JP2013537240A - 糖尿病および脂質異常症の処置のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年9月20日出願の米国仮特許出願第61/384,446号の優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
式中、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2RまたはNHCOR、NHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基(O、N、SO2など)を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖芳香族鎖である。当該鎖はアルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORより選択される。Y1は酸素または水素である。Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素である。Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。
式中、R1およびR7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より独立して選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基(O、N、SO2など)を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は独立して、6〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。
本発明の態様をここで詳細に参照し、その1つまたは複数の例を以下に記載する。各例を本発明の限定としてでなく本発明の説明として示す。実際、当業者には、本発明の範囲または真意を逸脱することなく本発明に様々な修正を加えることができることが明らかであろう。例えば、一態様の一部として例示または記載される特徴を別の態様に対して使用することで、なおさらなる態様を生み出すことができる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内である修正および変形を包含するように意図される。本発明の他の目的、特徴および局面は、以下の詳細な説明に開示されるかまたはそこから明らかである。
式中、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2RまたはNHCOR、NHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基(O、N、SO2など)を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖芳香族鎖である。当該鎖はアルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7がヒドロキシ、アルキル、アルコキシもしくはアミン、NHR'、NHSO2RもしくはNHCORより選択される。Y1は酸素または水素である。Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素である。Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。
式中、R1およびR7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より独立して選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基(O、N、SO2など)を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は独立して、6〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。
式中、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基(O、N、SO2など)を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミン、NHR'またはNHSO2Rからなる群より選択される。
式中、R'CO2Hは式I、IIまたはIIIの本発明の脂肪酸であり、xはメトホルミン組み合わせ中の脂肪酸のモル比であり、約0.5〜約3の範囲でありうる。
R1 = OH、アルコキシ、アミン
R3 = H、アルキル、分岐アルキル
X = ハロゲン; X1、X2 = Br、Cl、I
Y1、Y2 = H、O
R2 = OH、アルコキシ、アミン、ハロアルキル、ヘテロシクリル
R4 = 複素環
・THF (テトラヒドロフラン)
・TBME (tert-ブチルメチルエーテル)
・MeOH (メタノール)
・エーテル (ジエチルエーテル)
・EtOAc (酢酸エチル)
・CDI (カルボニルジイミダゾール)
・DCM (ジクロロメタン)
・DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)
・DMSO (ジメチルスルホキシド)
・DIEA [(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(ヒューニッヒ塩基)]
・DMAP (4-ジメチルアミノピリジン)
・DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)
・DMPU [1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン]
・LiHMDS (ヘキサメチルジシラザンリチウム)
・TMS (テトラメチルシラン)
・TFA (トリフルオロ酢酸)
・TLC (薄層クロマトグラフィー)
・LCMS (液体クロマトグラフィー質量分析)
・MS (質量分析) 分子イオンを与える
・NMR (核磁気共鳴)
-化学シフト値は内部標準としてのテトラメチルシランに対してppmで表す
-br (ブロード)
-apt (見かけ)
-s (一重項)
-d (二重項)
-t (三重項)
-q (四重項)
-dd (二重項の二重項)
-m (多重項)
・HPLC (高速液体クロマトグラフィー)
・Mp/mp (融点)
・aq (水溶液)
・DMEM (ダルベッコ変法イーグル培地)
・FCS (ウシ胎仔血清)
・PBS (リン酸緩衝食塩水)
・BCA (ビシンコニン酸)
冷却した(-78℃)封管にイソブチレン(800mL)、シクロプロパンカルボン酸(18.4mL、0.23mol)、t-ブタノール(2.0mL)および触媒量の硫酸(1.0mL)を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で72時間攪拌した。封管を再冷却し(-78℃)、雰囲気に対して開放し、反応混合物を室温に到達させながら過剰のイソブチレンを窒素流下で蒸発させた。得られた混合物をエーテル(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(300mLX3)、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これを減圧分留(120℃、30mmHg)で精製して生成物を無色液体20.0g(60%)として得た。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(19.6mL、0.14mol)の乾燥THF(160mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、107mL、0.15mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(20g、0.14mol)を15分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に1,12-ジブロモドデカン(15.15g、0.04mol)の乾燥THF(20mL)およびDMPU(2.8mL、0.02mol)溶液を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(150mL)で反応停止させ、エーテル(200mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して(粗)無色油状物15.0gを得た。この化合物をさらに精製または特性決定せずに次の工程に供した。
