上記の不活性溶媒中のジクロ口ジシアノーp−ペンゾキ
ノンを用いて、20℃ないし+150゜Cの温度範囲で
実施することができる。
[B]
[C]
A
G
G
(Xm
(Xla)
この関連で出発物質として使用する一般式(XIV)の
3.4−ジヒドロ−1.8−ナフチリジンは新規物質で
ある。
3.4−ジヒドロ−1.8−ナフチリジンは新規物質で
ある。
これは図式[C]に従って、式中のA,B およびRm
が上記の意味を有する一般式( XV)の適当に置換さ
れた α,β一未置換カルボン酸エステルの、式中のD
%E,G および2が上記の意味を有する一般式(XV
I)の置換6−アミノー2−ビリドンとの反応により得
られる。
が上記の意味を有する一般式( XV)の適当に置換さ
れた α,β一未置換カルボン酸エステルの、式中のD
%E,G および2が上記の意味を有する一般式(XV
I)の置換6−アミノー2−ビリドンとの反応により得
られる。
この反応は以下の方程式により説明することができる:
G
(XV)
(XVI)
G
(XIVa)
この工程は反応物質のみで( in substanc
e)、または高沸点溶媒、たとえばエチレングリコール
またはジメチルホルムアミド中で、適宜に酢酸の存在下
に、室温ないし +200℃で実施することができる。
e)、または高沸点溶媒、たとえばエチレングリコール
またはジメチルホルムアミド中で、適宜に酢酸の存在下
に、室温ないし +200℃で実施することができる。
反応物質のみでの、またはジメチルホルムアミド中での
、+120℃ないし +16 0 ’O での反応が好
ましい。
、+120℃ないし +16 0 ’O での反応が好
ましい。
加えて、式中のYが式
ZG
の基を表し、GがC,−C,−アルキル基を表す一般式
(1)の化合物は、式中のGが水素を表す一般式(Xl
l1)、(XIV)または(1)の化合物ヲ、ハロゲン
化C,−C,−アルキル、たとえばヨウ化メチルを用い
て、塩基、たとえばカリウム第3ブトキシドの存在下に
、上記の溶媒中で、好ましくはジメチルホルムアミド中
で、室温でアルキル化する方法により製造することがで
きる。
(1)の化合物は、式中のGが水素を表す一般式(Xl
l1)、(XIV)または(1)の化合物ヲ、ハロゲン
化C,−C,−アルキル、たとえばヨウ化メチルを用い
て、塩基、たとえばカリウム第3ブトキシドの存在下に
、上記の溶媒中で、好ましくはジメチルホルムアミド中
で、室温でアルキル化する方法により製造することがで
きる。
式中のYが式
C=N−
コ
F
式中、
F は上記の意味を有する
の基を表す式(Xlb)の化合物は、式(Xla)の化
合物を、文献[フィーザ−(L. F. Fieser
) 、7イーザー(M. Fieser) ,有機合成
試薬( Reagents for Organic
Synthesis)、1巻、1232ページ( 19
67)を参照1より公知の方法で、トリアルキルオキソ
ニウム塩と、好ましくはテトラフルオロホウ水素化トリ
メチルオキソニウムと室温で、または塩基、たとえばカ
リウム第3ブトキシドまたは水素化ナトリウムおよびハ
ロゲン化C,C.−アルキル、たとえばヨウ化メチル、
ヨウ化エチルまI;はヨウ化イソグロピル、好ましくは
ヨウ化イソブロビルと、上記の溶媒中、室温で反応させ
ることにより製造することができる。最初にリン塩化物
、たとえば酸塩化リンを用いてC,C.−ジアルキルア
ニリンの存在下に、θ℃ないし +100℃で塩素化反
応を実施し、ついで、親核置換により基F を導入する
ことも可能である。
合物を、文献[フィーザ−(L. F. Fieser
) 、7イーザー(M. Fieser) ,有機合成
試薬( Reagents for Organic
Synthesis)、1巻、1232ページ( 19
67)を参照1より公知の方法で、トリアルキルオキソ
ニウム塩と、好ましくはテトラフルオロホウ水素化トリ
メチルオキソニウムと室温で、または塩基、たとえばカ
リウム第3ブトキシドまたは水素化ナトリウムおよびハ
ロゲン化C,C.−アルキル、たとえばヨウ化メチル、
ヨウ化エチルまI;はヨウ化イソグロピル、好ましくは
ヨウ化イソブロビルと、上記の溶媒中、室温で反応させ
ることにより製造することができる。最初にリン塩化物
、たとえば酸塩化リンを用いてC,C.−ジアルキルア
ニリンの存在下に、θ℃ないし +100℃で塩素化反
応を実施し、ついで、親核置換により基F を導入する
ことも可能である。
本発明記載の一般式(1)の化合物は有用な薬学的特性
を有し、医薬に使用することができる。
を有し、医薬に使用することができる。
特に、この化合物は3−ヒドロキシ−3−メチルグルタ
リル助酵素A(HMG−CoA)還元酵素の阻害剤であ
り、その結果としてコレステロール生合成の阻害剤であ
る。したがって、この化合物は超リポタンパク血液症(
hyperlipoproteinaemIa)、リポ
タンパク血液症(目poprote inaem ia
)またはアテローム性動脈硬化症( atherosc
Ierosis)の処置に使用することができる。加
えて、本発明記載のこの活性物質は血液中のコレステロ
ール含有量を低下させる。
リル助酵素A(HMG−CoA)還元酵素の阻害剤であ
り、その結果としてコレステロール生合成の阻害剤であ
る。したがって、この化合物は超リポタンパク血液症(
hyperlipoproteinaemIa)、リポ
タンパク血液症(目poprote inaem ia
)またはアテローム性動脈硬化症( atherosc
Ierosis)の処置に使用することができる。加
えて、本発明記載のこの活性物質は血液中のコレステロ
ール含有量を低下させる。
酵素活性測定は、ネス(G. C. Ness)ら.生
物化学、生物物理学報文集(Archives of
Biocheiistry and Biophysi
cs) 197、493 − 499 [1979]に
よる改良法に従って行った。雄のリコ(Rico)ラッ
ト(体重300 − 400 g)を、飼料1kgあた
り40 gのコレスチラミンを添加したアルトロミン(
altromin)粉末飼料で11日間S置した。屠殺
( decapitat ion)後、試験動物から肝
臓を取り出し、氷上に置いた。この肝臓を微細に切断(
comminute) L,、ポッタ一一エルビエム(
Potter − Elvejem)ホモジナイザーで
、3体積の0.1 M シヨ糖、0.05 M K
C I, 0.04 Mリン酸 K,H,、0.03
M エチレンジアミン四酢酸、0.002 M ジチオ
スレイトール[SPE]緩衝液(pH 7.2)中で3
回均質化した。ついで、この混合物を15.000 G
’t’ 15分間遠心し、沈降物を捨てた。
物化学、生物物理学報文集(Archives of
Biocheiistry and Biophysi
cs) 197、493 − 499 [1979]に
よる改良法に従って行った。雄のリコ(Rico)ラッ
ト(体重300 − 400 g)を、飼料1kgあた
り40 gのコレスチラミンを添加したアルトロミン(
altromin)粉末飼料で11日間S置した。屠殺
( decapitat ion)後、試験動物から肝
臓を取り出し、氷上に置いた。この肝臓を微細に切断(
comminute) L,、ポッタ一一エルビエム(
Potter − Elvejem)ホモジナイザーで
、3体積の0.1 M シヨ糖、0.05 M K
C I, 0.04 Mリン酸 K,H,、0.03
M エチレンジアミン四酢酸、0.002 M ジチオ
スレイトール[SPE]緩衝液(pH 7.2)中で3
回均質化した。ついで、この混合物を15.000 G
’t’ 15分間遠心し、沈降物を捨てた。
上澄液を100.000 G で75分間沈降させた。
このペレットを1/4体積のSPE 緩衝液にとり、さ
らに1回均質化し、ついで再度100.000 G で
60分間遠心した。このペレットをその体積の5倍量の
SPE 緩衝液にとり、均質化し、凍結して−78℃
で貯蔵した(一酵素溶液)。
らに1回均質化し、ついで再度100.000 G で
60分間遠心した。このペレットをその体積の5倍量の
SPE 緩衝液にとり、均質化し、凍結して−78℃
で貯蔵した(一酵素溶液)。
試験のために、試験化合物(または標準物質としてのメ
ビノリン)を、5体積%のlNNaOHを添加してジメ
チルホルムアミドに溶解させ、lOμaを用いて種々の
濃度で酵素試験に使用した。
ビノリン)を、5体積%のlNNaOHを添加してジメ
チルホルムアミドに溶解させ、lOμaを用いて種々の
濃度で酵素試験に使用した。
この化合物を酵素とともに37゜Cで20分間予備培養
したのちに、試験を開始した。試験バッチは0.380
wrQであり、4マイクロモルのグルコースー6−リ
ン酸、l.l gのウソ血清アルブミン、2.1マイク
ロモルのジチオスレイトール、0.35マイクロモルの
NADP,1単位のグルコース−6−リン酸デヒドロゲ
ナーゼ、35マイクロ七ノレの リン酸K.H,緩衝液
(pH 7.2) 、20μαの酵素調台液および56
ナノモルの3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル助酵
素A(グルタリル−3−”C)(100.000 dp
m)を含有していた。
したのちに、試験を開始した。試験バッチは0.380
wrQであり、4マイクロモルのグルコースー6−リ
ン酸、l.l gのウソ血清アルブミン、2.1マイク
ロモルのジチオスレイトール、0.35マイクロモルの
NADP,1単位のグルコース−6−リン酸デヒドロゲ
ナーゼ、35マイクロ七ノレの リン酸K.H,緩衝液
(pH 7.2) 、20μαの酵素調台液および56
ナノモルの3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル助酵
素A(グルタリル−3−”C)(100.000 dp
m)を含有していた。
37゜Cで60分間培養したのち、このバッチを遠心し
、600μQの上澄液をtoo − 200メッンユの
5−クロライド(5−chloride) (アニオ
ン交換体)を充填したQ.7 X 4 cmのカラムに
適用した。続いて、このカラムを3lII12の蒸留水
で洗浄し、流出液と洗浄水との混合物に3 mQのアク
アゾル(Aquasol)を添加して、LKB シン
チレーション計数器で計数した。阻害パーセントを試験
中の化合物の濃度に対してプロットし、内挿してIC.
