KR101746016B1 - 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 페닐우레아 및 페닐아미드 - Google Patents

바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 페닐우레아 및 페닐아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 페닐우레아 및 페닐아미드, 이의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 페닐우레아 및 페닐아미드{Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands}
본 발명은 치환된 페닐우레아 및 페닐아미드, 이의 제조 방법, 이러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이러한 화합물들의 용도에 관한 것이다.
통증, 특히 신경병증성 통증의 치료는 의학 분야에서 매우 중요하다. 효과적인 통증 치료가 세계적으로 요구되고 있다. 만성 및 비-만성 통증 상태의 환자 맞춤화되고 표적화된 치료를 위한 작용에 대한 절박한 필요성(이것은 환자의 통증의 성공적이고 만족스러운 치료를 의미하는 것으로 이해된다)은 또한 적용된 진통제 분야 또는 기본적인 통각에 관한 조사에서 최근에 나타난 많은 과학적 연구로 문서화된다.
종종 캅사이신 수용체로 칭명되기도 하는 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1)는 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증, 특히 바람직하게는 신경병증성 통증의 치료에 대한 하나의 적합한 출발점이다. 당해 수용체는 그 중에서도 특히 바닐로이드, 예를 들면, 캅사이신, 열 및 양성자에 의해 자극되며, 통증 발생에서 중요한 역할을 한다. 또한, 이는 다수의 추가의 생리학적 및 병리생리학적 과정에 중요하고, 다수의 추가 장애들, 예를 들면, 편두통; 우울증; 신경퇴행성 질환; 인지 장애; 불안 상태; 간질; 기침; 설사; 가려움증; 염증; 심혈관계 장애; 섭식 장애; 의약품 의존성; 의약품 오용 및 특히 요실금의 치료에 적합한 표적이다.
바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 자체에 대한 친화도(효능, 효험)와 관련하여 필적할만하거나 우수한 특성을 갖는 추가의 화합물들이 요구된다.
따라서, 대사 안정성, 수성 매질에서의 용해도 또는 화합물의 침투성을 개선시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 인자들은 경구 생체이용성에 대한 유리한 효과를 가질 수 있거나, PK/PD(약물동력학적/약력학적) 프로파일을 변경할 수 있고; 이는, 예를 들어, 유효성의 더 유리한 기간을 유도할 수 있다.
약제학적 조성물의 섭취 및 배설에 관련되는 수송자 분자와의 약하거나 존재하지 않는 상호작용은 또한 약제학적 조성물의 개선된 생체이용성 및 기껏해야 작은 상호작용의 지표로서 간주될 것이다. 또한, 약제학적 조성물의 분해 및 배설에 관련되는 효소와의 상호작용은 또한 가능한 낮아야 하는데, 이는 이러한 시험 결과가 또한 약제학적 조성물의 기껏해야 낮은 상호작용이 기대되거나, 또는 상호작용이 전혀 기대되지 않음을 제시하기 때문이다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술 화합물들에 비해 이점을 갖는 신규 화합물들을 제공하는 것이다. 당해 화합물들은 특히 약제학적 조성물, 바람직하게는 적어도 일부의 경우에 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물에서 약리학적 활성 성분으로서 적합해야 한다.
이러한 목적은 특허청구범위의 주제에 의해 달성된다.
발명에 이르러, 놀랍게도 하기 기재된 바와 같은 화학식 I의 치환된 화합물이 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 우수한 친화도를 나타내고, 따라서 적어도 일부의 경우에 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 하기 기재된 화학식 I의 치환된 화합물은 소염 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 유리 화합물 형태; 토토머 형태; N-옥사이드 형태; 라세미체 형태; 에난티오머들의 형태, 디아스테레오머들의 형태, 상기 에난티오머들의 또는 상기 디아스테레오머들의 혼합물 형태 또는 개별 에난티오머의 또는 개별 디아스테레오머의 혼합물 형태; 또는 생리학적으로 적합한 산 또는 염기의 염 형태; 또는 경우에 따라, 용매화물 형태의 화학식 I의 치환된 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112011096990773-pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 CR3 또는 N이고,
여기서, R3은 H; 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬이고;
A는 N 또는 CR5b이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4; 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이고,
R0는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)이고;
R1은 H; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬1 또는 헤테로사이클릴1; 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3-10 사이클로알킬1 또는 헤테로사이클릴1(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; O-R0; SH; S-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NHR0; S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-S(=O)2-R0; N(R0)(S(=O)2-R0); 또는 SCl3이고; 바람직하게는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬1 또는 헤테로사이클릴1; 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬1 또는 헤테로사이클릴1(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; O-R0; SH; S-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NHR0; S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-S(=O)2-R0; N(R0)(S(=O)2-R0); 또는 SCl3이고;
R2는 H; R0; F; Cl; Br; I; CN; NO2; OH; SH; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; CH2CF3; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S(=O)2-CF3; S(=O)2-CF2H; S(=O)2-CFH2; 또는 SF5이고; 바람직하게는 H; R0; F; I; CN; NO2; OH; SH; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; CH2CF3; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S(=O)2-CF3; S(=O)2-CF2H; S(=O)2-CFH2; 또는 SF5이고;
R4는 H; F; Cl; Br; I; OH; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬이고;
R5a는 H; OH; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬이고;
R5b는 H; 또는 R0이거나; 또는
R5a와 R5b는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6, R7, R9 및 R10은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2이고;
바람직하게는 R6, R7, R9 및 R10은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2이고;
바람직하게는 R8은 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2이고; 여기서, R8이 R0이고, R0이 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 푸릴(푸라닐), 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사조일, 이소티아졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸리닐, 페나지닐, 티에닐(티오페닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, "치환된 알킬", "치환된 헤테로사이클릴" 및 "치환된 사이클로알킬"은 상응하는 잔기에 대하여, 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 의미하고;
"치환된 사이클로알킬1" 및 "치환된 헤테로사이클릴1"은 상응하는 잔기에 대하여, 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 의미하고;
"치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"은 상응하는 잔기에 대하여, 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 의미하고;
바람직하게는, "치환된 아릴"은 상응하는 잔기에 대하여, 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 의미하고;
바람직하게는, "치환된 헤테로아릴"은 상응하는 잔기에 대하여, 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 의미한다.
용어 "알킬" 또는 "C1 -10 알킬", "C1 -8 알킬", "C1 -6 알킬", "C1 -4 알킬"은 본 발명의 의미에 있어서 비환식의 포화되거나 포화되지 않은 지방족 탄화수소 잔기, 즉 각각 분지되거나 분지되지 않고, 또한 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있는, 1 내지 10개 또는 1 내지 8개 또는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 C1 -10 지방족 잔기, C1 -8 지방족 잔기, C1 -6 지방족 잔기 및 C1 -4 지방족 잔기, 즉 C1 -10 알카닐, C2 -10 알케닐 및 C2 -10 알키닐 또는 C1 -8 알카닐, C2 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐 또는 C1 -6 알카닐, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐 또는 C1 -4 알카닐, C2 -4 알케닐 및 C2-4 알키닐을 포함한다. 이러한 경우에, 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 포함하고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 포함한다. 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 에테닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐 및 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐, 옥티닐, 노네닐, 노니닐, 데세닐 및 데시닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -10 사이클로알킬" 및 "사이클로알킬1" 또는 "C3-10 사이클로알킬1"은 본 발명의 목적을 위해, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 함유하는 사이클릭 지방족(지환족) 탄화수소, 즉, C3 -10-지환족 잔기를 의미하고, 여기서, 탄화수소는 포화되거나 포화되지 않고(방향족이 아님), 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로알킬 잔기의 임의의 목적하고 가능한 환 구성원을 통해 각각의 상위 구조식에 결합될 수 있다. 사이클로알킬 잔기는 또한 추가의 포화되고, (부분) 불포화된 (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템과, 즉, 다시 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴과 축합될 수도 있다. 사이클로알킬 잔기는, 예를 들어, 아다만틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 비사이클로[2.2.2]옥틸의 경우에서와 같이, 추가로 단일 또는 다중 브릿징될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 아다만틸,
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사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릴1" 또는 "헤테로사이클로알킬1"은 3 내지 10개, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 환 구성원을 갖는 지방족 포화되거나 불포화된(방향족 아님) 사이클로알킬을 포함하고, 여기서 하나 이상, 경우에 따라 2 또는 3개의 탄소원자는 각각 서로 독립적으로 O, S, S(=O)2, N, NH 및 N(C1 -8 알킬), 바람직하게는 N(CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되고, 여기서 상기 환 구성원은 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 따라서, 헤테로사이클릴은 헤테로지환족 잔기이다. 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릴 잔기의 임의의 목적하고 가능한 환 구성원을 통해 상위 구조식에 결합될 수 있다. 따라서, 헤테로사이클릴 잔기는 추가로 포화되고, (부분) 불포화된 (헤테로)사이클릭 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템으로, 즉, 다시 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴과 축합될 수 있다. 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디옥세파닐, 디하이드로인데닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로인돌리닐, 디하이드로이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리도인돌릴, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로카볼리닐, 테트라하이드로이속사졸로피리디닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릴 잔기가 바람직하다.
용어 "아릴"은 본 발명의 의미에 있어서, 페닐 및 나프틸을 포함하는, 14 이하의 환 구성원을 갖는 방향족 탄화수소를 의미한다. 각각의 아릴 잔기는 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서 아릴 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 아릴의 임의의 목적하는 가능한 위치에 존재한다. 아릴은 아릴 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 구성원을 통해 상위 구조식에 결합될 수 있다. 아릴 잔기는 또한 추가로 포화되고, (부분) 불포화된 (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템과, 즉 또한 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴과 축합될 수 있다. 축합된 아릴 잔기의 예는 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥사닐이다. 바람직하게는, 아릴은 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 함유하는 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 아릴은 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상, 경우에 따라, 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 사이클릭 방향족 잔기이고, 여기서 상기 헤테로원자는 각각 서로 독립적으로 그룹 S, N 및 O로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 상의 치환의 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로아릴의 임의의 목적하는 가능한 위치에 존재할 수 있다. 상위 구조식으로의 결합은 헤테로아릴 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 구성원을 통해 수행될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 14개 이하의 환 구성원을 갖는 비- 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수도 있고, 여기서 상기 환 시스템은 추가로 포화되고, (부분) 불포화된 (헤테로)사이클릭 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환과, 즉 다시 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴과 함께 형성될 수 있다. 헤테로아릴 잔기는 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 푸릴(푸라닐), 이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사조일, 이소티아졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸리닐, 페나지닐, 티에닐(티오페닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아지닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 푸릴, 피리딜 및 티에닐이 특히 바람직하다.
용어 "C1 -4 알킬 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴1 또는 사이클로알킬1"은 본 발명의 의미에 있어서, C1 -4 알킬 또는 C1 -8 알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴1 또는 사이클로알킬1은 상기 정의된 의미를 갖고, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴1 또는 사이클로알킬1 잔기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -8 알킬 그룹을 통해 각각의 상위 구조식에 결합된다는 것을 의미한다. 알킬 그룹의 알킬 쇄는 모든 경우에, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 알킬 그룹의 알킬 쇄는 또한 모든 경우에 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 즉 알킬렌 그룹, 즉, C1 -4 알킬렌 그룹 또는 C1 -8 알킬렌 그룹, 알케닐렌 그룹, 즉, C2 -4 알케닐렌 그룹 또는 C2 -8 알케닐렌 그룹, 또는 알키닐렌 그룹, 즉, C2 -4 알키닐렌 그룹 또는 C2 -8 알키닐렌 그룹일 수 있다. 바람직하게는, C1 -4 알킬은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2- 및 -C≡C-C≡C-를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, C1 -8 알킬은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C≡C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2- 및 -C≡C-CH2-C≡C-를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
"알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬"과 관련하여, 용어 "일치환 또는 다치환된"은 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2의 그룹으로부터 선택된 치환체로의 단일 또는 다중, 예를 들어, 이중, 삼중 또는 사중 치환을 의미하고, 여기서 용어 "다치환된 잔기"는 상이하거나 동일한 원자 상에서 다치환된, 예를 들어, 이-, 삼- 또는 사치환된, 예를 들어, CF3 또는 CH2CF3의 경우와 같이 동일 C 원자 상에서 또는 CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우와 같이 여러 지점에서 삼치환된 형태의 잔기를 의미한다. 치환체는 경우에 따라 이의 일부가 또한 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다중 치환은 동일한 치환체를 사용하거나 상이한 치환체를 사용하여 수행될 수 있다.
"사이클로알킬1" 및 "헤테로사이클릴1"과 관련하여, 용어 "일치환 또는 다치환된"은 본 발명의 의미에 있어서, 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2의 그룹으로부터 선택된 치환체로의 단일 또는 다중, 예를 들어, 이중, 삼중 또는 사중 치환을 의미하고, 여기서 용어 "다치환된 잔기"는 상이하거나 동일한 원소 상에서 다중, 예를 들어, 이-, 삼- 또는 사치환된, 예를 들어, 1,1-디플루오로사이클로헥실의 경우와 같이 동일 C 원자 상에서 또는 1,2-디플루오로사이클로헥실의 경우와 같이 여러 지점에서 삼치환된 형태의 잔기를 의미한다. 치환체는 경우에 따라 이의 일부가 다시 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다중 치환은 동일한 치환체를 사용하거나 상이한 치환체를 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 "알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; =NH; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(C1 -8 알킬)-OH; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H) 및 S(=O)2-N(R0 또는 H)2의 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 "알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1 -8 알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3 -10 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8 알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8 알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1 -8 알킬; C(=O)N(C1-8 알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8 알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8 알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1 -8 알킬; OCF3; O-(C1 -8 알킬)-OH; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8 알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2 ; NH-C1-8 알킬; N(C1 -8 알킬)2; NH-C(=O)C1-8 알킬; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1 -8 알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1 -8 알킬; S(=O)2 아릴; S(=O)2 헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1 -8 알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1 -8 알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1 -8 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 "사이클로알킬1" 및 "헤테로사이클릴1" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(C1 -8 알킬)-OH; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; OCF3; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H) 및 S(=O)2-N(R0 또는 H)2의 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 "사이클로알킬1" 및 "헤테로사이클릴1" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1 -8 알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3 -10 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8 알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1 -8 알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1 -8 알킬; C(=O)N(C1-8 알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8 알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8 알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1 -8 알킬; OCF3; O-(C1 -8 알킬)-OH; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8 알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; SH; S-C1 -8 알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1 -8 알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2 헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1 -8 알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8 알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1 -8 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, 용어 "일치환 또는 다치환된"은 본 발명의 의미에 있어서, 하나 또는 경우에 따라 상이한 원자 상에서 환 시스템의 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2의 그룹으로부터 선택된 치환체로의 단일 또는 다중, 예를 들어, 이중, 삼중 또는 사중 치환을 의미하고, 여기서 치환체는 경우에 따라 이의 일부가 다시 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다중 치환은 동일한 치환체를 사용하거나 상이한 치환체를 사용하여 수행된다.
특히 바람직한 양태에서, "아릴" 치환체는 CN이 아니다.
바람직한 "아릴" 및 "헤테로아릴" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2이다.
특히 바람직한 "아릴" 및 "헤테로아릴" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C1 -8 알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3 -10 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8 알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1 -8 알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1 -8 알킬; C(=O)N(C1-8 알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8 알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8 알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1 -8 알킬; OCF3; O-(C1 -8 알킬)-OH; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8 알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2 ; NH-C1-8 알킬; N(C1 -8 알킬)2; NH-C(=O)C1-8 알킬; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1 -8 알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1 -8 알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2 헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1 -8 알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1 -8 알킬; S(=O)2-NH-아릴; S(=O)2-NH-C1 -8 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화합물은 치환체, 예를 들어, 일부가 경우에 따라 치환된(제2세대 치환체) R1, R2 및 R3(제1세대 치환체)으로 정의된다. 정의에 따라, 치환체 상의 이들 치환체는 이의 일부가 재치환될 수 있다(제3세대 치환체). 예를 들어, R1이 아릴(제1세대 치환체)이면, 아릴은 이의 일부가, 예를 들어, C1 -8 알킬(제2세대 치환체)로 치환될 수 있다. 이는 작용성 그룹 아릴-C1 -8 알킬을 생성한다. 이어서, C1 -8 알킬은 이의 일부가, 예를 들어, Cl(제3세대 치환체)로 재치환될 수 있다. 결국, 이는 작용성 그룹 아릴-C1 -8 알킬-Cl을 생성한다.
그러나, 바람직한 양태에서, 제3세대 치환체는 재치환될 수 없다, 즉 제4세대 치환체는 존재하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 제2세대 치환체는 재치환될 수 없다. 즉, 임의의 제3세대 치환체조차 존재하지 않는다. 즉, 이 양태에서, 화학식 I의 경우, 예를 들어, R1 내지 R10에 대한 작용성 그룹은 각각 경우에 따라 치환될 수 있지만, 각 치환체는 이의 일부가 재치환될 수 없다.
일부 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이거나 이를 수반하거나, 환 구성원으로서 또는 환 구성원들로서 이들을 연결하는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께 환, 예를 들어, 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하는 치환체로 정의된다. 이러한 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 및 이러한 방식으로 형성된 방향족 환 시스템은 모두 경우에 따라 각각 포화되거나 포화되지 않은 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 즉, C3 -10 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로펜틸 또는 헤테로사이클릴, 예를 들어, 모르폴리닐, 또는 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜과 축합될 수 있고, 여기서 이러한 방식으로 축합된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 이의 일부가 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다.
일부 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기이거나 이를 수반하거나, 환 구성원으로서 또는 환 구성원들로서 이들을 연결하는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께 환, 예를 들어, 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하는 치환체로 정의된다. 이러한 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기 및 형성된 지방족 환 시스템은 모두 경우에 따라 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴, 즉, 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜 또는 C3 -10 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로헥실 또는 헤테로사이클릴, 예를 들어, 모르폴리닐과 축합될 수 있고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 이러한 방식으로 축합된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 이의 일부가 각각 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식에 사용된 기호
Figure 112011096990773-pct00003
는 상응하는 잔기의 각각의 상위 구조식에의 결합을 나타낸다.
잔기 내의 용어 "(R0 또는 H)"는 R0 및 H가 이 잔기 내에서 임의의 가능한 조합으로 발생할 수 있음을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 잔기 "N(R0 또는 H)2"는 "NH2", "NHR0" 및 "N(R0)2"를 나타낼 수 있다. "N(R0)2"의 경우에서와 같이, R0이 잔기 내에서 다수 발생하면, R0은 각각 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고, "N(R0)2"의 제시된 예에서, R0은, 예를 들어, 아릴을 2회 나타내어 작용성 그룹 "N(아릴)2"를 생성하거나, 또는 R0은 아릴 한번, C1 -10 알킬 한번을 나타낼 수 있고, 따라서 작용성 그룹 "N(아릴)(C1 -10 알킬)"을 생성한다.
잔기가, 예를 들어, 잔기 R0과 같이 분자 내에서 다중으로 발생하면, 이 잔기는 각각 각종 치환체에 대해 상이한 의미를 가질 수 있다; 예를 들어, 모두 R1 = R0이고, R2 = R0이면, R0은 R1 = 아릴을 나타낼 수 있고, R0은 R2 = C1 -10 알킬을 나타낼 수 있다.
용어 "생리학적으로 적합한 산으로 형성된 염"은 본 발명의 의미에 있어서, 각각의 활성 성분과 - 특히 사람 및/또는 기타 포유동물에 사용될 경우, 생리학적으로 적합한 무기 또는 유기 산의 염을 의미한다. 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다. 생리학적으로 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 당산, 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산, 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다.
양이온 또는 염기와의 생리학적으로 적합한 염은 특히 사람 및/또는 기타 포유동물에게 사용될 경우 - 생리학적으로 적합한 - 음이온으로서의 각각의 화합물과 하나 이상의, 바람직하게는 무기, 양이온과의 염이다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염 및 암모늄 염[NHxR4 -x]+(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 측쇄 또는 직쇄 C1 -4 알킬 잔기이다), 특히 (일-) 또는 (이)나트륨, (일-) 또는 (이)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 1 또는 2, 가장 특히 바람직하게는 1이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id를 갖는다:
[화학식 Ia]
Figure 112011096990773-pct00004
[화학식 Ib]
Figure 112011096990773-pct00005
[화학식 Ic]
Figure 112011096990773-pct00006
[화학식 Id]
Figure 112011096990773-pct00007
화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, R1은 H가 아니다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, 잔기
R1은 H; C1 -10 알킬, C(=O)-C1 -10 알킬, C(=O)-NH-C1 -10 알킬, C(=O)-N(C1 -10 알킬)2, O-C1 -10 알킬, S-C1 -10 알킬, NH(C1 -10 알킬), N(C1 -10 알킬)2, NH-C(=O)-C1 -10 알킬, NH-S(=O)2-C1-10 알킬, N(C1 -10 알킬)-S(=O)2-C1 -10 알킬, S(=O)2-C1 -10 알킬, S(=O)2-NH-C1-10 알킬, S(=O)2-N(C1 -10 알킬)2(여기서, C1 -10 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, 페닐 및 피리딜(여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)이거나; 또는
각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, 페닐 및 피리딜(여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬1 또는 헤테로사이클릴1이거나; 또는
C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, 페닐 및 피리딜[여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬1 또는 헤테로사이클릴1이거나; 또는
각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, 페닐 및 피리딜(여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C(=O)-C3 -10 사이클로알킬, O-C3 -10 사이클로알킬, S-C3 -10 사이클로알킬이거나; 또는
각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, S(=O)2OH 및 NH-S(=O)2-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, C(=O)-아릴, C(=O)-헤테로아릴, O-아릴, O-헤테로아릴, NH(아릴), N(아릴)2, NH(헤테로아릴), N(헤테로아릴)2, NH-C(=O)-아릴, NH-C(=O)-헤테로아릴, NH-S(=O)2-아릴, NH-S(=O)2-헤테로아릴, S(=O)2-아릴, S(=O)2-헤테로아릴, 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 잔기
R1은 화학식 T1의 하위구조를 나타낸다.
