PT84975B

PT84975B - Processo para a preparacao de compostos trans-6-{2-(3- ou 4-carboxanido-pirrol substituido-1-il)alquil}-4-hidroxipiran-2-ona inibidores da sintese de colesterol e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT84975B
Application number: PT84975A
Authority: PT
Inventors: Bruce David Roth
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-05-30
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1990-02-08
Also published as: PT84975A; ZA873438B; DK271287D0; NZ220409A; FI872365A; FI88617C; NO168645C; US4681893A; JPS62289577A; NO1997012I1; DK171588B1; JPH0757751B2; MX9203095A; EP0247633B1; EP0247633A1; NL970034I2; AU601981B2; NO872259D0; LU90147I2; DE3767770D1

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de WARMER--LAM3SRT COMPANY, norte-amarica-na, (estados New Jersey), industrial e comercial, com domicílio em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da America, (inventor: Bruce D. Rotb, residente nos Estados Unidos da America), paras "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS TRANS-5-/" 2-(3- ou 4-CAR30XAMIP0 -PIRROL· SUBSTITUI DQ-l-IL)ALQUIL?--4-HIDROXIPIRAN-2-0NA INI3ID0R5S DA SITOSE DE COLESTEROL s de COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

Memória Descritiva

Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a compostos e composições farmacêuticas úteis como agentes hipocolss-tarolémicos e hipolipidémicos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a diversas trans-6-(2-(3- ou 4-carboxa-mido-pirrol súbstituido-l-il)alguil)-4-hidroxipiran-2-onas e aos correspondentes ácidos de anel aberto daí derivados, os quais são potentes inibidores do enzima 3-hidroxi-3-metil- * -glutaril-coenzima A redutase (HMG CoA redutase), às composi- • ções farmacêuticas que contém tais compostos, e a um processo 1 para inibir a bio-síntese cio posiçSes farmacêuticas. desterol utilizando tais corn-

Os elevados níveis de colesterol do sangue e de gorduras do sangue são as condições associadas à formação de artereos clero se. s.^be-se gue os inibidorescfe Hi-G-CoA redutase são eficazes para diminuir o nível de colesterol do plasma sanguíneo no Homem, especialmonte o colesterol de lipoproteínas õe baixa densidade (LDL-O) (ver b.S.brown e J. L. uoldstein, New Sngland Journal of ideâleine, 305, no. 9, 515-517 (1931). Verificou-se recentemente gue a redução dos níveis do colesterol LDL-0 proporciona protecção contra as doenças coronárias (ver Journal o£ t):e American Medicai Association, 251, n2. 3, 35.1-374 (1984). versos deri-3-metil-psn-

Alem disso, sabe-se çue d vados do ácido mevalonico (ácido 3,5-di-bidroxi tanoico) e a forma correspondente de lactona de anel fechado, a mevalono-lactona, inibem a bio-síntese de colesterol (ver F.K.Singer e outros, Proc. Soe, Bxper. 3iol. iled., 102 : 270 (1959) e F. H. Hulcher, Arcb. 3iochem. Mophys., 146 s 422 (1971).

As patentes norte-americanas n2s. 3983 140; 4049 495 e 4137 322 descrevem a produção fermenta-tiva de um produto natural, actualmente chamado compactina, gue possui um efeito inibidor ca bio-síntese do colesterol. Demonstrou-se gue a compactina possui uma estrutura complexa a qual engloba uma parte mevalono-lactona (Crown e outros, J. Chem. Soc. Feriem 1 (1976) 1165). A patente dos Estados Unidos 4255 444 de Oxa e outros descreve diversos derivados sintéticos do mevalono-lactona gue pos usa actividade antilipidémica. A patente dos Estados Unidos 4198 425 os aralguílie-ta mento de e 4262 013 de Mitsue e outros descrevem deriva cos de mevalono-lactona gue são úteis para o t

O c*

h i per1ipidémi a. A patente dos Estados "çpicos 4375 475 de Willard e outros descreve diversos corgostos substituídos de 4-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-onas n-3 sus forma 4(d)-trans--estereoisómerica, os quais são inioidcres da bio-síntese do colesterol. O pedido de patente t(sT PO 84/02131 descreve diversos análogos de ir.dol e derivados de mevalono-lac-tona que sSo uteis como agentes hipo—lipoproteinámicos a anti— -ateroscleróticos.

Sumário da invenção

De acordo com a presente invenção, proporcionam-se diversas trans-?-/~2-(3- ou i-carboxamido-pirrol substituido-l-il) alquil7“4--b:! droxipiran-*2-ons3 e os correspondentes ácidos de radical hidroxi de anel aberto delas derivados os quais são potentes inibicores c.í bio-síntese do colesterol em virtude da sua capacidade para inibir o enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-eoeri2Íir,a A recutase í—-G CoA re-dutase).

Em particular, no seu aspecto mais amplo a presente invenção proporciona compostos de fórmula I estrutural

OH

ftm que X á -CHL-* -GH2CH2GH2- ou -CH^HÍCHg)-, ' 1 r^ θ 1-naftilo; 2-naftilo; ciclo-hexilo; norbomenilo/ 2- 3-, ou 4-piridinilo; fenilo, fenilo substituído com fluor, cloro* bromo* hidroxilo; tri fluorometilo; al-quilo de ua a quatro átomos de carbono* alcoxi de um a quatro átomos de carbono* ou alcanoiloxi de dois a oito átomos de carbono· ' - if

Quer R2 quer R^ é -OONR^Rg em que Rg e "’J|^ aSo indilpendentemente hidrogénio; alquilo de um a seis ;|ttWPOe de farbono; 2-* 3-* ou 4-piridinilo; fenilo; fenilo If^ptltui^ com fluor* cloro* bromo* ciano* trif luorome tilo OU Cjar:bO-l^|coxl de três a oito átomos de carbono; e o outro duo Kj ou §3 · hidrogénio; alquilo de um a seis átomos de carbono; ciclé-propilo; ciclo-butilo; ciclo-pentilo; ciclo-hexi-lof fenilojf ou fenilo substituído com fluor, cloro, bromo* hidroxilo; trif luorome ti los alquilo de um a quatro átomos de carbono, alcoxi de um a quatro átomos de carbono* ou alcanoi-loxi de dois a oito átomos de carbono. , R4 é alquilo de um a seis átomos de car bono; oicle-propilo; ciclo-butilo; ciclo-pentilo; ciclo-hexiloi eu trif luorome ti lo. Ísií MN! :¾

Também estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção os hidroxi ácidos* e os respectivos sais ^unaaoeutijpamente aceitáveis* derivados da abertura do anel i&m laetona: dos compostos da fórmula I estrutural anterior.