化合物3(15.0g、0.03mol)にギ酸(75mL、5体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(50mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸プロセスを3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(50mLX3)で洗浄して生成物を白色固体(3.5g)として得た。生成物を熱酢酸エチル洗浄液でさらに精製して、融点135〜140℃を有する白色固体(2.5g)(20%)を得た。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(78.7mL、0.55mol)の乾燥THF(560mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、426mL、0.59mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(80g、0.55mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(56mL)およびDMPU(11.2mL、0.09mol)中1,10-ジブロモドデカン(42.1g、0.18mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(1.0L)で反応停止させ、エーテル(600mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧除去して淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して粗(25%)無色油状物60.0gを得た。この化合物をさらに精製または特性決定せずに次の工程に供した。
化合物3(60.0g、0.14mol)にギ酸(300mL、5体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(200mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸プロセスを3回繰り返した。共沸溶媒除去後に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(200mLX3)で洗浄して生成物を白色固体19g(43.%)として得た。
酸4(3.0g、0.01mol)のジクロロメタン(30mL)懸濁液に塩化オキサリル(2.7mL、0.02mol)および触媒量のDMF(0.06mL)を氷温で加えた。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、0℃に冷却し、同温でジアゾメタン(4.0g、0.09mol)のエーテル(200mL)溶液に加えた。次に混合物を室温に到達させ、室温で16時間攪拌した。過剰のジアゾメタンを窒素流で除去した。エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色固体(2.3g)(67%)として得た。
ジアゾ化合物5(7.0g、19.5mmol)のエタノール(50mL)溶液に、新たに調製した安息香酸銀(3.5g、15.6mmol)のトリエチルアミン(10.0mL)溶液を還流温度で滴下した。次に反応混合物を6時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。
{1-[10-(1-カルボキシメチル-シクロプロピル)-デシル]-シクロプロピル}-酢酸の合成
KOH(2.7g、49.3mmol)の90%エタノール(50mL)溶液にエステル6(1.16g、2.90mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(10mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(50mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を帯黄白色固体(890mg)(89%)として得た。
2,2,15,15-ジシクロペンチル-ヘキサデカン二酸の合成
LDAの攪拌溶液(5.33当量。ジイソプロピルアミン(7.0mL、48.7mmol)のTHF溶液にヘキサン中n-ブチルリチウム(1.6M、35.0mL、48.7mmol)を窒素雰囲気下、-78℃で加えて生成)にシクロペンタンカルボン酸(2.6mL、24.3mmol)を-30℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、3時間攪拌した。反応混合物を-10℃に再冷却した後、THF(3.0mL)中1,12-ジブロモドデカン(3.0g、9.14mmol)を速やかに加えた。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、16時間攪拌した。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(3.1mL、0.02mol)の乾燥THF(20mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、16.9mL、0.09mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(3.1g、0.02mol)を10分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)上記反応混合物に乾燥THF(5mL)およびDMPU(0.46mL、3.2mmol)中1,8-ジブロモオクタン(2.0g、7.0mmol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(50mL)で反応停止させ、反応混合物をエーテル(50mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して粗(70%)無色油状物1.96gを得た。この化合物をさらに精製または特性決定せずに次の工程に供した。
化合物3(600mg、0.14mol)にギ酸(6.0mL、10体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(20mL)で希釈した後、共沸蒸留してギ酸を除去した。共沸プロセスを3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(20mLX3)で洗浄して生成物を白色固体(110mg)(26%)として得た。
実施例6の生成物4(1.0g、3.54mmol)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に塩化オキサリル(1.0mL、10.6mmol)およびDMF 1滴を氷温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、0℃に冷却した。粗生成物にジアゾメタンのエーテル(40mL)溶液を同温で加えた。次に混合物を室温で12時間攪拌した。過剰のジアゾメタンを窒素流で除去した。エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色固体(0.8g)(68%)として得た。
工程1のジアゾ化合物(0.8g、2.4mmol)のエタノール(20mL)溶液に銀トリフレート(300mg、1.35mmol)のトリエチルアミン(1.5mL)溶液を還流温度で滴下した。反応混合物を6時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。エタノールの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム(50mL)および水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色油状物(0.2g)(22%)として得た。
{1-[8-(1-カルボキシメチル-シクロプロピル)-オクチル]-シクロプロピル}-酢酸の合成
KOH(0.5g、9.16mmol)の90%エタノール(10mL)溶液に実施例7の生成物(0.2g、0.54mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(500mLX2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(10mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて融点100.6〜101.3℃を有する帯黄白色固体(115mg)(68%)として生成物を得た。
(2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸モノエチルエステルの合成
実施例1の生成物(2.0g、5.9mmol)のエタノール(20mL)懸濁液に塩化チオニル(1.65mL、0.02mol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を濾過して未反応出発原料(0.6gm)を除去し、濾液の蒸発時に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)で精製して生成物を淡黄色液体100mgとして得た。保存時に淡黄色液体を帯黄白色固体として凝固させた。融点:36.9〜38.2℃。
2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸ジエチルエステルの合成
実施例1の生成物(1.0g、2.9mmol)のエタノール(10mL)懸濁液に塩化チオニル(0.86mL、11.8mmol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を80℃で16時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(50mLX3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中4%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を淡黄色液体0.25g(21.5%)として得た。