[화학식 T1]
Figure 112011096990773-pct00008
상기 화학식 T1에서,
Y는 C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) 또는 NR12이고, 여기서
R12는 H; C1 -8 알킬 또는 S(=O)2-C1 -8 알킬이고, 여기서, C1 -8 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, NH2, NH-C1 -4 알킬 및 N(C1 -4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고;
o는 0 또는 1이고,
R11a 및 R11b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, NH-C1 -4 알킬, N(C1 -4 알킬)2이고, 여기서, 상기 C1 -4 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, O-C1 -4 알킬, OH 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고;
R11a 및 R11b가 동일 탄소원자에 결합되는 조건에 해당하는 경우, 치환체 R11a 및 R11b 중의 하나만이 OH, OCF3, NH2, O-C1 -4 알킬, NH-C1 -4 알킬 또는 N(C1 -4 알킬)2일 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Z는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1 -4 알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -4 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일 - 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬1 또는 헤테로사이클릴1; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -8 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
m이 0이 아니면, 잔기 R11a 및 R11b는 상기한 조건을 고려하여, 동일한 탄소원자 상 및 상이한 탄소원자 상 모두에서 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, NH-C1 -4 알킬, N(C1 -4 알킬)2일 수 있고, 여기서 C1 -4 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, O-C1 -4 알킬, OH 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
바람직하게는, 잔기
R1은 화학식 T1의 하위구조이고, 여기서
Y는 C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) 또는 NR12이고,
여기서, R12는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; S(=O)2-메틸; S(=O)2-에틸이고;
o는 0 또는 1이고;
R11a 및 R11b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; CH2CF3; OH; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-메틸; N(메틸)2; NH-에틸; N(에틸)2; 또는 N(메틸)(에틸)이고;
R11a 및 R11b가 동일한 탄소원자에 결합되는 조건에 해당하는 경우, 치환체 R11a 및 R11b 중의 하나만이 OH; OCF3; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; NH2; NH-메틸; N(메틸)2; NH-에틸; N(에틸)2; 또는 N(메틸)(에틸)일 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1 -4 알킬, OCF3, C(=O)-OH 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -4 알킬; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -8 알킬, SCF3, 벤질 및 페닐(여기서, 벤질 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 나프틸, 푸릴, 피리딜 또는 티에닐; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, 벤질, 페닐 및 피리딜(여기서, 벤질, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬1 또는 헤테로사이클릴1이다.
m이 0이 아니면, 잔기 R11a 및 R11b는 상기한 조건을 고려하여, 동일한 탄소원자 상 및 상이한 탄소원자 상 모두에서 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; CH2CF3; OH; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-메틸; N(메틸)2; NH-에틸; N(에틸)2; 또는 N(메틸)(에틸)일 수 있다.
특히 바람직하게는, 잔기
R1은 화학식 T1의 하위구조이고, 여기서
Y는 C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) 또는 NR12이고,
여기서 R12는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; S(=O)2-메틸; S(=O)2-에틸이고;
o는 0 또는 1이고;
R11a 및 R11b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; OH; O-메틸; O-에틸이고;
R11a 및 R11b가 동일 탄소원자에 결합될 경우, 치환체 R11a 및 R11b 중의 하나만이 OH; O-메틸; O-에틸일 수 있다는 조건하에;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -4 알킬; 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, 벤질 및 페닐(여기서, 벤질 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬1; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, 벤질 및 페닐(여기서, 벤질 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 피페라지닐; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, 벤질 및 페닐(여기서, 벤질 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 티에닐이다.
m이 0이 아니면, 잔기 R11a 및 R11b는 상기한 조건을 고려하여, 동일한 탄소원자 상 및 상이한 탄소원자 상 모두에서 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; OH; O-메틸; O-에틸일 수 있다.
가장 특히 바람직하게는, 잔기
R1은 화학식 T1의 하위구조이고, 여기서
Y는 C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) 또는 NR12이고,
여기서 R12는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; S(=O)2-메틸이고;
o는 0 또는 1이고;
R11a 및 R11b는 각각 서로 독립적으로 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -4 알킬; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬 및 C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 포화되거나 포화되지 않은 C3 -10 사이클로알킬1, 모르폴리닐, 피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 피페라지닐; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 피리딜이다.
m이 0이 아니면, 잔기 R11a 및 R11b는 동일한 탄소원자 상 및 상이한 탄소원자 상 모두에서 각각 서로 독립적으로 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸일 수 있다.
본 발명의 특별히 바람직한 양태에서, R2는 Br이 아니고, Cl이 아니다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 양태에서, 잔기
R2는 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1 -4 알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, =O, C1 -4 알킬, O-C1-4 알킬, OCF3, C(=O)-OH 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, =O, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, OCF3, C(=O)-OH 및 CF3(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -8 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -8 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 C1-8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1-8 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐[여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -8 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게는, 잔기 R2는 H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, =O, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, =O, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, OCF3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬; 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, =O, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, OCF3 및 CF3(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않을 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1-8 알킬, SCF3, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -8 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -8 알킬, SCF3, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -8 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특히 바람직하게는, R2는 H; F; Cl; Br; I; CN; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않은 C3 -10 사이클로알킬; 또는 C1 -4 알킬을 통해 브릿징된, 포화되거나 포화되지 않고 치환되지 않은 C3 -10 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않을 수 있다); 또는 각각 치환되지 않거나, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 피리딜, 티에닐; 또는 C1 -4 알킬을 통해 브릿징된, 각각 치환되지 않거나, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH 및 SCF3(여기서, 알킬 쇄는 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐이다.
가장 특히 바람직하게는, 치환체 R2는 H; F; Cl; Br; I; CN; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 치환되지 않거나, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, 치환체 R2는 H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 치환되지 않거나, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
특히 특히 바람직하게는, R2는 3급-부틸 또는 CF3이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
X는 CR3 또는 N, 바람직하게는 CR3이고, 여기서, R3은 H; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬이고;
바람직하게는, X는 CR3 또는 N, 바람직하게는 CR3이고, 여기서, R3은 H; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않은 C1 -10 알킬; 또는 CF3이다.
특히 바람직하게는, X는 CR3 또는 N, 바람직하게는 CR3이고, 여기서, R3은 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 또는 CF3이다.
가장 특히 바람직하게는, X는 CR3 또는 N, 바람직하게는 CR3이고, 여기서, R3은 H 또는 CH3, 가장 바람직하게는 H이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, 잔기
R4는 H; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬이고;
A는 N 또는 CR5b이고;
R5a는 H; OH; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬이고;
R5b는 H; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 또는 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, S(=O)2OH 및 NH-S(=O)2-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된, 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3, S(=O)2OH 및 NH-S(=O)2-C1 -4 알킬(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R5a와 R5b는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
바람직하게는, 잔기
R4는 H; 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않은 C1 -10 알킬이고;
A는 N 또는 CR5b이고;
R5a는 H; 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않은 C1 -10 알킬이고;
R5b는 H; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -10 알킬; 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I 및 C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬을 통해 브릿징된, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I 및 C1 -4 알킬(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬; 또는 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 NH-S(=O)2-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 피리딜; 또는 C1 -4 알킬을 통해 브릿징된, 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3 및 NH-S(=O)2-C1 -4 알킬(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 피리딜이거나; 또는
R5a와 R5b는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
특히 바람직하게는, 잔기
R4는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 또는 이소프로필이고;
A는 N 또는 CR5b이고;
R5a는 A가 N일 경우, H 또는 CH3, 바람직하게는 H이거나; 또는
R5a는 A가 CR5b일 경우, H 또는 CH3, 바람직하게는 H이고,
여기서, R5b는 H; 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않은 C1 -4 알킬; 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않은 C3 -10 사이클로알킬; 또는 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF3, O-C1 -4 알킬, OCF3 및 C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 벤질이거나, 또는
R5a와 R5b는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 포화되거나 포화되지 않은, 바람직하게는 포화된, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH, =O 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된, 바람직하게는 치환되지 않은 C3 -10 사이클로알킬을 형성한다.
가장 특히 바람직하게는, 잔기
A는 N 또는 CR5b이고;
R4는 H이고;
R5a는 H이고;
R5b는 H; 또는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않은 C1 -4 알킬; 치환되지 않은 사이클로헥실; 또는 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, O-C1 -4 알킬, CF3, OCF3 및 C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 벤질이거나, 또는
R5a와 R5b는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않은 C3 -10 사이클로알킬을 형성한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, 잔기
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; NH2; C(=O)-NH2; C1 -10 알킬, C1 -10 알킬-O- C1 -10 알킬, C(=O)-NH-C1 -10 알킬, O-C1 -10 알킬, NH(C1 -10 알킬), N(C1 -10 알킬)2, NH-C(=O)-C1-10 알킬, N(C1 -10 알킬)-C(=O)-C1 -10 알킬, NH-S(=O)2-C1 -10 알킬, S-C1 -10 알킬, SO2-C1 -10 알킬, SO2-NH(C1-10 알킬), SO2-N(C1 -10 알킬)2(여기서, C1 -10 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NH-S(=O)2-C1 -4 알킬, N(C1-4 알킬)-S(=O)2-C1 -4 알킬, SH, S-C1 -4 알킬, S(=O)2-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다);
각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, C1 -4 알킬, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NH-S(=O)2-C1-4 알킬, N(C1 -4 알킬)-S(=O)2-C1 -4 알킬, SH, S-C1 -4 알킬, S(=O)2-C1 -4 알킬 및 SCF3(여기서, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 C1-8 알킬을 통해 브릿징된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴;
각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, SH, S-C1 -4 알킬 및 SCF3(여기서, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴, 헤테로아릴, C(=O)-NH-아릴, C(=O)-NH-헤테로아릴, NH-C(=O)-아릴, NH(C=O)-헤테로아릴, NH(아릴), NH(헤테로아릴), N(아릴)2, N(헤테로아릴)2, 또는 C1-8 알킬을 통해 브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 잔기
R6 및 R10은 각각 H이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, 잔기
R6 및 R10는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬 및 NH-S(=O)2-C1 -4 알킬(여기서, 상기 C1 -4 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
잔기 R7, R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C1 -4 알킬, C1 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C(=O)-NH-C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NH-C(=O)-C1 -4 알킬, NH-S(=O)2-C1 -4 알킬, S-C1 -4 알킬, SO2-C1 -4 알킬, SO2-NH(C1 -4 알킬), SO2-N(C1 -4 알킬)2(여기서, 상기 C1 -4 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, NH-S(=O)2-C1 -4 알킬, SH, S-C1 -4 알킬, S(=O)2-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NH-S(=O)2-C1 -4 알킬, N(C1 -4 알킬)-S(=O)2-C1-4 알킬, SH, S-C1 -4 알킬, S(=O)2-C1 -4 알킬 및 SCF3(여기서, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, C(=O)-NH-페닐, NH-C(=O)-페닐, NH(페닐), C(=O)-NH-피리딜, NH-C(=O)-피리딜, NH(피리딜), 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, SH, S-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는,
R6 , R7, R9 및 R10은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CF3; OCF3; SCF3; C1-4 알킬, O-C1 -4 알킬 및 NH-S(=O)2-C1 -4 알킬(여기서, 상기 C1 -4 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C1-4 알킬, C1 -4 알킬-O-C1 -4 알킬, C(=O)-NH-C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NH-C(=O)-C1 -4 알킬, NH-S(=O)2-C1 -4 알킬, S-C1 -4 알킬, SO2-C1 -4 알킬, SO2-NH(C1-4 알킬), SO2-N(C1 -4 알킬)2(여기서, 상기 C1 -4 알킬은 각각 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, CF3, NH-S(=O)2-C1 -4 알킬, SH, S-C1 -4 알킬, S(=O)2-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NH-S(=O)2-C1-4 알킬, N(C1 -4 알킬)-S(=O)2-C1 -4 알킬, SH, S-C1 -4 알킬, S(=O)2-C1 -4 알킬 및 SCF3(여기서, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 C1-8 알킬을 통해 브릿징된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, C(=O)-NH-페닐, NH-C(=O)-페닐, NH(페닐), C(=O)-NH-피리딜, NH-C(=O)-피리딜, NH(피리딜), 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, SH, S-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br; I, OH 및 O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는,
R6 및 R10은 각각 H이고;
R7 및 R9는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬이고;
R8은 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C(=O)-NH(메틸); C(=O)-NH(에틸); C(=O)-N(메틸)2; C(=O)-N(에틸)2; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, OH로 일치환 또는 이치환된 C1 -4 알킬; NH-C(=O)-메틸; NH-C(=O)-에틸; CH2-NH-S(=O)2-메틸; CH2-NH-S(=O)2-에틸; NH-S(=O)2-메틸; NH-S(=O)2-에틸; S-메틸; S-에틸; S(=O)2-메틸; S(=O)2-에틸; S(=O)2-NH-메틸; S(=O)2-NH-에틸; S(=O)2-N(메틸)2; S(=O)2-N(에틸)2; CH2-S(=O)2-(메틸); CH2-S(=O)2-에틸); 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않은 OC1 -4 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않은 C1 -4 알킬-O-C1-4 알킬-O-C1 -4 알킬, C3 -10 사이클로알킬, 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 C3 -10 사이클로알킬(여기서, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않을 수 있다); 피페리디닐; 피페라지닐; 4-메틸피페라지닐; 모르폴리닐; 디옥시도이소티아졸리디닐; 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, C(=O)-NH-페닐, NH-C(=O)-페닐, NH(페닐), C(=O)-NH-피리딜, NH-C(=O)-피리딜, NH(피리딜)(여기서, 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, SH, S-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)이다.
추가로 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 화학식 If를 갖는다.
[화학식 If]
Figure 112011096990773-pct00009
상기 화학식 If에서,
X는 CR3 또는 N이고,
여기서, R3은 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 또는 CF3이고;
A는 N 또는 CR5b이고;
R1은 화학식 T1의 하위구조이고,
Figure 112011096990773-pct00010
여기서,
Y는 C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) 또는 NR12이고,
여기서 R12는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; S(=O)2-메틸이고;
o는 0 또는 1이고;
R11a 및 R11b는 각각 서로 독립적으로 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1 -4 알킬; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1 -4 알킬 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 포화되거나 포화되지 않은 C3-10 사이클로알킬1, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 피페라지닐; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, SH, S-C1 -4 알킬, SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R2는 H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 치환되지 않거나, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐이고;
R4는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 또는 이소프로필이고;
R5a는 A가 N일 경우, H 또는 CH3이거나; 또는
A가 CR5b일 경우, H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필이고;
R5b는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 또는 각각 치환되지 않거나, C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 벤질이거나; 또는
R5a와 R5b는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않은 C3 -10 사이클로알킬을 형성하고;
R7 및 R9는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; C1 -4 알킬, O-C1 -4 알킬; F; Cl; Br; I이고;
R8은 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C(=O)-NH(메틸); C(=O)-NH(에틸); C(=O)-N(메틸)2; C(=O)-N(에틸)2; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, OH로 일치환 또는 이치환된 C1 -4 알킬; NH-C(=O)-메틸; NH-C(=O)-에틸; CH2-NH-S(=O)2-메틸; CH2-NH-S(=O)2-에틸; NH-S(=O)2-메틸; NH-S(=O)2-에틸; S-메틸; S-에틸; S(=O)2-메틸; S(=O)2-에틸; S(=O)2-NH-메틸; S(=O)2-NH-에틸; S(=O)2-N(메틸)2; S(=O)2-N(에틸)2; CH2-S(=O)2-메틸; CH2-S(=O)2-에틸; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않은 OC1 -4 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않은 C1 -4 알킬-O-C1-4 알킬-O-C1 -4 알킬, C3 -10 사이클로알킬, 또는 C1 -8 알킬을 통해 브릿징된 C3 -10 사이클로알킬(여기서, 경우에 따라, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않을 수 있다); 피페리디닐; 피페라지닐; 4-메틸피페라지닐; 모르폴리닐; 디옥시도이소티아졸리디닐; 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, C(=O)-NH-페닐, NH-C(=O)-페닐, NH(페닐), C(=O)-NH-피리딜, NH-C(=O)-피리딜, NH(피리딜)(여기서, 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1 -4 알킬, OCF3, C1 -4 알킬, CF3, SH, S-C1 -4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)이다.
각각 유리 화합물 형태; 라세미체 형태; 에난티오머들의 형태, 디아스테레오머들의 형태, 상기 에탄티오머들의 또는 상기 디아스테레오머들의 혼합물 형태 또는 개별 에난티오머의 또는 개별 디아스테레오머의 혼합물의 형태; 또는 생리학적으로 적합한 산 또는 염기의 염 형태; 또는 용매화물 형태의 다음 그룹으로부터의 본 발명에 따르는 화합물이 특히 바람직하다:
1 N-((3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
2 (S)-N-((3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
3 N-((3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
4 (S)-N-((3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
5 N-((3-3급-부틸-1-헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
6 (S)-N-((3-3급-부틸-1-헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
7 N-((3-3급-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
8 (S)-N-((3-3급-부틸-1-사이클로헥세닐-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
9 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-N-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
10 N-((3-클로로-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
11 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-N-((3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
12 N-((3-3급-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
13 N-((3-3급-부틸-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
14 N-((3-3급-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
15 (S)-N-((3-3급-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
16 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
17 (S)-N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
18 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
19 (E)-N-((3-3급-부틸-1-(4-메틸스티릴)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
20 N-((3-3급-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
21 N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
22 (R)-N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
23 (S)-N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
24 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
25 (R)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
26 (S)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
27 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
28 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
29 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
30 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로페닐)프로판아미드;
31 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
32 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-이소부틸페닐)프로판아미드;
33 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
34 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(푸란-3-일)페닐)프로판아미드;
35 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로비페닐-4-일)프로판아미드;
36 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
37 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로벤즈아미드;
38 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-에틸벤즈아미드;
39 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로-N-페닐벤즈아미드;
40 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드;
41 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
42 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
43 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)프로판아미드;
44 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)아세트아미드;
45 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로판아미드;
46 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)프로판아미드;
47 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)프로판아미드;
48 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)아세트아미드;
49 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
50 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(4-클로로페닐아미노)페닐)프로판아미드;
51 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(4-메톡시페닐아미노)페닐)프로판아미드;
52 2-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
53 2-(4-아세트아미도-3-플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
54 N-(4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)벤즈아미드;
55 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로페닐]프로판아미드;
56 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
57 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)우레아;
58 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레아;
59 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
60 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(디플루오르메톡시)페닐)우레아;
61 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)우레아;
62 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)우레아;
63 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)우레아;
64 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(페닐아미노)페닐)우레아;
65 4-(3-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드;
66 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
67 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-사이클로헥실-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)아세트아미드;
68 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-2-p-톨릴아세트아미드;
69 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-클로로-4-(메틸티오)페닐)프로판아미드;
70 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)프로판아미드;
71 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸티오)페닐)프로판아미드;
72 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)프로판아미드;
73 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
74 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
75 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
76 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
77 N-[(5-3급-부틸-2-사이클로헥실-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
78 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
79 N-[(5-3급-부틸-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
80 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-피리딘-3-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
81 N-[[5-3급-부틸-2-(6-클로로피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
82 N-[[5-3급-부틸-2-(3,3-디플루오로사이클로부탄카보닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
83 N-[[2-(3-클로로페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
84 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
85 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온아미드;
86 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
87 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
88 4-[1-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
89 4-[1-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-N-피리딘-2-일-벤즈아미드;
90 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
91 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
92 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
93 2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
94 2-[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-플루오로페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
95 2-(3-플루오로페닐)-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]아세트아미드;
96 2-플루오로-4-[1-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]벤즈아미드;
97 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-[(4-플루오로페닐)메틸메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
98 N-[[5-3급-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
99 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온아미드;
100 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
101 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
102 N-[(2-부톡시-5-3급-부틸-2H-피라졸-3-일)-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
103 N-[[2-사이클로펜틸옥시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
104 N-[[2-사이클로펜틸옥시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
105 2-(3-플루오로페닐)-N-[[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]아세트아미드;
106 N-[[5-3급-부틸-2-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
107 N-[[2-(사이클로헥실설파닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
108 N-[[2-(벤젠설포닐)-5-3급-부틸-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
109 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
110 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
111 4-[1-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
112 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-N-[[2-헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
113 4-[1-[[2-사이클로부틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
114 N-[[5-3급-부틸-2-(3,3-디플루오로사이클로부탄카보닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
115 N-[[5-3급-부틸-2-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
116 N-[[2-(벤젠설포닐)-5-3급-부틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
117 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미드;
118 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복스아미드;
119 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로부탄카복스아미드;
120 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로펜탄카복스아미드;
121 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산카복스아미드;
122 1-((3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로페닐)우레아
123 3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
124 N-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐메틸)페닐)프로판아미드;
125 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)프로판아미드;
126 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)우레아;
127 N-((3-3급-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
128 N-((1-(3-클로로페닐)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐메틸)페닐)프로판아미드;
129 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)-N-((1-(피리딘-2-일메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
130 N-((1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
131 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-펜틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
132 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
133 N-((3-3급-부틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
134 N-((1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
135 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
136 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-(피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
137 N-((1-사이클로헥실-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
138 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)-N-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
139 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(사이클로프로필에티닐)-3-플루오로페닐)우레아;
140 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
141 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드;
142 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드;
143 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-페닐벤즈아미드;
144 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴린페닐)우레아;
145 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드)페닐)-3-페닐프로판아미드;
146 N-(5-((2-(3-플루오로페닐)아세트아미드)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
147 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)아세트아미드.
또한, 2,000nM 미만, 바람직하게는 1,000nM 미만, 특히 바람직하게는 300nM 미만, 가장 특히 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 75nM 미만, 추가로 바람직하게는 50nM 미만, 가장 바람직하게는 10nM 미만의 농도에서 사람 VR1 유전자로 세포 감염된 CHO K1 세포에 의한 FLIPR 검정에서 100nM의 농도로 존재하는 캅사이신의 50% 치환을 일으키는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 바람직할 수 있다.