Num aspecto da presente invenção propor-Clona-se um método para a preparação de compostos de fórmula I estrutural anterior o qual se caracteriza pelos seguintes paaaoa. primeiro faz-se reagir um composto substituído de ^ípirrol-l-il) alquilo7-aldeido da fórmula ·!?! - 4 -

;'Ί •i?iJ -S com o sal dilitio ou sódio-lítio de acete-acetato de para formar um composto com a estrutura

OH -X-CH-CH2~C~CH2~COOCH3 b) faz*se a redução do produto do passo a) com um compos to de trialguil-borano tal como o tributil-borano na pretença de boro-hldreto de sódio num solvente de so es) faz~se a oxidação do produto do passo b) com uma solução de peroxido de hidrogeneo aquosa alcalina para produzir um composto da fórmula

N-X \

H HO H V C — -CH2-C-CH - 5 -

<3) faz~$e a ciclização do procuto do passo c) para proporcionar uma lactona da formula I anterior, por aquecimento otim solvente inerte tal como o tolueno, podendo em alternativa converter-se o produto do passo c) num sal farmiceutieamente aceitável por métodos convencionais. Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas úteis como agentes hipo-ou hipo-colesterolémicos constituidos por uma ^eficaz de um composto hipolipidémico ou hipo-coles-le acordo com a presente invenção conforme ante- bom um veículo farmaceutica- mante aceitável. Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir a bio-síntese do colesterol doente que necessite de tal tratamento, por administrada uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica β^.Ι^ηη':'':ά|Γά8 referido.

Ί

'DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃOM

I % i

I

Os compostos da presente invenção englobam uma 'classe de trans-6-/~2-(3- ou 4-carboxamido-pirrol Substituido-l-il)alquil7-4-hidroxipiran~2-onas nos quais a parte piran-2-ona se liga, através de uma cadeia alquilo, ao núcleo de pirrol substituido no átomo de azoto, ou na posição 1, do pirrol· 0 grupo alquilo pode ser metileno, etileno, pro-pilano, ou metil-etileno. 0 etileno é a cadeia de alquil preferida para ligar o núcleo de pirrol substituido e o anel da 4-hidroxipiran-2-ona. Os co tipos tos de fórmula I estrutural anterior possuem dois centros de carbono assimétricos, um na posição 4-bidroxi do anel piran-2-ona, e o outro na posição 6 do anel jpiran-2-ona onde se liga o grupo alquil-pirrol. - 6 -

I

s

Ksta assimetria permite a constituição de quatro isomeros possíveis,-j dois dos quais são os isomeros R-cis- e S-cis-é outros dois são os isomeros R-trans- e S-trans-, A presinte ixivenção apenas contempla a forma trans- dos compostos de fórmula I anterior.

Nos conqpostos da presente invenção, a posição 2 do núcleo de pirrol substituído, e substituído com l~naftile; 2-naftilo; ciclo-hexilo: norbornenilo; 2-, 3-, ou 4~p£ridini$o; fenilo. fenilo substituído com fluor, cloro, bromo, hidroxilo; trifluormetilo; alquilo de um a quatro átomos de carbono, alcoxi de um a quatro átomos de carbono eu alcanoiloxi de dois a oito átomos de carbono. Os grupos substituiutes preferidos na posição dois do núcleo de pirrol são o fenilo substituído.

Nos conrpostos da presente invenção, a posição cinco do núcleo de pirrolké substituída com alquilo de um a seis átomos de carbono; ciclo-propilo; ciclo-butilo; ciclo-pentilo; ciclo-hexilo; ou trifluorometilo. Os substi-tulntea preferenciais são o alquilo ou o trifluorometilo sendo particularmente preferencial o isopropilo. A sequência de reacção preferencial que se utillsss para preparar compostos de presente invenção implica a Ciçlo-adição de um acetilo di-substituido, em que um substituin^e e car boxamido ou N~carboxamido substituído, para preporeloiíjpr um ácido N- aci 1-amino - c ar box í 1 i co substituido h para formar um pirrol substituido. Esta adição pode ocorrer de duas maneiras, conduzindo a um produto de adição do pirrol substituido em que o substituinte carboxamido reside no átomo Γ- de carbono três ou quatro do núcleo de pirrol.

Deste modo, dos compostos da presente invenção, b substitui quer da posição três quer da posição quatro do jjiúcleo de pirrol e 6-OONRgRg em que R5 e Rg são in&ependeátemente hidrogénio; alquilo de um a seis átomos de cetfeono; 2-, 3-, ou 4-piridinilo; fenilo; fenilo substituido - 7 -

ΊΙ -¾¾ ΟΟφ flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, ou carbo- -alcoxi de tr^s a oito átomos de carbono e a outra das duas posiçdes e [insubstituível ou substituível com alquilo de um a seis átomos de carbono* ciclo-propilo; ciclo-butilo; ciclo-pen-tiloi ciclo-hexilo; fenilo ou fenilo substituído com fluor, cloro, bromo, hidroxilo; trifluorometilo; alquilo de um a quatro átomos de carbono; alcoxi de um a quatro átomos de carbono# ou alcánoiloxi de dois a oito átomos de carbono.

Os grupos preferenciais para Rg e sSo | o hidrogánsp, fenilo, ou fenilo substituidos. No grupo parti-cularmente preferencial de compostos da presente invenção,

Rg á hidrogénio e Rg é fenilo ou fenilo substituído.

Os compostos da presente invenção preparam-se de acordo com o esquema de reacção geral indicado na Sequência X de Reacção a qual se baseia na química dos compostos mssión|dOS do tipo descrito originalmente por R. Huisgen e outros, Anp. Ohem. Int. Ed., 3 t 136 (1964).

Ir - 8 - TT-V j t1'*-·.· . * ' 1 il

ESQUEMÁ I BI REAOQlO COOCH.

Brt.CHCOOCH.

Irietil-amónia

R.-CH 1 i NH m- :> · íTtt ' r"- '·] '' · - .· íff: :T ' ·. -ΐ ,· τ: ΤΒ’.ΒΒ. : ; .. . ‘ -'í; iT ' : , ff. ff; ' % â ff: BT-f f;.'' . f f f'f . ff?.' . ‘ : f 5£'·Α·Β·'·Β;γ .- -X-NH,

III

X0 9 VJ

IV ©;.;. :¾ - 1 - ? m V-

. ' . :- s. ' ' v ·.·< , . v i : .·" BtV·' ‘ r". ίτ- ff,.'-f ,'T ' "'rJ? ' .f 1 ' 1 "... ' 1 orf- .· -11.1 tíf V Μ!?·· -'1.'“'·' ' . . s::; . .. ·-. . U TTTT/ Tf fe- ' ... ..