。値を測定した。相対阻害能を測定するために、標準物
質メビノリンの IC,。値を1と定め、同時に測定し
た試験化合物の IC,。値と比較した。
、600μQの上澄液をtoo − 200メッンユの
5−クロライド(5−chloride) (アニオ
ン交換体)を充填したQ.7 X 4 cmのカラムに
適用した。続いて、このカラムを3lII12の蒸留水
で洗浄し、流出液と洗浄水との混合物に3 mQのアク
アゾル(Aquasol)を添加して、LKB シン
チレーション計数器で計数した。阻害パーセントを試験
中の化合物の濃度に対してプロットし、内挿してIC.
。値を測定した。相対阻害能を測定するために、標準物
質メビノリンの IC,。値を1と定め、同時に測定し
た試験化合物の IC,。値と比較した。
本件新規活性物質は不活性な、無毒性の、医薬に適しt
;賦形剤または溶媒を用いて、公知の手法で慣用の配合
剤、たとえば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアロゾル
、シロップ、乳濁液、けん濁液および溶液に転化させる
ことができる。この関連では、本件治療活性化合物はい
ずれの場合にも、全混合物の約0.5ないし98重量%
の、好ましくはlないし90重量%の濃度で、すなわち
、指示された投薬量一囲を達成するのに十分な量で存在
すべきである。
;賦形剤または溶媒を用いて、公知の手法で慣用の配合
剤、たとえば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアロゾル
、シロップ、乳濁液、けん濁液および溶液に転化させる
ことができる。この関連では、本件治療活性化合物はい
ずれの場合にも、全混合物の約0.5ないし98重量%
の、好ましくはlないし90重量%の濃度で、すなわち
、指示された投薬量一囲を達成するのに十分な量で存在
すべきである。
この配合剤は、たとえば活性化合物を、適宜に乳化剤お
よび/または分散剤を用いて溶媒および/または賦形剤
で増量することにより製造する。
よび/または分散剤を用いて溶媒および/または賦形剤
で増量することにより製造する。
ここで、たとえば水を希釈剤として使用する場合には、
適宜に有機溶媒を補助溶剤として使用することができる
。
適宜に有機溶媒を補助溶剤として使用することができる
。
挙げ得る助剤の例は:
水:無毒性有機溶媒、たとえばパラフィン類(たとえば
鉱油溜分)、植物油(たとえば落花生油/ゴマ油)、ア
ルコール類(たとえばエチルアルコール、グリセロール
);賦形剤、たとえば磨砕した天然鉱物(たとえばカオ
リン、粘土、タルク、白亜)、磨砕した合成鉱物(たと
えば高分散シリカ、ケイ酸塩)、糖類(たとえばシヨ糖
、乳糖およびデキストローズ)、乳化剤(たとえばポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪族アルコールエーテル、アルキルスルホン酸塩および
アリールスルホン酸塩)、分散剤(たとえばリグニン亜
硫酸塩廃液、メチルセルローズ、澱粉およびポリビニル
ビロリドン)ならびに潤滑剤(たとえばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸
ナトリウム)である。
鉱油溜分)、植物油(たとえば落花生油/ゴマ油)、ア
ルコール類(たとえばエチルアルコール、グリセロール
);賦形剤、たとえば磨砕した天然鉱物(たとえばカオ
リン、粘土、タルク、白亜)、磨砕した合成鉱物(たと
えば高分散シリカ、ケイ酸塩)、糖類(たとえばシヨ糖
、乳糖およびデキストローズ)、乳化剤(たとえばポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪族アルコールエーテル、アルキルスルホン酸塩および
アリールスルホン酸塩)、分散剤(たとえばリグニン亜
硫酸塩廃液、メチルセルローズ、澱粉およびポリビニル
ビロリドン)ならびに潤滑剤(たとえばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸
ナトリウム)である。
投与は慣用の手法で、好ましくは経口的に、腸管外に(
parenterally) 、舌下に、または静脈内
に行う。経口投与の場合には、錠剤はもちろん、上記の
賦形剤に加えて添加物、たとえばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムを、種々の添
加剤、たとえば澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラ
チン等とともに含有することができる。さらに潤滑剤、
たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクも錠剤化に付加的に使用することが
でさる。水性けん濁液の場合には、上記の助剤に加えて
種々の風味強化剤または着色剤を活性化合物に添加する
ことができる。
parenterally) 、舌下に、または静脈内
に行う。経口投与の場合には、錠剤はもちろん、上記の
賦形剤に加えて添加物、たとえばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムを、種々の添
加剤、たとえば澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラ
チン等とともに含有することができる。さらに潤滑剤、
たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクも錠剤化に付加的に使用することが
でさる。水性けん濁液の場合には、上記の助剤に加えて
種々の風味強化剤または着色剤を活性化合物に添加する
ことができる。
腸管外投与の場合には、適当な液体賦形剤を用いた活性
化合物の溶液を使用することができる。
化合物の溶液を使用することができる。
静脈内投与に関しては一般に、体重1kgあたり約0.
001ないしlmgの、好ましくは0.Olないしo.
s mgの量を投与するのが、効率的な結果を得るのに
有利であることが実証されており、経口投与に関しては
、投与量は体重1kgあたり約0.Olないし20 +
mg,好ましくは約0.1ないし10 mgである。
001ないしlmgの、好ましくは0.Olないしo.
s mgの量を投与するのが、効率的な結果を得るのに
有利であることが実証されており、経口投与に関しては
、投与量は体重1kgあたり約0.Olないし20 +
mg,好ましくは約0.1ないし10 mgである。
それにも拘わらず、体重または投与経路の型に応じて、
医薬に対する個々の挙動、その配合の手法および投与を
行う時点もしくは時間間隔に応じて、上記の量から外れ
ることが必要であることもあり得る。
医薬に対する個々の挙動、その配合の手法および投与を
行う時点もしくは時間間隔に応じて、上記の量から外れ
ることが必要であることもあり得る。
したがって、ある場合には上記の最低量以下で処理して
十分であることもあり、他の場合には上記の上限を超え
なければならないこともあり得る。
十分であることもあり、他の場合には上記の上限を超え
なければならないこともあり得る。
大量投与の場合には、これを一日数個の個々の投与量に
分割することも推奨し得るであろう。
分割することも推奨し得るであろう。
%)
製造実施例
実施例 l
E,Z−2−エトキシ力ルポニル−l−(4−フルオロ
フェニノレ)−4−メチノレベンタ−l一工冫−3一オ
ン 沸点: 135 − 140゜C (0.2ミリバール
)実施例 2 6−エトキシ力ルポニル−5− (4−フル才ロフエニ
ル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オキ
ソー1.8一ナフチリジン F ピペリジン20 raQ (0.2モル)と酢酸12
raQ(0.21モル)とを200 mQ (7) イ
vプロハノールに溶解させた溶液を、インブチリル酢酸
エチル554 g (3.5モル)と4−フル才口ベン
ズアルデヒド434 g (3.5モル)とを1.8
Qのイングロパノールに入れたものに添加する。この混
合物を室温で1日撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を高
真空で蒸留する。
フェニノレ)−4−メチノレベンタ−l一工冫−3一オ
ン 沸点: 135 − 140゜C (0.2ミリバール
)実施例 2 6−エトキシ力ルポニル−5− (4−フル才ロフエニ
ル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オキ
ソー1.8一ナフチリジン F ピペリジン20 raQ (0.2モル)と酢酸12
raQ(0.21モル)とを200 mQ (7) イ
vプロハノールに溶解させた溶液を、インブチリル酢酸
エチル554 g (3.5モル)と4−フル才口ベン
ズアルデヒド434 g (3.5モル)とを1.8
Qのイングロパノールに入れたものに添加する。この混
合物を室温で1日撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を高
真空で蒸留する。
収量:黄色がかった油状物796 g (理論量の86
6−アミノピリジン−2−オン[ザイデ(0. A.S
eide) 、チトウ(A. l. TiLow)、ド
イツ化学会報文集(Ber. dtsch. Che+
n. Ges.) 69、llj84(1936) ]
66 g (0.6モル)と実施例lの化合物159
g(0.6モル)とを50 mQのジメチルホルムアミ
ド中, 100℃で3時間撹拌する。ついで、浴温20
0゜C以内、圧力0.3ミリバールで全ての揮発注成分
を蒸留除去する。クロロホルムとクロロホルム/メタノ
ール(10:l)とを用い、lkgのシリカゲルを通し
て黒色の残留物を濾過する。溶媒を除去したのちに、褐
色の泡状体(60 g)が残留する。
6−アミノピリジン−2−オン[ザイデ(0. A.S
eide) 、チトウ(A. l. TiLow)、ド
イツ化学会報文集(Ber. dtsch. Che+
n. Ges.) 69、llj84(1936) ]
66 g (0.6モル)と実施例lの化合物159
g(0.6モル)とを50 mQのジメチルホルムアミ
ド中, 100℃で3時間撹拌する。ついで、浴温20
0゜C以内、圧力0.3ミリバールで全ての揮発注成分
を蒸留除去する。クロロホルムとクロロホルム/メタノ
ール(10:l)とを用い、lkgのシリカゲルを通し
て黒色の残留物を濾過する。溶媒を除去したのちに、褐
色の泡状体(60 g)が残留する。
この粗生成物を0.7Qのジクロ口メタンに溶解させ、
ジクロ口ジシアノーp−ベンゾキノン39.7 g (
0.175モル)を添加し、この混合物を室温で1時間
撹拌する。反応混合物から沈澱を吸引一別し、濾液を濃
縮したのちに残留物が残る。石油エーテル/酢酸エチル
(5:l)ないし(2:l)を用い、lkgのシリカゲ
ルを通してこれを濾過する。繍液から得られる残留物を
酢酸エチル/工−テルから再結晶させる。
ジクロ口ジシアノーp−ベンゾキノン39.7 g (
0.175モル)を添加し、この混合物を室温で1時間
撹拌する。反応混合物から沈澱を吸引一別し、濾液を濃
縮したのちに残留物が残る。石油エーテル/酢酸エチル
(5:l)ないし(2:l)を用い、lkgのシリカゲ
ルを通してこれを濾過する。繍液から得られる残留物を
酢酸エチル/工−テルから再結晶させる。
収fk=無色の結晶21.7 g (理論量のlO%)
融点:182℃ 実施例 3 5−(4−7ルオロ7エニル)−1.2−ジヒドロ−6
−ヒドロキシメチル−7−イソグロピル−2−オキンー
1.8一ナフチリジン 水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5モルトルエン
溶液200 mQを−78゜Cで、実施例2の化合物2
1.7 g (61 ミリモル)を700 mQの無水
トルエンに溶解させた溶液に、2時間かけて滴々添加し
、この混合物をこの温度でさらに1時間撹拌する。つい
で、これを室温まで徐々に加温し、との間に200 m
Qの水を注意深く滴々添加する。
融点:182℃ 実施例 3 5−(4−7ルオロ7エニル)−1.2−ジヒドロ−6
−ヒドロキシメチル−7−イソグロピル−2−オキンー
1.8一ナフチリジン 水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5モルトルエン