당해 공정에서, Ca2 + 유입량은 이후에 기술된 바와 같이 형광 화상 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) 중에서 Ca2 +-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands)의 도움으로 FLIPR 검정으로 정량화한다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 반응 매질 중에서, 적합할 경우, 하나 이상의 적합한 커플링 시약의 존재하에, 적합할 경우, 하나 이상의 염기의 존재하에, 화학식 III 또는 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, A는 CR5b이고, X, R1, R2, R4, R5a, R5b, R6, R7, R8, R9, R10 및 n은 상기 의미 중의 하나를 갖는다)을 형성하거나,
반응 매질 중에서, 페닐 클로로포르메이트의 존재하에, 적합할 경우, 하나 이상의 염기 및/또는 커플링 시약의 존재하에 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성하고, 상기 화합물을 적합할 경우, 정제시키고/시키거나 분리하고, 반응 매질 중에서, 적합할 경우, 하나 이상의 적합한 커플링 시약의 존재하에, 적합할 경우, 하나 이상의 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, A는 N이고, X, R1, R2, R4, R5a, R6, R7, R8, R9 및 R10 및 n은 상기 의미 중의 하나를 갖는다)을 형성하는 상기 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112011096990773-pct00011
화학식 II
Figure 112011096990773-pct00012
화학식 III
Figure 112011096990773-pct00013
화학식 IV
Figure 112011096990773-pct00014
화학식 V
Figure 112011096990773-pct00015
화학식 VI
Figure 112011096990773-pct00016
상기 화학식 I 내지 VI에서,
A는 CR5b 또는 N이고,
X, R1, R2, R4, R5a, R5b, R6, R7, R8, R9, R10 및 n은 상기 의미 중의 하나를 갖고,
Hal은 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.
상기 기재된 화학식 I의 화합물을 형성하는 상기 기재된 화학식 II 또는 VI의 화합물과 상기 기재된 화학식 III의 카복실산의 반응은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, (1,2)-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응 매질 중에서, 적합할 경우, 바람직하게는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDCI), 디이소프로필카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디노-1-일-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 커플링 시약의 존재하에, 적합할 경우, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
또는, 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 상기 기재된 화학식 II 또는 VI의 화합물과 상기 기재된 화학식 IV의 카복실산 할라이드(여기서, Hal은 이탈 그룹으로서 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬원자이다)의 반응은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응 매질 중에서, 적합할 경우, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 디이소프로필아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
상기 기재된 화학식 II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 각각 시판되고/되거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 기재된 반응은 각각, 예를 들면, 압력 또는 성분의 첨가 순서에 대하여, 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 통상적인 조건하에 수행될 수 있다. 적합할 경우, 당해 분야의 숙련가는 단순한 예비 시험을 수행하여 각각의 조건하에 최적의 절차를 결정할 수 있다. 상기 기재된 반응을 사용하여 수득된 중간체 및 최종 생성물은 각각 목적하는 경우 및/또는 필요한 경우, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 정제되고/되거나 분리될 수 있다. 적합한 정제 방법은, 예를 들면, 추출 방법 및 크로마토그래피 방법, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 크로마토그래피이다. 상기 기재된 모든 공정 단계 및 중간체 또는 최종 생성물의 각각의 정제 및/또는 분리는 부분적으로 또는 완전하게 불활성 기체 대기하에, 바람직하게는 질소 대기하에 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 상기한 화학식 I의 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체는 이의 유리 염기, 이의 유리 산 및 상응하는 염의 형태, 특히 생리학적으로 적합한 염의 형태 모두로 분리될 수 있다.
상기 기재된 본 발명에 따르는 화학식 I의 각각의 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체의 유리 염기는, 예를 들면, 무기 또는 유기 산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 당산, 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산과의 반응에 의해 상응하는 염, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다. 상기 기재된 화학식 I의 각각의 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체의 유리 염기는 또한 유리 산 또는 당 첨가제의 염, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜을 사용하여 상응하는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다.
따라서, 상기 기재된 화학식 I의 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체의 유리 산은 적합한 염기와의 반응으로 상응하는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다. 이의 예는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염[NHxR4 -x]+(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C1 -4 알킬 잔기이다)을 포함한다.
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체는 적합한 경우, 이들 화합물의 상응하는 산, 상응하는 염기 또는 염과 같이, 또한 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법으로 이의 용매화물, 바람직하게는 이의 수화물 형태로 수득될 수 있다.
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 치환된 화합물이 이의 제조 후 이의 입체이성체의 혼합물 형태, 바람직하게는 이의 라세미체 형태 또는 이의 다양한 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 기타 혼합물 형태로 수득되는 경우, 이들은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법으로 분리되고, 적합한 경우, 단리될 수 있다. 예로서 크래마토그래피 분리 방법, 특히 표준압 또는 승압하의 액체 크로마토그래피 방법, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 방법, 및 분획 결정화 방법이 있다. 이러한 방법들은 키랄 정지 상의 HPLC를 사용하거나 키랄 산, 예를 들면, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산과의 결정화에 의해 형성된 개별적인 에난티오머, 예를 들면, 디아스테레오머성 염이 서로 분리되도록 한다.
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체 뿐만 아니라 각각의 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물은 독물학상으로 안전하고, 따라서 약제학적 조성물 중의 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서 본 발명은 또한 각각 적합한 경우, 순수 입체이성체 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태, 또는 각각 상응하는 염 형태, 또는 각각 상응하는 용매화물 형태로의 상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합한 경우, 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 이러한 약제학적 조성물은 특히 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 특히 적합하다. 즉, 이들은 효능적 또는 길항적 효과를 발휘한다.
또한, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 성인 및 유아 및 아기를 포함하는 아이에게 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 약제학적 형태, 예를 들어, 주입 용액, 점적제, 주스, 시럽, 스프레이, 현탁액, 정제, 패치, 캡슐, 플라스터, 좌제, 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼, 에어로졸 형태 또는 다중미립자 형태, 예를 들어, 펠릿 또는 과립 형태로서 발견되고, 적합할 경우, 정제로 압축되고, 캡슐 중에서 경사 제거되거나 액체 중에 현탁되고, 그와 같이 투여될 수 있다.
적합한 경우, 순수 입체이성체 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태, 또는 적합할 경우 상응하는 염 형태, 또는 각각 상응하는 용매화물 형태로의 상기 기재된 화학식 I의 하나 이상의 치환된 화합물 이외에, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 통상적으로, 예를 들어, 부형제, 충전제, 용매, 희석제, 표면 활성 물질, 염료, 방부제, 폭파제, 활주성 첨가제, 윤활제, 아로마 및 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 생리학적으로 적합한 약제학적 보조제를 추가로 함유한다.
사용되는 생리학적으로 적합한 보조제 및 이의 양의 선택은 약제학적 조성물이, 예를 들어, 피부, 점막 및 눈의 감염부에 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 구강, 직장 또는 국소 적용되는지의 여부에 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 펠릿, 점적제, 주스 및 시럽 형태의 제제는 바람직하게는 경구 적용에 적합하고; 용액, 현탁액, 용이하게 재구성가능한 무수 제제 및 스프레이는 바람직하게는 비경구, 국소 및 흡입 적용으로 적합하다. 피부 침투 촉진제가 적합할 경우 첨가되는, 용해된 형태 또는 플라스터로 저장소 중의 본 발명에 따르는 약제학적 조성물에 사용된 본 발명에 따르는 치환된 화합물은 적합한 경피 적용 제제이다. 경구 또는 경피 적용가능한 제제 형태는 본 발명에 따르는 각각의 치환된 화합물을 지연 방식으로 방출시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들면, 문헌[참조: 'Remington's Pharmaceutical Sciences", editor A.R. Gennaro, 17th Edition., Mack Publishing Company, Easton, Pa,(1985), in particular in Part 8, Chapters 76 to 93]에 기술되어 있는 것과 같이, 당업계에 공지된 종래의 수단, 장치, 방법 및 공정의 도움으로 제조된다. 상응하는 기술이 본원에 참고로서 도입되고 명세서의 일부를 형성한다. 환자에게 투여되는 상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물의 양은 다양할 수 있고, 예를 들면, 환자의 체중 또는 연령 및 적용 형태, 징후 및 장애의 중증도에 의존한다. 통상적으로, 본 발명에 따른 하나 이상의 이러한 화합물은 환자 체중 1kg당 0.001 내지 100mg, 바람직하게는 0.05 내지 75mg, 특히 바람직하게는 0.05 내지 50mg이 투여된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울 상태; 신경 장애; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 특히 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방용; 이뇨용; 항나트륨뇨배설용; 심혈관계에 대한 영향용; 각성 개선용; 상처 및/또는 화상의 치료용; 절단된 신경 치료용; 성욕 개선용; 운동 활성의 조절용; 불안 감소용; 국소 마취용 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제, 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 야기된, 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 바람직하지 않는 부작용의 억제에 적합하다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 편두통; 우울 상태; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 보다 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
가장 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증, 및/또는 요실금의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제의 용도에 관한 것이다.
적어도 몇몇 경우에 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제의 용도가 바람직하다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증 및 관절통으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제의 용도가 특히 바람직하다.
통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병증; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 상태; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 남용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방용; 이뇨용; 항나트륨뇨배설용; 심혈관계에 대한 영향용; 각성 개선용; 상처 및/또는 화상의 치료용; 절단된 신경 치료용; 성욕 개선용; 운동 활성의 조절용; 불안 감소용; 국소 마취용 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제, 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 야기된, 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 바람직하지 않는 부작용의 억제를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제의 용도가 특히 바람직하다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제의 용도가 가장 특히 바람직하다.
바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증, 및/또는 요실금의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제의 용도가 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제에 관한 것이다.
적어도 몇몇 경우에 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 바람직하다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증 및 관절통으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 특히 바람직하다.
통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병증; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 섭식 장애, 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방용; 이뇨용; 항나트륨뇨배설용; 심혈관계에 대한 영향용; 각성 개선용; 상처 및/또는 화상의 치료용; 절단된 신경 치료용; 성욕 개선용; 운동 활성의 조절용; 불안 감소용; 국소 마취용 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제, 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 야기된, 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 바람직하지 않는 부작용의 억제를 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 특히 바람직하다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 가장 특히 바람직하다.
바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증, 및/또는 요실금의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절에 사용하기 위한, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 사용하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제에 관한 것이다.
적어도 몇몇 경우에 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 바람직하다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증 및 관절통으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 특히 바람직하다.
통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병증; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 남용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 남용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방용; 이뇨용; 항나트륨뇨배설용; 심혈관계에 대한 영향용; 각성 개선용; 상처 및/또는 화상의 치료용; 절단된 신경 치료용; 성욕 개선용; 운동 활성의 조절용; 불안 감소용; 국소 마취용 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제, 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 야기된, 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 바람직하지 않는 부작용의 억제에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 특히 바람직하다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 가장 특히 바람직하다.
급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증, 및/또는 요실금의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합할 경우 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제가 특히 바람직하다.
약리학적 방법
I. 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대해 수행된 작용성 조사
랫트 종의 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 대해 시험되는 물질의 효능적 또는 길항적 효과를 다음 검정으로 측정할 수 있다. 당해 검정에서, 수용체 채널을 통한 Ca2 +의 유입은 형광 화상 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader; FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2 +-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)의 도움으로 정량화한다.
방법:
완전 배지:
10용적% FCS(소태아 혈청, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany, 열-불활성화됨);
2mM L-글루타민(Sigma, Munich, Germany);
1중량% AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 및
25ng/㎖ NGF 배지(2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)를 함유하는
50㎖ HAMS F12 영양소 혼합물(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany).
세포 배양 플레이트: 라미닌을 100㎍/㎖ 농도로 PBS(Ca-Mg-비함유 PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)로 희석하여, 투명 베이스의 폴리-D-라이신-피복된, 블랙 96-웰 플레이트(96 웰 블랙/투명 플레이트, BD Biosciences, Heidelberg, Germany)를 라미닌(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)으로 추가로 피복한다. 라미닌 100㎍/㎖ 농도의 분취량을 제거하고, -20℃에서 저장한다. 분취량을 PBS로 라미닌 10㎍/㎖와 1:10의 비율로 희석하고, 각각 용액 50㎕를 세포 배양 플레이트의 오목부 속에서 피펫팅한다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 2시간 이상 배양하고, 과량의 용액을 흡인 제거하고, 오목부를 각각 PBS로 2회 세척한다. 피복된 세포 배양 플레이트를 세포의 공급 직전까지 제거되지 않는 과량의 PBS와 함께 저장한다.
세포의 제조:
목을 벤 랫트로부터 척추를 제거하고, 이를 AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 1용적%(용적 퍼센트)와 혼합된 차가운 HBSS 완충액(행크 완충된 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany), 즉 빙욕에 위치된 완충액에 즉시 넣는다. 척추를 길이 방향으로 자르고, 근막과 함께 척수관으로부터 제거된다. 이어서, 배근 신경절(DRG)을 제거하고, 다시 AA 용액 1용적%와 혼합된 차가운 HBSS 완충액 중에 저장한다. 모든 혈액 잔류물 및 척수 신경이 제거된 DRG를 각각의 경우 차가운 타입 2 콜라게나제(PAA, Pasching, Austria) 500㎕에 옮기고, 37℃에서 35분 동안 배양한다. 트립신(PAA, Pasching, Austria) 2.5용적%를 첨가한 다음, 37℃에서 10분 동안 계속 배양한다. 완전히 배양한 후, 효소 용액을 조심스럽게 피펫팅하고, 남은 DRG 각각에 500㎕의 완전 배지를 첨가한다. DRG를 각각 수회 현탁시키고, 주사기를 사용하여 1번, 12번 및 16번 캐뉼러를 통해 빼내고, 완전 배지로 15㎖까지 충전된 50㎖들이 팔콘(Falcon) 튜브로 옮긴다. 각각의 팔콘 튜브의 내용물을 각각 70㎛ 팔콘 필터 부재를 통해 여과하고, 1200rpm 및 실온에서 10분 동안 원심분리한다. 생성되는 펠렛을 각각 완전 배지 250㎕ 중에 용해시키고, 세포 수를 측정한다.
현탁액 중의 세포 수를 ㎖ 당 3 x 105로 설정하고, 당해 현탁액 150㎕를 각각 상기 기재된 바와 같이 피복된 세포 배양 플레이트의 오목부에 도입한다. 배양기에서, 플레이트를 2 내지 3일 동안 37℃에서, 5용적% CO2 및 95% 상대 습도하에 정치시킨다. 이어서, 세포에 30분 동안 37℃에서 HBSS 완충액(행크 완충된 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) 중의 2μM Fluo-4 및 0.01용적% 플루로닉(Pluronic) F127(Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)을 적하하고, HBSS 완충액으로 3회 세척하고, 실온에서 추가의 15분 배양 후, FLIPR 검정에서 Ca2 + 측정을 위해 사용한다. 이러한 경우, Ca2 +-의존 형광성은 물질 첨가 전후에 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm)를 수득했다. 정량화는 경시적으로 최고 형광 세기(FC, 형광 수)를 측정하여 수행한다.
FLIPR 검정:
FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 구성된다. 먼저, 시험되는 화합물(10μM)을 세포 상에서 피펫팅하고, Ca2 + 유입을 대조군(캅사이신 10μM)과 비교한다. 이는 10μM 캅사이신(CP) 첨가 후 Ca2 + 신호에 기초하는 활성화(%) 결과를 제공한다. 5분 배양 후, 캅사이신 100nM을 적용하고, Ca2 + 유입을 또한 측정한다.
탈감작 효능제 및 길항제는 Ca2 + 유입의 억제를 야기한다. 10μM 캅사이신에 의한 최대 달성가능한 억제와 비교한 억제율(%)을 계산한다.
삼중 측정(n=3)을 수행하고, 이들을 3회 이상 독립 실험으로 반복한다(N=4).
화학식 I의 시험되는 화합물의 상이한 농도에 의한 치환률로부터 출발하여, 캅사이신의 50% 치환을 야기하는 IC50 억제 농도를 계산하였다. 시험 물질에 대한 Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식[참조: Cheng, Prusoff; Bioch. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]에 의한 전환으로 수득하였다.
II. 바닐로이드 수용체(VR1)에 대해 수행된 작용성 시험
바닐로이드 수용체 1(VR1)에 대해 시험되는 물질의 효능적 또는 길항적 효과를 또한 다음 검정으로 측정할 수 있다. 당해 검정에서, 채널을 통한 Ca2 +의 유입은 형광 화상 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader; FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2 +-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)의 도움으로 정량화한다.
방법:
차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO-K1 세포, European Collection of Cell Cultures(ECACC), Great Britain)를 VR1 유전자로 안정하게 세포감염시킨다. 작용성 시험을 위하여, 이들 세포를 투명한 베이스를 갖는 폴리-D-라이신-피복된, 블랙 96-웰 플레이트(BD Biosciences, Heidelberg, Germany)에 25,000세포/웰의 밀도로 플레이팅한다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 배양 배지(햄 F12 영양소 혼합물, 10용적% FCS(소태아 혈청), 18㎍/㎖ L-프롤린) 중에서 밤새 배양한다. 다음 날, 세포를 Fluo-4(Fluo-4 2μM, 플루로닉 F127 0.01용적%, HBSS(행크 완충된 염수 용액) 중의 분자 탐침, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)와 함께 30분 동안 37℃에서 배양한다. 이어서, 플레이트를 HBSS 완충액으로 3회 세척하고, 실온에서 추가의 15분 동안 추가 배양 후, FLIPR 검정에서 Ca2 + 측정을 위해 사용한다. Ca2 +-의존 형광성은 시험될 물질의 첨가 전 후에 측정한다(λex 파장 = 488nm, λem = 540nm). 정량화는 시간에 따른 최고 형광 세기(FC, 형광 수)를 측정하여 수행한다.
FLIPR 검정:
FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 구성된다. 먼저, 시험되는 화합물(10μM)을 세포 상에 피펫팅하고, Ca2 + 유입을 대조군(캅사이신 10μM)과 비교한다(10μM 캅사이신 첨가 후 Ca2 + 신호에 기초한 활성화(%)). 5분 배양 후, 캅사이신 100nM을 적용하고, Ca2 + 유입을 또한 측정한다.
탈감작 효능제 및 길항제는 Ca2 + 유입의 억제를 야기한다. 10μM 캅사이신의 최대 달성가능한 억제율과 비교한 억제율(%)을 계산한다.
화학식 I의 시험되는 화합물의 상이한 농도에 의한 치환율로부터 출발하여, 캅사이진의 50% 치환을 야기하는 IC50 억제 농도를 계산하였다. 시험 물질에 대한 Ki 값을 쳉-프루소 방정식[참조: Cheng, Prusoff; Bioch. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]에 의한 전환으로 수득하였다.
III. 마우스에 대해 수행된 포르말린 실험
포르말린 시험에서, 본 발명에 따른 화합물의 통각억제 효과를 측정하기 위한 시험을 숫컷 마우스(NMRI, 체중 20 내지 30g, Iffa, Credo, Belgium)에 대해 수행한다.
문헌[참조: D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174]에 기술된 포르말린 실험에서, 차이는 제1(초기) 상(포르말린 주사 후 0 내지 15분) 및 제2(후기) 상(포르말린 주사 후 15 내지 60분) 사이에서 도출된다. 포르말린 주사에 대한 직접적인 반응인 초기 상은 급성 통증 모델이고, 후기 상은 지속적인(만성) 통증 모델로서 간주된다[참조: T.J. Coderre, et al., Pain 1993, 52, 259-285]. 문헌에서의 상응하는 설명은 본원에서 참조로서 인용되며, 명세서의 일부를 형성한다.
본 발명에 따른 화합물은 만성/염증성 통증에 대한 물질의 효과에 관한 정보를 수득하기 위하여 포르말린 시험의 제2 상에서 시험한다.
본 발명에 따른 화합물이 포르말린 주사 전에 투여되는 순간은 본 발명에 따른 화합물의 적용 형태의 함수로서 선택된다. 시험 물질 10mg/체중 kg을 포르말린 주사 5분 전에 정맥내 투여하고, 이는 오른쪽 후족부의 등쪽으로 포르말린의 단일 피하 주사(20㎕, 1% 수용액)로 수행되어 자유롭게 이동하는 시험 동물에게서 그 자체가 문제의 발을 현저하게 핥고 무는 것으로 밝혀진 통각 반응을 유도한다.
이어서, 통각 거동은 동물을 포르말린 시험의 제2(말기) 상(포르말린 주사 후 21 내지 24분)에서 3분의 시험 기간 동안 관찰함으로써 연속 검출된다. 통증 거동은 동물이 시험 기간 동안 문제의 발을 핥고 무는 초를 합산하여 정량화한다.
포르말린 투여 전, 본 발명에 따른 화합물 대신에 비히클(0.9% 염화나트륨 수용액)이 투여된 대조군 동물과 각각 비교한다. 통증 거동의 정량화를 토대로 하여, 포르말린 시험에서 물질의 효과를 상응하는 대조군에 대한 변화율(%)로서 측정한다.
포르말린 시험에서 통각억제 효과를 갖는 물질의 주사 후, 동물의 기재된 거동, 즉 핥기 및 물기는 감소되거나 없어진다.
IV. 발작 시험에서 진통제 효능의 시험
화학식 I의 본 발명에 따른 화합물에서의 진통제 효능의 시험을 마우스에서 페닐퀴논-유도된 발작에 의해 수행하였다[문헌(참조: I.C. Hendershot and J. Forsaith(1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240)에 따라 변형됨]. 문헌에서 상응하는 설명은 본원에서 참조로서 인용되고, 명세서의 일부를 형성한다.
체중 25 내지 30g의 숫컷 NMRI 마우스를 당해 목적을 위하여 사용하였다. 시험되는 화합물의 정맥내 투여 10분 후, 화합물 투여량 당 10마리의 동물 그룹에게 0.02% 페닐퀴논 수용액(페닐벤조퀴논, Sigma, Deisenhofen, Germany; 에탄올 5중량% 첨가하여 제조하고, 45℃의 수욕에서 저장한 용액) 0.3ml/마우스를 복막내로 투여하였다. 동물들을 관찰 우리에 개별적으로 넣었다. 페닐퀴논 투여 후 5 내지 20분 동안 통증-유도된 스트레칭 움직임(발작 반응= 후방 말단의 스트레칭과 함께 몸통의 직선화로 공지된 것)의 수를 누름 단추 카운터를 사용하여 기록하였다. 대조군은 오직 생리학적 염수 용액만을 투여한 동물에 의해 제공하였다. 모든 화합물은 표준 용량 10mg/kg으로 시험하였다.