\ : V -I 1) R4COCl 2) NaOH, H20

Ac 2°

r /COOH ^CH

r2-cec-r3 VI V cil 0

'TB 'T r.: ·.. ' - '

CHO

íf VIII a VIII b b;., rf ; >/ Ϊ"-' - 9 -

·Π;1? ;!ίί! íili

Os conhecidos ou facilmente preparados ^^at#re alft-halo-esteres de fórmula II estrutural fazem-se ; reagir con os conhecimentos compostos 2-/~ 1- (2-amino-alquil]J7-·- -1«3-dloxalano, III, na presença de um purificador de ácido tal como # trietil-amina para proporcionar os N-alquil-alfa-í -aminoesteres, IV. Faz-se a acilação dos aminoesters IV com tua halogeneto ácido e seguidamente faz-se a hidrólise numa solução de base aquosa para proporcionar os N-acil-N-alquil V,

Fazem-se reagir N-acil-N-alquil amino-ácldos, com os compostos carboxamldo-acetilenioos, apropria-damente substituídos, VI/ na presença de um anidrido ácido pare produzir uma mistura de compostos isomericos VIIa e VIIb de pijrrol substituído. Dependendo dos substituintes presentes*, esta reaoção de ciclo-adição proporciona diferentes proporçdes dos dois produtos. Por exemplo, na situação em que R^| á trifluorometilo, a reacção produz quantidades gros-selramante equimolares dos dois produtos isomericos. Em tais situaçdes, os dois produtos isomericos separam-se por técnicas cromafcográficas bem conhecidas na especiálidfiii#'e depois* se necessário, purificam-se por recristalização. Por outro lado* no caso em que R4 e 1-metll-etilo, a reacçSo de oiolo-adição produz predominantemente um produto que se pode purificarapenas por recristalização. A hidrólise da função acetal dos oom- poStos VIXa e Vllb numa solução ácida aquosa proporciona os aldeídos VIIIa e VXIIb. Os aldeídos VIII ainda se podem dascrito na sequência a dois, de reacçSo. converter nos compostos da presente invenção pelo processo F- fm-r-: Ns'· '-:í

M - 10 -

O θ |j θ NaLi(CH CCtfCOOCH

SEQUENGIA Π DE REACÇÃO

HO

IX a IX b

1) Tributilbo:rattO 2) Borohidrato Θ

3) h2o2, OH HO h

\ / V V—ch2-c-ch2cooh X a X b - 11 -

Os compostos de aldeído, VIII, fazem-sej reagir com o sal de dilitio ou de lítio-sódio do aceto-aeeta-to de metilo para produzir os correspondentes 7-(pirrolil--substituido)-5-hidroxi-3-oxo-heptanoatos, IX. Os heptanoatos IX dissolvem-se num solvente polar tal como o tetra-hidro-furano no qual se fez borbulhar uma pequena quantidade de ar. Adiciona-se à mistura o trialquil-borano ligeiramente em excesso, tal como o tributil-borano e depois arrefece-se para uma temperatura compreendida preferencialmente entre 0°0 e -78°C após o que se adiciona o boro-hidreto de s(5dio0

Agita-se a mistura durante uma a duas j horas aproximadamente e depois oxida-se por adição de uma solução de peróxido de hidrogéneo aquosa básica. A reacção produz os ácidos 7-(pirrolil-substituido)-3,5-di-hidroxi--heptanoicos, X, em que o produto contém predominantemente a desejável configuração R*, R* nos átomos de carbono três e cinco que suportam os grupos hidroxi. 1 |

Os ácidos podem converter-se num sal correspondente farmaceuticamente aceitável por meios convencionais, se desejado, ou podem ciclizar-se nas trans-6-/“2--(pirrol-l-il)-substituidas)alquil7piran-2-onas, I, por desidratação num solvente inerte tal como o tolueno ao refluxo, com redução azeotrápica da água. Descobriu-se que o passo de ciclização proporciona um material que contém entre 85 e 90$ da configuração trans desejada do grupo 4-hidroxi relativa ao grupo 6-(pirrol-l-il-substituido)alquilo no anel piran-2-ona-lactona.

Os hidróxi-ácidos de anel aberto de fórmula II estrutural anterior são intermediários na síntese dos compostos de lactona de fórmula I e podem utilizar-se quer na sua forma de ácido livre ou na forma de um sal de amina ou de metal farmaceuticamente aceitável pelo processo farmacêutico da presente invenção, Estes ácidos reagem para formar sais de amina e de metais farmaceuticamente aceitáveis. - 12 -

V t

0 termo "sal de metal farmaceuticamente aceitável" engloba o sal formado com iães de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro e zinco. 0 termo "sal de amina farmaoeuti-camente aceitável" engloba os sais com amónia e com bases azotadas suficientemente fortes para formar sais com os ácidos carboxílicos. As bases úteis para a formação de sais de adição de base não bóxicos farmaceuticamente aceitáveis, de oompostos da presente invenção, formam uma classe cujos limites são facilmente compreendidos pelos especialistas na matéria. A forma de ácido livre dos compostos da presente invenção pode regenerar-se a partir da forma de sal, se desejado, fazendo contactar o sal com uma solução aquosa diluída de um ácido tal como o ácido clorídrico. Os sais de adição de base podem diferer da forma de ácido livre dos compostos da presente invenção em características físicas tais como a solubilidade e o ponto de fusão, mas consideram--se equivalentes à forma de ácido livre para os fins da presente invenção.

Os compostos da pres ente invenção po- j dem existir na forma solvatada ou não solvatada. Em geral, as formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como a água, o etanol e semelhantes são equivalentes às formas não solvatadas para os objectivos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes hipo-colesterolémicos ou hipo-lipidémi-oos em virtude da sua capacidade para inibir a bio-síntese do colesterol através da inibição do enzima 3-hidroxi-3-me- i til-glutaril-coenzima A redútase (HMG—CoA redutase). A capacidade dos compostos da presente invenção para inibir a bio-síntese do colesterol mediu-se por dois processos. Um primeiro método (designado por ras-treio CST) utilizou o procedimento descrito por R.E. Dugan e outros, Arohiv. Biochem. Biophys.. (1972), 152, 21-27« Neste processo aumentou-se o nível da actividade do enzima - 13 -

I

HMGr-CoA em ratazanas de laboratório alimentando-se com uma dieta contendo 5 $ de colestiramina durante quatro dias, após o que se sacrificaram as ratazanas.