1-[12-(1-カルバモイル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例9の生成物(1.5g、4.09mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に塩化オキサリル(0.68mL、8.1mmol)および触媒量のDMF(0.015mL)を氷温で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をDCM(10mL)で希釈し、氷浴温度に冷却し、アンモニア化DCM(100mL)を滴下した。次に反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、2時間攪拌した。得られた反応塊を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(100mLX2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中40%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色油状物0.84g(56%)として得た。保存時に淡黄色油状物を帯黄白色固体として凝固させた。融点: 49.5〜51.2.2℃。
(1-[12-(1-カルバモイル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の合成
KOH(0.9g、16.0mmol)の90%エタノール(25mL)溶液に実施例11の生成物(0.7g、1.9mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(2.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(20.0mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を白色固体470mg(73%)として得た。融点: 116.6〜118.1℃。
実施例9の生成物(0.5g、1.3mmol)の乾燥THF(10mL、20体積)溶液にボランジメチルスルフィド(0.64mL、6.8mmol)を氷浴温度で加えた。10分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を氷浴温度にて飽和塩化アンモニウム(20mL)で反応停止させ、酢酸エチル(50mLX3)で抽出した。一緒にした有機層を水(50mLX3)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中15%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色油状物0.3g(62%)として得た。
KOH(0.4g、4.5mmol)の90%エタノール(15mL)溶液に工程1のエステル(0.3g、0.8mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(3.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(10.0mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を白色固体240mg(88%)として得た。融点:73.6〜75.3℃
1-[12-(1-メトキシメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
実施例13、工程1の生成物(0.4g、1.1mmol)の乾燥DMF(2mL)溶液に60%水素化ナトリウム(45mg、1.1mmol)を窒素雰囲気下、氷浴温度で加えた。ヨウ化メチル(0.14mL、2.2mmol)を氷浴温度で滴下した。10分後、氷浴を取り外し、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷水で反応停止させ、酢酸エチル(200mL)で希釈した。酢酸エチル層を水(50mL、X2)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)で精製して生成物を淡黄色油状物400mg(96%)として得た。
1-[12-(1-メトキシメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の調製
KOH(0.5g、9.1mmol)の90%エタノール(20mL)溶液に実施例14の生成物(0.4g、1.0mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(50mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(10.0mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を白色固体350mg(94%)として得た。融点:36.4〜37.6℃。
2,15-シクロブチル-ヘキサデカン二酸の合成
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(10.0mL、0.06mol)の乾燥THF(50mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、46mL、0.06mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロブタンカルボン酸(3.2g、0.03mol)を10分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(4mL)中1,12-ジブロモドデカン(4.0g、0.01mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(100mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(100mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中8%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を白色固体160mg(3.6%)として得た。融点: 99.8〜100.3℃。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(26.4mL、0.17mol)の乾燥THF(180mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M、114mL、0.18mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(24.4g、0.17mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(18mL)およびDMPU(3.6g、0.02mol)中1,11-ジブロモウンデカン(18.0g、0.05mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300mLX2)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して粗生成物24g(96%)を無色油状物として得た。得られた生成物を特性決定せずに次の工程に供した。
工程1の化合物(24.0g、0.05mol)にギ酸(240mL、10体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(200mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(100mLX3)で洗浄して生成物を白色固体5.0g(28%)として得た。融点: 114.7〜117.7℃。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(10.2mL、0.06mol)の乾燥THF(200mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、45.75mL、0.07mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(9.48g、0.06mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(20mL)およびDMPU(1.79g、0.01mol)中1,10-ジブロモデカン(20.0g、0.06mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中0.5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を無色油状物8.0g(33%)として得た。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(18.4mL、0.11mol)の乾燥THF(100mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、84.2mL、0.11mol)を窒素雰囲気下、-78℃で滴下した。反応混合物を-30℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物にシクロ酪酸(5.88g、0.05mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、3時間攪拌した。再冷却した(-10℃)反応混合物に乾燥THF(6.6mL)中の工程1の生成物(8.0g、0.02mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(200mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を無色淡黄色油状物2.0g(23%)として得た。