溶液200 mQを−78゜Cで、実施例2の化合物2
1.7 g (61 ミリモル)を700 mQの無水
トルエンに溶解させた溶液に、2時間かけて滴々添加し
、この混合物をこの温度でさらに1時間撹拌する。つい
で、これを室温まで徐々に加温し、との間に200 m
Qの水を注意深く滴々添加する。
この混合物をケイ藻土を通して吸引濾別し、酢酸エチル
で洗浄し、上記のケイ藻土をここでも酢酸エチルととも
に煮沸する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態にまで濃縮し、残留物
を酢酸エチル/エーテルから再結晶させる。
で洗浄し、上記のケイ藻土をここでも酢酸エチルととも
に煮沸する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態にまで濃縮し、残留物
を酢酸エチル/エーテルから再結晶させる。
収量:無色の結晶18.8 g (理論量の97%)融
点=230゜C(酢酸エチルより) 実施例 4 5−(4−フルオロ7エニル)−6−ホルミルー1.2
−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オキソー1,8ー
ナ7チリジン F および酢酸エチルで洗浄する。回転蒸発器で濾液を濃縮
し、残留物をメタノールから再結晶させる。
点=230゜C(酢酸エチルより) 実施例 4 5−(4−フルオロ7エニル)−6−ホルミルー1.2
−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オキソー1,8ー
ナ7チリジン F および酢酸エチルで洗浄する。回転蒸発器で濾液を濃縮
し、残留物をメタノールから再結晶させる。
収量:無色の結晶f3.3 g (理論量の71%)融
点:223℃ 実施例 5 (E)−3− [5− (4−7ルオロ7エニル)−1
.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オキソーl,
8−ナフチリジン−6−イル]一プロパー2−エナール
F アルミナ12.3 gとクロロクロム酸ピリジニウム2
5.9 g (120ミリモル)とを、実施例3の化合
物18.8 g (60ミリモル)を300 rnQの
テトラヒド口7ランに溶解させた溶液に添加し、この混
合物を室温で1時間撹拌する。これを500gのシリカ
ゲルを通して濾過し、それぞれIQのジクロ口メタン、
石油エーテル/酢酸エチル(1:l)2−(シクロへキ
シルアミノ)一ビニルホスホン酸ジエチル13.1 g
(50 ミリモル)を80 rtrQのテトラヒド口
フランに溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で
、80%強度水素化ナトリウA 3.0 g (100
ミリモル)を80 mQの無水テトラヒド口フランにけ
ん濁させたけん濁液に滴々添加し、この混合物をこの温
度で30分間撹拌する。ついで、実施例4の化合物13
.0 g (42 ミリモル)を80 raQのテトラ
ヒド口フランに溶解させた溶液を0℃−5゜Cで滴々添
加し、ついでこの混合物を還流下に1時間加熱する。2
00 rxQの水を注意保〈添加し、この混合物を酢酸
エチルで3回抽出する。有機相を濃縮したのち、残留物
を500mQのトルエン、500 mQの水およびシュ
ウ酸二水和物27.5 g (218 ミリモル)の混
合物とともに還流下で2時間加熱する。トルエン相を濃
縮し、残留物を酢酸エチルで処理する。融点261’O
の無色の結晶11.35 g (理論量の80%)が得
られる。
点:223℃ 実施例 5 (E)−3− [5− (4−7ルオロ7エニル)−1
.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オキソーl,
8−ナフチリジン−6−イル]一プロパー2−エナール
F アルミナ12.3 gとクロロクロム酸ピリジニウム2
5.9 g (120ミリモル)とを、実施例3の化合
物18.8 g (60ミリモル)を300 rnQの
テトラヒド口7ランに溶解させた溶液に添加し、この混
合物を室温で1時間撹拌する。これを500gのシリカ
ゲルを通して濾過し、それぞれIQのジクロ口メタン、
石油エーテル/酢酸エチル(1:l)2−(シクロへキ
シルアミノ)一ビニルホスホン酸ジエチル13.1 g
(50 ミリモル)を80 rtrQのテトラヒド口
フランに溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で
、80%強度水素化ナトリウA 3.0 g (100
ミリモル)を80 mQの無水テトラヒド口フランにけ
ん濁させたけん濁液に滴々添加し、この混合物をこの温
度で30分間撹拌する。ついで、実施例4の化合物13
.0 g (42 ミリモル)を80 raQのテトラ
ヒド口フランに溶解させた溶液を0℃−5゜Cで滴々添
加し、ついでこの混合物を還流下に1時間加熱する。2
00 rxQの水を注意保〈添加し、この混合物を酢酸
エチルで3回抽出する。有機相を濃縮したのち、残留物
を500mQのトルエン、500 mQの水およびシュ
ウ酸二水和物27.5 g (218 ミリモル)の混
合物とともに還流下で2時間加熱する。トルエン相を濃
縮し、残留物を酢酸エチルで処理する。融点261’O
の無色の結晶11.35 g (理論量の80%)が得
られる。
実施例 6
エリスロー(E)−7− [5− (4−フル才ロフエ
ニル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オ
キソー1.8−ナフチリジン−6−イル]−3.5−ジ
ヒドロキシへブタ−6−エン酸メチル アセト酢酸メチル5.47 g (50.7ミリモル)
を5 mQのテトラヒド口7ランに入れたものを、アル
ゴン雰囲気下、−5°Cないしθ℃で、80%強度水素
化ナトリウム1.69 g (56.4 ミリモル)を
50 m(lの無水テトラヒド口フランにけん濁させた
けん濁液に嫡々添加する。15分後、ブチルリチウムの
15%強度ヘキサン溶液41 rxQ (67−6 ミ
リモル)を同一の温度で滴々添加し、さらに15分後、
実施例5の化合物5.68 g (16.9 ミリモル
)を150 mQのテトラヒド口フランに溶解させた溶
液を滴々添加する。この混合物を室温で1時間撹拌し、
ついで酢酸11.2 gを120 vs(lの水に入れ
たものを注意深く滴々添加し、この混合物を酢酸エチル
で3回抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。粗(E)−7− [5− (4−7
ルオロフエニル)−1.2−ジヒドロ−7−イングロビ
ル−2−オキンー1.8−ナ7チリジン−6−イル]一
5−ヒドロキシ−3−オキソヘブタ−6−エン酸メチル
7.8gがオレンジ色の油状物として得られる。
ニル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オ
キソー1.8−ナフチリジン−6−イル]−3.5−ジ
ヒドロキシへブタ−6−エン酸メチル アセト酢酸メチル5.47 g (50.7ミリモル)
を5 mQのテトラヒド口7ランに入れたものを、アル
ゴン雰囲気下、−5°Cないしθ℃で、80%強度水素
化ナトリウム1.69 g (56.4 ミリモル)を
50 m(lの無水テトラヒド口フランにけん濁させた
けん濁液に嫡々添加する。15分後、ブチルリチウムの
15%強度ヘキサン溶液41 rxQ (67−6 ミ
リモル)を同一の温度で滴々添加し、さらに15分後、
実施例5の化合物5.68 g (16.9 ミリモル
)を150 mQのテトラヒド口フランに溶解させた溶
液を滴々添加する。この混合物を室温で1時間撹拌し、
ついで酢酸11.2 gを120 vs(lの水に入れ
たものを注意深く滴々添加し、この混合物を酢酸エチル
で3回抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。粗(E)−7− [5− (4−7
ルオロフエニル)−1.2−ジヒドロ−7−イングロビ
ル−2−オキンー1.8−ナ7チリジン−6−イル]一
5−ヒドロキシ−3−オキソヘブタ−6−エン酸メチル
7.8gがオレンジ色の油状物として得られる。
この粗生成物をアルゴン雰囲気下で100 rrrQの
無水テトラヒド口フランに溶解させ、トリエチルボラン
のIM テトラヒド口7ラン溶液20.3 mQを添加
し、この溶液に5分間、空気を通ずる。
無水テトラヒド口フランに溶解させ、トリエチルボラン
のIM テトラヒド口7ラン溶液20.3 mQを添加
し、この溶液に5分間、空気を通ずる。
この混合物を−80℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム
767 mg (20.3 ミリモル)を添加し、つい
でメタノール11 rmαを徐々に嫡々添加し、この混
合物を−78℃ないし−75゜Cでさらに1時間撹拌す
る。ついで、この混合物を室温に加温し、途中、約−3
0℃から30%強度過酸化水素53諺aと水50 mQ
とを滴々添加する。この混合物を酢酸エチルで3回抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留
物を、酢酸エチル/石油エーテル(2:l)ないし(4
:l)を用いる120 gのシリカゲル(230 −
400メッシュ)のクロマトグラフにかける。無色の泡
状体(4.09 g)が得られ、これをメタノール/水
から再結晶させる。
767 mg (20.3 ミリモル)を添加し、つい
でメタノール11 rmαを徐々に嫡々添加し、この混
合物を−78℃ないし−75゜Cでさらに1時間撹拌す
る。ついで、この混合物を室温に加温し、途中、約−3
0℃から30%強度過酸化水素53諺aと水50 mQ
とを滴々添加する。この混合物を酢酸エチルで3回抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留
物を、酢酸エチル/石油エーテル(2:l)ないし(4
:l)を用いる120 gのシリカゲル(230 −
400メッシュ)のクロマトグラフにかける。無色の泡
状体(4.09 g)が得られ、これをメタノール/水
から再結晶させる。
収量:無色の結晶2−32 g (理論量の30%)融
点:l48゜C 実施例 7 エリスロー(E)−7− [5− (4−フルオロフェ
ニル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オ
キソーl,8−ナフチリジン−6−イル]−3.5−ジ
ヒドロキシへブタ−6−工冫カノレポン酸ナトリウム F 実施例6の化合物100 mg (0.22ミリモル)
を2.2 mQのテトラヒド口フランと2.2mQの0
.I N 水酸化ナトリウム溶液との中で、室温で1時
間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を高真空中、五酸化
リンで乾燥する。
点:l48゜C 実施例 7 エリスロー(E)−7− [5− (4−フルオロフェ
ニル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オ
キソーl,8−ナフチリジン−6−イル]−3.5−ジ
ヒドロキシへブタ−6−工冫カノレポン酸ナトリウム F 実施例6の化合物100 mg (0.22ミリモル)
を2.2 mQのテトラヒド口フランと2.2mQの0
.I N 水酸化ナトリウム溶液との中で、室温で1時
間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を高真空中、五酸化
リンで乾燥する。
収量:無色の結晶85 +mg
融点=l70゜Cより(分解)
実施例 8
エリスロー(E)−7− [5− (4−7ルオロフェ
ニル)−1.2−ジヒドロ−7−インプロビルーl−メ
チル−2−オキソー1.8−ナフチリジン−6−イル]
一3.5−ジヒドロキシへブタ−6−エン酸メチルF CH. 実施例6の化合物275 mg (0.6 ミリモル)
を5 raQのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液
とヨウ化メチル86 mg (0.6ミリモル)とを、
カリウム第3プトキシド69 mg (0.6ミリモル
)を5 raQのジメチルホルムアミドに溶解させた溶