Pez-se a homogenização dos fígados das ratazanas e mediu-se a i ncorporação do colesterol-14 0-ace-tato em lipido não saponifieável, pelo homogenato de fígado de ratazana. Mediu-se a concentração micromolar do composto necessário para a inibição a 50$ da síntese do esterol durante um período de uma hora, e experimentou-se na forma da valor IC 0 segundo processo (designado por ras-treio COR) utilizou o procedimento descrito por I. Kita. e outros, J. Clin. Invést«, (1980), 66 : 1094 - 1100. Neste processo, mediu-se a quantidade de ^C-HMG-OoA convertido em ^C-mevalonato na presença de uma preparação purificada do enzima de HMG-CoA redutase. Mediu-se a concentração micromolar do composto necessário para a inibição a 50 $ da síntese do colesterol e registou-se como valor IC^q. A actividade de diversos exemplos de compostos representativos de acordo com a presente invenção apresenta-se na tabela I, e comparara-se com a do composto da técnica anterior a compactina. - 14 -

I

I ο Ρ +3 •Η /Η ctíου (Λ Ο <ϋ ιΛ ι—) υ Μ Οe ο »-» ρ cn ϋ Ο •Η s

ο ο C0 ο (Ν CV] ο Ο ο ο ο ο ο UO C0 VO η ο ι—1 (Ν ο ο Ο ο ο ο Ο •ο* (¾ <Ν CO ca υ η co ca b Ρμ ο υ υ I I ι

TABELA I

04

X ο -Ρ m ο Pi β οο - 15 -

I I I CN

CNκ U <Ν Ο I

CS Xο CS «υ I

caυ <Νcaο I Ρο •Η Ρ ω ο -Ρ μ) α ε-ί, λ Η <Ν νΊ (Μ C •Η +3ο ctí Pi eοο ι

Para a composição de composições farmacêuticas a partir de compostos da presente invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida englobam os pós, pastilhas, grânulos dispersíveis, cápsulas, comprimidos e supositórios.

Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou várias substâncias que também actuam como diluen-tes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes para a desintegração de pastilhas; também pode ser um material de encapsula-ção.

Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se mistura com o componente activo finamente dividido. Nas pastilhas, o composto activo mistura-se com o veículo que possua as necessárias propriedades ligantes em proporções adequadas e compacta-se na forma e dimensões desejadas.

Para a preparação de supositórios, funde-se primeiro uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de gliceridos de ácido gordo e de manteiga de cacau, e depois dispersa-se aí o ingrediente activo, por exemplo com agitação. Depois verte-se a mistura homogénea fundida em moldes de dimensões convenientes e deixa-se arrefecer e solidificar.

Os pós e as pastilhas contém de prefe- | rência entre 5 e 70$ em peso de um ingrediente activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, goma alcantira, metiloTcelulose, carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. - 16 -

0 termo "preparação" pretende englobar a formulação de um composto activo com um material de enca-psulação como veículo que proporciona uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) está rodeado por um veículo, o qual fica deste modo em associação com aquele. De modo semelhante, também se englobam os comprimidos. As pastilhas, pés, comprimidos e cápsulas podem utilizar-se como formas de dosagem adequadas para administração oral.

As preparações na forma líquida englobam as soluçães adequadas para administração oral ou parente-ral, ou suspensões e emulsões adequadas para administração oral. As soluções do composto activo em águas esterilizadas ou as soluções esterilizadas do composto activo em solventes que englobam á água, etanol, ou propileno-glicol, podem referir-se como exemplos de preparações líquidas adequadas para administração parenteral.

As soluções esterilizadas podem preparar-se por dissolução de um componente activo no sistema dissolvente desejado, fazendo-se passar depois a solução resultante através de um filtro de membrana para a esterilizar ou, em alternativa, fazendo a dissolução do composto esterilizado num solvente previamente esterilizado sob condições de esterilização.

As soluções aquosas para administração oral podem preparar-se por dissolução de um composto activo em água e por adição de aromatizantes, agentes de colo|-ração, estabilizadores, e agentes de espessamento adequados conforme desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem preparar-se fazendo a dispersão do componente activo finamente dividido em água em conjunto com um material viscoso tal como as gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sédio, e outros agentes de suspensão conhecidos na especialidade farmacêutica - 17 -

De preferência» a preparação farmacêutica aprasanta-se na forma de dosagem unitária. Nesta forma» a preparação divide-se em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada» contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo, pés em frascos og ampolas» cápsulas e pastilhas embaladas. A forma de dosagem unitária pode ser a prépria cápsula, comprimido ou paftilha, ou pode ser um numero apropriado de qualquer destas forams embaladas. :WÍ

Na utilização terapêutica com agentes blp£»llpl<Spmleoe ou hipo-colesterolémicos, os compostos utili-de aoordo com o método farmacêutico da presente inven-e admi|íistram~se a um doente em níveis de dosagem cornpreen didas entrê 40 mg e 600 mg por dia. Para um adulto humano normal com aproximadamente 70 kg de peso do corpo, isto significa uma dosagem entre aproximadamente 0.5 mg Ag e 8,0 mg Ag dbl corpo por dia.

Contudo, as dosagens podem variar segundo as necessidades do paciente, a gravidade e o estado a ser tratado» e com o composto que se utiliza. A determinação das dosagens óptimas para uma situação particular e da competência. de especialistas na matéria.

Os exemplos seguintes ilustram os pro-iculares para a preparação de compostos de acordo te invenção. Bates exemplos são ilustrativos e . sr— >. — ~ não davam jaonslderar-se como sendo limitativos do êxito da invenção conforme fica definido pelas reivindicações anexas. ··-·'*· .· - i:

MOKPLO I

s-5-(4-Fluoro-fenil)-2-(1-metil-eti1?-N,4-/* 2-Ctetra-4-hidro-hldroxi-6-oxo~2H-piran-2-11)-3-carboxamida - 18 -

Paeso A· Preparação do éster etílico do ácido al2- -(l,3-dioxolan-2-il)etil)-amino)-4-fluoro-benzeno--ecético. ' Adicionou-se uma solução de 26 g (220 , tamol) de 2-^”l-(2-amlno-etil27-l, 3-dioxolano em 50 ml de aceto-nitrilo, àtemperatura ambiente e com agitação, a uma solução d· 200 mmol de éster etílico do ácido alfa-bromo-4-fluoro--benzeno-«<|ítieo (J. W. Epstein e outros, J. Med. Chem., 24t 481-49Q (1981)) e de 42 ml (300 mmol) de trietil-amina em 350 ml de dfeetonitrilo, Agitou-se a mistura resultante â temperatura aif^iente durante a noite e depois verteu-se em 500 ml de éter dietílico. Extraíu-se a suspensão resultante com 300 ml de água e depois extraíu-se duas vezes com porções de 300 ml de ácido clorídrico 2M. Os extratos combinados alcalini-zaram-se com uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 25 % e extraiu-m duas vezes com porções de 500 ml de acetato de etilo. Co®W-narara"Se os extractos de acetato de etilo, lava-ram-se sucçpsivamente com água e com uma solução alcalina, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o agente de çpoagem por filtração e concentrou-se o resíduo jjerm proporcionar 49,5 g de éster etílico do ácido alfa- £ 2-(1,3-dioxolan-2-ll)etil7amino7~4-fluoro-benzeno-acético. 0 espectro de ressonância magnética a 90 MHz do produto em deutero-clorofórmio ra sinais em 1.18 (tripleto, 3H, J*7 Hz)/ 1.85 LtipX.t*. 2Ht) / 2.20 singleto largo, 1H) ? 2.6 (multipleto, WÚf 3*8S (multipleto, 4H)> 4.1 (quarteto, 2H), J-7 Hz); 4*22 (singleto, 1H)| 4,83 (tripleto, 1H, J-4.5 HZ); e 6.8- ' ' ' -ff' -7*3 (multipleto, 4H) partes por milhão a partir de tetra--metil-silèno como padrão interno) ‘Síá®:' B. Preparação do ester etílico do ácido alfa-,/"/ 2- -(1,3-dioxolan-2-i1)eti17- (2-meti1-1-oxopropi1)amino) -4-fluoro-benzeno-acético. - 19 -