工程2の生成物(2.0g、5.2mmol)の乾燥THF(20mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.73mL、5.2mmol)を氷温で加えた。15分後、クロロギ酸エチル(0.5mL、5.2mmol)を加え、反応混合物を同温で15分間攪拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、ジアゾメタン(2.2g、0.05mol)のエーテル(250mL)溶液を加えた。次に混合物を室温に到達させ、16時間攪拌した。過剰のジアゾメタンを窒素流で除去し、エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(100mLX2)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中4%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色液体0.51g(24%)として得た。
工程3のジアゾ化合物(0.51g、1.2mmol)のエタノール(20mL)溶液に、新たに調製した安息香酸銀(0.22g、0.9mmol)のトリエチルアミン(1.0mL)溶液を還流温度で滴下した。次に反応混合物を16時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。エタノールの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2%酢酸エチル)で精製して生成物0.128g(35%)を淡黄色油状物として得た。
KOH(0.2g、3.5mmol)の90%エタノール(10mL)溶液に工程4の生成物(0.18g、0.4mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(2.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(50mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣150mg(89%)をさらに精製および特性決定せずに次の工程に供した。
工程5の生成物(0.15g、0.3mmol)にギ酸(1.5mL、10体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(4mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(5mLX3)で洗浄して生成物を帯黄白色固体120mg(83%)として得た。融点; 62.0℃〜63.9℃
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(18.75mL、0.12mol)の乾燥THF(400mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、95.7mL、0.13mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(17.34g、0.12mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(40mL)およびDMPU(3.12g、0.02mol)中1,12-ジブロモドデカン(40.0g、0.12mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(400mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中0.5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を淡黄色液体14.0g(29%)として得た。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(11.8mL、0.07mol)の乾燥THF(100mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、58.7mL、0.08mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-78℃に再冷却し、シクロプロパンカルボニトリル(5.17g、0.07mol)を30分かけて滴下し、同温で1時間攪拌した。反応混合物に乾燥THF(40mL)およびDMPU(1.6g、0.01mol)中の工程1の生成物(10.0g、0.02mol)を滴下した。-78℃で2時間攪拌後、反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、攪拌を16時間続けた。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(250mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300mLX2)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中0.5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を淡黄色液体2.0g(20%)として得た。こうして得られた粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程2の生成物(2.0g、5.3mmol)にギ酸(20mL、10体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(20mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中7%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を帯黄白色固体620mg(36%)として得た。融点: 44.4℃〜46.9℃
1-{12-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロプロピル]-ドデシル}-シクロプロパンカルボン酸の合成
実施例19の工程3の生成物(0.38g、1.8mmol)のニトロベンゼン(4mL)溶液にアジ化ナトリウム(0.46g、7.1mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(0.98g、7.1mmol)を室温で加えた。反応混合物を130℃で24時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、2% NaOH溶液(50mLX2)で抽出した。一緒にした水層をpH=5に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(50mLX2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中50%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を帯黄白色固体120mg(27%)として得た。融点:133.2℃〜135.0℃
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(46.0mL、0.30mol)の乾燥THF(300mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、22.8mL、0.32mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(42.6g、0.30mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(30mL)およびDMPU(6.4g、0.05mol)中1,10-ジブロモデカン(30.0g、0.10mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して粗生成物28g(66%)を無色油状物として得た。得られた生成物を特性決定せずに次の工程に供した。
工程1の生成物(28.0g、0.06mol)にギ酸(140mL、5体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(100mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(100mLX3)で洗浄して生成物を白色固体7.0g(34.%)として得た。融点; 142.5℃〜144.3℃