液に添加し、この混合物を室温で4時間撹拌する。つい
で、カリウム第3ブトキシド138 mg(1.2 ミ
リモル)とヨウ化メチル344 mg (2.4ミリモ
ル)とをさらに添加し、この混合物を一晩撹拌する。こ
の混合物を水に注ぎ入れ、・酢酸エチルで3回抽出し、
有機相を乾燥し、濃縮する(黄色の油状物0.28 g
)。石油エーテル/酢酸エチル(1:l)および酢酸エ
チルを用いるシリカゲル(230 − 400メッシュ
)20gのカラムクロマトグラ7イーにより、無色の油
状物52 mg (理論量の18%)が得られる。
ニル)−1.2−ジヒドロ−7−インプロビルーl−メ
チル−2−オキソー1.8−ナフチリジン−6−イル]
一3.5−ジヒドロキシへブタ−6−エン酸メチルF CH. 実施例6の化合物275 mg (0.6 ミリモル)
を5 raQのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液
とヨウ化メチル86 mg (0.6ミリモル)とを、
カリウム第3プトキシド69 mg (0.6ミリモル
)を5 raQのジメチルホルムアミドに溶解させた溶
液に添加し、この混合物を室温で4時間撹拌する。つい
で、カリウム第3ブトキシド138 mg(1.2 ミ
リモル)とヨウ化メチル344 mg (2.4ミリモ
ル)とをさらに添加し、この混合物を一晩撹拌する。こ
の混合物を水に注ぎ入れ、・酢酸エチルで3回抽出し、
有機相を乾燥し、濃縮する(黄色の油状物0.28 g
)。石油エーテル/酢酸エチル(1:l)および酢酸エ
チルを用いるシリカゲル(230 − 400メッシュ
)20gのカラムクロマトグラ7イーにより、無色の油
状物52 mg (理論量の18%)が得られる。
▲H −N M R ( C D C 13) :δ
− 1−25 1−45 (m, 8H, C
H(C H3)!+ 4−H) ;2.45(m, 2
H, 2−H) ;3.07 ( d , IH%OH
);3.45(7重項、IH,CH(CH3)!);3
.53(d,IH、OH);3.72(s,3H,O−
CHz);3.9 ( s , 3H, N−C
Hs) ; 4.l (m,IH.C−H); 4.
35 (m,IH,C−H);5.3 ( d d、I
H,6−H) ; 6.43 (d .IH,?−H
);6.6(d,IH,3’−H);7.13 (m,
4H,芳香族H);7.28(d,l H s 4
’ − H ) PPmo実施例 9 (E)−3− [1−エチル−5−(4−フルオロフェ
ニル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オ
ーキン−1.8一ナ7テリジン−6−イル]一プロパー
2−工冫−ノレ F 実施例5の化合物1.0 g (3ミリモル)を20m
Qのジメチノレホノレムアミドに1ナん濁させ、カリウ
ム第3プトキシド366 mg (3.3ミリモル)を
5 raQのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液た
溶液と、ヨウ化エチル510 rng (3.3ミリモ
ル)をlml2のジメチルホルムアミドに入れたものと
を、順次に滴々添加する。この混合物を60℃で90分
間撹拌し、150 mQの氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル
で3回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を石
油エーテル/酢酸エチル(5:l)および(3:l)を
用いるシリカゲル(230 − 400メッシュ、カラ
ム直径2.5 am) 30 gのカラムクロマトグラ
7イーにかける。
− 1−25 1−45 (m, 8H, C
H(C H3)!+ 4−H) ;2.45(m, 2
H, 2−H) ;3.07 ( d , IH%OH
);3.45(7重項、IH,CH(CH3)!);3
.53(d,IH、OH);3.72(s,3H,O−
CHz);3.9 ( s , 3H, N−C
Hs) ; 4.l (m,IH.C−H); 4.
35 (m,IH,C−H);5.3 ( d d、I
H,6−H) ; 6.43 (d .IH,?−H
);6.6(d,IH,3’−H);7.13 (m,
4H,芳香族H);7.28(d,l H s 4
’ − H ) PPmo実施例 9 (E)−3− [1−エチル−5−(4−フルオロフェ
ニル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビル−2−オ
ーキン−1.8一ナ7テリジン−6−イル]一プロパー
2−工冫−ノレ F 実施例5の化合物1.0 g (3ミリモル)を20m
Qのジメチノレホノレムアミドに1ナん濁させ、カリウ
ム第3プトキシド366 mg (3.3ミリモル)を
5 raQのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液た
溶液と、ヨウ化エチル510 rng (3.3ミリモ
ル)をlml2のジメチルホルムアミドに入れたものと
を、順次に滴々添加する。この混合物を60℃で90分
間撹拌し、150 mQの氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル
で3回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を石
油エーテル/酢酸エチル(5:l)および(3:l)を
用いるシリカゲル(230 − 400メッシュ、カラ
ム直径2.5 am) 30 gのカラムクロマトグラ
7イーにかける。
収量:融点123°Cの無色の結晶850 mg (7
8%)。
8%)。
実施例9と同様にして、実施例5の化合物から出発して
以下の化合物が得られる: CH2 CH, 実施例 l2 エリスロー(E)−7− [1−エチル−5−(4−フ
ル才口フェニル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビ
ル−2−才キソー1.8−ナフチリジン−6−イル]一
3.5−ジヒドロキシへブタ−6−エン酸メチルmg(
14%) 以下の化合物は実施例 る: と同様にして得られ F CH. CH3 実施例9の化合物830 mg (2.3 ミリモル)
を実施例6の方法と同様にして、酢酸エチル0.27r
aQ (2.5 ミリモル)と l5%ブチルリチウム
2.79 wrQ (4.6 ミリモル)とを用い、1
03 rng (3.4ミリモル)の水素化ナトリウム
と反応させる。
以下の化合物が得られる: CH2 CH, 実施例 l2 エリスロー(E)−7− [1−エチル−5−(4−フ
ル才口フェニル)−1.2−ジヒドロ−7−イソプロビ
ル−2−才キソー1.8−ナフチリジン−6−イル]一
3.5−ジヒドロキシへブタ−6−エン酸メチルmg(
14%) 以下の化合物は実施例 る: と同様にして得られ F CH. CH3 実施例9の化合物830 mg (2.3 ミリモル)
を実施例6の方法と同様にして、酢酸エチル0.27r
aQ (2.5 ミリモル)と l5%ブチルリチウム
2.79 wrQ (4.6 ミリモル)とを用い、1
03 rng (3.4ミリモル)の水素化ナトリウム
と反応させる。
収量:融点110℃の無色の結晶(エーテルと石油エー
テルとから結晶化させたもの)■55実施例 l5 エリスロー(E)−7− [1−エチル−5−(4−フ
ル才ロフェニル)−1.2−ジヒドロ−7−イングロビ
ル−2−オキソー1.8−ナ7チリジン−6−イノレ]
3,5−ジヒドロキシへブタ−6−エンカルボン酸ナト
リウム 実施例 l6 トランス−6− (2− [5− (4−フノレオ口フ
ェニノレ)−7−イソプロビル−2−オキソー1.2−
ジヒドロ−1.8−ナフチリジン−6−イル]一エテニ
ル} −4−ヒドロキシ−3.4.5.6−テトラヒド
口−2H−ビランー2−オン F CH, CH, 実施例l2の化合物100 mg (0.2ミリモル)
を実施例7の方法と同様にして反応させる。
テルとから結晶化させたもの)■55実施例 l5 エリスロー(E)−7− [1−エチル−5−(4−フ
ル才ロフェニル)−1.2−ジヒドロ−7−イングロビ
ル−2−オキソー1.8−ナ7チリジン−6−イノレ]
3,5−ジヒドロキシへブタ−6−エンカルボン酸ナト
リウム 実施例 l6 トランス−6− (2− [5− (4−フノレオ口フ
ェニノレ)−7−イソプロビル−2−オキソー1.2−
ジヒドロ−1.8−ナフチリジン−6−イル]一エテニ
ル} −4−ヒドロキシ−3.4.5.6−テトラヒド
口−2H−ビランー2−オン F CH, CH, 実施例l2の化合物100 mg (0.2ミリモル)
を実施例7の方法と同様にして反応させる。
収量:無色の泡状体82 mg (81%)FAB−M
A :513(100%,M+Na+H,491/20
%, M 十H) 実施例7の化合物925 mg (2 ミリモル)を2
0履QのTHF と201I+12の水とに溶解させ
、IN HCIを用いてこの溶液をpH 5にし、N
一(3−ジメチルアミノプロビル)−N’一エチル力ル
ポジイミド384 mg (2 ミリモル)を添加し、
この混合物を室温で1日撹拌する。さらに192 mg
( 1ミリモル)の上記のカルポジイミドを添加し、
この混合物をさらに2日間撹拌する。
A :513(100%,M+Na+H,491/20
%, M 十H) 実施例7の化合物925 mg (2 ミリモル)を2
0履QのTHF と201I+12の水とに溶解させ
、IN HCIを用いてこの溶液をpH 5にし、N
一(3−ジメチルアミノプロビル)−N’一エチル力ル
ポジイミド384 mg (2 ミリモル)を添加し、
この混合物を室温で1日撹拌する。さらに192 mg
( 1ミリモル)の上記のカルポジイミドを添加し、
この混合物をさらに2日間撹拌する。
酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機相を乾燥し、クロ
ロホルムとクロロホルム/メタノール(5:l)とを用
いてシリカゲノレ(230 − 400メッシュ)30
gのクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/エー
テル/石油エーテルから結晶化させると、融点233゜
Cの無色の結晶179 mg (21%)が得られる。
ロホルムとクロロホルム/メタノール(5:l)とを用
いてシリカゲノレ(230 − 400メッシュ)30
gのクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/エー
テル/石油エーテルから結晶化させると、融点233゜
Cの無色の結晶179 mg (21%)が得られる。
実施例 l7
トランス−6− {2− [1−ベンジル−5−(4−
フル才口7エニル)−7−イソプロビル−2−オキソー
1,2−ジヒドロ−1.8一ナ7チリジン−6−イノレ
]一エテニル}−4−ヒドロキシ−3.4.5.6−テ
トラヒド口−2H−ピランー2−オン カリウム第3ブトキシド73 mg (0.65ミリモ
ル)をlmaのDMF に溶解させた溶液と臭化ベンジ
ル110 mg (0.65 ミリモル)をl+IlQ
の DMF に溶解させた溶液とを、実施例l6の化合
物250 a+g (0.59ミリモル)を5 mQの
DMFにけん濁させたけん濁液に添加し、この混合物
を60℃で2.5時間撹拌する。実施例8と同様にして
処理すると、無色の泡状体115 B (38%)が得
られる。
フル才口7エニル)−7−イソプロビル−2−オキソー
1,2−ジヒドロ−1.8一ナ7チリジン−6−イノレ
]一エテニル}−4−ヒドロキシ−3.4.5.6−テ
トラヒド口−2H−ピランー2−オン カリウム第3ブトキシド73 mg (0.65ミリモ
ル)をlmaのDMF に溶解させた溶液と臭化ベンジ
ル110 mg (0.65 ミリモル)をl+IlQ
の DMF に溶解させた溶液とを、実施例l6の化合
物250 a+g (0.59ミリモル)を5 mQの
DMFにけん濁させたけん濁液に添加し、この混合物
を60℃で2.5時間撹拌する。実施例8と同様にして
処理すると、無色の泡状体115 B (38%)が得
られる。
烏H − N M R ( C D C
l s ) :δ = 1.25(d, 6H);
1.3 − 1.7(m, 2H);2.6 (m.