5; %Dissolveram-se 30 g (100 mmol) do éster etílico do ácido alfa-</”/~2-(1/3-dioxolan-2-il) etil7 aminoT--4-Ôuoro-áienzeno-acético do passo A, em 200 ml de diclorome-taa0 «!»,<so*v|unto oom 28,6 ml (205 mmol) de trietilamina, e arre- y j ' e ;|jq<»Ktft*sp a jnistura resultante para 0°C sob uma atmosfera de azo-$e:iaj|0O· Adicionou-se lentamente com agitação uma solução de ::í Λ;;|

Jil ml ,(105 mmol) de cloreto de isobutirilo em 50 ml de diclo-rometano. Depois de a adição estar completa, agitou-se a mis-ζ tura durante mais 60 minutos e depois verteu-se em 100 ml de éter dietílico. Lavou-se a solução de éter sucessivamente oom porçdea de água# ácido clorídrico 2M, uma solução de bicarbonato de sódio, e com uma solução salina e depdis secou- ^!ÍFÍi'1 ' I , 1' -se aobre sulfato de magnésio anidro* A evaporação dos solventes projprcionou 35 g de éster etílico do ácido alfa- -dioxolan-2-il) etil/-* (2-metil-l-oxopropil) amino7-«4«£luoro-benzeno-acático * 0 espectro de ressonância magnética dos protdes a φ MHz, de uma solução do produto em deutero-clo-roférmio, apresentou sinais em 1.2 (multipleto, 9H); 1.7 (multipleto# 2H)# 2.85 (multipleto, 1H); 3,35 (multipleto, 2H)t 3è80 |multipleto, 4H); 4.20 (quarteto, 2H), J*7 Hz); I '4,60 (trip|eto, 1H, J-4.5 Hz); 5.81 (singleto, 1H); e i 6.8-7.3 (multipleto# 4H) partes por milhão e a partir de te-r tra-metil-Silano como padrão interno

Passo C» Preparação do ácido alfa-/”£"2- (1, 3-dioxolan-2-il)--etil/- (2-metil-l-oxopropil) amino7-4-f luoro-benzeno-«acético ii.., Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 35 :f (95*3 mmol) do éster do passo B e de 12 g (300 mmol) de 'h ' -

hidréxido de sédio em 480 ml de Metanol:água 5:1, e agitou-se " durante 2 boras. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente, eoncentrou-se, e diluiu-se por adição de 500 ml de i&gua· Extraiu-se a solução resultante com éter e acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 6M arrefecido com gelo e 20 depois extraiu-se duas vezes com> porções de 300 ml de aceta-*~o de atilo*

Os extractos combinados lavaram-se com uma solução salina# secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro# e evaporou-se para proporcionar 30 g de ácido alfa- /C2-(l# 3-dioxolan-2-il)-etil7~ (2-metil-l-oxopropil) amino7--4«fluoro-benzeno-acético bruto que se utilizou sem qualquer purificação posterior. 0 espectro de ressonância magnética doe protões 90 MHz# de uma solução do produto em deutera-clo-roformio apresentou sinais em 1.11 (doubleto# 6H# J*7 Hz); 1.4-1.9 (multipleto# 2H); 2#85 (multipleto# 1H) 3,32 .(muitiple-to# 2H); 3.75 (multipleto# 4H); 4#52 (tripleto# 1H# J«4#5 Hz); $.73 (singlfto# 1H); e 6.8-7.3 (multipleto# 4H) partes por milhão a partir de tetra-metilsilano como padrão interno.

Preparação de N#3-difenll-propinamida.

Adicionou-se gota a gota uma solução de 171 mmol de diciclo-hexil-carbo-di-imida em 250 ml de dicloro-qaetano, durante um período de duas horas a 0°c# a uma suspensão de 171 mmol de ácido propiólico# 179,6 mmol de anilina e de 5 mmol de 4-dimetil-amino-piridina em 400 ml de diclorometano. Depois de completada a adição# agitou-se a mistura durante mais trinta minutos e depois diluiu-se com éter dietílico. A mistura resultante filtrou-se através do gel de sílica# concentrou-se# e recristalizou-se o resíduo para proporcionar 30.5 g de N#3-di£enil-2-propinamida# pf 122-123°C Analisado pera cl5H13N0.

Qal.e. ' ; C, 80,69»; H, S.87X» N, 6.27%;

BnOCmtrado > t C# 80# 54%; H# 5.58%; N# 6.52%.

- . X 0 espectro de infravermelhos de um aglomerado KBr do composto apresentou os picos principais a 21 »

-1 :f»|( 2215« 1630« 1595* 1549* 1490* 1445* 1330, 756 e 691 cm f«l«9 E. ]jfreparação de l-/“2-(l,3-dioxalan-2-il)etil7-5-(4-•ffluoro-fenil) -2- (1-metil-etil)-N* 4-difenil-lH-pir-fol-3-carboxamida

Aqueceu-se a 90 C uma solução de 95 g <260 «mol)|d® ácido alf*-££2- (1,3-dioxolan-2-il) etil?~ (2-mefcil~|~oxopropil) amins7“4-fluoro-benzeno~acético, prepara· .60 confQra| descrito no passo C anterior, e de 98 g (439 mmol) de E* 2-diíenil-propenoico-carboxamida, preparado conforme

Yi 1 ' ·· -¾ descrito nflf passo D anterior, com agitação durante quatro (ooo^reu uma vigorosa libertação de gás durante duas b&irajp)» Df^orrido esse tempo, arrefeceu-se a mistura para a teSq^eratuiil ambiente e croma tografou-se duas vezes em gel de sílica* diluindo com hexano*acetato de etilo 4:1 para se se- lif parar o produto (R^ * O* 35) de material de partida (R^O* 5). A recristalização do produto a partir da ater isopropílico proporcionou 59*5 g (119,3 mmol) de 1-(1* 3-dioxolan-2-il)etil7-5-(4-fluoro-fenil)-2-(1-metil--atil)-N,4«difenil-lH-pirrol-3-carboxamida* pf 159-162°C.