2,13-ジシクロプロピル-テトラデカン二酸モノエチルエステルの合成
実施例21の生成物(7.0g、0.02mol)のエタノール(70mL)懸濁液に塩化チオニル(1.65mL、0.02mol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を濾過して未反応出発原料(2.1g)を除去し、濾液の蒸発時に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)で精製して生成物を淡黄色液体1.0g(13.1%)として得た。
実施例22の酸生成物(1.0g、2.9mmol)のジクロロメタン(15mL)懸濁液に塩化オキサリル(0.37mL、4.3mmol)および触媒量のDMF(0.01mL)を氷温で加えた。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をジエチルエーテル(5.0mL)で希釈し、0℃に冷却し、ジアゾメタン(1.24g、0.03mol)のエーテル(100mL)溶液を加えた。次に混合物を室温に到達させ、16時間攪拌した。過剰のジアゾメタンを窒素流で除去し、エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色液体0.7g(65%)として得た。
工程1のジアゾ化合物(0.7g、1.9mmol)のエタノール(20mL)溶液に、新たに調製した安息香酸銀(0.35g、1.5mmol)のトリエチルアミン(3.0mL)溶液を還流温度で滴下した。次に反応混合物を6時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中4%酢酸エチル)で精製して生成物0.35g(47.9%)を淡黄色油状物として得た。
KOH(0.86g、15.4mmol)の90%エタノール(10mL)溶液に工程2の生成物(0.35g、0.91mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(2.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(50mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(10.0mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を白色固体250mg(83%)として得た。融点: 71.9℃〜74.3℃。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(9.3mL、0.06mol)の乾燥THF(200mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、41.8mL、0.06mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(8.67g、0.06mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(20mL)およびDMPU(1.56g、0.01mol)中1,12-ジブロモドデカン(20.0g、0.06mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、酢酸エチル(300mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中0.5%酢酸エチル)を通じて濾過して生成物2.5g(10.6%)を黄色粘稠油状物として得た。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(4.19mL、0.02mol)の乾燥THF(30mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、19.42mL、0.02mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、イソ酪酸(0.05mL、0.01mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(5.0mL)中の工程1のブロモ中間体(2.0g、0.005mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(300mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中2.0%酢酸エチル)を通じて濾過して粗(64%)無色油状物1.3gを得た。この化合物をさらに精製および特性決定せずに次の工程に供した。
化合物4(1.3g、0.003mol)にギ酸(6.5mL、5体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(10mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を2回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をヘキサン中10%ジクロロメタン(20mLX3)で洗浄して生成物を帯黄白色固体350mg(31%)として得た。融点: 85.6〜86.7℃。
{1-[12-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロピル}-メタノールの合成
実施例1の生成物(2.0g、5.9mmol)の乾燥THF(20mL、10体積)溶液にボランジメチルスルフィド(5.61mL、59.1mmol)を氷浴温度で加えた。10分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。得られた反応混合物を氷浴温度にて飽和塩化アンモニウム(100mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mLX3)で抽出した。一緒にした有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣を(0.5:9.5)比のジクロロメタン:石油エーテルで洗浄して生成物を帯黄白色固体1.5g(81.9%)として得た。融点: 63.2〜64.6℃
1,16-ジメトキシ-2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカンの合成
窒素雰囲気下、実施例25の生成物(1.0g、3.2mmol)の乾燥DMF溶液に60%水素化ナトリウム(0.38g、9.6mmol)を氷浴温度にて5分間隔で3回に分けて加えた。ヨウ化メチル(1.19mL、19.3mmol)を氷浴温度で滴下した。10分後、氷浴を取り外し、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷水で反応停止させ、酢酸エチル(300mL)で希釈した。酢酸エチル層を水(100mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル中3%酢酸エチル)で精製して生成物を淡黄色油状物600mg(55%)として得た。
1,1'-ウンデカン-1,11-ジイルジシクロプロパンカルボニトリルの合成
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(78.3mL、0.50mol)の乾燥THF(400mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.8M、297mL、0.53mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-78℃に再冷却し、DMPU(8.16g、0.06mol)を滴下し、15分間攪拌した。次にシクロプロパンカルボニトリル(34.17g、0.50mol)を30分かけて滴下し、1時間攪拌した。反応混合物に乾燥THF(40mL)中1,11-ジブロモウンデカン(40.0g、0.12mol)を滴下し、-78℃で2時間攪拌を続けた。反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、攪拌を16時間続けた。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(1.0L)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(600mLX2)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を淡黄色液体25g(68.5%)として得た。
実施例27の生成物(15.0g、0.052mol)のエタノール(150mL)溶液に水(75mL)、水酸化カリウム(88g、1.57mol)を加え、反応塊を140℃で72時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(150.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化して(6N HCl)、淡黄色析出物を得た。濾過時に得られた固体をジイソプロピルエーテル(50mLX2)で洗浄し、乾燥させて生成物を淡黄色固体15g(88.33%)として得た; 実施例17の生成物と同一であった。