V. 마우스에서 수행된 저체온증 검정
방법의 설명:
저체온증 검정은 숫컷 NMRI 마우스(체중 25 내지 35g, 사육자 IFFA CREDO, Brussels, Belgium)에 대해 수행한다. 동물을 다음 표준화 조건하에 유지시켰다: 명/암 주기(6:00 내지 18:00 명 단계(light phase); 18:00 내지 6:00 암 단계), 실온 19 내지 22℃, 상대 습도 35 내지 70%, 시간 당 15회 룸 공기 교환, 공기 움직임 < 0.2m/초. 동물에게 표준 먹이(스니프 R/M-자세, ssniff Spezialdiaeten GmbH, Soest, Germany) 및 수돗물을 제공하였다. 물 및 먹이는 실험 동안 회수했다. 모든 동물들을 실험 동안 오직 한번만 사용하였다. 동물들은 5일 이상 기후 적응 기간을 가졌다.
캅사이신(VR-1 효능제)의 급성 투여는 열 센서의 자극에 의해 래트 및 마우스에서의 몸의 핵심 온도의 저하를 야기한다. 오직 특이적으로 효과적인 VR-1-수용체 길항제만이 캅사이신-유도된 저체온증을 길항 작용할 수 있다. 대조적으로, 모르핀에 의해 유도된 저체온증은 VR-1 길항제에 의해 길항 작용되지 않는다. 따라서, 당해 모델은 체온에 대한 이들의 효과를 통해 VR-1 길항성을 갖는 물질을 확인하는데 적합하다.
핵심 온도는 디지털 온도계(Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA)를 사용하여 측정하였다. 이러한 경우, 검출 부재를 동물의 직장에 삽입한다.
각 동물에 대한 개별적 기본 값을 제공하기 위해, 체온은 약 30분 간격으로 2회 측정한다. 이어서, 한 그룹의 동물(n = 6 내지 10)에게 캅사이신 3mg/kg 및 비히클(대조군 그룹)을 복막내(i.p.) 투여한다. 또 다른 그룹의 동물에게 시험할 물질(정맥내(i.v), 또는 경구내(p.o.)) 및 추가의 캅사이신(3mg/kg)을 복막내(i.p) 투여한다. 시험 물질을 캅사이신 전에 정맥내 10분 또는 경구로 15분 투여한다. 이어서, 체온을 캅사이신(i.v, + i.p.) 투여 후 7.5/15 및 30분 또는 캅사이신 투여후 15, 30, 60, 90 및 120분(p.o. + i.p.)에 측정한다. 추가로, 하나의 그룹의 동물을 시험 물질만으로 처리하고, 하나의 그룹은 오직 비히클로만 처리한다. 측정 값의 절대 값의 평균 +/- SEM으로서의 평가 또는 표시를 그래프 표시로서 수행한다. 길항제 효과를 캅사이신-유도된 저체온증의 감소율(%)로서 계산한다.
VI. 마우스에서 신경병증성 통증
신경병증성 통증에 대한 효능을 베네트(Bennett) 모델(만성 수축 손상; 참조: Bennett and Xie, 1988, Pain 33: 87-107)을 사용하여 시험했다.
체중 16 내지 18g의 케타베트-롬푼(Ketavet-Rompun) 마취된 NMRI 마우스의 우측 좌골 신경 주위에 3개의 느슨한 끈을 묶는다. 동물은 손상된 신경에 의해 야기된 자극된 발의 과민증을 발달시키고, 이 과민증은 1주일의 회수 단계에 이어, 차가운 금속판(온도 4℃)을 사용하여(찬 이질통) 약 3주의 기간 동안 정량화한다. 동물들을 2분 동안 이 플레이트 상에서 관찰하고, 손상된 발의 철회 반응을 계수한다. 물질을 투여 전 이전 값에 기초하여, 특정 기간 동안 물질의 효과를 상이한 시간(예: 투여 후 15, 30, 45 및 60분)에 측정하고, 개별적인 측정 점에서 수득된 곡선하 면적(AUG) 및/또는 차가운 이질통의 억제를 비히클 대조군(AUG) 또는 출발 값(개별적인 측정 점)에 대한 효과(%)로서 나타낸다. 그룹의 크기는 n = 10이고, 항이질통 효과의 유의성(*=p<0.05)을 반복된 측정으로 편차의 분석 및 본페로니(Bonferroni) 이후 hoc 분석의 도움으로 측정한다.
본 발명은 다수의 실시예의 도움으로 이하 기술된다. 이러한 설명은 단지 예로서 제공되며, 본 발명의 일반적인 개념을 제한하지 않는다.
실시예
용어 "당량"("eq.")은 몰 당량을 의미하고, "RT"는 실온을 의미하며, "M" 및 "N"은mol/ℓ로 기재된 농도이고, "aq."는 수성을 의미하며, "sat."는 포화됨을 의미하고, "sol."는 용액을 의미하고, "conc."는 농축됨을 의미한다.
기타 약칭:
AcOH 아세트산
d 일
BOP 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
염수 포화된 염화나트륨 용액(NaCl sol.)
bipy 2,2'-비피리딘/2,2'-비피리딜
Boc 3급-부틸옥시카보닐
DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디사이클로프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
EDCl N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
EE 에틸 아세테이트
에테르 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
sat. 포화됨
h 시간(들)
H2O 물
HOBt N-하이드록시벤조트리아졸
LAH 수소화리튬알루미늄
LG 이탈 그룹
m/z 질량-대-전하 비
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분석
NA 이용가능하지 않음
NEt3 트리에틸아민
Rf 체류 인자
SC 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
vv 용적 비
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다.
모든 온도는 교정되지 않는다.
명백하게 기술되지 않은 모든 출발 물질은 시판되거나(공급자, 예를 들어, Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl, Oakwood etc. 등의 상세사항은, 예를 들어, Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US에서 찾을 수 있다) 이의 합성은 전문 문헌(실험 가이드라인은, 예를 들어, Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL로부터 찾아볼 수 있다)에 정확하게 기재되어 있거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
컬럼 크로마토그래피에 사용된 정지상은 이 머크(E. Merck, Darmstadt)로부터의 실리카 겔 60(0.0-O - 0.063mm)이였다. 박층 크로마토그래피 시험은 이 머크(E. Merck, Darmstadt)로부터의 HPTLC 예비피복된 플레이트, 실리카 겔 60 F 254를 사용하여 수행했다.
용매, 이동 용매 또는 크로마토그래피 시험에 대한 혼합 비율은 각각 용적/용적으로 구체화된다.
모든 중간체 생성물 및 예시적 화합물은 1H-NMR 분광학에 의해 분석적으로 특성화되었다. 또한, 질량 분석 시험(MS, [M+H]+에 대한 m/z 지시)을 모든 예시적 화합물 및 선택된 중간체 생성물에 대해 수행했다.
일반적 반응식(반응식 1a)
Figure 112011096990773-pct00017
단계 j01에서, 산 할라이드 J-0(여기서, Hal은 바람직하게는 Cl 또는 Br이다)을 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해 메탄올을 사용하여 에스테르화하여 화합물 J-I를 형성할 수 있다.
단계 j02에서, 메틸 피발레이트 J-I를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 알킬 니트릴 R3CH2-CN을 사용하여 적합할 경우 염기의 존재하에 옥소알킬니트릴 J- II(여기서, X는 CR3이다)로 전환시킬 수 있다.
단계 j03에서, 화합물 J- II를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 하이드라진 수화물을 사용하여 사이클릭화하여 아미노-치환된 피라졸릴 유도체 J- III(여기서, X는 CR3이다)로 전환시킬 수 있다.
단계 j04에서, 아미노 화합물 J- III은 먼저 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 니트라이트를 사용하여 디아조늄 염으로 전환시킬 수 있고, 디아조늄 염은 시아나이드를 사용하여, 적합할 경우, 커플링 시약의 존재하에 질소를 제거하여 시아노-치환된 피라졸릴 유도체 J- IV(여기서, X는 CR3이다)로 전환시킬 수 있다.
단계 j05에서, 화합물 J- IV는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 할라이드 R1-Hal를 사용하여, 적합할 경우, 염기 및/또는 커플링 시약의 존재하에(여기서, Hal은 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다), 또는 보론산 B(OH)2R1 또는 상응하는 보론산 에스테르를 사용하여, 적합할 경우, 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에 N-위치에서 치환시킬 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 J-V(여기서, X는 CR3이다)가 수득될 수 있다. R1이 헤테로원자를 통해 화학식 I에 결합되면(R1이, 예를 들어, o는 1이고, Y는 특히 O, S, S(=O)2, NH-C(=O) 또는 NR12일 수 있는 하위구조(T-1)일 경우), 치환은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, 하이드록실아민-O-설폰산의 도움에 이어, Y가 NR13인 2급 또는 3급 아민으로의 후속적인 전환에 의해 수행할 수 있다. Y가 O일 경우, 치환은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, 퍼옥시 시약의 도움에 이어, 에테르로의 후속적인 전환에 의해 수행할 수 있다. Y가 S(=O)2일 경우, 치환은, 예를 들어, 설포닐 클로라이드에 의한 설포닐화에 의해 수행할 수 있다. Y가 S일 경우, 치환은, 예를 들어, 디설파이드와의 반응 또는 설페닐 클로라이드 또는 설펜 아미드와의 반응에 의해 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의한 머캅탄으로의 변형에 이어 티오에테르로의 전환으로 제조될 수 있다.
또는, 단계 k01에서, 에스테르 K-0를 먼저 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 적합한 수소화 시약, 예를 들어, 금속 수소화물을 사용하여 알데히드 K-I로 환원시키는 제2 합성 경로가 화합물 J-V(여기서, X는 CR3이다)를 제조하기에 적합하다.
단계 k02에서, 알데히드 K-I를, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 1급 아민 K-IV로부터 출발하여 단계 k05에서 수득될 수 있는 하이드라진 K-V와 물을 제거하면서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 반응시켜 하이드라진 K-II를 형성할 수 있다.
단계 k03에서, 하이드라진 K- II를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 순수한 이중 결합을 사용하여, 예를 들어, 염소화제, 예를 들어, NCS를 사용하여 할로겐화, 바람직하게는 염소화할 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 K- III이 수득될 수 있다.
단계 k04에서, 하이드라조노일 할라이드 K- III을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 할로겐-치환된 니트릴을 사용하여 환화(cyclisation)하여 시아노-치환된 화합물 J-V(여기서, X는 CR3이다)로 전환시킬 수 있다.
단계 j06에서, 화합물 J-V는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 적합한 촉매, 예를 들어, 팔라듐/활성탄을 사용하거나 적합한 수소화 시약을 사용하여 수소화할 수 있고, 이러한 방식으로 화학식 II의 화합물이 수득될 수 있다.
단계 j07에서, 화학식 II의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 페닐 클로로포르메이트를 사용하여, 적합할 경우, 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다. 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 비대칭성 우레아를 제조하기 위한 본 문헌에 기술된 방법 이외에, 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙하고, 적합할 경우, 활성화된 카본산 유도체 또는 이소시아네이트의 사용에 기초하는 추가의 방법이 있다.
단계 j08에서, 화학식 VI의 아민을 화학식 I의 우레아 화합물(여기서, A는 N이다)로 전환시킬 수 있다. 이는 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해, 적합할 경우, 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 달성할 수 있다.
단계 j09에서, 화학식 II의 아민을 화학식 I의 아민(여기서, A는 C-R5b이다)으로 전환시킬 수 있다. 이는, 예를 들어, 당해 기술 분야의 숙련가에 친숙한 방법에 의해, 적합할 경우, 염기의 존재하에, 산 할라이드, 바람직하게는 화학식 IV의 클로라이드와의 반응에 의해, 또는 적합할 경우, 적합한 커플링 시약, 예를 들어, HATU 또는 CDI의 존재하에, 적합할 경우, 염기를 첨가하면서 화학식 III의 산과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 화학식 II의 아민은 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해, 적합할 경우, 염기의 존재하에 화학식 IVa의 화합물과의 반응으로 화학식 I의 아미드(여기서, A는 C-R5b이다)로 전환시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물(여기서, X는 N이다)을 제조하기 위해, 일반적인 반응식 1b에 따르는 제3 합성 경로를 취할 필요가 있다. 이어서, 수득된 화학식 II의 화합물(여기서, X는 N이다)을 상기한 단계 j07-j09에 따라 추가로 반응시킬 수 있다.
일반적 반응식(반응식 1b):
Figure 112011096990773-pct00018
단계 l01에서, 카복실산 알킬 에스테르 L-0, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 에스테르를 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해 하이드라진 수화물과 반응시켜 하이드라지드 L-1을 형성할 수 있다.
단계 l02에서, 아미노-치환된 니트릴 L-2 또는 이의 염을 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해 boc 무수물과 반응시켜 우레탄 L-3을 형성할 수 있다.
단계 l03에서, 화합물 L-1 및 L-3을 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해 염기, 바람직하게는 알칼리 알콜레이트, 특히 바람직하게는 나트륨 메탄올레이트의 존재하여 축합시켜 트리아졸 L-4(여기서, X는 N이다)를 형성할 수 있다.
단계 l04에서, 화합물 L-4(여기서, X는 N이다)를 N 위치에서 지금까지 기술된 방법에 의해 일반적 반응식 1a에 따르는 단계 j05와 유사한 방식으로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 치환될 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 L-5(여기서, X는 N이다)가 수득될 수 있다.
단계 l05에서, 화합물 L-4에서 에스테르 그룹을 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에 제거할 수 있고, 이러한 방식으로 화학식 II의 아민이 수득될 수 있다.
A가 N인 화학식 I의 화합물은 추가로 일반적 반응식 1c에 따르는 반응 순서로 제조할 수 있다.
일반적 반응식(반응식 1c):
Figure 112011096990773-pct00019
단계 v1에서, 화학식 VI의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 페닐 클로로포르메이트를 사용하여, 적합할 경우, 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에 화학식 VIa의 화합물로 전환시킬 수 있다. 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 비대칭성 우레아를 제조하기 위한 본원에 기술된 방법 이외에, 적합할 경우, 활성화 카본산 유도체 또는 이소시아네이트의 사용에 기초하는, 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 추가의 방법이 있다.
단계 v2에서, 화학식 II의 아민을 화학식 I의 우레아(여기서, A는 N이다)로 전환시킬 수 있다. 이는 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해, 적합할 경우, 염기의 존재하에 화학식 VIa의 화합물과의 반응에 의해 달성될 수 있다.
반응 단계 j01 내지 j09 및 k01 내지 k05 및 l01 내지 l05 및 v1 및 v2를 수행하기 위한 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법은 유기 화학의 표준 연구(예: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007; team of authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons)로부터 추론될 수 있다. 또한, 추가의 방법 및 참조 문헌은 통상의 데이타베이스, 예를 들면, 문헌[참조: the Reaxys® database of Elsevier, Amsterdam, NL or the SciFinder® database of the American Chemical Society, Washington, US]에 의해 허여될 수 있다.
중간체 생성물의 합성:
1. 3-3급-부틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일- 메탄아민의 합성(단계 j01 - j06 )
단계 j01: 피발로일 클로라이드(J-0)(1당량, 60g)를 MeOH(120ml)의 용액에 30분 이내에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물(120ml)을 첨가한 후, 분리된 유기 상을 물(120ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디클로로메탄(150ml)으로 공증류시켰다. 액체 생성물 J-I를 순도 98.6%(57g)로 수득할 수 있었다.
단계 j02: NaH(파라핀 오일 중의 50%)(1.2당량, 4.6g)를 1,4-디옥산(120ml)에 용해시키고, 혼합물을 수분 동안 교반시켰다. 아세토니트릴(1.2당량, 4.2g)을 15분 이내에 적가하고, 혼합물은 추가로 30분 동안 교반시켰다. 메틸 피발레이트(J-I)(1당량, 10g)를 15분 이내에 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 완전히 반응시킨 후, 반응 혼합물을 빙수(200g)에 넣고, pH 4.5로 산성화시키고, 디클로로메탄(12 x 250ml)으로 추출했다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증류시키고, 헥산(100ml)으로부터 재결정화시킨 후, 5g의 생성물(J-II)(51% 수율)을 고체 갈색 물질로서 수득할 수 있었다.
단계 j03: 실온에서 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(J- II)(1당량, 5g)을 EtOH(100ml)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(2당량, 4.42g)과 혼합하고, 3시간 동안 환류시켰다. 증류에 의해 EtOH를 제거한 후에 수득한 잔사를 물(100ml)에 용해시키고, EE(300ml)로 추출했다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성물(J- III)(5g, 89% 수율)을 헥산(200ml)으로부터 재결정화 후에 담갈색 고체로서 수득했다.
단계 j04: 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-아민(J-III)(1당량, 40g)을 묽은 HCl(물 120ml 중의 HCl 120ml)에 용해시키고, NaNO2(1.03당량, 100ml 중의 25g)에 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 적가했다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 Na2CO3로 중화시켰다. KCN(2.4당량, 48g), 물(120ml) 및 CuCN(1.12당량, 31g)을 반응시켜 수득한 디아조늄 염을 30분 이내에 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 75℃에서 교반시켰다. 완전히 반응시킨 후, 반응 혼합물을 EE(3 x 500ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제(SiO2, 20% EE/헥산)하여 백색 고체(J-IV)(6.5g, 15.1% 수율)를 수득했다.
단계 j05( 방법 1):
3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(J-IV)(10mmol)을 DMF(20ml) 중의 NaH(60%)(12.5mmol)의 현탁액에 실온에서 교반하면서 첨가했다. 15분 동안 교반시킨 후, 메틸 요오다이드(37.5mmol)를 당해 반응 혼합물에 실온에서 적가했다. 30분 동안 100℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물(150ml)과 혼합하고, 디클로로메탄(3 x 75ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 물(100ml) 및 포화 NaCl 용액(100ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동 용매로서 EE 및 사이클로헥산의 다양한 혼합물)로 정제하고, 생성물 J-V을 수득했다.
단계 j06:
방법 1:
J-V를 MeOH(30ml)에 탄소상 팔라듐(10%, 500mg) 및 진한 HCl(3ml)과 함께 용해시키고, 수소 대기에 6시간 동안 실온에서 노출시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EE)로 정제하고, 생성물(II)을 이러한 방식으로 수득했다.
방법 2:
J-V를 THF(10ml)에 용해시키고, BH3·S(CH3)2(THF 중의 2.0M, 3ml, 3당량)를 여기에 첨가했다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 가열시키고, 수성 2N HCl(2N)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 NaOH 수용액(2N)과 혼합하고, EE로 세척했다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동 용매로서 디클로로메탄 및 메탄올의 다양한 혼합물)로 정제하고, 생성물(II)(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄아민)을 이러한 방식으로 수득했다.
2. 다음 추가의 중간체 생성물은 1.로 상기 기재된 공정을 사용하여 유사한 방식으로 합성했다:
Figure 112011096990773-pct00020
3. 또는, 단계 j05를 다음과 같이 수행할 수 있다(방법 2):
단계 j05 ( 방법 2):
3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(J- IV)(10mmol), 보론산 B(OH)2R1 또는 상응하는 보론산 에스테르(20mmol) 및 구리(II) 아세테이트(15mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(200ml)에 넣고, 실온에서 교반하면서 피리딘(20mmol)과 혼합하고, 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 진공하에 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동상 용매로서 EE 및 사이클로헥산의 다양한 혼합물)로 정제하고, 생성물 J-V을 이러한 방식으로 수득했다.
다음 추가의 중간체 생성물을 이러한 방식으로 제조했다(단계 j01-j06):
Figure 112011096990773-pct00021

4. 1-(3- 클로로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일- 메탄아민의 합성(단계 k01 - k05 및 j06 )
단계 k01: LAlH(수소화알루미늄리튬)(0.25당량, 0.7g)을 무수 디에틸 에테르(30ml)에 보호 기체 대기하에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수득된 현탁액을 디에틸 에테르(20ml)에 용해시켰다. 에틸-2,2,2-트리플루오로아세테이트(K-0)(1당량, 10g)를 무수 디에틸 에테르(20ml)에 용해시키고, 당해 현탁액에 -78℃에서 1시간에 걸쳐 적가했다. 이어서, 혼합물을 추가로 2시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. EtOH(95%)(2.5ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 진한 H2SO4(7.5ml)와 함께 빙수(30ml)에 넣었다. 유기 상을 분리하고, 진공하에 농축시키고, 반응 생성물 K-I을 즉시 다음 반응 단계 k02에 도입했다.
단계 k05: 3-클로로아닐린(K-IV)(1당량, 50g)을 -5 내지 0℃에서 진한 HCl(300ml)에 용해시키고, 10분 동안 교반시켰다. NaNO2(1.2당량, 32.4g), 물(30ml), SnCl2·H2O(2.2당량, 70.6g) 및 진한 HCl(100ml)의 혼합물을 온도를 유지하면서 3시간에 걸쳐 적가했다. 추가로 2시간 동안 -5 내지 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물은 NaOH 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, EE(250ml)로 추출했다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 8% EE/헥산)로 정제하여 40g(72% 수율)의 (3-클로로페닐)하이드라진(K-IV)을 갈색 오일로서 수득했다.
단계 k02: k01 및 (3-클로로페닐)하이드라진(K- IV)(1당량, 20g)으로부터 수득한 알데히드(K-I)(2당량, 300ml)를 EtOH(200ml)에 넣고, 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)로 정제하고, 생성물(25g, 72% 수율) K- II를 갈색 오일로서 수득했다.
단계 k03: 하이드라진 K- II(1당량, 25g)를 DMF(125ml)에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(1.3당량, 19.5g)를 실온에서 15분 이내에 분획으로 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. DMF를 증류하여 제거하고, 잔사를 EE에 용해시켰다. EE를 진공하에 제거하고, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)로 정제하고, 생성물 K- III(26.5g, 92% 수율)을 핑크색 오일로서 수득했다.