2H) ; 3.4 (7重項、IH) ;4.2(
m,LH) ;5.1 (m% LH) ;5.3
(dd,3H) ;5.8(s、2H);6.5(d
.IH) ;6.6(d% IH) ;7.0
−7.3 (m,8H) ; 7.5 (m,2H)
。
l s ) :δ = 1.25(d, 6H);
1.3 − 1.7(m, 2H);2.6 (m.
2H) ; 3.4 (7重項、IH) ;4.2(
m,LH) ;5.1 (m% LH) ;5.3
(dd,3H) ;5.8(s、2H);6.5(d
.IH) ;6.6(d% IH) ;7.0
−7.3 (m,8H) ; 7.5 (m,2H)
。
実施例 l8
トランス−6− {2−[1−シアノメチル−5− (
4一フル才口フェニル)−7−イソプロビル−2−オキ
ソー1.2−ジヒドロ−1.8一ナフチリジン−6−イ
ル1−エテニル}−4−ヒドロキシ−3.4.5.6−
テトラヒド口−2H−ピランー2−オン CH. CN 実施例8の方法と同様にして、実施例7の化合物120
mg (0.28ミリモル)、カリウム第3ブトキシ
ド57 mg (0.5ミリモル)およびクロロアセト
ニトリル38 mg (0.5ミリモル)から標記の化
合物を製造する。
4一フル才口フェニル)−7−イソプロビル−2−オキ
ソー1.2−ジヒドロ−1.8一ナフチリジン−6−イ
ル1−エテニル}−4−ヒドロキシ−3.4.5.6−
テトラヒド口−2H−ピランー2−オン CH. CN 実施例8の方法と同様にして、実施例7の化合物120
mg (0.28ミリモル)、カリウム第3ブトキシ
ド57 mg (0.5ミリモル)およびクロロアセト
ニトリル38 mg (0.5ミリモル)から標記の化
合物を製造する。
収量二ベージュ色の油状物68 mg (53%)。
’H−NMR (CDCIs):
δ−1.37(d,6H);1.4 1.8(m,
2H);2.25(bSIH);2.65(m12H)
;3.45 (7重項、IH);4.25(m,IH)
;5.15(m%IH);5.38(dd,3H);5
.47(s, 2H) ;6.03(d. IH) ;
6.12(d,IH);7.13(m,4H);7.3
8(a,lH)。
2H);2.25(bSIH);2.65(m12H)
;3.45 (7重項、IH);4.25(m,IH)
;5.15(m%IH);5.38(dd,3H);5
.47(s, 2H) ;6.03(d. IH) ;
6.12(d,IH);7.13(m,4H);7.3
8(a,lH)。
実施例 l9
(E)−3一F2−クロロ−5−(4−フルオロフェニ
ル)−7−イソプロビル−1.8−ナフチリジン−6一
イル]一プロパー2−エナール 実施例5の化合物7.8 mg (23 ミリモル)を
20 mQの酸塩化リン中で75℃に加熱する。透明な
溶液が形成されたのち、この混合物を真空中で濃縮し、
残留物を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を氷水に注ぎ
入れ、激しく撹拌する。水相を酢酸エチルで2回抽出し
、有機相を集めて乾燥し、溶媒を除去する。融点142
℃の無色の結晶5.78g (71%)がエーテルから
結晶化する。
ル)−7−イソプロビル−1.8−ナフチリジン−6一
イル]一プロパー2−エナール 実施例5の化合物7.8 mg (23 ミリモル)を
20 mQの酸塩化リン中で75℃に加熱する。透明な
溶液が形成されたのち、この混合物を真空中で濃縮し、
残留物を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を氷水に注ぎ
入れ、激しく撹拌する。水相を酢酸エチルで2回抽出し
、有機相を集めて乾燥し、溶媒を除去する。融点142
℃の無色の結晶5.78g (71%)がエーテルから
結晶化する。
表1に示した化合物は以下の方法により、または類似の
方法により製造する。
方法により製造する。
ベンジルアルコール167 mg (1.55 ミリモ
ル)をlaQのTHF に溶解させた溶液を0°0で
、80%強度の水素化ナトリウム46 mg (1.5
5ミリモル)を5 mQのTHF にけん濁させたけん
濁液に滴々添加し、この混合物をl5分間撹拌する。
ル)をlaQのTHF に溶解させた溶液を0°0で
、80%強度の水素化ナトリウム46 mg (1.5
5ミリモル)を5 mQのTHF にけん濁させたけん
濁液に滴々添加し、この混合物をl5分間撹拌する。
実施例l9の化合物0.5 g (1.4ミリモル)を
5鱈のTHF に溶解させた溶液を同一の温度テ満々
添加し、ついで、この混合物を室温で2.5時間撹拌す
る。酢酸1.6 mQを20 taQの水に入れたもの
を添加し、この混合物を20 mQの酢酸エチルで2
回抽出し、有機相を集めて乾燥し、濃縮し、残留物を石
油エーテル/酢酸エチル(6:l)→(3:l)を用い
るシリカゲル(230 − 400メッシュ)20gの
クロマトグラフィーにかける。
5鱈のTHF に溶解させた溶液を同一の温度テ満々
添加し、ついで、この混合物を室温で2.5時間撹拌す
る。酢酸1.6 mQを20 taQの水に入れたもの
を添加し、この混合物を20 mQの酢酸エチルで2
回抽出し、有機相を集めて乾燥し、濃縮し、残留物を石
油エーテル/酢酸エチル(6:l)→(3:l)を用い
るシリカゲル(230 − 400メッシュ)20gの
クロマトグラフィーにかける。
融点182℃の無色の結晶286 mg (49%)が
エーテル/石油エーテルから結晶化する。
エーテル/石油エーテルから結晶化する。
表2に示した化合物を実施例l9、20、21, 22
、23および24の化合物から、実施例l2の方法と同
様にして製造した。
、23および24の化合物から、実施例l2の方法と同
様にして製造した。
表
に示した化合物を、
実施例
の方法と同
様にして製造した。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
1.一般式
A
式中、
A は、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系列の4個以
内のへテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、トリ
7ルオ口メチル、トリフル才ロメトキシ、いずれの場合
にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシ力
ルボニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる置換基
により、または6ないしlO個の炭素原子を有するアリ
ールにより一置換ないし三置換されていることもある3
ないし7員の異節環を表すか、または、いずれの場合に
もlO個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒドロ
キシル、6個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フェ
ニルにより、もしくは式 −N R ’R ” (この式において、 RlおよびR2は同一であっても異なっていてもよく、
水素、6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、8個以内の炭素原子を有し、
6ないしIO個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルもしくはアルキルスルホニルを表すか、または、 式 −COR’ (ここで、 R3は8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフェ
ニルを表す) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、6ないしlO個の炭素
原子を有するアリールを表し、6ないしIQ個の炭素原
子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオも
しくはアリールスルホニルにより、またはハロゲン、ニ
トロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリ7ルオロメト
キシ、トリ7ルオロメチルチオ、ペンジルオキシもしく
は式 −N R ’R ” (この式において、 R’およびR!は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 B は3ないし8個の炭素原子を有するシクロアルキル
を表すか、または、 トリフル才口メチルまたは、ハロゲン、トリフル才口メ
チルもしくは8個以内の炭素原子を有するアルキルチオ
により置換されていることもある、12個以内の炭素原
子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを
表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル才口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、6ないしlO個の炭素原子を有するアリー
ルを表し、 DおよびE は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、8個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシノレ、フェ
ノキシ、ハロゲン、トリフル才口メチルもしくは8個以
内の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されてい
ることもある、lO個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルを、または式 一N R ’R ! (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル才口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、6ないし10個の炭素原子を有するアリー
ノレ、アリーノレオキシまj二はアリールチオを表し、 Y は式 F 2G (この式において、 F は水素、ヒドロキシル、メルヵプトまたはハロゲン
を表すか、または8個以内の炭素原子を有し、7エニル
により置換されていることもある直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチ
オを表すか、または6ないしlO個の炭素原子を有する
アリールオキシもしくはアリールチオ、または式 −N R ’R ” (ここで、 R′およびR″は上記の意味を有する)の基を表し、 2 は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にもlO個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、8個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、べ冫ジルオキシ、6ないしlO個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の4的以内のへテロ原
子を有する5ないし7員の異節環により、または式 −NR’R”、−COR3、もしくは −COOR’ (ここで、 R1、R2およびR3は上記の意味を有し、R1は水素
もしくはIO個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、
7エニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 X は式 − C H 2 C H z− または ーCH=C
Hの基を表し、 R は式 または (この式において、 R5は水素または10個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 R″は水素または10個以内の炭素原子を有し、フェニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分か
れのあるアルキルを表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す) の基を表す の置換1.8−ナフチリジン、およびその塩。
内のへテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、トリ
7ルオ口メチル、トリフル才ロメトキシ、いずれの場合
にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシ力
ルボニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる置換基
により、または6ないしlO個の炭素原子を有するアリ
ールにより一置換ないし三置換されていることもある3
ないし7員の異節環を表すか、または、いずれの場合に
もlO個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒドロ
キシル、6個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フェ
ニルにより、もしくは式 −N R ’R ” (この式において、 RlおよびR2は同一であっても異なっていてもよく、
水素、6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、8個以内の炭素原子を有し、
6ないしIO個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キルもしくはアルキルスルホニルを表すか、または、 式 −COR’ (ここで、 R3は8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフェ
ニルを表す) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、6ないしlO個の炭素
原子を有するアリールを表し、6ないしIQ個の炭素原
子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオも
しくはアリールスルホニルにより、またはハロゲン、ニ
トロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリ7ルオロメト
キシ、トリ7ルオロメチルチオ、ペンジルオキシもしく
は式 −N R ’R ” (この式において、 R’およびR!は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 B は3ないし8個の炭素原子を有するシクロアルキル
を表すか、または、 トリフル才口メチルまたは、ハロゲン、トリフル才口メ
チルもしくは8個以内の炭素原子を有するアルキルチオ
により置換されていることもある、12個以内の炭素原
子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを
表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル才口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、6ないしlO個の炭素原子を有するアリー
ルを表し、 DおよびE は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、8個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシノレ、フェ
ノキシ、ハロゲン、トリフル才口メチルもしくは8個以
内の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されてい
ることもある、lO個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルを、または式 一N R ’R ! (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル才口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、6ないし10個の炭素原子を有するアリー