工程1の生成物(15.0g、0.04mol)のエタノール(150mL)懸濁液に塩化チオニル(3.38mL、0.04mol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を25℃で16時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を橙色液体4.0g(24.5%)として得て、出発原料(6.0g、40%)を回収した。
1-[11-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-ウンデシル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例28の生成物(4.0g、1.3mol)の乾燥THF(40mL)溶液にボランジメチルスルフィド(5.3mL、0.056mol)を氷浴温度で加えた。10分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。得られた反応混合物を氷浴温度にて飽和塩化アンモニウム(100mL)で反応停止させ、酢酸エチル(200mLX3)で抽出した。一緒にした有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中10%酢酸エチル)で精製して生成物を橙色油状物2.7g(70%)として得た。
50mLフラスコ中のジクロロメタン(15mL)および塩化オキサリル(1.5mL、0.017mol)の溶液をドライアイス-アセトン浴(-78℃)中で冷却した。ジクロロメタン(7mL)に溶解したジメチルスルホキシド(2.5mL、0.035mol)の溶液を攪拌塩化オキサリル溶液に-70℃で加えた。反応混合物を5分間攪拌し、実施例29の生成物(2.7g、7.9mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を5分かけて滴下した。攪拌を-70℃でさらに45分間続け、トリエチルアミン(7.3mL、0.08mol)を加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、室温に昇温させた。1時間後、水(200mL)を加え、水層をさらなるジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中2.0%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色液体2.2g(82%)として得た。
カリウム-t-ブトキシド(3.0g、27.4mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.7g、13.7mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)中混合物に工程1の生成物(2.2g、6.5mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5mL)溶液を-60℃で加え、攪拌を同温で10分間続けた。次に反応混合物を室温に到達させ、攪拌を1時間続けた。反応混合物にメタノール(25mL)を加え、15分間還流させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣を4%酢酸(50mL)に溶解させ、ジクロロメタン(100mLX3)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を橙色液体として得た。この粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中5.0%酢酸エチル)で精製して粗生成物を黄色液体1.6g(70%)として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
工程2の生成物(1.3g、3.7mmol)のエタノール(12mL)溶液に水(6mL)、水酸化カリウム(6.2g、112.2mmol)を加え、反応塊を140℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(10mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(6N HCl)、酢酸エチル(100mLX3)で抽出した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中20%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体0.62g(49.2%)として得た。融点:75.3℃〜78.9℃。
2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸ジアミドの合成
実施例1の生成物(2.0g、5.9mmol)のジクロロメタン(DCM)(20mL)溶液に塩化オキサリル(1.98mL、23.6mmol)および触媒量のDMF(0.02mL)を氷温で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をDCM(10mL)で希釈し、氷浴温度に冷却し、アンモニア化DCM(100mL)を滴下した。次に反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、2時間攪拌した。得られた反応塊を濾過し、水(2X50mL)、DCM(2X30mL)で洗浄し、吸引乾燥させて生成物を帯黄白色固体1.5g(75%)として得た。融点: 157.0〜157.9℃
1,1'-ドデカン-1,12-ジイルジシクロプロパンカルボニトリルの合成
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(280.8mL、1.82mol)の乾燥THF(1.5L)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.8M、1.06L、1.92mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-78℃に再冷却し、DMPU(29.3g、0.22mol)を滴下し、15分間攪拌した。次にシクロプロパンカルボニトリル(122.7g、1.82mol)を1時間かけて滴下し、1時間攪拌した。反応混合物に乾燥THF(150mL)中1,12-ジブロモドデカン(150.0g、0.45mol)を滴下し、-78℃で2時間攪拌を続けた。反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、攪拌を16時間続けた。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(3.0L)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(1LX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を帯黄白色固体として得た。帯黄白色固体を石油エーテルで洗浄して生成物を白色固体112g(81.5%)として得た。融点: 45.0℃〜46.9℃
(2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸モノメチルエステルの調製
実施例1の生成物(15.0g、44.3mmol)のメタノール(150mL)懸濁液に塩化チオニル(3.2mL、44.3mmol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応混合物を濾過して未反応出発原料(9g)を除去し、濾液の蒸発時に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体1.5g(9.6%)として得た。融点: 59.4℃〜60.5℃
1-[12-(1-シクロプロピルカルバモイル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパン-カルボン酸メチルエステルの調製
実施例33の生成物(0.91g、2.58mmol)のジクロロメタン(9.1mL)溶液に塩化オキサリル(0.4mL、5.1mmol)および触媒量のDMF(0.015mL)を氷温で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をDCM(10mL)で希釈し、氷浴温度に冷却し、トリエチルアミン(1.0mL、7.75mmol)およびシクロプロピルアミン(1.04g、2.5mmol)を滴下した。次に反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、16時間攪拌した。得られた反応塊を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中25%酢酸エチル)で精製して生成物を帯黄白色固体0.79g(79%)として得た。融点: 50.6℃〜53.0℃
1-[12-(1-シクロプロピルカルバモイル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の調製