단계 k04: 실온에서 하이드라조노일 클로라이드 K- III(1당량, 10g)를 톨루엔(150ml)에 용해시키고, 2-클로로아크릴로니트릴(2당량, 6.1ml) 및 TEA(2당량, 10.7ml)와 혼합했다. 이 반응 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물(200ml)로 희석하고, 상을 분리했다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5% EE/헥산)로 정제하고, 생성물(5.5g, 52% 수율)을 백색 고체 J-V로서 수득했다.
단계 j06( 방법 3):
카보니트릴 J-V(1당량, 1g)를 메탄올성 암모니아 용액(150ml, 1:1)에 용해시키고, H-큐브(10bar, 80℃, 1ml/min, 0.25mol/L)에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(II)을 백색 고체(0.92g, 91% 수율)로서 수득할 수 있었다.
5. 하기 추가의 중간체 생성물은 4.하에 상기 기재한 공정을 사용하여 유사한 방식으로 합성했다:
Figure 112011096990773-pct00022

6. 화학식 III 의 선택된 산의 제조
6.1 2-(4-(N,N- 디메틸설파모일 )-3- 플루오로페닐 ) 프로판산의 합성
Figure 112011096990773-pct00023
단계 a: 4-브로모-2-플루오로벤젠 설포닐 클로라이드(9.15mmol, 2.5g)를 디클로로메탄(75ml)에 실온에서 용해시키고, 디메틸아민(MeOH 중의 2mol/l)(18.3mmol, 9.15ml)과 혼합하고, 피리딘(32mmol, 2.58ml)의 첨가 후에 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(75ml)과 혼합하고, 유기 상을 분리했다. 수성 상을 EE(2 x 75ml)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 생성물 2.51g(97% 수율)을 수득할 수 있다.
단계 b: 단계 a의 생성물(8.9mmol, 2.5g) 및 에틸-2-클로로프로피오네이트(11.5mmol, 1.57g)를 DMF(15ml)에 실온에서 보호 기체 대기하에 용해시켰다. 이어서, 망간(17.7mmol, 0.974g), (2,2'-비피리딘) 니켈(II) 디브로마이드(0.62mmol, 0.231g) 및 TFA(0.23mmol, 18㎕)를 첨가하고, 48시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1N HCl(25ml)로 가수분해하고, 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 25ml)로 추출했다. 합한 유기 상을 물(25ml) 및 포화 NaCl 수용액(25ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/MeOH = 15:1)로 정제하고, 생성물을 이러한 방식으로 수득했다.
단계 c: 단계 b의 생성물(5.9mmol, 1.8g)을 THF-물 혼합물(15ml, 2:1)에 용해시키고, LiOH(17.8mmol, 0.414g)를 첨가하고, 10시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(25ml)로 추출하고, 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EE(3 x 25ml)로 추출했다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 추출하고, 용매를 진공하에 농축 건조시켰다. 2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-3-플루오로페닐)프로피온산(C)을 48% 수율(0.78g)로 수득할 수 있다.
6.2 2-(4- 메톡시 -3,5- 디메틸페닐 )아세트산의 합성
Figure 112011096990773-pct00024
단계 a: 브로모-2,6-디메틸아니솔(23.2mmol, 5g), CuBr(46.5mmol, 6.67g) 및 디에틸 말로네이트(46.5mmol, 7.09ml)를 1,4-디옥산(30ml)에 용해시켰다. NaH(광유 중의 60%)(51.1mmol, 1.225g)를 교반하면서 실온에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 갈색 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EE/사이클로헥산, 1:2)로 정제하여 말론산 디에틸 에스테르 0.87g(13% 수율)을 수득했다.
단계 b: 이어서, 수득된 말론산 디에틸 에스테르(0.34mmol, 0.1g)를 2N NaOH/THF:H2O(1:1)(350㎕)에 용해시키고, 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 후, 혼합물을 추가의 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 용액을 1N NaOH를 사용하여 pH 13으로 설정하고, 디에틸 에테르(20ml)로 추출했다. 수상 상을 1N HCl을 사용하여 pH 5로 설정하고, EE(3 x 20ml)로 추출했다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과했다. 용매를 진공하에 제거한 후, 목적하는 2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)아세트산 0.021g(32% 수율)을 수득할 수 있다.
6.3 2-(3,5- 디플루오로 -4- 하이드록시페닐 )아세트산( 실시예 화합물 번호 147의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00025
단계 a: 4-브로모-2,6-디플루오로페놀(5g, 23.92mmol)을 아르곤 대기가 구비된 250ml 환저 플라스크에서 디메틸포르메이트(50ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(5g, 35.55mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반시킨 다음, 벤질 브로마이드(4.5g, 26.31mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다(헥산, Rf: 0.8). 반응 혼합물을 물(500ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출했다. 합한 유기 부분을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 화합물(7g, 95.8%)을 수득했다.
단계 b: 50mL 2구 환저 플라스크에 단계 a의 생성물(2g, 6.68mmol), 에틸 클로로아세테이트(1.06g, 8.69mmol) 및 디메틸포름아미드(14ml)를 충전시켰다. 시스템을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시킨 다음, Mn(735mg, 13.36mmol) 및 NiBr2·bipy(202mg, 0.53mmol)를 첨가했다. 마지막으로, 트리플루오로아세트산(14㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 이어서, 이를 65℃로 1시간 30분 동안 가열시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트, Rf: 0.4). 반응 혼합물을 물(50ml) 및 HCl(4N, 0.5ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출했다. 합한 유기 부분을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 700mg을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.54 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).
단계 c: 단계 b의 생성물(700mg, 2.6mmol)을 THF(4ml)에 용해시켰다. LiOH(4mL, 1M, 4mmol)을 여기에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다(헥산 중의 60% 에틸 아세테이트, Rf: 0.2). 반응 혼합물을 물(30ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30ml)로 세척했다. 수성 부분을 4N HCl로 산성화시키고(pH 약 2), 에틸 아세테이트(3 x 40ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척했다. 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 순수한 화합물 500mg을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.45 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.56 (s, 2H)
단계 d: 단계 c의 생성물(1.4g, 5mmol)을 EtOH(14ml)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(140mg, 10% Pd)을 아르곤 대기하에 여기에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 psi 수소압에서 16시간 동안 수소화했다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다(에틸 아세테이트 중, Rf: 0.1). 반응 혼합물을 셀라이트 상으로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물(800mg, 84.5%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 10.03 (bs, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.49 (s, 2H); LCMS [M-H]: 187.
6.4 2-(3,5- 디플루오로 -4- 하이드록시페닐 )프로피온산( 실시예 화합물 번호 46의 합성에 사용)의 합성
Figure 112011096990773-pct00026
단계 a: 디메틸 포름아미드(80ml) 중의 4-브로모-2,6-디플루오로페놀(8g, 38.27mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(7.9g, 57.41mmol)을 첨가하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 벤질 브로마이드(7.85g, 45.93mmol)를 10분 동안 적가했다. 이를 주위 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 물(800ml)을 여기에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시: 용출제: 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(10.2g, 87.8%)을 수득했다.
단계 b: 톨루엔(120ml) 중의 단계 a의 생성물(5g, 16.72mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(5g, 19.68mmol)을 첨가하고, 2회 탈산소화시켰다. 칼륨 페녹사이드(3.3g, 24.61mmol), PdCl2(PPh3)2(0.35g, 0.49mmol) 및 PPh3(0.26g, 0.98mmol)를 동시에 여기에 첨가하고, 다시 아르곤으로 탈산소화시켰다. 반응물을 60℃에서 가열시키고, 동일한 온도에서 12시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상으로 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고, 물(2 x 100ml)로 세척했다. 최종 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(3.0g, 51.9%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.35- 7.42 (m, 6H), 7.24 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 1.27 (s, 12H).
단계 c: 톨루엔과 EtOH와의 혼합물(1:1, 20ml) 중의 단계 b의 생성물(2.5g, 7.22mmol)의 교반 용액에 화합물 4(2.53g, 10.83mmol)를 첨가하고, 2회 탈산소화시켰다. PdCl2(dppf)(264mg, 0.36mmol) 및 2M 탄산나트륨 용액(7.2ml)을 동시에 첨가하고, 마지막으로 90℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 화합물(1.2g, 54.5%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.35-7.44 (m, 5H), 7.27 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
단계 d: 단계 c의 생성물(2.5g, 8.21mmol)을 에틸 아세테이트(25ml)에 용해시키고, Parr 수소화 병에 넣은 다음, 목탄상 팔라듐(300mg, 10% Pd)을 넣고, 50psi에서 10시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 농축시켜 조 화합물(1.6g, 90%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.70-3.76 (q, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.34(d, 3H).
단계 e: THF(19ml) 중의 단계 d의 생성물(2.0g, 9.25mmol)의 교반 용액에 LiOH 수용액(1M, 19ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 유기 용매를 농축시키고, 물(50ml)을 잔사에 첨가했다. 이 수성 부분을 에틸 아세테이트(30ml)로 세척했다. 수성 층을 1N HCl로 pH 2 이하로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 25ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(1.7g, 91%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.3 (bs0, 1H), 10.03 (bs, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.58-3.61 (q, 1H), 1.30 (d, 3H); GCMS (m/z)[M-H]: 201.
6.5 2-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아세트산( 실시예 화합물 번호 140의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00027
단계 a: 50ml의 2구 환전 플라스크에 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(0.5g, 2.05mmol), 에틸 클로로아세테이트(328mg, 2.67mmol), 및 디메틸포름아미드(4ml)를 충전시켰다. 당해 시스템을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시킨 다음, Mn(225mg, 4.1mmol) 및 NiBr2·bipy(62mg, 0.16mmol)를 첨가했다. 마지막으로, TFA(4.1㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 이어서, 이를 65℃로 1시간 동안 가열시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트, Rf: 0.2). 반응 혼합물을 물(50ml) 및 HCl(4N, 0.5ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 40ml)로 추출했다. 합한 유기 부분을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 화합물(490mg, 27%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.54 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).
단계 b: 단계 a의 생성물(1.48g, 6mmol)을 THF(9ml)에 용해시켰다. LiOH(9mL, 1M, 9mmol)를 여기에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다(헥산 중의 60% 에틸 아세테이트, Rf: 0.2). 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 40ml)로 추출했다. 수성 부분을 4N HCl(pH 약 2)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척했다. 합한 유기 부분을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물(1.2g, 94%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.58 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.74 (s, 2H); LCMS [M-H-CO2]: 177.
6.6 2-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로판산 ( 실시예 화합물 번호 141의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00028
단계 a: 1,4-디옥산(400ml) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(5g, 20.57mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(5.2g, 20.57mmol)을 첨가하고, 2회 탈산소화시켰다. 칼륨 아세테이트(6.05g, 61.72mmol), PdCl2(PPh3)2(0.43g, 0.61mmol)를 여기에 첨가하고, 다시 탈산소화시켰다. 반응물을 100℃로 12시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 이를 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고, 물(2 x 100ml)로 세척했다. 최종 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카: 100-20메시, 용출제: 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(4g, 67%)을 수득했다.
단계 b: 톨루엔(50ml) 중의 단계 a의 생성물(4g, 13.78mmol)의 교반 용액에 에틸 2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)아크릴레이트(4.1g, 17.92mmol)를 첨가하고, 2회 탈산소화시켰다. Pd(PPh3)4(0.8g, 0.68mmol)를 첨가하고, 다시 탈산소화시켰다. 2M 탄산나트륨 용액(16ml)을 첨가하고, 60℃에서 10시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카: 100-200메시, 용출제, 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.8g의 순수한 화합물(52.6%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.78 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
단계 c: (20ml) 중의 단계 b의 생성물(1.8g, 7.62mmol)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, Parr 수소화 병에 넣은 다음, 목탄상 팔라듐(180mg, 10% Pd)을 넣고, 50psi에서 10시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 농축시켜 1.7g의 조 화합물(94%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.73 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.99 (q, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).
단계 d: THF(12ml) 중의 단계 c의 생성물(1.7g, 6.79mmol)의 교반 용액에 1M LiOH(12ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. 유기 용매를 농축시키고, 물(50ml)을 잔사에 첨가했다. 이 수성 부분을 에틸 아세테이트(30ml)로 세척했다. 수성 상을 1N HCl로 pH 2 이하로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 25ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜 화합물(1.3g, 81%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.59 (bs, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.86 (q, 1H), 1.40 (d, 3H); GCMS (m/z): 236.
6.7 2-(4- 사이클로프로필 -3- 플루오로페닐 )프로피온산( 실시예 화합물 번호 125의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00029
단계 a: 아세토니트릴(30ml) 중의 요오드화칼륨(9g, 94.42mmol) 및 이소아밀 니트라이트(4.89mL, 36.34mmol)의 현탁액에 아세토니트릴(20ml) 중의 4-사이클로프로필-3-플루오로아닐린 하이드로클로라이드(3.4g, 18.18mmol)의 용액을 0℃에서 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고; 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(250ml)로 희석시키고, 물(2 ×100ml) 및 염수 용액(50ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 용출제로서 석유 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 황색 액체(4.1g, 57.6%)를 수득했다.
단계 b: 디메틸포름아미드(20ml) 중의 단계 a의 생성물(1.9g, 7.25mmol) 및 메틸-2-브로모프로파네이트(2.22mL, 18.12mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기시키고, 2,2'-비피리딜(0.113g, 0.723mmol), NiBr2(158mg, 0.723mmol), Mn 분말(796mg, 14.49mmol), TFA(cat)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(200ml)로 희석하고, 물(100ml) 및 염수 용액(30ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 생성물을 담황색 액체(520mg, 32%)로서 수득했다.
단계 c: MeOH(3ml) 중의 단계 b의 생성물(1.2g, 5.4mmol)의 용액에 THF(6ml), H2O(6ml), LiOH·H2O(900mg, 21.61mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류 수성 층을 물(75ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하여 불순물을 제거했다. 수성 층을 1N 수성 HCl(5ml)을 사용하여 산성화시키고(pH 약 4), 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 염수 용액(15ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 액체(650mg, 58%)로서 수득했다.
6.8 2-(3- 플루오로 -4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ) 페닐 ) 프로판산의 합성( 실시예 화합물 번호 142의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00030
단계 a: 아세토니트릴(100ml) 중의 2-브로모아크릴산(10g, 66.66mmol), BnBr(9mL, 73.72mmol) 및 탄산칼륨(18g, 133.3mmol)의 현탁액을 완전히 소비될 때가지 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 황색 액체(10g, 62.8%)를 수득했다.
단계 b: 0℃ 내지 5℃에서 MeOH(100ml) 중의 4-브로모-2-플루오로 벤즈알데히드(15g, 79.36mmol)의 교반 용액에 NaBH4(6.0g, 158.73mmol)를 동일 분량으로 첨가하고, 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수(100ml)로 희석시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 수성 잔사를 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 염수 용액(50ml)으로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일(15g, 99%)을 수득했다.
단계 c: 0℃에서 THF(250ml) 중의 단계 b의 생성물(10g, 49.02mmol)의 교반 용액에 60% NaH(2.93g, 73.53mmol)을 서서히 분획으로 첨가했다. 첨가 후, 현탁액을 50℃로 30분 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 1-브로모-2-메톡시 에탄(5ml, 53.92mmol)을 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수(100ml)로 희석시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 수성 잔사를 에틸 아세테이트(2×150ml)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 염수 용액(50ml)으로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 생성물을 황색 액체(6g, 47%)로서 수득했다.
단계 d: THF(50ml) 중의 단계 c의 생성물(6g, 22.8mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(5.8g, 22.8mmol), 칼륨 아세테이트(6.7g, 68.4mmol)의 교반 현탁액을 30분 동안 아르곤 스트림으로 퍼징하여 탈산소화시키고, Pd(PPh3)2Cl2(36.5mg, 0.228mmol)를 첨가하고, 추가로 10분 동안 계속 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 화합물을 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 생성물을 담황색 오일(5g, 61.7%)로서 수득했다.
단계 e: 디메틸포름아미드(50ml) 중의 단계 d의 생성물(5g, 16.129mmol), 탄산세슘(15.7g, 48.38mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 아르곤으로 퍼징하여 탈산소화시켰다. Pd(dppf)Cl2(657mg, 0.806mmol)를 첨가하고, 퍼징을 지속시켰다. 10분 후, 단계 a의 생성물(4.6g, 19.35mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2×25mL)로 세척했다. 여액을 물(2×100mL) 및 염수(50ml)로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 생성물을 담갈색 오일(1.4g, 25%)로서 수득했다.
단계 f: MeOH(20ml) 중의 단계 e의 생성물(2.8g, 8.139mmol), 10% Pd/C(300mg)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다(벌룬 압력). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(2×15ml)로 세척했다. 합한 여액을 농축시키고, 수득된 조 화합물을 용출제로서 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.2g, 57.7%)로서 수득했다.
6.9 2-(4-( 페닐카바모일 ) 페닐 ) 프로판산 ( 실시예 화합물 번호 143의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00031
단계 a: 물(500ml) 중의 황산(118ml)의 용액을 4-아미노벤조산(150g, 1094mmol)에 첨가하고, 내용물을 10분 동안 0℃에서 교반시켰다. 이어서, 물(500ml) 중의 아질산나트륨(98.1g, 1420mmol, 1.3당량)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 적가하고, 내용물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반시켰다.
또 다른 환저 플라스크에서, 물(500ml) 중의 황산(118ml)의 용액을 요오드화칼륨(253.3g, 1520mmol, 1.4당량)에 첨가하고, 내용물을 15분 동안 0℃에서 교반시켰다. 상기 제조한 디아조늄 용액을 0℃에서 2시간 동안 적가했다. 전체 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 추가로 1시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(50% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.1)로 모니터링했다. 반응이 완료되면, 빙냉수(500ml)를 첨가하고, 내용물을 여과했다. 잔사를 티오황산나트륨 용액(2×100ml)으로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 흑갈색 고체(125g, 조 물질)로서 수득했다.
단계 b: 아세톤(800ml) 중의 단계 a의 조 생성물(125g)의 용액에 탄산칼륨(103g, 750mmol, 1.5당량)을 첨가하고, 약간의 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 아세톤(500ml)에 넣은 DMS(76.2g, 600mmol, 1.2당량)를 30분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 진행은 TLC(50% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.6)로 모니터링했다. 반응이 완료되면, 반응 내용물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 아세톤(100ml)으로 세척했다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(250ml)에 용해시키고, 냉수((2×100ml)로 세척했다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 백색 고체(60g, 45%)로서 수득했다.
단계 c: 디메틸포름아미드(DMF)(150ml, 15회) 중의 단계 b의 생성물(10g, 39mmol)의 용액에 2-클로로프로피오네이트(14g, 110mmol, 3당량)를 첨가하고, 내용물을 30분 동안 교반시키고, 이때 질소 가스를 발포시켰다. 망간(4.2g, 70mmol, 2당량)을 첨가하고, 내용물을 30분 동안 N2 대기하에 교반시켰다. NiBr2·비피리딘(1.42g, 2.6mmol, 0.07당량)을 첨가하고, 30분 동안 N2 대기하에 교반시켰다. 이어서, 15 내지 20방울의 TFA를 첨가하고, 내용물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.4)로 모니터링했다. 반응이 완결되면, 물(30ml)을 첨가하고, 내용물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 내용물을 여과하고, 상을 헥산(2×50ml)으로 세척했다. 여액을 헥산(4×100ml)으로 추출하고, 수득된 수성 층을 헥산(2×50ml)으로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 적색 액체(6g, 70%)로서 수득했다.
단계 d: MeOH(60ml, 10회) 중의 단계 c의 생성물(6g, 27mmol)의 교반 용액에 물(60ml, 10회) 중의 수산화나트륨(2.7g, 67mmol, 2.5당량)의 용액을 실온에서 적가했다. 전체 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(50% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.1)로 모니터링했다. 반응물이 완전히 이동하지 않았기 때문에, 반응 내용물을 추가로 5시간 동안 교반시켰다. 다시 TLC로 검사하고, 출발 물질이 사라졌음을 확인했다. 메탄올을 완전히 증류시키고, 잔사를 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 내용물을 6N HCl 용액으로 pH 약 2로 산성화시키고, 버려진 고체를 여과했다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 회백색 고체(4.5g, 86%)로서 수득했다.
단계 e: 무수 MeOH(25ml, 10회) 중의 단계 d의 생성물(2.5g, 12mmol)의 교반 용액에 TMS 클로라이드(1.39g(1.64ml), 12mmol, 1당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(50% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.4)로 모니터링했다. 반응이 완결되면, MeOH를 감압하에 완전히 증류시켰다. 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액(2×50ml)으로 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50ml)로 세척한 다음, 헥산(50ml)으로 세척했다. 이어서, 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 6N HCl 용액으로 pH 약 2로 산성화시키고, 버려진 고체를 여과했다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 회백색 고체(1.54g, 61%)로서 수득했다.
단계 f-g: 디클로로메탄(23ml) 중의 단계 e의 생성물(2.3g, 10mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(2.08g(1.44ml), 16mmol, 1.5당량), 이어서 촉매량의 디메틸포름아미드를 실온에서 첨가했다. 반응 내용물을 20분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(5% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.7)로 모니터링했다. 반응물이 완전히 이동하지 않았기 때문에, 반응 내용물을 40℃로 가열하고 1시간 동안 동일한 온도에서 교반시켰다. 다시 TLC로 검사하고, 출발 물질이 사라졌음을 확인했다. 디클로로메탄을 감압하에 완전히 증류시켰다. 또 다른 환저 플라스크에서, TEA(트리에틸아민)(3.2g(2.5ml), 25mmol, 2.5당량)을 디클로로메탄(10ml) 중의 아닐린(0.83g, 9mmol)의 용액에 첨가하고, 내용물을 15분 동안 0℃에서 교반시켰다. 이어서, 상기 제조한 산 클로라이드를 디클로로메탄(13ml)에 용해시키고, 0℃에서 적가하고, 전체 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(5% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.3)로 모니터링했다. 반응이 완결되면, 물(10ml)를 첨가하고, 형성된 층을 분리했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 회백색 고체(3g, 96%)로서 수득했다.