ノレ、アリーノレオキシまj二はアリールチオを表し、 Y は式 F 2G (この式において、 F は水素、ヒドロキシル、メルヵプトまたはハロゲン
を表すか、または8個以内の炭素原子を有し、7エニル
により置換されていることもある直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチ
オを表すか、または6ないしlO個の炭素原子を有する
アリールオキシもしくはアリールチオ、または式 −N R ’R ” (ここで、 R′およびR″は上記の意味を有する)の基を表し、 2 は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にもlO個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、8個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、べ冫ジルオキシ、6ないしlO個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の4的以内のへテロ原
子を有する5ないし7員の異節環により、または式 −NR’R”、−COR3、もしくは −COOR’ (ここで、 R1、R2およびR3は上記の意味を有し、R1は水素
もしくはIO個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、
7エニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 X は式 − C H 2 C H z− または ーCH=C
Hの基を表し、 R は式 または (この式において、 R5は水素または10個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 R″は水素または10個以内の炭素原子を有し、フェニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分か
れのあるアルキルを表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す) の基を表す の置換1.8−ナフチリジン、およびその塩。
2.式
(I a) (I b)式中
、 Aはフッ素、塩素、臭素、トリフルオ口メチル、6個以
内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルまたはフエニルよりなる系列の同一の、または
異なる置換基により一置換または二置換されていること
もあるピリジルまたはピリミジルを表すか、または、 いずれの場合にも8個以内の炭素原子を有し、それ自体
さらにヒドロキシル、4個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、フェニルにより、または式 NR’R’ (この式において、 R1およびR2は同一であっても異なっていてもよく、 水素、フエニル、7エニルスルホニル、6個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
もしくはアルキルスルホニル、ベンジルもしくはペンジ
ルスルホニルを表すか、または、 式 −COR” (ここで、 R3は6個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフエ
ニルヲ表ス) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し四置換されていることもある7エニルもしくはナフチ
ルを表し、 または、フエニル、フェニルオキシ、フッ素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチノレ、トリ7ノ
レオロメトキシ、べ冫ジノレオキシにより、もしくは式 NR’R” (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 Bはシクログロピル、シクロプチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルを表すか、または、 フッ素、塩素、臭素、トリフルオ口メチルもしくはメチ
ルチオにより置換されていてもよい、IO個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表し、DおよびE は同一であっても異なっていても
よく、 水素、ヒドロキシル、6個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、フェニルまたは式 NR’R” (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表し Y は式 F ZG(こ
の式において、 F は水素、ヒドロキシル、メルカプト、フッ素、塩素
または臭素を表すか、または8個以内の炭素原子を有し
、7エニルにより置換されていることもある直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくは
アルキルチオを表すか、またはフェノキシ、ベンジルオ
キシ、もしくは式 NR’R” (ここで、 RlおよびR2は上記の意味を有する)の基を表し 2は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にも8個以内の炭素原子を有し
、フッ素、塩素、臭素、シアノ、6個以内の炭素原子を
有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、ペンジルオ
キシ、ピリル、フリルにより、または式 NR’R” −COR”、もしくは COOR’ (ここで、 Rl%R2およびR3は上記の意味を有し、R4は水素
、8個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、フェニル
、フッ素、塩素もしくは臭素により置換されていること
もある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す
か、または、 それ自体フン素、塩素、臭素、もしくはヒドロキシルに
より置換されていてもよいフエニルを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 X は式 CH!−CH,− または 一CH=CH−の基を表し
、 R は式 OH OH または (この式において、 R’は水素または8個以内の炭素原子を有する直鎖の、
または枝分かれのあるアルキルを表し、 R@は水素もしくは8個以内の炭素原子を有する直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを
表すか、または、7エニルもしくはカチオンを表す) の基を表す の、上記の第1項記載の置換1.8−ナ7チリジン、お
よびその塩。
、 Aはフッ素、塩素、臭素、トリフルオ口メチル、6個以
内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルまたはフエニルよりなる系列の同一の、または
異なる置換基により一置換または二置換されていること
もあるピリジルまたはピリミジルを表すか、または、 いずれの場合にも8個以内の炭素原子を有し、それ自体
さらにヒドロキシル、4個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、フェニルにより、または式 NR’R’ (この式において、 R1およびR2は同一であっても異なっていてもよく、 水素、フエニル、7エニルスルホニル、6個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
もしくはアルキルスルホニル、ベンジルもしくはペンジ
ルスルホニルを表すか、または、 式 −COR” (ここで、 R3は6個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフエ
ニルヲ表ス) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシ力ルポニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し四置換されていることもある7エニルもしくはナフチ
ルを表し、 または、フエニル、フェニルオキシ、フッ素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチノレ、トリ7ノ
レオロメトキシ、べ冫ジノレオキシにより、もしくは式 NR’R” (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 Bはシクログロピル、シクロプチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルを表すか、または、 フッ素、塩素、臭素、トリフルオ口メチルもしくはメチ
ルチオにより置換されていてもよい、IO個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表し、DおよびE は同一であっても異なっていても
よく、 水素、ヒドロキシル、6個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、フェニルまたは式 NR’R” (この式において、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表し Y は式 F ZG(こ
の式において、 F は水素、ヒドロキシル、メルカプト、フッ素、塩素
または臭素を表すか、または8個以内の炭素原子を有し
、7エニルにより置換されていることもある直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくは
アルキルチオを表すか、またはフェノキシ、ベンジルオ
キシ、もしくは式 NR’R” (ここで、 RlおよびR2は上記の意味を有する)の基を表し 2は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にも8個以内の炭素原子を有し
、フッ素、塩素、臭素、シアノ、6個以内の炭素原子を
有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、ペンジルオ
キシ、ピリル、フリルにより、または式 NR’R” −COR”、もしくは COOR’ (ここで、 Rl%R2およびR3は上記の意味を有し、R4は水素
、8個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、フェニル
、フッ素、塩素もしくは臭素により置換されていること
もある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す
か、または、 それ自体フン素、塩素、臭素、もしくはヒドロキシルに
より置換されていてもよいフエニルを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 X は式 CH!−CH,− または 一CH=CH−の基を表し
、 R は式 OH OH または (この式において、 R’は水素または8個以内の炭素原子を有する直鎖の、
または枝分かれのあるアルキルを表し、 R@は水素もしくは8個以内の炭素原子を有する直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを
表すか、または、7エニルもしくはカチオンを表す) の基を表す の、上記の第1項記載の置換1.8−ナ7チリジン、お
よびその塩。
3.式中の、
Aが、6個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒド
ロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェ
ニルにより置換されていてもよい、直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルよりなる系列の同一の、もしくは
異なる置換基により一置換ないし三置換されていること
もあるフエニルを表すか、 または、フエニル、フェノキシ、7ツ素、塩素、臭素も
しくはペンジルオキシにより置換されており、 B がシクロプロピノレ、冫クロブチノレ、シクロペン
チルもしくはシクロヘキシルを表すか、または、 メチル、エチル、プロピル、イソブロビル、ブチル、イ
ソブチル、第3プチルもしくはトリフル才ロメチルを表
し、 DおよびEが同一であっても異なっていてもよく、 水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、グロビル、イソ
ブロビル、メトキシまたはエトキシを表し、 Yが式 F ZG(こ
の式において、 F は水素、ヒドロキシル、7ツ素または塩素を表すか
、または6個以内の炭素原子を有し、フェニルにより置
換されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあ
るアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチオを表す
か、またはベンジルオキシ、もしくは式−N R ’R
” (ここで、 RlおよびR2は同一であっても異なっていてもよく、 水素または4個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを表す) の基を表し Z は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、6個以内の炭素原子を有し、7ノ素、塩素、
シアノ、4個以内の炭素原子を有スルアルコキシ、フェ
ニル、ベンジル才キシにより、または式 −C O R 3、もしくは一COOR’(ここで、 R3は直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルまたは
7エニルヲ表シ、 R4は水素、6個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、またはフェニルを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキルを表す)の基を表し、 Xが基 CHz CHz一 を表し、 Rが式 または 一C H = C H − 0H 0H または (この式において、 R%は水素、メチル、エチル、プロビル、イソプロビル
、プチル、イソプチルまたは第3ブチルを表し、 R1は水素、メチル、エチル、プロビル、イソグロピル
、プチル、イソブチル、第3ブチルもしくはベンジルを
表すか、または、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネ’,y’)ムもしくはアンモニウムのイオンを表
す)の基を表す ことを特徴とする、上記の第1および第2項記載の置換
1.8一ナフチリジン、およびその塩。
ロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェ
ニルにより置換されていてもよい、直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルよりなる系列の同一の、もしくは
異なる置換基により一置換ないし三置換されていること
もあるフエニルを表すか、 または、フエニル、フェノキシ、7ツ素、塩素、臭素も
しくはペンジルオキシにより置換されており、 B がシクロプロピノレ、冫クロブチノレ、シクロペン
チルもしくはシクロヘキシルを表すか、または、 メチル、エチル、プロピル、イソブロビル、ブチル、イ
ソブチル、第3プチルもしくはトリフル才ロメチルを表
し、 DおよびEが同一であっても異なっていてもよく、 水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、グロビル、イソ
ブロビル、メトキシまたはエトキシを表し、 Yが式 F ZG(こ
の式において、 F は水素、ヒドロキシル、7ツ素または塩素を表すか
、または6個以内の炭素原子を有し、フェニルにより置
換されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあ
るアルキル、アルコキシ、もしくはアルキルチオを表す
か、またはベンジルオキシ、もしくは式−N R ’R
” (ここで、 RlおよびR2は同一であっても異なっていてもよく、 水素または4個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルキルもしくはベンジルを表す) の基を表し Z は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、6個以内の炭素原子を有し、7ノ素、塩素、
シアノ、4個以内の炭素原子を有スルアルコキシ、フェ
ニル、ベンジル才キシにより、または式 −C O R 3、もしくは一COOR’(ここで、 R3は直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルまたは
7エニルヲ表シ、 R4は水素、6個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、またはフェニルを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキルを表す)の基を表し、 Xが基 CHz CHz一 を表し、 Rが式 または 一C H = C H − 0H 0H または (この式において、 R%は水素、メチル、エチル、プロビル、イソプロビル
、プチル、イソプチルまたは第3ブチルを表し、 R1は水素、メチル、エチル、プロビル、イソグロピル
、プチル、イソブチル、第3ブチルもしくはベンジルを
表すか、または、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネ’,y’)ムもしくはアンモニウムのイオンを表
す)の基を表す ことを特徴とする、上記の第1および第2項記載の置換
1.8一ナフチリジン、およびその塩。
4.疾病防除用の上記の第1項記載の置換l,8−ナフ
チリジン。
チリジン。
5.一般式(Vll+)
(Vll1)
式中、
A は、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系列の4個以
内のへテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、トリ
フル才口メチル、トリフル才口メトキシ、いずれの場合
にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシ力
ルポニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる蓼換基
により、または6ないしIO個の炭素原子を有するアリ
ールにより一置換ないし三置換されていることもある3
ないし7員の異節環を表すか、または、いずれの場合に
も lO個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒド
ロキシル、6個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フ
エニルにより、もしくは式 −N R ’R ” (この式において、 RlおよびR2は同一であっても異なっていてもよく、
水素、6ないし10個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、8個以内の炭素原子を有し、
6ないしlO個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キル、もしくはアルキルスルホニルを表すか、または、 式 COR3 (ここで、 R3は8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフエ
ニルヲ表ス) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチ才、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、6ないしlO個の炭素
原子を有するアリールを表し、6ないしlO個の炭素原
子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオも
しくはアリールスルホニルにより、またはハロゲン、二
トロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリフルオロメト
キシ、トリ7ルオロメチルチオ、ペンジノレオキシもし
くは式 NR’Rコ1 (この式において、 RlおよびR8は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 Bは3ないし8個の炭素原子を有するシクロアルキルを
表すか、または、 トリフノレオ口メチノレまt二は、ノλロゲン、トリフ
ルオロメチルもしくは8個以内の炭素原子を有するアル
キルチオにより置換されていることもある、12個以内
の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるア
ルキルを表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、6ないし10個の炭素原子を有するアリー
ルを青し、 DおよびE は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、8個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フェノ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは8個以内
の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されている
こともある, 10個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルを、または式 −NR’R! (この式において、 RlおよびR2は上記の意味を有する)の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルボニル、またはアミノにより置換されている
こともある、6ないし10個の炭素原子を有するアリー
ル、アリールオキシまたはアリールチオを表し、 Y は式 F ZG(この
式において、 F は水素、ヒドロキシル、メルカプトまたはハロゲン
を表すか、またはlθ個以内の炭素原子を有し、7エニ
ルにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキル
チオを表すか、またはベンジルオキシ、6ないしIO個
の炭素原子を有するアリールオギシもしくはアリールチ
オ、または式 −N R ’R ” (ここで、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表し、 Z は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にも10個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、8個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、ペンジル才キシ、6ないし10個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の4個以内のへテロ原
子を有する5ないし7員の異節環により、または式 一NR’R” −COR3、もしくはGOOR’ (ここで、 nl、R!およびR3は上記の意味を有し、R′は水素
もしくはlO個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、
フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 6ないし10個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 R7はアルキルを表す のケトンを還元し、 酸の製造の場合にはエステルを加水分解し、ラクトンの
製造の場合にはカルボン酸を環化し、塩の製造の場合に
はエステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物(X = CH2 GHz )
の製造の場合にはエデン化合物(X = −CH−CH−)を慣用の方法に従って水素化し、かつ
、 適宜に異性体を分割することを特徴とする、一般式 A 式中、 A%B,D%E 8よびYは上記の意味を有し、 X は式 −CH,−CH, の基を表し、 R は式 または C H = C H 0H OH または (この式において、 R6は水素または10個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 R6は水素または10個以内の炭素原子を有し、7エニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分か
れのあるアルキルを表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す) の基を表す の置換1.8−ナ7チリジン、およびその塩の製造方法
。
内のへテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、トリ
フル才口メチル、トリフル才口メトキシ、いずれの場合
にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシ力
ルポニルよりなる系列の同一の、もしくは異なる蓼換基
により、または6ないしIO個の炭素原子を有するアリ
ールにより一置換ないし三置換されていることもある3
ないし7員の異節環を表すか、または、いずれの場合に
も lO個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒド
ロキシル、6個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フ
エニルにより、もしくは式 −N R ’R ” (この式において、 RlおよびR2は同一であっても異なっていてもよく、
水素、6ないし10個の炭素原子を有するアリールもし
くはアリールスルホニル、8個以内の炭素原子を有し、
6ないしlO個の炭素原子を有するアリールにより置換
されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
キル、もしくはアルキルスルホニルを表すか、または、 式 COR3 (ここで、 R3は8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフエ
ニルヲ表ス) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチ才、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、6ないしlO個の炭素
原子を有するアリールを表し、6ないしlO個の炭素原
子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオも
しくはアリールスルホニルにより、またはハロゲン、二
トロ、シアノ、トリフル才口メチル、トリフルオロメト
キシ、トリ7ルオロメチルチオ、ペンジノレオキシもし
くは式 NR’Rコ1 (この式において、 RlおよびR8は上記の意味を有する)の基により置換
されており、 Bは3ないし8個の炭素原子を有するシクロアルキルを
表すか、または、 トリフノレオ口メチノレまt二は、ノλロゲン、トリフ
ルオロメチルもしくは8個以内の炭素原子を有するアル
キルチオにより置換されていることもある、12個以内
の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるア
ルキルを表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルポニル、またはアミノにより置換されている
こともある、6ないし10個の炭素原子を有するアリー
ルを青し、 DおよびE は同一であっても異なっていてもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、8個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フェノ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは8個以内
の炭素原子を有するアルキルチオにより置換されている
こともある, 10個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキルを、または式 −NR’R! (この式において、 RlおよびR2は上記の意味を有する)の基を表すか、
または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ口メチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシ力ルボニル、またはアミノにより置換されている
こともある、6ないし10個の炭素原子を有するアリー
ル、アリールオキシまたはアリールチオを表し、 Y は式 F ZG(この
式において、 F は水素、ヒドロキシル、メルカプトまたはハロゲン
を表すか、またはlθ個以内の炭素原子を有し、7エニ
ルにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしくはアルキル
チオを表すか、またはベンジルオキシ、6ないしIO個
の炭素原子を有するアリールオギシもしくはアリールチ
オ、または式 −N R ’R ” (ここで、 R1およびR2は上記の意味を有する)の基を表し、 Z は酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にも10個以内の炭素原子を有
し、ハロゲン、シアノ、8個以内の炭素原子を有するア
ルコキシ、ペンジル才キシ、6ないし10個の炭素原子
を有するアリールもしくはアリールオキシにより、窒素
、酸素もしくは硫黄よりなる系列の4個以内のへテロ原
子を有する5ないし7員の異節環により、または式 一NR’R” −COR3、もしくはGOOR’ (ここで、 nl、R!およびR3は上記の意味を有し、R′は水素
もしくはlO個以内の炭素原子を有し、ヒドロキシル、
フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
を表すか、または、 6ないし10個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 R7はアルキルを表す のケトンを還元し、 酸の製造の場合にはエステルを加水分解し、ラクトンの
製造の場合にはカルボン酸を環化し、塩の製造の場合に
はエステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物(X = CH2 GHz )
の製造の場合にはエデン化合物(X = −CH−CH−)を慣用の方法に従って水素化し、かつ
、 適宜に異性体を分割することを特徴とする、一般式 A 式中、 A%B,D%E 8よびYは上記の意味を有し、 X は式 −CH,−CH, の基を表し、 R は式 または C H = C H 0H OH または (この式において、 R6は水素または10個以内の炭素原子を有する直鎖の
、または枝分かれのあるアルキルを表し、 R6は水素または10個以内の炭素原子を有し、7エニ
ルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分か
れのあるアルキルを表すか、または、 6ないしlO個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す) の基を表す の置換1.8−ナ7チリジン、およびその塩の製造方法
。
6.上記の第1項記載の1.8−ナ7チリジンを少なく
ともl種含有する医薬。
ともl種含有する医薬。
7.上記の第1項記載の1.8−ナフチリジンを適宜に