実施例34の生成物(0.7g、1.9mmol)のメタノール(7mL)溶液に水(2.1mL)中KOH(0.36g、6.4mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1.5N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中50%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体0.51g(76%)として得た。融点: 95.3℃〜97.7℃
1-[12-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製
実施例33の生成物(1.6g、4.5mmol)のTHF(16mL、10体積)溶液にCDI(1.84g、8.1mmol)およびDMAP(0.06g、0.4mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物にDBU(2.27g、14.9mmol)、メタンスルホンアミド(1.08g、11.3mmol)を加え、得られた反応混合物を100℃で5時間還流させた。反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)で反応停止させ、酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機層を分離し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中25%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体1.2g(63%)として得た。融点: 53.5℃〜54.5℃
1-[12-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸
実施例36の生成物(0.85g、1.97mmol)のメタノール(8.5mL)溶液に水(2.1mL)中KOH(0.39g、7.1mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1.5N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中25%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体0.55g(67%)として得た。融点: 97.5℃〜99.4℃。
50mLフラスコ中のジクロロメタン(3mL)および塩化オキサリル(0.36mL、4.3mmol)の溶液をドライアイス-アセトン浴(-78℃)中で冷却した。ジクロロメタン(2mL)に溶解したジメチルスルホキシド(0.62mL、8.9mmol)の溶液を攪拌塩化オキサリル溶液に-70℃で加えた。反応混合物を5分間攪拌し、実施例13、工程1の生成物(0.7g、1.9mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を5分かけて滴下した。攪拌を-70℃でさらに45分間続け、トリエチルアミン(2.7mL、19.8mol)を加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、室温に昇温させた。1時間後、水(100mL)を加え、水層をさらなるジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中2.0%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色液体0.6g(87%)として得た。このアルデヒドは保存時に不安定なようであり、速やかに次の工程に使用した。
工程1の生成物(0.6g、1.71mmol)の乾燥THF(6.0mL)溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.31mL、8.5mmol)を室温で滴下し、反応混合物を同温で16時間攪拌した。得られた反応塊を氷浴温度に冷却し、水(20mL)で反応停止させ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中2.0%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色油状物0.5g(79%)として得た。
1-[12-(1-ジフルオロメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の合成
水酸化カリウム(0.63g、11.2mol)の90%エタノール(5mL)溶液に実施例38の生成物(0.5g、1.3mmol)を40℃で加え、反応塊を40℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(100mLX3)で抽出した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体0.32g(69.5%)として得た。融点:54.0℃〜54.8℃
1,1'-ドデカン-1,12-ジイルビス[N-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパンカルボキサミド]の調製
丸底フラスコ中の実施例10の生成物(2.0g、5.0mmol)にエタノールアミン(10mL)を室温で加えた。反応混合物を150℃で18時間加熱した。得られた反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2X50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中50%酢酸エチル)を通じて精製して純粋な化合物Aを白色固体(0.5g、23%)として、純粋な化合物Bを淡黄色固体(0.75g、36%)として得た。化合物A: 融点: 112.5℃〜113.5℃。
1-{12-[1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-シクロプロピル]-ドデシル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
実施例40に記載のように標的化合物(B)を調製した。
融点: 42.2℃〜44.3℃。
1-{12-[1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-シクロプロピル]-ドデシル}-シクロプロパンカルボン酸の合成
水酸化カリウム(0.63g、11.2mol)の90%エタノール(5mL)溶液に実施例40の生成物B(0.5g、1.3mmol)を40℃で加え、反応塊を40℃で2時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(10mL)で希釈し、pH=2に酸性化した(1.5N HCl)。酸性化時に得られた白色析出物を濾過し、石油エーテルで洗浄して生成物を白色固体(300mg、65.2%)として得た。融点: 81.1℃〜83.8℃
AMPK活性化アッセイ
化合物をスクリーニングするために使用したアッセイプロトコールは以下に記載の通りである。
・PathScanホスホAMPK(Thr172)サンドイッチELISA抗体対(Cell Signalingカタログ番号7955)
・DuoSet ICヒト/マウス/ラット全AMPK1(R&D Systems、カタログ番号DYC3197-5)
・1mM PMSFを含有する蒸留水中で1倍希釈された溶解緩衝液(Cell Signaling Technology、カタログ番号9803)
・3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)基質(Sigmaカタログ番号T8665)
24ウェルプレートにて10% FCS(Invitrogen)を1nMインスリンと共に含有するDMEM低グルコース(5mM)(Sigma)中にHepG2細胞をウェル当たり細胞50,000個の密度で播種し、37℃で6時間インキュベートした。6時間のインキュベーション後、細胞を飢餓培地(FCSなしのDMEM低グルコース)ですすぎ、飢餓培地0.5mLを加え、37℃で終夜インキュベートした。
ストック濃度の化合物(標準を伴う)を100% DMSO中で調製し、無血清DMEM低グルコース培地中で所望の濃度に希釈した。培地をウェルから吸引し、化合物を含有する培地0.5mLを適切なウェルに加え、プレートを37℃で6時間インキュベートした。培地を吸引し、細胞を冷PBSで2回すすいだ。1倍溶解緩衝液250μLをすべてのウェルに加え、氷上で15分間インキュベートした。試料を2000gで5分間遠心分離し、上澄み液を収集した。BCAアッセイ(Pierce Biotech)を使用して溶菌液中のタンパク質濃度を定量化した。
コーティング手順
1日目
捕捉抗体を希釈し、96ウェルプレートにコーティングした(ウェル当たり100μL)。プレートを封止し、4℃で終夜インキュベートした。