단계 h: THF(30ml, 10회) 중의 단계 g의 생성물(3g, 10mmol)의 용액에 물(30ml, 10회)을 첨가하고, 반응 내용물을 15분 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, LiOH((0.5g, 21mmol, 2당량)를 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(5% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.1)에 의해 모니터링했다. 반응이 완결되면, THF를 감압하에 완전히 증류시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50ml), 이어서 헥산(50ml)으로 세척했다. 이어서, 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 6N HCl 용액으로 pH 약 2로 산성화시키고, 버려진 고체를 여과했다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 회백색 고체(2.15g, 75%)로서 수득했다.
6.10 2-(4- 설폰아미도페닐 )프 로판산을 합성하기 위한 일반 반응식
[반응식 2]
Figure 112011096990773-pct00032
단계 j10에서, 니트로 치환된 페닐 J- VII은, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 화합물 J-VIII을 형성하기 위해, 예를 들면, 단일 할로겐화, 바람직하게는 단일 염소화 또는 브롬화 에스테르 J- VI를, 경우에 따라, 염기의 존재하에 사용하여 치환 반응으로 반응시킬 수 있다.
필요한 경우, R5b가 H가 아닌 단일 할로겐화, 바람직하게는 단일 염소화된 에스테르 J- VI는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 디할로겐 카복실산 에스테르 K-V(여기서, 할로겐은 바람직하게는 Br 또는 Cl이다)로부터 선행 단계 k06으로 제조할 수 있고, 이러한 방식으로 잔기 R5b(R5b ≠ H)를 J-VI으로 도입할 수 있다.
단계 j10에서, R5a 및 R5b가 각각 H이거나 치환체가 R5b = H인 화합물 J- VI를 사용하는 경우, 위치 R5a 및 R5b 또는 위치 R5b 중의 작용성 그룹은 각각 나중 시점의 합성 순서, 예를 들면, 단계 j10 후 및 단계 j11 전에 도입할 수 있다. 이 경우, 화합물 J-VIII(여기서, R5b는 H이다) 또는 화합물 J- VIII(여기서, R5a 및 R5b는 각각 H이다)을 각각 추가의 단계 j10a 및 j10b에서 반응(이는 각각 단계 j10 및 j11 사이에서 수행된다)시켜 화합물 J- VIII -a(여기서, R5b는 H가 아니다) 또는 화합물 J- VIII -b(여기서, R5a 및 R5b는 각각 H가 아니다)를 형성한다. 화합물 J- VIII -a 및 J- VIII -b는 후속적으로 단계 j11에서 추가로 반응시킬 수 있다.
단계 j11에서, 화합물 J- VIII(또는 J- VIII -a 또는 J- VIII -b)의 니트로 작용기는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 수소를 사용한 수소화 또는 산성 금속 염 용액에 의한 환원으로 아닐린 유도체 J- IX로 전환시킬 수 있다.
단계 j12에서, 아닐린 화합물 J- IX은, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 화합물 J-X를 형성하기 위해, 예를 들면, 할로겐화된, 바람직하게는 화학식 R0-S(=O)2-Hal, 바람직하게는 R0-S(=O)2-Cl의 염소화된 설포닐 화합물을, 적절한 경우, 염기의 존재하에 사용하여 반응시킬 수 있다.
J-X는, 단계 j13 직후에 화합물 J- XI를 형성하기 위해, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 에스테르 절단, 예를 들면, 염기 또는 산을 사용하여 반응시킬 수 있다. 그러나, 달리는, 단계 j14에서 J-X의 설포닐 아미노 작용기를 먼저 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 할라이드 R0-Hal, 바람직하게는 요오다이드 R 0 -I를 사용하여 N-치환하여 화합물 J- XII를 형성할 수 있고, J- XIII을 형성하기 위한 상술한 에스테르 절단을 단계 j15에서 후속적으로 실시할 수 있다.
반응 단계 j10 내지 j15 및 또한 k06을 수행하기 위한 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 방법은 유기 화학에 대한 표준 연구로부터 추론할 수 있다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); team of authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons]. 또한, 추가의 방법 및 또한 문헌 참조는 통상의 데이타베이스, 예를 들면, 문헌[참조: the Reaxys® database of Elsevier, Amsterdam, NL or the SciFinder® database of the American Chemical Society, Washington, US]에 의해 허여될 수 있다.
6.10.1 2-(3- 플루오로 -4-( 설폰아미도 ) 페닐 ) 프로판산의 합성
Figure 112011096990773-pct00033
단계 j10: 질소 대기하에, 칼슘 3급 부틸옥사이드 3당량을 DMF에서 슬러리화하고, -40℃로 냉각시켰다. 이어서, o-플루오로니트로벤젠(J- VII)(1당량) 및 에틸-2-클로로프로피오네이트(J- VI)(1.2당량)의 혼합물을 당해 온도를 유지하면서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 아세트산 및 물로 -40℃에서 희석시켰다. 이어서, 수성 상을 헥산 중의 20% EE로 반복하여 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축된 유기 상을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 10% EE/헥산)로 정제하고, 그 결과 생성물 J-VIII을 수득했다.
단계 j11: EtOH 중의 J- VIII(1당량) 및 활성탄 상의 팔라듐(10% Pd)의 현탁액을 1시간 동안 수소 대기하에 수소화시켰다. 현탁액을 여과하여 제거하고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EE/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 J- IX를 수득했다.
단계 j12: J- IX(1당량)을 디클로로메탄 및 피리딘에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 화학식 Cl-S(=O)2-R0(1.5당량)의 화합물을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 재냉각시킨 후, 혼합물을 4N 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 유기 상을 디클로로메탄으로 반복 추출했다. 합한 유기 상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제(SiO2, EE/헥산)하여 목적하는 생성물 J-X를 생성했다.
단계 j13: 1당량의 J-X를 THF/물의 2:1 혼합물에 용해시키고, 15분 동안 교반시켰다. 2:1 THF/물 혼합물에 용해시킨 3당량의 LiOH를 이 용액에 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 45℃에서 교반시켰다. 냉각시키면서, 수성 상을 4N HCl을 사용하여 pH 1로 설정하고, 디클로로메탄으로 반복 추출했다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 생성물 J- XI를 이러한 방식으로 수득했다.
6.10.2 2-(3,5- 디플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )프로피온산의 합성
Figure 112011096990773-pct00034
단계 j10: KOtBu(31.85mmol, 3.57g)를 DMF(30ml)에 용해시키고, -45℃로 냉각시켰다. 에틸-2-클로로프로피오네이트(15.9mmol, 2ml) 및 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠(15.7mmol, 2.5g)의 혼합물을 -40℃로 유지한 당해 용액에 서서히 적가하고, 첨가 후 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 16% HCl을 사용하여 pH 4로 설정하고, 물(150ml)로 희석했다. 혼합물을 EE(3 x 50ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(50ml) 및 포화 NaCl 용액(2 x 50ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거한 후, 생성물을 오일(4.12g, 99% 수율)로서 수득했다.
단계 j11: 디플루오로니트로페닐프로파노에이트(10mmol, 2.59g)를 EtOH/EE(200ml, 1:1)에 용해시키고, H-큐브(1bar, 25℃, 1ml/min, 0.25mol/L)에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 디플루오로아미노프로피오네이트를 오일(2.27g, 99% 수율)로서 수득할 수 있었다.
단계 j12: 디플루오로아미노페닐프로파노에이트(5mmol, 1.15g)를 피리딘(4ml)에 용해시키고, 보호 기체 대기하에 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(7.5mmol, 582㎕)와 적가 혼합했다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 물(25ml)과 혼합하고, 16% HCl을 사용하여 pH 1로 설정하고, 디클로로메탄(2 x 50ml)으로 추출했다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제(SiO2, 사이클로헥산/EE 2:1)하여 생성물 0.458g(28% 수율)을 생성했다.
단계 j13: 메실화의 생성물(1.46mmol, 0.45g)을 THF/물(5ml, 2:1)에 용해시키고, LiOH(4.39mmol, 0.105g)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 물(25ml) 및 디에틸 에테르(25ml)를 반응 혼합물에 첨가했다. 상 분리 후, 수성 상을 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 디클로로메탄(3 x 25ml)으로 추출했다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 생성물을 백색 고체(0.402g, 98% 수율)로서 수득했다.
6.10.3 2-(3- 플루오로 -4( 메틸설포닐아미노 )페닐) 프로판산의 합성
Figure 112011096990773-pct00035
단계 j10: 칼륨 3급 부틸옥사이드(1,000g, 8.93mol)을 질소 대기하에 넣고, DMF 4l의 첨가 후에 수득된 슬러리를 -40℃로 냉각시켰다. o-플루오로니트로벤젠(420g, 2.97mol) 및 에틸-2-클로로프로피오네이트(488g, 3.57mol)의 혼합물을 당해 온도를 유지하면서 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 HOAc로 -40℃에서 급냉시키고, 물 30l로 희석했다. 액체 상을 헥산(3 x 15 L) 중의 20% EE로 반복 추출하고, 합한 유기 상을 물(4 x 10 L) 및 포화 수성 NaCl(10 L)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축 유기 상을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔. 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 10% EE)로 정제하고, 니트로에스테르 483g(67.3%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.01 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.06- 4.19 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.22 (t, 3H). HPLC: 97 %.
단계 j11: 니트로에스테르(250g, 0.248mol) 및 MeOH(1.1l), 이어서 활성탄 상의 팔라듐(10g, 10% Pd)를 질소 대기하에 2L Parr 수소화기에 도입하고, 질소로 플러싱하고, 45psi에서 3시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 제거하고, 1L의 MeOH로 세척했다. 유기 상의 농축 후에 수득한 갈색 액체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 10% EE)로 정제했다. 118.8g의 아미노 에스테르(54.24%)를 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 6.88 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.55-3.60 (q, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.15 (t, 3H). 정량적 HPLC: 99 %.
단계 j12: 아미노 에스테르(110g, 0.52mol)를 900ml의 디클로로메탄 및 피리딘(63ml, 0.78mol)에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(44.4ml, 0.57mol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 재냉각시킨 후, 혼합물을 4N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 유기 상을 디클로로메탄(3 x 600ml)으로 반복 추출했다. 합한 유기 상을 물(2 x 1L) 및 포화 NaCl 수용액(1 x 1L)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 15% EE)로 정제하여 85.8g의 생성물(56.9%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 3.80 (q, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.13 (t, 3H). 정량적 HPLC: 99 %.
단계 j13은 6.10.2하에 기재된 바와 같이 수행했다.
6.10.4 N- 메틸 -2-(3- 플루오로 -(4- 메틸설포닐아미노 ) 페닐 ) 프로판산의 합성
Figure 112011096990773-pct00036
단계 j10 내지 j12는 6.10.3하에 기재된 바와 같이 수행한다.
단계 j14: 1당량의 에틸 2-[3-플루오로-4(메틸설포닐아미노)페닐]프로파노에이트를 DMF 중의 1.25당량의 NaH(60%)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 3.75당량의 메틸 요오다이드를 당해 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 100℃에서 교반하고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EE로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 반복 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물 J- XI를 단계 j15에서 즉시 추가로 처리했다.
단계 j15: 1당량의 J- XI를 2:1 THF/물 혼합물에 용해시키고, 15분 동안 교반시켰다. 2:1 THF/물 혼합물에 용해시킨 3당량의 LiOH를 당해 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 45℃에서 교반시켰다. 냉각시키면서, 수성 상을 4N HCl을 사용하여 pH 1로 설정하고, 디클로로메탄으로 반복 추출했다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
6.11 추가의 2-(3- 플루오로 -(4- 메틸설포닐아미도 ) 페닐 )-프로판산 및 아세트산의 합성
6.11.1 R 5b 가 C 1 -10 알킬(바람직하게는 CH 3 , CH 2 - CH 3 , CH 2 - CH 2 - CH 3 )인 산
치환체 R5b를 반응식 2에서와 같이 j10 및 j11 사이의 반응 단계 j10a에 도입한다.
Figure 112011096990773-pct00037
단계 j10 및 또한 j11 내지 j13을 하기한 바와 같이 수행한다.
단계 j10a: 0.75당량의 알킬 요오다이드(R5b-I)를 DMF 중의 J- VIII(1당량) 및 NaH(0.6당량)의 용액에 0℃에서 서서히 적가하고, 반응 배치를 약 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 급냉시킨 후, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 반복 추출했다. 합한 유기 상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물의 추가의 정제를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 10-20% EE)로 수행하여 생성물 J- VIII -a를 수득했다.
6.11.2 R 5a 와 R 5b 가 이들을 연결하는 탄소원자와 함께 C 3 -10 사이클로알킬을 형성하는 산
치환체 R5a 및 R5b는 반응식 2에서와 같이 j10 및 j11 사이의 반응 단계 j10b에 도입했다.
Figure 112011096990773-pct00038
단계 j10:
0℃에서 3-플루오로페닐 아세테이트(1당량) 및 황산(0.261당량)의 혼합물을 질산(1당량)의 용액에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고, EE로 반복 추출했다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(용출제: EE/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 J- VIII을 수득했다.
단계 j10b:
NaH(10당량)를 무수 THF에 용해시킨 J- VIII(1당량)에 서서히 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 상응하는 1,1-디할로겐알킬 화합물, 바람직하게는 디브로모알킬 화합물(5당량)을 첨가했다. 30분 이내에 혼합물을 실온으로 가열하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시켰다. 수성 후처리 후, 수득된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(용출제: EE/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 J- VIII -b를 수득했다.
단계 j11 내지 j13은 하기 기재한 바와 같이 수행했다.
6.11.3 2- 사이클로헥실 -2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )아세트산의 합성:
Figure 112011096990773-pct00039
단계 k06: 에틸 2- 클로로 -2- 사이클로헥실 아세테이트
170ml의 무수 THF를 실온에서 질소 대기하에 100ml의 1M BH3-THF 착물(100mmol)과 혼합했다. 5분 이내에 12.3ml의 시스-1,5-사이클로옥타디엔(100mmol)를 당해 혼합물에 첨가하고, 이때 온도를 45℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 비등시키고, 45℃로 재냉각시키고, 10.1ml의 사이클로헥센(100mmol)과 혼합하고, 추가로 2시간 동안 45℃에서 교반시켰다. 반응 배치를 빙욕에서 냉각시킨 후, 12.2ml의 에틸 디클로로아세테이트(100mmol)를 50ml의 3급 부탄올에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 추가로 15분 이내에 1M 칼륨 3급 부틸레이트(100mmol, 100ml)를 적가했다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반시키고, 33ml의 3M 나트륨 아세테이트 용액(100mmol)과 혼합하고, 22.5ml의 30% H2O2(750mmol)를 주의하여 적가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 NaCl로 탈염시키고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 고체 잔사를 3급 BME, 사이클로헥산 3급 BME(9:1), 3급 BME 및 EE로 세척한 후, 7.6g(37.4%)의 생성물을 수득할 수 있었다.
단계 j10: 에틸 2- 사이클로헥실 -2-(3- 플루오로 -4- 니트로페닐 )아세테이트
8.2g의 칼륨 3급 부틸레이트를 70ml의 DMF에 용해시키고, -45℃로 냉각시켰다. 이를 위해, 에틸 2-클로로-2-사이클로헥실아세테이트(36.6mmol, 7.5g) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(36.6mmol, 3.9ml)의 혼합물을 주의하여 적가하고, 추가로 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 16% HCl을 사용하여 pH 4로 설정하고, 25ml의 물로 희석하고, EE(3 x 50ml)로 추출했다. 합해지면, 유기 상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 메시 100-200, 용출제: 사이클로헥산 중의 10% EE)로 정제하고 5.5g(49%)의 생성물을 수득했다.
단계 j11: 에틸 2-(4-아미노-3- 플루오로페닐 )-2- 사이클로헥실아세테이트
에틸 2-사이클로헥실-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트를 EtOH와 EE(420ml)의 1:1 혼합물에 용해시키고, H-큐브(1bar, 25℃, 1ml/min 및 0.25mol/L)에서 수소화시켰다. 용매를 제거하고 건조시킨 후, 5g(정량적 전환)의 생성물을 수득할 수 있었다.
단계 j12: 에틸 2- 사이클로헥실 -2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )아세테이트
아민 화합물(5g, 17.9mmol)을 15ml의 피리딘에 용해시키고, 질소 대기하에 0℃로 냉각시키고, 2ml의 메탄설포닐 클로라이드(26.8mmol)와 혼합하고, 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 15ml의 물과 혼합하고, 16% HCl을 사용하여 pH 1로 설정했다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 추출시킨 후, 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 사이클로헥산 중의 50% EE)로 정제하여 5.4g(85.4%)의 생성물을 수득했다.
단계 j13: 2- 사이클로헥실 -2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )아세트산
페닐아세테이트(15.2mmol, 5.4g)를 30ml의 THF와 15ml의 물과의 혼합물에 용해시키고, 1.09g의 LiOH(45.7mmol)와 혼합하고, 6시간 동안 환류 비등시키고, 추가로 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 15ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리했다. 수성 상을 HCl을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 반복 추출했다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 사이클로헥산 중의 50% EE)로 정제했다. 수율 1.05g(21%).
6.11.4 2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )-2-페닐아세트산의 합성:
Figure 112011096990773-pct00040
단계 k06: 에틸 2- 클로로 -2- 페닐아세테이트
클로로페닐 아세틸 클로라이드(53mmol, 7.6ml)를 메탄올 중의 트리에틸아민(63.5mmol, 8.7ml)의 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 후속적으로 3.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 100ml의 물에 넣고, EE(3 x 100ml)로 반복 추출했다. 합해지면, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 8.76g(83.4%)의 생성물을 수득했다.
단계 j10: 에틸 2-(3- 플루오로 -4- 니트로페닐 )-2- 페닐아세테이트
9.8g의 칼륨 3급 부틸레이트를 90ml의 DMF에 용해시키고, -45℃로 냉각시켰다. 이를 위해, 에틸 2-클로로-2-페닐아세테이트(43.8mmol, 8.7g) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(43.8mmol, 4.6ml)의 혼합물을 주의하여 적가하고, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 16% HCl을 사용하여 pH 4로 설정하고, 25ml의 물로 희석하고, EE(3 x 50ml)로 추출했다. 합해지면, 유기 상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 메시 100-200, 용출제: 사이클로헥산 중의 10% EE)로 정제하고, 5.9g(44.9%)의 생성물을 수득했다.
단계 j11: 에틸 2-(4-아미노-3- 플루오로페닐 )-2- 페닐아세테이트
에틸 2-페닐-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트를 EtOH와 EE(465ml)의 1:1 혼합물에 용해시키고, H-큐브(1bar, 25℃, 1ml/min 및 0.25mol/L)에서 수소화시켰다. 용매를 제거하고 건조시킨 후, 5.2g(97.5%)의 생성물을 수득할 수 있었다.
단계 j12: 에틸 2- 페닐 -2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )아세테이트
아민 화합물(5.2g, 19mmol)을 15ml의 피리딘에 용해시키고, 0℃로 질소 대기하에 냉각시키고, 2.2ml의 메탄설포닐 클로라이드(28.5mmol)와 혼합하고, 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 15ml의 물과 혼합하고, 16% HCl을 사용하여 pH 1로 설정했다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 사이클로헥산 중의 50% EE)로 정제하여 5.8g(87%)의 생성물을 수득했다.
단계 j13: 2- 페닐 -2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )아세트산
페닐아세테이트(16.5mmol, 5.8g)를 32ml의 THF 및 16ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 1.18g의 LiOH(49.5mmol)와 혼합하고, 15시간 동안 환류 비등시켰다. 15ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리했다. 수성 상을 HCl을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 반복 추출했다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 사이클로헥산 중의 50% EE)로 정제했다. 수율 3.3g(61.3%).
6.11.5 2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )-2-(3- 플루오로페닐 )아세트산의 합성( 실시예 화합물 번호 66의 합성에 사용):
Figure 112011096990773-pct00041
단계 a: 2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시아세트산(12g, 70.5mmol)을 THF(120ml)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드(10g, 84.6mmol)를 여기에 첨가했다. 촉매량의 디메틸포름아미드(1ml)를 반응 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(200mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2 x 200ml)으로 추출했다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 12g의 조 화합물을 수득했다.
단계 b: 단계 a의 조 생성물(12g)을 벤젠(240ml)에 용해시켰다. EtOH(120ml) 및 황산(2ml)을 여기에 첨가했다. 반응 혼합물을 딘 스타크 장치를 사용하여 4시간 동안 환류시켰다. TLC(5% 에틸 아세테이트-헥산, Rf = 0.7)는 출발 물질의 완전화 소비를 나타냈다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(200mL)로 희석시켰다. 수성 부분을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 액체 화합물(8.2g, 59.5%)을 수득했다.
단계 c: 디메틸포름아미드(50ml) 중의 칼륨 3급 부톡사이드(8.5g, 75.75mmol)의 교반 용액에 디메틸포름아미드(30ml) 중의 단계 b의 생성물(8.2g, 38mmol) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(5.34g, 38mmol)의 혼합물을 -30℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반시켰다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산, Rf = 0.6)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 물(800mL)로 희석시키고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출했다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 유기 용매를 제거하여 갈색 액체 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담갈색 액체 화합물(3.2g, 26%)을 수득했다.
단계 d: 250mL 환저 플라스크에서 단계 c의 생성물(3.2g, 10mmol)을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시켰다. 목탄상 팔라듐(150mg, 10% Pd)을 질소 대기하에 첨가했다. 이를 수소 대기압하에 12시간 동안 교반시켰다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트, Rf = 0.3)는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 상을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 세척했다. 유기 층을 농축시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 - 200메시, 용출제: 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 아민 화합물(2.3g, 79%)을 수득했다.