Analisado para %AlH,2°3»

Calculado tacentrado m ::;i

:K C* 74*68%; H* 6* 27%; N* 5*62%. C, 75*04%; H, 6,12%; N* 6*89%.

Passo P. Preparação de 5-(4-fluoro-fenil)-2-(1-metil-etil)-1-»(3-oxopropil)*-N, 4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida.

Aqueceu-se ao refluxo com agitação duran· ta 24 hora! uma solução de 59 g (118,3 mmol) de 1-/" 2-(1,3--dioxolan-2-il)etil7-5-(4-fluoro-fenil)-2-(1-metil-etil)-«N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida* do passo E anterior, e 0*4 ml de ácido clorídrico concentrado em 1200 ml de etanol anidro. Decorrido este tempo arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, concentrou-se, e extraíu-se o resíduo com 1200 ml de acetona*água 3:1 e adicionaram-se 5 g de ácido 22 - p-tolueno-sslfónico. Aqueceu-se a mistura ao refluxo com tpitação dvprante dois dias e decorrido este tempo arrefeceu--se a soluçllo para a temperatura ambiente e repartiu-se entre .1 litro de éter dietílico e 200 ml de uma solução salina.

Separou-se a fase orgânica, lavou-se ;e oom uma solução de bicarbonato de sódio e com secou-se sobre sulfato de magnésio anidro '·§ OOQCentrçjp-se, o óleo resultante dissolveu-se na quantidade y&tifena necfjssária de óter isopropílico quente. Os cristais φΜ ee formaram por arrefecimento recolheram-se por filtração para proporcionar 36,8 g de 5- (4-fluoro-fenil)~2- (1-metil-etil--1-(3~oxopropil)-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida. A partir do licor mãe obteve-se uma colheita adicional de 9,8 g de

Analisado para ^29^27^2° 31 ÇalCul. I C, 76,63%; H, 5,99%; N, 6,16%;

Bncontrado t C, 76,48%; H, 6,20%; N, 6,14%.

Passo 6. Preparação do éster metilioo do ácido 2-(4-fluoro--fenil)-delta-hidroxi-5-(l~metil-etil)-Beta-oxo-3-rfenil-4-^/ffenil-amino)-carbonil7-lH-pirrol-l-4heptanóico A<3Ícionou-se gota a gota uma solução de aoato-acetato de metilo (26,4 ml; 243 mmol) em 250 ml de tetra-•ehidrofurado anidro, a uma suspensão agitada de hidreto de éódio layaio com hexano (6,4 g; 267 mmol) em 200 ml de tetra--hidrofuraiio a 0°C. Quando cessou a libertação de gaz adiciona-ram-sa gota a gota 97,2 ml de n-butil-lítio 2,5 M, durante um de 60 minutos.

A solução resultante agitou-se durante 30 minutos a 0°C e depois arrefeceu-se para -78°C após o que se adicionou uma solução de 36,8 g (80,9 mmol) de 5- (4-fluo-ro-£enil)-f-(1-metil-etil)-1-(3-oxopropil)-N, 4-difenil-lH-•pirrol-3-farboxamida, do passo F anterior, em 100 ml de tetra- - 23 -

-hidrofuraÉ» durante um período de trinta minutos. A solução resultante agitou-se durante 30 minutos a -78°c e depois ague-een.-se par* 0°C mantendo-se assim durante um período adicional minutos.

Depois acidificou-se a mistura por adi-Çlo gota ajgota de 300 ml de ácido clorídrico 3M aquecido com gelo# diluiu-se com ater, lavou-se sucessivamente com água e 'Π! / dom uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se. A cromatografia intermitente do resíduo proporcionou 37,9 g de éster metílico do ácido 2-(4--fluoro-fenil)-delta-hidroxi«5-(1-metil-etil)-beta-oxo-3-fe-Oll) -4-^f (fenil-amino) -carbonilT-lH-pirrol-l-heptanóico.

Para este produto, o espectro de ressonância magnética dos protões a 90 MHz, apresentou sinais a 1.50 (doubleto, 6H, J*7 Hz); 1.80 (multipleto, 2H); 2.45 (dou-bleto,2H, J»7 Hz); 2.8 (largura, 1H); 3.33 (singieto, 2H); 3,5 (multipleto, 1H); 3,67 (singieto, 3H); 3.8-4.0 (multiple-' to# 2H); e|-6.8-7.3 (multipleto, 14H) partes por milhão a partir de tetra-metil-silano como padrão interno. , Passo H. Preparação de ácido RSt, R* -2- (4-fluoro-fenil-beta-Ϋ -delta-di-hidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4- (fenil-amino)carbonil7-lH-pirrol-l-heptanóico e de trans-5-(4-fluoro-fenil)-2-(1-metil-etil)-N, 4--difenil-l-/~ 2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-il) etijL7“lH-pirrol-3-carboxamida

Com uma seringa fez-se borbulhar ar (€0 ml} através de uma solução de ésteres metílicos do ácido 2-(4-fluorC-fenil)-delta-hidroxi-5-(1-metil-etil)-beta-oxo-%»3«*fenil)-4-/” (fenil-amino) carbonilT-lH-pirrol-l-heptanóico (48 g; 84,1 mmol) e de 92,5 ml de tributil-borano 1M em 100 ml de tctrp-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura durante a noite à tenperatura ambiente e depois arrefeceu-se para -78°C. Adlcionou-ie uma porção de boro-hidreto de sódio (3,85 §; 101,8 mmol} à solução arrefecida. Deixou-se a mistura aguecer I .·ι·τ i M n :-i m ,MÍf m w M :=!i 24 - .i| lentamentepara 0° C durante um período de três horas# tendo havido durante este período vigorosa libertação de gaz. 0 banho de gelo seco-acetona aplicado ao vaso dereacção foi substituièo por um banho de gelo e

seguidos por 204 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquoso 3M e por 30«5 ml de uma solução de peróxido de hidrogéneo aquosa a 30 %.

Agitou-se vigorosamente a mistura enquanto se deixava aquecer ate à temperatura ambiente durante a noite.Depdis repartiu-se a mistura entre óter dietílico e água e separou-se a camada aquosa, acidificou-se, e extraiu- : ' k fp- -se com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo lavou-se com uma solução salina, secou-se eevaporou-se para proporcionar o ácido RU, R* -2-(4-flucro-fenil-beta-delta-di-hidroxi-•5- (l-metil**etil)-3-fenil-4-/~ (fenil-amino) carbonil7-lH-pir- £01*1-oional.

bruto que se utilizou sem purificação adi 0 ácido bruto removeu-se com tolueno e oonvmrtou-lie em lactona por aquecimento ao refluxo durante seis horas» Fez-se a cromatografia deste produto para propor-çiçpar 90 j| de trans-5-(4-fluoro-fenil)-2-(l-metil-etil)-N, 4--άΐίβηΐΐ-ΐι^" 2- (te tra-h idro-4-h idrox i- 6-oxo - 2H-p ir an- 2- i 1) Oti^-lJB^I^rrol-3-carboxamida na forma de uma espuma sólida, 90-97®C*Analisado para C33H33fn2o4* # C, 73,31%; H, 6,15%; N, 5,18%j t C, 73,46%; H, 6,31%; N# 5,28%.