各ウェルを吸引し、洗浄緩衝液で4回洗浄した。次に各ウェルにブロック緩衝液150μLを加えることでプレートをブロッキングした。次にプレートを37℃で2時間インキュベートした。各プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄し、溶菌液100μLをELISAプレートに移し、覆い、37℃で2時間インキュベートした。内容物を廃棄し、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄した。各洗浄後、未使用のタオルにプレートを叩きつけることで残留溶液を除去した。次に検出抗体100μLを各ウェルに加え、プレートを37℃で1時間インキュベートした。次にプレートを洗浄緩衝液で上記と同様に洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体100μLを各ウェルに加えた後、プレートを37℃で30分間インキュベートした。洗浄手順を繰り返し、基質溶液100μLをすべてのウェルに加え、37℃でさらに10分間インキュベートした。停止液100μLを加え、吸光度をマイクロプレートリーダー中で450nmで読み取った。
コーティング手順
1日目
捕捉抗体をPBS中で作用濃度4μg/mLに希釈した。96ウェルマイクロプレート(Maxisorp)をウェル当たり100μLの希釈捕捉抗体でコーティングした。プレートを封止し、4℃で終夜インキュベートした。
各ウェルを吸引し、洗浄緩衝液で3回洗浄した。次に各ウェルにブロック緩衝液300μLを加えることでプレートをブロッキングした。次にプレートを室温で2時間インキュベートした。各プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、溶菌液100μLをELISAプレートに移し、覆い、室温で2時間インキュベートした。内容物を廃棄し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した。各洗浄後、未使用のタオルにプレートを叩きつけることで残留溶液を除去した。次に検出抗体100μLを各ウェルに加え、プレートを室温で2時間インキュベートした。次にプレートを洗浄緩衝液で上記と同様に洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体100μLを各ウェルに加え、プレートを室温で20分間インキュベートした。洗浄手順を繰り返し、基質溶液100μLをすべてのウェルに加え、室温でさらに20分間インキュベートした。停止液50μLを加え、吸光度をマイクロプレートリーダー中で450nmで読み取った。
データ解析を行い、タンパク質1mg当たりの相対吸光度で表し、リン酸化AMPKレベル対全AMPKレベルの比を計算した。
一般式Iの化合物のインビボ有効性を糖尿病および脂質異常症において文献公知の動物モデルを使用して評価することができる。Db/dbマウスモデルが、最も一般的に使用される糖尿病性脂質異常症モデルである。これらの動物は高血漿グルコース、インスリンおよびトリグリセリドを有し、重度のインスリン抵抗性を示す(参考 - Young AA, Gedulin BR, Bhavsar S, Bodkin N, Jodka C, Hansen B, Denaro M. Diabetes. 1999 May; 48(5): 1026-34; Yasuda N, Inoue T, Nagakura T, Yamazaki K, Kira K, Saeki T, Tanaka I. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Aug; 310(2): 614-9。
糖尿病マウスにおける代表的化合物のインビボ有効性
以下に記載のモデルを使用して、糖尿病および脂質異常症を処置する一般式1の代表的化合物の可能性を評価することができる。
血漿グルコース(PG)およびトリグリセリド(TG)をマイクロプレートリーダー中で試薬キット(Labkit、Merck)を製造者の説明書に従って使用して分光測定で測定した。血漿インスリンをELISAでMilliporeのラット/マウスキット(カタログ番号EZRMI-13K)を使用して測定した。
インスリン抵抗性のHOMA指数を下記式を使用して計算した。
I0 X G0 / 405
式中、I0は空腹時インスリン(μU/ml)であり、G0はmg/dL単位の空腹時グルコースである。インスリンpmol/LのμIU/Lへの変換には因数6.945を使用した。
Claims (12)
- 式Iの化合物の少なくとも1種、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩を含む、組成物:
式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2RまたはNHCOR、NHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり;
R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORより選択され;
Y1は酸素または水素であり;
Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素であり、Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。 - 前記化合物が、式IIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩である、請求項1記載の組成物:
式中、
R1およびR7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より独立して選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は独立して、6〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。 - 前記化合物が、糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式IIIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩である、請求項1記載の組成物:
式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよく;
R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミン、NHR'またはNHSO2Rからなる群より選択される。 - 薬学的に許容される担体と、請求項1記載の化合物の少なくとも1種とを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体と、請求項2記載の化合物の少なくとも1種とを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体と、請求項3記載の化合物の少なくとも1種とを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体と、請求項4記載の化合物の少なくとも1種とを含む、薬学的組成物。
- 対象におけるインスリン抵抗性、糖尿病および/または心血管疾患の処置のための方法であって、式Iの化合物の少なくとも1種、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩を該対象に投与する段階を含む方法:
式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2RまたはNHCOR、NHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり;
R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORより選択され;
Y1は酸素または水素であり;
Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素であり、Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。 - 式IIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩を前記対象に投与する段階を含む、請求項9記載の方法:
式中、
R1およびR7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より独立して選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は独立して、6〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。 - 糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式IIIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩を前記対象に投与する段階を含む、請求項9記載の方法:
式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよく;
R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され;ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミン、NHR'またはNHSO2Rからなる群より選択される。
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