단계 e: 단계 d의 생성물(2.3g, 7.8mmol)을 디클로로메탄(35ml)에 용해시켰다. 피리딘(1.9mL, 23.4mmol)을 여기에 첨가했다. 메탄설포닐 클로라이드(1.1g, 9.4mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트, Rf = 0.2)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 희석시키고, 물(3 x 50ml)로 세척했다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 고체 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 - 200메시, 용출제: 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 화합물(2.8g, 96%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.55 (t, 1H), 7.30 - 7.35 (q, 1H), 6.98 -7.18 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.21 - 4.27 (q, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
단계 f: 단계 e의 생성물(2.8g, 7.5mmol)을 THF(30ml)에 용해시켰다. LiOH 수용액(1M, 23mL, 23mmol)을 여기에 0℃에서 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC(30% 에틸 아세테이트-헥산, Rf = 0.05)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(70ml)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(70ml)로 세척하고, 수성 부분을 2N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 이어서, 산성화된 수성 부분을 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출했다. 합한 유기 부분을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체 화합물(1.8g, 70%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.08 - 7.41 (m, 7H), 5.16 (s, 1H), 3.01 (s, 3H); 질량 (M+1): 342.
6.11.6 2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )-2-p-톨릴아세트산( 실시예 화합물 번호 68의 합성에 사용됨)의 합성:
Figure 112011096990773-pct00042
단계 a: 시안화나트륨(7.3g, 149.8mmol)을 물(30mL)에 용해시키고, 염화암모늄(13.3g, 249.6mmol)을 여기에 첨가했다. MeOH(25mL) 중의 4-메틸벤즈알데히드(15g, 124.8mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 주위 온도에서 2일 동안 교반했다. TLC(5% 에틸 아세테이트-헥산, Rf= 0.4)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 물(100mL) 및 벤젠(100mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반했다. 분리된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 액체 화합물(17g, 조 물질)을 수득했다.
단계 b: 단계-a의 조 생성물(17g)을 6N HCl(136mL)에 용해시키고, 20시간 동안 환류시켰다. HCl을 감압하에 제거했다. 잔사를 EtOH(2 x 200mL)로 희석시키고, 감압하에 농축시켰다. 최종적으로, 에틸 아세테이트(250mL)를 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 고체가 냉각시 생성되고, 이를 기체 소결 로를 통해 여과하여 황색 결정성 고체 화합물(15g, 조 물질)을 수득했다.
단계 c: 단계 b의 생성물(15g, 74.4mmol)을 HCl(300mL)에 용해시키고, 이를 -5℃로 냉각시켰다. 물(45mL) 중의 아질산나트륨 용액(9.75g, 141.3mmol)을 30분 동안 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반했다. TLC(에틸 아세테이트 중 Rf= 0.3)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 수성 부분을 에틸 아세테이트(3 x 250mL)로 추출시켰다. 유기 층을 물(2 x 200mL)로 세척하고, 최종적으로 염수(200mL)로 세척했다. 세척된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체(12.5g, 조 물질)를 수득했다.
단계 d: 단계-c 생성물(10g, 54mmol)을 벤젠(200mL)에 용해시켰다. EtOH(100mL) 및 황산(2mL)을 여기에 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. TLC(5% 에틸 아세테이트-헥산 중, Rf= 0.7)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(200mL)로 희석시켰다. 수성 부분을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 액체 화합물(10g, 87%)을 수득했다.
단계 e: 디메틸포름아미드(60mL) 중의 칼륨 3급 부톡사이드(10.6g, 94mmol)의 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(40mL) 중의 단계-d 생성물(10g, 47mmol) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(6.6g, 47mmol)의 혼합물을 -30℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반했다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산, Rf = 0.6)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 물(1L)로 희석시키고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트(3 x 250mL)로 추출시켰다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 황색 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 액체 화합물(10.4g, 68%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.12 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
단계 f: 500mL 환저 플라스크에서, 단계-e 생성물(10.4g, 33mmol)을 에틸 아세테이트(150mL)에 용해시켰다. 목탄상 팔라듐(520mg, 10% Pd)을 질소 대기하에 첨가했다. 이를 수소 대기압하에 12시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트, Rf= 0.3)는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트 상으로 여과하고, 상을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 세척했다. 유기 층을 농축시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 - 200메시, 용출제: 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 아민 화합물(8g, 85%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10-7.15 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
단계 g: 단계-f 생성물(8g, 27.8mmol)을 디클로로메탄(120mL)에 용해시켰다. 피리딘(6.7mL, 83.5mmol)을 여기에 첨가했다. 메탄설포닐클로라이드(3.8g, 33.4mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트, Rf= 0.2)는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석시키고, 물(3 x 200mL)로 세척했다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 고체 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 화합물(8.8g, 78.6%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.57 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.12-7.21 (m, 6H), 5.16 (s, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
단계 h: 단계-g 생성물(4g, 10.9mmol)을 THF(60mL)에 용해시켰다. LiOH 수용액(1M, 33mL, 33mmol)을 0℃에서 여기에 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. TLC(30% 에틸 아세테이트-헥산, Rf= 0.05)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(70mL)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 수성 부분을 2N HCl을 사용하여 pH = 3 - 4까지 산성화시켰다. 이어서, 산성화된 수성 부분을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출시켰다. 합한 유기 부분을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체 화합물(3.1g, 84%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.57 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.12-7.21 (m, 6H), 5.16 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
6.11.7 2-(3- 플루오로 -4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐 )-3-페닐프로판산( 실시예 화합물 번호 145의 합성에 사용됨)의 합성:
Figure 112011096990773-pct00043
단계 a: 2-아미노-3-페닐프로판산(10g, 60.5mmol)을 진한 HCl(200mL)에 용해시키고, -5℃로 냉각시켰다. 물(30mL) 중의 아질산나트륨 용액(7.9g, 115mmol)을 30분 동안 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. TLC(50% 에틸 아세테이트-헥산 중, Rf= 0.4)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 수성 부분을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출시켰다. 전체 유기 층을 물(2 x 200mL)로 세척하고, 최종적으로 염수(200mL)로 세척했다. 세척된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 액체(12g, 조 물질)를 수득했다.
단계 b: 단계-a 생성물(12g, 65mmol)을 벤젠(240mL)에 용해시켰다. EtOH(120mL) 및 황산(2mL)을 여기에 첨가했다. 반응 혼합물을 딘스타크 장치를 사용하여 4시간 동안 환류시켰다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트, Rf= 0.6)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 유기 용매를 감압하에 농축시키고, 잔사를 물(200mL)로 희석시켰다. 수성 층을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출시켰다. 전체 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시; 용출제: 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 액체 화합물(10g, 87%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.23-7.35 (m, 5H), 4.81 (q, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.10-3.34 (m, 2H), 1.14 (t, 3H).
단계 c: 디메틸포름아미드(90mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(14.3g, 127mmol)의 교반된 용액에 디메틸포름아미드(50mL) 중의 단계-b 생성물(13.5g, 63.5mmol) 및 1-플루오로 2-니트로벤젠(7.12g, 63.5mmol)의 혼합물을 -30℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반했다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산, Rf= 0.4)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 물(1.5L)로 희석시키고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트(3 x 250mL)로 추출시켰다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 황색 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시, 용출제: 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담갈색 고체(14.5g, 72%)를 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64-7.24 (m, 8H), 3.96 (q, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.18(q, 1H), 2.90 (q, 1H), 1.02 (t, 3H).
단계 d: 500mL 환저 플라스크에서, 단계-c 생성물(14.5g, 45.7mmol)을 에틸 아세테이트(300mL)에 용해시켰다. 목탄상 팔라듐(.700mg, 10% Pd)을 질소 대기하에 첨가했다. 이를 수소 대기압하에서 12시간 동안 교반시켰다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트, Rf= 0.4)는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트 상으로 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 세척했다. 유기 층을 농축시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 - 200메시, 용출제: 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 아민 화합물(12.5g, 95%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64-7.24 (m, 8H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.18(q, 1H), 2.90 (q, 1H), 1.02 (t, 3H).
단계 e: 단계-d 생성물(12.5g, 43.5mmol)을 디클로로메탄(190mL)에 용해시켰다. 피리딘(10.5mL, 130.5mmol)을 여기에 첨가했다. 메탄설포닐클로라이드(6g, 47.85mmol)를 0-5℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트, Rf= 0.2)는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석시키고, 물(3 x 200mL)로 세척했다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 고체 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 - 200메시, 용출제: 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 화합물(13.5g, 85%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.57 (s, 1H), 7.14-7.34 (m, 8H), 3.94-4.04 (m, 3H), 3.25 (q, 1H), 2.97-3.02 (m, 4H), 1.03 (t, 3H).
단계 f: 단계-e 생성물(4g, 11mmol)을 THF(60mL)에 용해시켰다. LiOH 용액(1M, 33mL, 33mmol)을 10-15℃에서 여기에 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. TLC(30% 에틸 아세테이트-헥산 중, Rf= 0.05)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(150mL)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(150mL)로 세척하고, 수성 부분을 2N HCl 수용액으로 pH= 3-4까지 산성화시켰다. 이어서, 산성화된 수성 부분을 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출시켰다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체 화합물(3g, 81%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.53 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.15-7.33 (m, 8H), 3.91 (t, 1H), 3.26 (q, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (t, 1H). MS m/z (M+1): 338.
7. 선택된 화학식 VI 의 아민의 제조
7.1 4- 사이클로프로필 -3- 플루오로아닐린 하이드로클로라이드( 실시예 화합물 번호 126의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00044
단계 a : 물(40mL) 중의 4-브로모 3-플루오로 아닐린(5g, 26.4mmol)의 혼합물에 Boc-무수물(6.4g, 29.09mmol)을 첨가하고, 완전히 소비될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반했다. 투명한 용액에 물(50mL)을 첨가하여 백색 침전을 수득하고, 고체를 여과하고, 물(2x20mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체(5.82g, 76%)를 수득했다.
단계 b: 톨루엔(10mL) 및 물(10mL) 중의 단계-a 생성물(1g, 3.46mmol), 사이클로프로필 보론산(0.74mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(0.387mg, 1.38mmol), 인산삼칼륨(3.67g, 17.38mmol)을 함유하는 현탁액을 Ar을 30분 동안 퍼징하여 탈기시키고, Pd(OAc)2(155mg, 0.69mmol)를 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 밀폐된 튜브에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고, 물(2 x 30mL), 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켜 잔사를 수득했다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100-200메시; 용출제: 2% 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 백색 고체(600mg, 69%)를 수득했다.
단계 c: 단계-b 생성물(2.65g, 10.55mmol)에, 디에틸 에테르 중의 HCl 용액(60mL)을 0℃에서 수득하고, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고, 에테르(3x10mL), 펜탄(3x10mL)으로 세척하고, 건조시켜 목적하는 화합물을 백색 고체(810mg, 43%)로서 수득했다.
7.2 4-( 사이클로프로필에티닐 )-3-플루오로아닐린( 실시예 화합물 번호 139의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00045
단계 a: 0℃ 내지 -5℃에서 THF(25ml) 중의 4-요오도 3-플루오로 아닐린(2.25g, 9.49mmol)의 교반된 용액에 CuI(90mg, 0.47mmol) 및 Et3N(3.5mL, 25.62mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -5℃에서 아르곤의 스트림으로 30분 동안 퍼징시켜 탈산소시켰다. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(346mg, 0.47mmol)의 첨가 및 퍼징을 계속했다. 10분 후, 사이클로프로필 아세틸렌(0.72mL, 8.54mmol)을 -5℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에테르(200mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에테르(2x25mL)로 세척했다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헥산을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 액체(750mg, 45%)로서 수득했다.
8. 화학식 VIa 또는 V의 선택된 카바메이트 페닐 에스테르 및 화학식 IVa 의 페닐 에스테르의 제조
8.1 메틸 페닐( 3-3급-부틸-1-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일) 메틸카바메이 트( 실시예 화합물 번호 57-65, 122 및 144의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00046
단계 a: 디메틸포름아미드(25mL, 5배) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(5g, 18mmol)의 용액에 탄산칼륨(9.16g, 66mmol, 3.5당량)을 첨가하고, 내용물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 페닐 클로로포르메이트(3.28g(2.65mL), 20mmol, 1.1당량)를 15분 동안 적가하고, 전체 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(20% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.3)로 모니터링했다. 반응의 완료시, 반응 내용물을 여과시키고, 여액을 냉수(100mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3x25mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 염수 용액(100mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 백색 고체(3.2g, 45%)로서 수득했다.
9. 화학식 II 에 따르는 추가의 선택된 피라졸 유도체의 제조
9.1 (1-(3- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 메탄아 민( 실시예 화합물 번호 84 및 134의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00047
단계 a: THF(400mL) 중의 디이스프로필아민(40.8g(57mL), 0.404mol, 2.3당량)의 용액에 n-BuLi(1.6mol)(24.7g(258.3mL, 0.38mol, 2.2당량)를 -20℃에서 2시간 동안 적가하고, 내용물을 0℃에서 30 내지 45분 동안 교반했다. 내용물을 -75℃로 냉각시키고, THF(200mL) 중의 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(25g, 0.17mol)의 용액을 2시간 동안 적가했다. 반응 혼합물을 초기에 -75℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.5)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응물을 빙수(700mL)로 급냉시키고, 용매를 완전히 증류 제거했다. 잔사를 DCM(3x300mL)으로 세척하고, 내용물을 30% HCl 용액으로 산성화시키고, 생성물을 에테르(3x400mL)로 추출했다 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 진공하에 증류시켜 생성물을 35℃/0.1mm에서 무색 액체(17g, 64% 수율)로서 수득했다.
단계 b: 단계-a 생성물(10g, 0.066mol)을 에탄올성 HCl(300mL, 30배)에 용해시키고, 3-클로로페닐 하이드라진(9.43g, 0.066mol, 1당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열했다. 반응의 진행을 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.3)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 농축시키고, 잔사를 물(200mL)에 용해시켰다. 내용물을 1N NaOH 용액으로 pH 약 12로 염기성화시키고, 내용물을 여과했다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(200mL)에 용해시키고, 내용물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 적색 고체(12g, 65% 수율)로서 수득했다.
단계 c: 브롬화제2구리(11.33g, 0.0511mol, 1.2당량)를 아세토니트릴(176mL)에 용해시키고, 150℃로 가열했다. 이어서, n-부틸 니트라이트(6.59g(7.47mL), 0.063mol, 1.5당량)를 첨가한 다음, 아세토니트릴(176mL) 중의 단계-b 생성물(11.75g, 0.042mol)의 용액을 30분 동안 150℃에서 적가하고, 15분 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(5% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.7)로 모니터링했다. 반응 완료시, 아세토니트릴을 증류 제거하고, 잔사를 빙냉수(300mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(5x100mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 순수한 헥산)에 적용했다. 순수한 생성물은 분리하지 않고, 혼합물을 적색 액체(16g, 조 물질)로서 수득하고, 동일 생성물을 다음 단계에 사용했다.
단계 d: NMP(130mL, 10배) 중의 단계-c 생성물(13g, 0.038mol)의 용액에 시안화구리(6.8g, 0.076mol, 2당량), 요오드화나트륨(100mg, 촉매성)을 첨가했다. 반응 혼합물을 180℃에서 예열된 오일 욕에 위치시키고, 8시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(5% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.4)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 물(200mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(5x100mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 냉수(5x50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 담황색 고체(8g)로서 수득했다.
단계 e: 무수 THF(30mL, 6배) 중의 단계-d 생성물(5g, 0.017mol)의 용액에 THF(70mL) 중의 보란-THF를 0 내지 5℃에서 30분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 50℃로 서서히 가열하고, 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(75% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.2)로 모니터링했다. 반응 완료시, 내용물을 진한 HCl로 0℃에서 0-5℃로 산성화시키고, 내용물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이어서, 내용물을 10% NaOH 용액으로 pH 약 12로 염기성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(5x50mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 10% 에테르/헥산으로 세척하고, 건조시켜 필요한 생성물을 백색 고체(3g, 59% 수율, mp 82-86℃)로서 수득했다.
9.2 (1-(3- 클로로페닐 )-3- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -5-일) 메탄아민 하이드로클로라이드( 실시예 화합물 번호 128의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00048
단계 a: 나트륨 에톡사이드의 용액(나트륨(1g, 8.2mmol, 1.2당량)을 EtOH(30mL)에 용해시켜 새롭게 제조됨)에 디에틸 옥살레이트(0.92mL, 6.85mmol, 1당량)를 실온에서 첨가한 다음, 0℃에서 사이클로프로필 메틸 케톤(0.74mL, 7.5mmol, 1.1당량)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반했다. 빙냉수(10mL)를 첨가하고, EtOH를 감압하에 증발시켰다. 잔류하는 수성 층을 2N 수성 HCl(15mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르(2x25mL)로 추출시켰다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 담갈색 액체(400mg, 31%)를 수득했다.
단계 b: EtOH(8mL) 중의 단계-a 생성물(200mg, 0.543mmol, 1당량)의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드(물 중의 30% 용액, 0.4mL, 0.651mmol, 1.2당량)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. EtOH를 감압하에 증발시키고, 잔류하는 수성 층을 에틸 아세테이트(15mL)로 추출시켰다. 유기 층을 물(10mL), 염수 용액(10mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 담황색 액체(180mg, 78%)를 수득했다.
단계 c: 단계-b 생성물(1.1g, 5.164mmol, 1당량) 및 3-클로로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(1.84g, 10.27mmol, 2당량)의 혼합물을 아세트산(20mL) 및 2-메톡시 EtOH(10mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(60mL)로 추출시켰다. 유기 층을 물(10mL), 염수 용액(10mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득했다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시; 용출제: 에틸 아세테이트-석유 에테르(4:96))로 정제하여 담갈색 반고체(1.15g, 77%)를 수득했다.
단계 d: THF(15mL)-MeOH(9mL)-물(3mL) 중의 단계-c 생성물(2.5g, 8.62mmol, 1당량)의 용액에, LiOH(1.08g, 25.71mmol, 3당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔사의 pH를 2N 수성 HCl(1.2mL)을 사용하여 약 3으로 조정했다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트(2x60mL)로 추출시키고; 합한 유기 층을 물(10mL), 염수 용액(10mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 회백색 고체(1.4g, 62%)를 수득했다.
단계 e: 1,4-디옥산(30mL) 중의 단계-d 생성물(1.4g, 5.34mmol, 1당량)의 용액에 피리딘(0.25mL, 3.2mmol, 0.6당량) 및 (Boc)2O(1.4mL, 6.37mmol, 1.2당량)를 0℃에서 첨가하고, 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반했다. 중탄산암모늄(0.84g, 10.63mmol, 2당량)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x30mL)로 추출시켰다. 유기 층을 2N HCl(20mL), 물(10mL), 염수 용액(10mL) 으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득했다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100-200메시; 용출제: 에틸 아세테이트-석유 에테르(16:84))로 정제하여 백색 고체(1g, 72%)를 수득했다.
단계 f: THF(25mL) 중의 단계-e 생성물(2g, 7.66mmol, 1당량)의 용액에 BH3.DMS(1.44mL, 15.32mmol, 2당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(15mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에테르(15mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산(3mL) 중의 HCl 용액을 첨가했다(반응 혼합물의 pH 약 4). 침전된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르(5mL, 3회)로 세척하여 하이드로클로라이드 염 화합물을 백색 고체(600mg, 28%)로서 수득했다.
9.3 (3-3급-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -5-일) 메탄아민 ( 실시예 화합물 번호 127의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00049
단계 a: 에탄올(100mL, 5배) 중의 2-클로로피리딘(20g, 0.17mol)의 용액에, 하이드라진 수화물(132ml, 6.6배)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류 가열했다. 반응의 진행은 TLC(40% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.1)로 모니터링했다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 추가의 15시간 동안 계속 환류시키고, TLC로 모니터링했다. 반응 완료시, 에탄올성 하이드라진 하이드로클로라이드를 100℃에서 완전히 증류 제거하고, 잔사를 DCM(500mL)에 용해시키고, 내용물을 포화된 탄산나트륨 용액(100mL)으로 세척했다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 저용융 고체(11g, 조 물질)로서 수득했다. 수득된 조 물질을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 b: 에탄올(110mL, 10배) 중의 단계-a 생성물(11g, 조 물질)의 교반된 용액에, 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(11.3g, 0.09mol, 0.9당량)을 적가한 다음, 촉매량의 HCl을 적가했다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 6시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행은 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.7)로 모니터링했다. 반응 완료시, 에탄올을 증류 제거하고, 잔사를 물(200mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득한 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 회백색 고체(18g)로서 수득했다.
단계 c: 아세토니트릴(80mL) 중의 단계-b 생성물(4g, 0.01mol)의 용액에 염화제2구리(12.3g, 0.09mol, 5당량)를 첨가했다. 아세토니트릴(40mL(총 120mL, 30배)) 중의 3급-부틸 니트라이트(2.8 (3.3mL), 0.023mol, 1.5당량)의 용액을 10분 동안 적가하고, 전체 반응 질량을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.3)로 모니터링했다. 반응 완료시, 아세토니트릴을 증류 제거하고, 잔사를 물(100mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 4% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 담황색 액체(2.1g, 48% 수율)로서 수득했다.
단계 d: NMP(21mL, 1배) 중의 단계-c 생성물(2.1g, 0.008mol)의 교반된 용액에 시안화구리(1.56g, 0.017mol, 2당량)를 적가한 다음, 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가했다. 반응 혼합물을 180℃로 가열하고, 그 온도에서 4시간 동안 유지시켰다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.5)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 내용물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 여액을 냉수(50mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 6-8% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 회백색 고체(0.8g, 40% 수율)로서 수득했다.
단계 e: 메탄올(20mL) 중의 단계-d 생성물(1.5g, 0.006mol)의 용액에 촉매량의 라니 니켈. 반응 혼합물을 60psi에서 1시간 동안 수소화했다. 반응의 진행은 TLC(15% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.1)로 모니터링했다. 출발 물질이 사라질 때, 내용물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세척했다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 6% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 크림색 오일(1.4g, 97% 수율)로서 수득했다.