Por análise de HSLC descobriu-se que al era constituído por uma proporção molar 9sl das óricas cis- e trans- do produto. A recristalização

tolueno-acetato de metilo proporcionou a forma easencialmente pura, pf 148-149°C

KXEMPLO XI

e aal de sódio do ácido R*, RX -2~(4-fluoro-fenil-l(Éfr-di-hidroxi-5- (^b“metil-etil)-3«~fenil-4-/B* (fenil-IH-pirrol-l-heptanóioo

Arrefeceu-se para 0°C uma mistura de >- fenil )-2-( 1-metil-etil) -N, 4-di fenil-1- (2-- (tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil)-IH-pirrol--3-oarboxa*ida (10 gt 18,5 mmol) e de 0,74 g (18,5 mmol) de hidroxido de sedio em 90 ml de uma mistura 1*2 de tetra-hidro-£urãno/águ*. Deixou-se esta mistura aquecer lentamente para φ 25 C, · deóorrido este tempo concentrou-se e secou-se o sólido residual nâ vácuo· 0 espectro de infravermelhos do produto apresentou os picos de absorçSo principais em 3400, 1651, i* 1511, 1438, 14 1 2, 1316, 1224, 1159, 844, 754, 702 dm” 0 espectro de ressonância magnética dos protaes * 90 MEias, de uma soluçlo do produto em hexadeutero--dimstil-sttlfóxido, apresentou sinais a 1.34 (doubleto, J*7 Hz, 6H)j 1.5 (muitipleto, 4H); 1.80 (doubleto de double-tos, J-15, 8 Hz, 1H) | 1.99 (doubleto de doubletes, J-15, 4 Hz, lH)j 3-4 (multipleto, 8H); 6.9-7.3 (multipleto, 12H)> 7.50 (doubleto* J*8 Hz, 2H); e 9.85 (singleto, 1H) partes por mi-* pOTlfa.r de tetra-metil-silano como padrSo interno

SXSHPDOS IXI e IV

(4-fluoro-fenll)~N, 4-dlfenil-l-/“2-4-bidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil7-5-(trifluoro-oJL-3-fflurboxamida e trans-5- (4-fluoro-fenil) -n*4- lgA 2- (tetra-hidro~4-hldroxl-6-oxo-2H-piran-2-il) fi^aoro-metil) -pirrol-3-carboxamida

Passo A. Reparação do ácido alfa-/"" (2- (1,3-dioxolan-2~il) -etiJ^-andnoT^-^-fluoro-benzeno-a cético Dissolveu-se ester etílico do ácido alfa -Z’’/”2~ (1/ 3~dioxolan~ 2-il) -etil/ amino7-4-fluoro-benzeno-acé-feioe (Sé, 5 jigi 122,8 mmol, preparado conforme descrito no Tbcemplo I ipterior, Passo A) em 1500 ml de uma mistura 5*1 de meta&ol~4g|Ía em conjunto com 7,6 g de hidróxido de sódio. Aque· Oeu-seeste mistura ao rfluxo durante um período de duas horas f peia · decorrido este tempo removeram-se os solventes no vácuo· 0 rfpíduo extraíu-se com 325 ml de água e adicionou-•sc uma miftura de 14 ml de ácido acético glacial em 28 ml §M.~ água# com agitação. Depois de se agitar durante algum tem-m* *5icioapu~se mais 3 ml de ácido acético glacial e arrefe-C0C<*#e a mistura durante 75 minutos. Recolheram-se os sólidos por filtrarão, lavaram-se com água e com acetato de etilo 0 secou-se para proporcionar o ácido alfa-/"/“2-(1,3-dioxolan-»2-il)etlJ^amino7*-4~fluprp-benzeno-acético, pf 218- 220°C.

Passo B,

Preparação de uma mistura de 5-(4~fluoro-fenil)-l-j (3-oxo-propil) -N, 4-difenil-2- (tri flu.oro-metil) -1H--pirrol-3-carboxamida e 2-(4-fluoro-fenil)-l-(3-«toxopropil)-N, 4-difenil-5-(trifluoro-metil)-lH-pir-L-3-carboxamida

Dissolveu-se ácido alfa-/"/~2-(l,3-dio-XOlan«2-il)etiI/amino7-4-fluoro-benzeno-acético (6,06 g; 22,5 mmol) ·» 4S ml de anidrido de trifluoro-acético e adicionaram--s« 7,47 g (33,8 mmol) de N.3-dl£enil-2-propinamida (prepara-d.-Ooeforof » dl.» anteriormente no Exemplo I, passo D). A odsturarefultante aqueceu-se ao re£luxo durante um período de cineo horas e mela. Depois arrefeceu-se a mistura, e adicio-nou-se 1,74 ml de ácido trifluoro-acético e agitou-se a misturá | Kppant# a noite. Removeu-se no vácuo o excesso de anidrido ^ %ri£lt)oro-j|cético e adicionou-se água seguida por acetona |Sttf icient4*par a proporcionar uma solução homogénea, Agitou-se •esa solução à temperatura ambiente durante três horas. A mis-tura foi nacleada Com N,3-difenil-2-propinamida, e formou-se è , ‘ i m ...1 1 - 27 -

un precipitado. Decorridas três horas removeu-se este preci-pitedo por filtração. A acetona removeu-se do filtrado no vácuo β ext^aíu-se o resíduo sólido em éter, lavou-se sucessi* vamente com duas porções de água, duas porções de uma solução de bifari>omato de sódio, e duas porções de uma solução salina e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o áter no vácuo para proporcionar uma mistura bruta dos dois compostos em epígrafe.