慣用の助剤および賦形剤を用いて投薬に適した形状にす
ることを特徴とする上記の第6項記載の医薬の製造方法
。
慣用の助剤および賦形剤を用いて投薬に適した形状にす
ることを特徴とする上記の第6項記載の医薬の製造方法
。
8.上記の第l項記載の1.8−ナ7チリジンの医薬製
造用の使用。
造用の使用。
9.上記の第1項記載の1.8−ナフチリジンの超リポ
タンパク血液症、リポタンパク血液症もしくはアテロー
マ性動脈硬化症の処置用の、または血液中のコレステロ
ール含有量を低下させるだめの医薬製造用の使用。
タンパク血液症、リポタンパク血液症もしくはアテロー
マ性動脈硬化症の処置用の、または血液中のコレステロ
ール含有量を低下させるだめの医薬製造用の使用。
10.上記の第1項記載の1.8一ナフチリジンの疾病
防除用の使用。
防除用の使用。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Aは、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系 列の4個以内のヘテロ原子を含有していて もよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、いずれの場合にも8 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれの
あるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルよりなる系列の同一の、もしくは異なる置換基により
、または6ないし10個の炭素原子を有するアリールに
より一置換ないし三置換されていることもある3ないし
7員の異節環を表すか、または、いずれの場合にも10
個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒドロキシル
、6個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フェニルに
より、もしくは式 −NR^1R^2 (この式において、 R^1およびR^2は同一であっても異なっていてもよ
く、水素、6ないし10個の炭素原子を有するアリール
もしくはアリールスルホニル、8個以内の炭素原子を有
し、6ないし10個の炭素原子を有するアリールにより
置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルもしくはアルキルスルホニルを表すか、または
、 式 −COR^3 (ここで、 R^3は8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフ
ェニルを表す) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、6ないし 10個の炭素原子を有するアリールを表し、6ないし1
0個の炭素原子を有するアリール、アリールオキシ、ア
リールチオもしくはアリールスルホニルにより、または
ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ベンジル
オキシもしくは式 −NR^1R^2 (この式において、 R^1およびR^2は上記の意味を有する)の基により
置換されており、 Bは3ないし8個の炭素原子を有するシ クロアルキルを表すか、または、 トリフルオロメチルまたは、ハロゲン、トリフルオロメ
チルもしくは8個以内の炭素原 子を有するアルキルチオにより置換されていることもあ
る、12個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルを表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原 子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、
アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはアミ
ノにより置換されていることもある、6ないし10個の
炭素原子を有するアリールを表し、 DおよびEは同一であっても異なってい てもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、8個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フェノ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは8個以内
の炭素原子 を有するアルキルチオにより置換されていることもある
、10個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキルを、または式 −NR^1R^2 (この式において、 R^1およびR^2は上記の意味を有する)の基を表す
か、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原 子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、
アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはアミ
ノにより置換されていることもある、6ないし10個の
炭素原子を有するアリール、アリールオキシまたはアリ
ールチオを表し、 Yは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ (この式において、 Fは水素、ヒドロキシル、メルカプトまた はハロゲンを表すか、または8個以内の炭 素原子を有し、フェニルにより置換されていることもあ
る直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、アルコキ
シ、もしくはアルキルチオを表すか、または6ないし1
0個の炭 素原子を有するアリールオキシもしくはアリールチオ、
または式 −NR^1R^2 (ここで、 R^1およびR^2は上記の意味を有する)の基を表し
、 Zは酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にも10個以内の 炭素原子を有し、ハロゲン、シアノ、8個以内の炭素原
子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、6ないし10
個の炭素原子を有するアリールもしくはアリールオキシ
により、窒素、酸素もしくは硫黄よりなる系列の4個 以内のヘテロ原子を有する5ないし7員の 異節環により、または式 −NR^1R^2、−COR^3、もしくは−COOR
^4 (ここで、 R^1、R^2およびR^3は上記の意味を有し、R^
4は水素もしくは10個以内の炭素原子を有し、ヒドロ
キシル、フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換
されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルを表すか、または、 6ないし10個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 Xは式 −CH_2−CH_2−または−CH=CH−の基を表
し、 Rは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式において、 R^5は水素または10個以内の炭素原子を有する直鎖
の、または枝分かれのあるアルキルを表し、 R^6は水素または10個以内の炭素原子を有し、フェ
ニルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキルを表すか、または、 6ないし10個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す) の基を表す の置換1,8−ナフチリジン、およびその塩。 2、一般式(VIII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) 式中、 Aは、硫黄、酸素もしくは窒素よりなる系 列の4個以内のヘテロ原子を含有していて もよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、いずれの場合にも8 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれの
あるアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルよりなる系列の同一の、もしくは異なる置換基により
、または6ないし10個の炭素原子を有するアリールに
より一置換ないし三置換されていることもある3ないし
7員の異節環を表すか、または、いずれの場合にも10
個以内の炭素原子を有し、それ自体さらにヒドロキシル
、6個以内の炭素原子を有するアルコキシ、フェニルに
より、もしくは式 −NR^1R^2 (この式において、 R^1およびR^2は同一であっても異なっていてもよ
く、水素、6ないし10個の炭素原子を有するアリール
もしくはアリールスルホニル、8個以内の炭素原子を有
し、6ないし10個の炭素原子を有するアリールにより
置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキル、もしくはアルキルスルホニルを表すか、また
は、 式 −COR^3 (ここで、 R^3は8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキルもしくはアルコキシ、またはフ
ェニルを表す) の基を表す) の基により置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる
系列の同一の、もしくは異なる置換基により一置換ない
し五置換されていることもある、6ないし 10個の炭素原子を有するアリールを表し、6ないし1
0個の炭素原子を有するアリール、アリールオキシ、ア
リールチオもしくはアリールスルホニルにより、または
ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ベンジル
オキシもしくは式 −NR^1R^2 (この式において、 R^1およびR^2は上記の意味を有する)の基により
置換されており、 Bは3ないし8個の炭素原子を有するシ クロアルキルを表すか、または、 トリフルオロメチルまたは、ハロゲン、トリフルオロメ
チルもしくは8個以内の炭素原 子を有するアルキルチオにより置換されていることもあ
る、12個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
分かれのあるアルキルを表すか、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、いず
れの場合にも8個以内の炭素原 子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、
アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはアミ
ノにより置換されていることもある、6ないし10個の
炭素原子を有するアリールを表し、 DおよびEは同一であっても異なってい てもよく、 水素、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、8個以内
の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、フェノ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは8個以内
の炭素原子 を有するアルキルチオにより置換されていることもある
、10個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキルを、または式 −NR^1R^2 (この式において、 R^1およびR^2は上記の意味を有する)の基を表す
か、または、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、いず
れの場合にも 8個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはア
ルコキシカルボニル、またはアミノにより置換されてい
ることもある、6ないし10個の炭素原子を有するアリ
ール、アリールオキシまたはアリールチオを表し、 Yは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ (この式において、 Fは水素、ヒドロキシル、メルカプトまた はハロゲンを表すか、または10個以内の炭素原子を有
し、フェニルにより置換されていることもある直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルキル、アルコキシ、もしく
はアルキルチオを表すか、またはベンジルオキシ、6な
いし10個の炭素原子を有するアリールオキシもしくは
アリールチオ、または式 −NR^1R^2 (ここで、 R^1およびR^2は上記の意味を有する)の基を表し
、 Zは酸素または硫黄を表し、 Gは水素、いずれの場合にも10個以内の 炭素原子を有し、ハロゲン、シアノ、8個以内の炭素原
子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、6ないし10
個の炭素原子を有するアリールもしくはアリールオキシ
により、窒素、酸素もしくは硫黄よりなる系列の4個 以内のヘテロ原子を有する5ないし7員の 異節環により、または式 −NR^1R^2、−COR^3、もしくは−COOR
^4 (ここで、 R^1、R^2およびR^3は上記の意味を有し、R^
4は水素もしくは10個以内の炭素原子を有し、ヒドロ
キシル、フェニル、ハロゲンもしくはシアノにより置換
されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのある
アルキルを表すか、または、 6ないし10個の炭素原子を有し、それ自体ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはシアノにより置
換されていてもよいアリールを表す) の基により置換されていることもある直鎖の、または枝
分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表す) の基を表し、 R^7はアルキルを表す のケトンを還元し、 酸の製造の場合にはエステルを加水分解し、ラクトンの
製造の場合にはカルボン酸を環化し、塩の製造の場合に
はエステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物(X=−CH_2−CH_2−)の製造
の場合にはエテン化合物(X= −CH=CH−)を慣用の方法に従って水素化し、かつ
、 適宜に異性体を分割することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 A、B、D、EおよびYは上記の意味を 有し、 Xは式 −CH_2−CH_2−または−CH=CH−の基を表
し、 Rは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式において、 R^5は水素または10個以内の炭素原子を有する直鎖
の、または枝分かれのあるアルキルを表し、 R^6は水素または10個以内の炭素原子を有し、フェ
ニルにより置換されていてもよい直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキルを表すか、または、 6ないし10個の炭素原子を有するアリールもしくはカ
チオンを表す) の基を表す の置換1,8−ナフチリジン、およびその塩の製造方法
。 3、特許請求の範囲第1項記載の1,8−ナフチリジン
を少なくとも1種含有する医薬。 4、特許請求の範囲第1項記載の1,8−ナフチリジン
を適宜に慣用の助剤および賦形剤を用いて投薬に適した
形状にすることを特徴とする特許請求の範囲第3項記載
の医薬の製造方法。
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