Separou-se esta mistura por cromatogra-fia emaolana de 600 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura 4*1 de hexano* acetato de etilo. ( A primeira fracção eluida foi 5-(4- -fluoro-fenil)-1-(3-oxopropil)-N,4-difenil-2-(trifluoro-metil) l-carboxamida. 0 espectro de ressonância magnética dos protões a 90 MHz de uma solução deste material em deutsro--clorofírelo, apresentou sinais a 2.73 (tripleto, J*7Hz, 2H); 4*21 (tripleto J«7Hz, 2H)í 6.7-7.3 (multipleto, 5H)j 7.40 Caâmglmtoif SH), e 9,43 (singleto 1H) partes por milhSo a partir da tetra-metil-silano como padrão de interno -} I'· | O segundo composto eluído da coluna ^..ti-^LuorQ-fenil) -1- (3-oxopropil) ~N, 4-difenil-5- (tri-fluoro-meti1)-lH-pirrol-3-carboxamida. O espectro de ressonância magnética dos a 90 Mhz, de uma solução deste material em deutero- apresentou sinais a 2.67 (tripleto. J*7Hz, 2H); k'^*fe2§ ítrifjjleto, J*Hz, 2H); 7.0-7.3 (multipleto. 14H); e 9,4p3 (sln#leto, 1H) partes por milhão a partir de tetra--metil-silano como padrão interno ií::: -V" *1 28 **" 28 - 411.) -íT. 4-di f enil-- 2H-piran- 2-i.l) -caróoxamid.a e l-l-jf' 2- (tetra-1)e ti 17-2-(tri-

Passo C

Preparação da trans-2- (4-f.’ \\οιό-?λ -l-£ 2- (tetra-’·; idro-4-h id.roxi- 6-οτ etil7-5- (trif luoro-metil) -pirrol-; trans-5- (A-fiucro-feril) -Γ, 4-d.ifsr -h idro-4-h idroxi-6-oxo- 2i.-piran~* ?-£luoro-metil}-ràri ol-e-carhoxam ;'òí

Utilizenco os procs :-os gerais descritos

no Exemplo 1, passos G e li, prepararam-s® os compostos em epígrafe a partir dos compostos de aldeído "este exemplo, passo B es dos dois compos-

As anál-ice elsr<= tos em epígrafe foram:

Para trans-5-(4-flucro-fenil)-N,4-dife- ηϋ-Ι-,Γ 2-(tetra-liidro-4-X;: cr^x;·-h-oxo-2:-pirop-2-il) etil7-2- -(trifluoro-metil)-pirrol-3-cartoxamidas Analizado para C3iH’26,NT2°4:

Galcul. : c. 65, 72¾ E, 4, 63 ':·'·; G, £ C/c-·. -/ s Encontrado : c, 65, 82¾ ri, 4,91¾ J7, 4, 69%.

Descolrin-ce que 5 traiis-2- (4-fluoro--fenil)-N, 4-d.i fenil-l-£“2-{tetra-hid:co-4-; idroxi-6-oxo-2H--piran-2-il) etil7-5- (trifiuorometil) ~p;:rrol-3~oarfooxamida, ao recristalizar a partir do tolueno, continha c,25 mmol de tolueno como solvente de cristalização, pf 106-lii°c. Analizado para C3χΗ26Ν2°4*0* ^ C7^es calcul. * C, 66. 79c/* 4,79¾ P, 4, Encontrado * r 66. 81%; li, 4,86%; 4,

Claims

REIVINDICAÇÕES - 1* - Procasso p ara a preparação de um com- HO

posto com a formula I na qual X é -GHg-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2 ou -C5í2Ca(GH3)-; é 1-naftilo; 2-naftilo; ciclo-hexilo? norbornenilo; 2-, 3-, ou 4-piridinilo; fenilo, fenilo substituído com fluor, cloro, bromo, hidroxilo; trifluormetilo; alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcóxi com um a quatro átomos de carbono, ou alcanoiloxi de dois a oito átomos de carbono? qualquer um de R2 ou é -COK?„,-Rg em que e são independentemente hidrogénio; alquilo de um a seis átomos de carbono; 2-, 3-, ou 4-piridinilo; fenilo? fenilo substituido com flúor, cloro, bromo, ciano, trifluoro-metilo, ou carbo-alcoxi de três a oito átomos de carbono; e o outro dos R2 ou é hidrogénio; alquilo de um a seis átomos de carbono; ciclopropilo; ciclo-butilo; ciclo-psntilo; ciclo-hexilo; fenilo? ou fenilo substituido com flúor, cloro, bromo, hidroxilo? trifluoro-metilo; alquilo de um a quatro átomos de carbono, alcoxi de um a quatro átomos de carbono; ou alcanoiloxi de dois a oito átomos ds carbono; R4 é alquilo de um a seis átomos de carbono; ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo? ou trifluoro-metilo? 30 - ou de um hidroxiácido ou um correspondente sulfarmaceutica-mente aceitável, derivado da abertura do anel da lactona dos compostos de fdrmula I, caracterizado por se efectuarem os passos seguintes: a) fazer-se reagir primeiro um composto de /2 (pirrol-1--il)-alquil7 aldeído substituido da fdrmula 0H0 X

em que X, Rp R2, ^3 e ^4 ^em as significaçdes anteriores, com 0 sal de dilitio ou de sddio-lítio do aceto-acetato de metilo para formar um composto com a estrutura OH ÍOOCH, chch2cch2

em que X, R-j.» R2» H3 e R^ tem as significaçães anteriores; b) efectuar-se a redução do produto do passo A com um composto de trialquilo-borano tal como 0 tributil-borano - 31 -

na presença de borohidreto de sódio num solvente inerte; c) efectuar-se a oxidação do produto do passo B com uma solução de peróxido de hidrogénio aquosa alcalina para proporcionar um composto da fórmula

r2 r3 em que X/ R^# R2# R3 e R4 tem as significaçQes anteriores; e d) fazer-se a ciclização do produto do passo C) numa lac-tona de fórmula I anterior por aquecimento num solvente inerte tal como tolueno ou# em alternativa# converter-se o produto do passo C) num sal farmaceuticamente aceitável# por processos convencionais. -2*- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X ser -CH0Gíin-. ώ tU 32 !SI2S7"7!ISTíJs5··»

- 3* - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R^ ser fenilo, ou fenilo substituído com flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluoro-metilo, alquilo de um a quatro átomos de carbono, alcoxi de um a quatro átomos de carbono, ou alcanoiloxi de dois a oito átomos de carbono, - 4* - I Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por R^ ser alquilo de um a seis átomos de carbono. - 5* - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter trans-(+)-5-(4-fluoro-fenilo)--2-(l-metil-etil)-N,4-difenil-l-/“2-(tetra-liidro-4-liidroxi--6-oxo-2H-piran-2-il)etil/-lH-pirrol-3-carboxamida. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter trans-2-(4-fluoro-fenil)-U,4--di£enil-l-/'”2-(tetra-Mdro-4-M.droxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil7-5-trifluoro-metilo-lH-pirrol-3-carboxamida. - 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 'J 1 caracterizado por se obter trans-5-(4-£luoro-fenil)-2T,4-^ -difenil-1^" 2-( tetra-h.idro-4-Mdroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) - 33 - etil7-.2-trifluoro-metil-lH-pirrol-3-carboxamida. - 8& Processo para a preparação de uma com posição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade hipo-colesterolémica eficaz de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo far-maceuticamente aceitável. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado nos Estados Unidos da América em 30 de Maio de 1986, sob o n2 de série 868,867· Lisboa, 29 de Maio de 1987

- 34 -