9.4 (1-(피리딘-3-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 메탄아민 하이드로클로라이드( 실시예 화합물 번호 136의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00050
단계 a: 0℃에서 진한 HCl(500mL) 중의 피리딘-3-아민(40g, 425.5mmol)의 차거운 용액에 물(40mL) 중의 NaNO2(35.23g, 510.6mmol)의 용액을 0℃에서 15분 동안 온도를 유지하면서 적가했다. 첨가 후, 용액을 20분 동안 교반했다. 이 용액을 진한 HCl(100mL) 중의 SnCl2(177.5g, 936.3mmol)의 용액에 0℃에서 20분 동안 온도를 유지하면서 적가하고, 생성되는 황색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 수득된 황색 고체를 여과하고, 물(3x50mL)로 세척하고, 건조시켜 생성물(106.5g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득했다.
단계 b: 1,4-디옥산(450mL) 중의 NaH(오일 중의 60% 분산액, 29.26g, 731.7mmol)의 차거운 현탁액에 아세토니트릴(38.46mL, 731.7mmol)을 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(83.12g, 585.36mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(150mL)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(300mL)로 희석시키고, 묽은 수성 HCl을 사용하여 pH를 약 4로 조정했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x250mL)로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물(250mL), 염수 용액(200mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 액체(57g)를 수득했다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 그대로 사용했다.
단계 c: EtOH(650mL) 중의 단계-b 생성물(57g, 조 물질; 416.05mmol) 및 단계-a 생성물(60.5g, 416.05mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(2L)로 희석시키고, 물(2x500mL), 염수 용액(500mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득했다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100-200메시; 용출제: 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(31.48g)를 수득했다.
단계 d: 무수 아세토니트릴(350mL) 중의 요오드화칼륨(51.3g, 309.21mmol) 및 이소아밀 니트라이트(41.16mL, 309.21mmol)의 차거운 현탁액에 아세토니트릴(100mL) 중의 단계-c 생성물(23.5g, 103.07mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(1L)로 희석시키고, 물(2x400mL), 염수 용액(200mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 잔사를 수득했다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100-200메시; 용출제: 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 고체(16.52g, 37%)를 수득했다.
단계 e: 무수 NMP(150mL) 중의 단계-d 생성물(16.5g, 48.67mmol)의 용액에 CuCN(6.53g, 73.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸렌 디아민(50mL)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(800mL)로 희석시켰다. 수득된 현탁액을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2x100mL)로 세척했다. 합한 여액을 물(2x300mL), 염수 용액(250mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득했다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100-200메시; 용출제: 석유 에테르 중의 20-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(5.12g, 44%)를 수득했다.
단계 f: 포화된 메탄올성 NH3(50mL) 중의 단계-e 생성물(4.5g, 18.9mmol)의 용액에 라니-니켈(3g, 습윤, MeOH(4x5mL)로 세척됨)을 첨가하고, 혼합물을 40Psi 압력에서 실온에서 4시간 동안 Parr 수소화기로 수소화했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 에테르(50mL) 중의 포화된 HCl에서 2시간 동안 교반했다. 에테르를 경사 제거하고, 수득된 고체를 에테르(3x10mL)로 세척하고, 진공 건조시켜 생성물 화합물을 담갈색 고체(1.2g, 23%)로서 수득했다.
9.5 5-( 아미노메틸 )-3-3급-부틸-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -1-아민( 실시예 화합물 번호 98의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00051
단계 a: 메탄올(100mL, 20배) 중의 3급-부틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(5g, 0.033mol)의 용액에 라니 니켈(5g, 1배)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70psi에서 1-2시간 동안 수소화했다. 반응의 진행은 TLC(40% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.1)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 여과하고, 상을 메탄올(100mL)로 세척했다. 메탄올을 완전히 증류 제거하고, 담황색 액체(5g, 조 물질)로서 수득된 조 물질을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 b: 메탄올(50mL, 10배) 중의 단계-a 생성물(5g, 조 물질)의 교반된 용액에 탄산나트륨(5.1g, 0.04mol, 1.5당량)을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. 내용물을 0℃로 냉각시키고, Boc 무수물(6.97g, 1.1당량)을 10분 동안 적가하고, 전체 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.3)로 모니터링했다. 반응의 완료시, 메탄올을 완전히 증류 제거하고, 잔사를 물(100mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 조 물질을 헥산으로부터 재결정화하여 필요한 생성물을 백색 고체(4.5g)로서 수득했다.
단계 c: DMF(50ml, 10배) 중의 단계-b 생성물(5g, 0.019mol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(7.9g, 0.19mol, 10당량)을 첨가했다. 내용물을 0℃로 냉각시키고, 하이드록실아민-o-설폰산(6.4g, 0.057mol, 3당량)을 30분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC(30% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.4)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 파쇄된 얼음(200g)에 붓고, 내용물을 여과시켰다. 수득된 고체를 헥산(100mL)에 용해시키고, 여과하고 건조시켜 필요한 생성물을 백색 고체(4g, 75% 수율)로서 수득했다.
단계 d: 에탄올(20mL, 10배) 중의 단계-c 생성물(2g, 0.001mol)의 교반된 용액에 에테르 함유 트리플루오로아세트알데히드(50mL 중의 1.41g(0.014mol, 2당량))를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.7)로 모니터링했다. 반응의 완료시, 에탄올을 완전히 증류 제거하고, 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 백색 고체(2g, 77% 수율)로서 수득했다.
단계 e: 메탄올(170mL) 중의 단계-d 생성물(1.7g, 0.0048mol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(0.5g, 촉매성)를 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 압력하에 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.3)로 모니터링했다. 반응 완료시, 내용물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상을 메탄올로 세척했다. 메탄올을 여액으로부터 증류 제거하고, 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(염기성 알루미나, 헥산)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(1.02g, 50% 수율, mp 80-83℃)로서 수득했다.
단계 f : Boc-화합물 단계 e 생성물(1.0g)의 교반된 용액에, DCM(20mL)을 실온에서 첨가하고, 약 20분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, HCl 기체를 약 30분 동안 통과시켰다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산/50% 에틸 아세테이트/헥산)로 모니터링했다. 반응 완료시, DCM을 증류 제거했다. 이어서, 물(20mL)을 첨가하고, 화합물을 20% IPA/CHCl3로 추출시키고, 층을 분리했다. 유기 층을 감압하에 증류 제거하고, 고진공하에 건조시켰다. 조 물질을 헵탄으로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 수득했다. 당해 화합물은 담황색 점성 액체(0.65g, 91% 수율)로서 수득했다.
9.6 (1-(4-메톡시벤질)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 메탄아민 ( 실시 예 화합물 번호 132의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00052
단계 a: DMAP(4.25g, 0.034mol, 0.01당량)를 DCM(3 L)에 첨가하고, 내용물을 -10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(765g(510mL), 3.2mol, 1.05당량)을 첨가한 다음, 에틸 비닐 에테르(250g, 3.04mol)를 -10℃에서 45분 동안 적가했다. 이어서, 전체 반응 혼합물을 초기에 0℃에서 8시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.7)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 포화된 NaHCO3 용액(600mL)으로 급냉시키고, 유기 층을 분리했다. 수성 층을 DCM(2x500mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 층을 물(2x1L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 액체(450g, 조 물질)로서 수득했다.
단계 b: 하이드라진 디하이드로클로라이드(225g, 2.14mol, 1.6당량)를 에탄올(1400mL)에 용해시키고, 충분히 교반했다. TEA(135.4g(185.4mL), 1.34mol, 1당량)를 실온에서 45분 동안 적가했다. 이어서, 단계-a 생성물(225g, 조 물질)을 실온에서 적가하고, 전체 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응의 진행은 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.4)로 모니터링했다. 반응 완료시, 에탄올을 완전히 증류 제거하고, 잔사를 빙수(500mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x400mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 빙수(300mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 회백색 고체(195g)로서 수득했다.
단계 c: NaH(33.08g(19.85, 60%), 1.5당량)를 소량의 헥산에 첨가하고, 10분 동안 충분히 교반했다. 헥산을 경사 제거하고, 무수 DMF(500mL)를 N2 대기하에 적가하고, 충분히 교반했다. DMF(125mL) 중의 단계-b 생성물(75g, 0.55mol)의 용액을 N2 대기하에 적가했다. 이어서, DMF(125mL) 중의 4-메톡실벤조일 클로라이드(86.3g, 0.55mol, 1당량)의 용액을 적가하고, 전체 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.4)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 빙수(500mL)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x400mL)로 추출시켰다. 이어서, 내용물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 갈색 액체(125g, 88% 수율)로서 수득했다.
단계 d: 디이소프로필 아민(28.4(39.4mL), 1.2당량)을 THF(500mL)에 용해시키고, 충분히 교반하고, 내용물을 0℃로 냉각시켰다. n-BuLi(234.4mL, 1.5당량)를 0℃에서 적가하고, 내용물을 -78℃로 냉각시켰다. THF(200mL) 중의 단계-c 생성물(62g, 0.24mol)의 용액을 30분 동안 적가하고, 내용물을 -78℃에서 추가의 30분 동안 교반했다. 이어서, 무수 CO2 기체를 반응 혼합물을 통해 1.5시간 동안 발포시키고, 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.1)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 빙수(300mL)에 붓고, 수성 층을 염기성 조건하에 에틸 아세테이트(2x200mL)로 추출시켰다. 수성 층을 20% HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x200mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 회백색 고체(42g, 58% 수율)로서 수득했다.
단계 e: DCM(750mL, 15배) 중의 단계-d 생성물(50g, 0.16mol)의 용액에 DMF의 촉매량을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(99.3g(61mL), 0.83mol, 5당량)를 0℃에서 30분 동안 적가했다. 전체 반응 혼합물을 환류 온도로 서서히 가열하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.4)로 모니터링했다. 출발 물질의 소멸시, DCM을 완전히 증류 제거했다. 상기 제조된 산 클로라이드를 DCM(500mL)에 용해시키고, 0℃에서 암모니아 수용액(600-700mL)에 적가했다. 전체 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.7)로 모니터링했다. 반응 완료시, 빙냉수(200mL)를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200mL)로 추출했다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 회백색 고체(37g, 조 물질)로서 수득했다. 수득된 조 물질을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 f: LAH(4.7g, 0.12mol, 1당량)를 소량의 헥산에 첨가하고, 10분 동안 충분히 교반했다. 헥산을 경사 제거하고, THF(250mL)를 차거운 조건하에 LAH에 첨가했다. 이어서, THF(120mL) 중의 단계-e 생성물(37g, 0.12mol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 가열했다. 반응의 진행은 TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.2)로 모니터링했다 반응물이 완전히 이동될 때, LAH(2.3g)를 첨가하고, 추가로 4시간 동안 환류시켰다. 이 시간 반응물을 완전히 이동시켰다. 이어서, 반응 내용물을 황산나트륨(1L)의 포화 용액에 서서히 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x500mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체(32.5g)로서 수득했다. 수득된 조 물질을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 g: 0℃에서 냉각된 DCM(600mL) 중의 단계-f 생성물((80g, 0.28mol)의 용액에 TEA(22.7g(30.2mL), 0.026mol, 0.8당량)를 10분 동안 적가했다. 이어서, DCM(200mL)에 용해된 Boc 무수물(61.2g(62.5mL), 0.28mol, 1당량)을 0℃에서 20-30분 동안 적가했다. 전체 반응 혼합물을 초기에 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 추가로 30분 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.6)로 모니터링했다. 반응 완료시, DCM을 완전히 증류 제거하고, 잔사를 빙수(500mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x300mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 헥산(200mL)으로부터 재결정화하여 필요한 생성물을 회백색 고체(80g, 74% 수율)로서 수득했다.
단계 h: 단계-g(5g, 0.012mol) 생성물을 DCM(30mL, 6배)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HCl 기체를 0℃에서 반응 혼합물을 통해 45분 동안 발포시켰다. 반응의 진행은 TLC(30% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.2)로 모니터링했다. 반응 완료시, DCM을 완전히 증류 제거했다. 잔사를 빙수(200mL)에 용해시키고, 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산(2x100mL)으로 추출시켰다. 수성 층을 2N NaOH 용액으로 pH 약 10으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(5x100mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 물(2x200mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 황색 액체(2.4g, 64% 수율)로서 수득했다.
9.7 N-(5-( 아미노메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 벤즈아미드( 실 시예 화합물 번호 146의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00053
단계 a: 0℃에서 냉각된 톨루엔(300mL, 15배) 중의 3급-부틸 (1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(20g, 0.052mol)의 교반된 용액에 염화알루미늄(17.34g, 0.129mol, 2.5당량)을 30분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 서서히 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.1)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 묽은 HCl로 급냉시키고, 빙냉수(300mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출시켰다. 수성 층을 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체(4.6g)로서 수득했다. 수득된 조 물질을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 b: 0℃에서 냉각된 DCM(37mL) 중의 단계-a 생성물(5.7g, 0.034mol)의 교반 용액에 TEA(1.74g(2.4mL), 0.017mol, 0.5당량)를 10분 동안 적가했다. 이어서, DCM(20mL)에 용해된 Boc 무수물(3.76g(3.9mL), 0.017mol, 0.5당량)을 0℃에서 10 내지 15분 동안 적가했다. 전체 반응 혼합물을 초기에 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가의 30분 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.6)로 추출시켰다. 반응물이 완전히 이동하지 않았기 때문에, Boc 무수물(0.3당량)을 첨가하고, 실온에서 추가의 15분 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC로 모니터하고, 반응물이 완전히 이동했음을 확인했다. DCM을 완전히 증류 제거하고, 잔사를 빙수(300mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x200mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 생성물을 회백색 고체(7g, 76% 수율)로서 수득했다.
단계 c: DMF(50mL) 중의 단계-b 생성물(10g, 0.037mol)의 용액을 실온에서 45분 동안 DMF(50mL) 중의 NaH(1.85g, 0.077mol, 1.2당량)의 혼합물에 적가했다. 이어서, 0.5M 모노클로로 아민 용액(322mL)을 30분 동안 적가하고, 전체 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(30% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.5)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 내용물을 차거운 조건에서 포화된 Na2S2O3 용액으로 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(5x100mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 4% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 회백색 고체(4g, 62% 수율)로서 수득했다.
단계 d: 톨루엔(12mL, 10배) 중의 단계-c 생성물(1.2g, 0.0042mol)의 용액에, 탄산칼륨(1.18g, 2당량), 물(12mL, 10배) 및 TBAB(0.137g, 0.0004mol, 0.1당량)를 첨가했다. 이어서, 내용물을 15분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔(6mL)에 용해된 벤조일 클로라이드(0.72g, 0.005mol, 1.2당량)를 0℃에서 적가하고, 전체 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(30% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.6)로 모니터링했다. 반응 완료시, 빙수(100mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(5x75mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 물(2x100mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 내용물을 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 담황색 액체(1.1g, 67% 수율)로서 수득했다.
단계 e: 0℃로 냉각된 DCM(11mL, 10배) 중의 단계-d 생성물(1.1g, 0.0028mol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.2mL, 2배)을 적가했다. 전체 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 1.5시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.2)로 모니터링했다. 반응 완료시, DCM을 완전히 증류 제거했다. 잔사를 냉수(200mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트(4x50mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물(2x50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 백색 고체(0.24g, 30% 수율)로서 수득했다.
9.8 5-( 아미노메틸 )-N-(피리딘-2- 일메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-아민( 실시예 화합물 번호 129의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00054
단계 a: 메탄올(15mL) 중의 3급-부틸 (1-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(2g, 0.0071mol)의 용액에 메탄올(5mL)에 용해된 피콜린알데히드(1.14g(1mL), 0.016mol, 1.5당량)를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 아세트산(0.2mL, 촉매성)으로 산성화하고, 24시간 동안 환류 가열했다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.4)로 모니터링했다. 반응 완료시, 메탄올을 완전히 증류 제거했다. 잔사를 빙수(200mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(4x50mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물(2x50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 완전히 증류 제거했다. 수득된 조 물질을 헥산(10mL)으로부터 재결정화하여 필요한 생성물을 액체(2g, 76% 수율)로서 수득했다.
단계 b: 0℃로 냉각된 메탄올(20mL, 10배) 중의 단계-a 생성물(2g, 0.0054mol)의 용액에 NaBH4(0.2g, 0.0054mol, 1당량)를 서서히 첨가했다. 전체 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.2)로 모니터링했다. 반응 완료시, 메탄올을 완전히 증류 제거했다. 잔사를 냉수(100mL)에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(5x50mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물(2x50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 담황색 고체(1.1g, 57% 수율)로서 수득했다.
단계 c: 0℃에서 냉각된 DCM(11mL, 10배) 중의 Boc 화합물 단계 b의 생성물(1.1g)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.2mL, 2배)을 적가했다. 전체 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 1.5시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, Rf 약 0.2)로 모니터링했다. 반응 완료시, DCM을 완전히 증류 제거했다. 잔사를 냉수(200mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트(4x50mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물(2x50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 필요한 생성물을 백색 고체(0.425g, 53% 수율)로서 수득했다.
9.9 (3-3급-부틸-1-( 페닐설포닐 )-1H- 피라졸 -5-일) 메탄아민 ( 실시예 화합물 번호 108의 합성에 사용됨)의 합성
Figure 112011096990773-pct00055
단계 a: 디클로로메탄(30mL, 10배) 중의 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(3g, 20mmol)의 교반된 용액에 TEA(2.44g(3.36mL), 24mmol, 1.2당량)를 0℃에서 첨가했다. 이어서, 페닐설포닐 클로라이드(2.84g(2mL), 10mmol, 0.8당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 질량을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC(20% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.6)로 모니터링했다. 반응 완료시, 빙수(20mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 1N HCl(2x20mL)에 이어 물(2x15mL)로 세척했다. 내용물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 헥산으로부터 재결정화하여 필요한 생성물을 회백색 고체(4g, 68%)로서 수득했다.
단계 b: THF(23mL, 10배) 중의 단계-a 생성물(2.3g, 7mmol)의 용액에 보란-DMS(1.81g(23.8mL, 20mmol, 3당량)를 0 내지 5℃에서 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 진행을 TLC(75% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.6)로 모니터링했다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 5℃ 이하에서 묽은 HCl로 급냉시키고, 내용물을 12시간 동안 교반했다. 다시 TLC로 모니터링했다(75% 에틸 아세테이트-헥산, Rf 약 0.4). 이어서, 반응 내용물을 빙수(100mL)에 붓고, 화합물을 에틸 아세테이트(4x40mL)로 추출시켰다. 수성 층을 0 내지 5℃에서 2N NaOH 용액으로 염기성화하고, 화합물을 에틸 아세테이트(5x20mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물(2x50ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 담황색 액체(750mg)로서 수득했다.
예시적 화합물의 합성:
1. 아미드(A = CR 5b )의 제조
반응식 1a(단계 j09)에서와 같이, 화학식 II의 아민과 화학식 III의 카복실산 또는 화학식 IV의 카복실산 유도체를 반응시켜 화학식 I의 화합물(A는 CR5b이다)(아미드)을 형성하기 위한 일반적 지침
1.1 방법 A:
화학식 III의 산(1당량), 화학식 II의 아민(1.2당량) 및 EDCI(1.2당량)를 12시간 동안 실온에서 DMF(산 10mmol/20mL)에서 교반한 다음, 이에 물을 첨가했다. 반응 혼합물을 EE로 반복 추출시키고, 수성 상을 NaCl로 포화시킨 다음, EE로 재추출시켰다. 합한 유기 상을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 1:2의 EE/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 화학식 I의 생성물이 수득된다.
1.2 방법 B:
화학식 III의 산(1당량) 및 화학식 II의 아민(1.1당량)을 디클로로메탄(6mL 중의 산 1mmol)에 용해시키고, 0℃에서 EDCI(1.5당량), HOBt(1.4당량) 및 트리에틸아민(3당량)과 혼합했다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 2:1의 n-헥산/EE)로 정제하고, 이러한 방식으로 화학식 I의 화합물이 수득된다.
1.3 방법 C:
화학식 III의 산(1당량)을 먼저 염소화제, 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 혼합하고, 이러한 방식으로 수득된 혼합물을 환류하에 비등시키고, 화학식 III의 산을 이러한 방식으로 상응하는 화학식 IV의 산 클로라이드로 전환시킨다. 0℃에서 화학식 II의 아민(1.1당량)을 디클로로메탄(6mL 중의 산 1mmol)에 용해시키고, 트리에틸아민(3당량)과 혼합했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 2:1의 n-헥산/EE)로 정제하고, 이러한 방식으로 화학식 I의 화합물이 수득된다.
1.4 방법 D:
수득된 화학식 IVa의 페닐 에스테르(1당량) 및 상응하는 화학식 II의 아민(1.1당량)을 THF(120mL 중의 반응 혼합물 10mmol)에 용해시키고, DBU(1.5당량) 첨가 후 실온에서 16시간 동안 교반했다. 진공하에 용매 제거 후, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 1:1의 EE/헥산)로 정제하고, 화학식 I의 화합물이 이러한 방식으로 수득된다.
다음 예시적 화합물 1-56, 66-80, 117-121, 124-125, 127-138, 140-143 및 145-147은 상기한 방법 중의 하나를 사용하여 수득했다.
1 N-((3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드
2 (S)-N-((3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드
3 N-((3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
4 (S)-N-((3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
5 N-((3-3급-부틸-1-헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
6 (S)-N-((3-3급-부틸-1-헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
7 N-((3-3급-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
8 (S)-N-((3-3급-부틸-1-사이클로헥세닐-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
9 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-N-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
10 N-((3-클로로-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
11 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-N-((3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
12 N-((3-3급-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
13 N-((3-3급-부틸-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
14 N-((3-3급-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
15 (S)-N-((3-3급-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
16 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
17 (S)-N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
18 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
19 (E)-N-((3-3급-부틸-1-(4-메틸스티릴)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
20 N-((3-3급-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
21 N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
22 (R)-N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
23 (S)-N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
24 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
25 (R)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
26 (S)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
27 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
28 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
29 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
30 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로페닐)프로판아미드;
31 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
32 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-이소부틸페닐)프로판아미드;
33 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
34 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(푸란-3-일)페닐)프로판아미드;
35 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로비페닐-4-일)프로판아미드;
36 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
37 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로벤즈아미드;
38 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-에틸벤즈아미드;
39 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로-N-페닐벤즈아미드;
40 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드;
41 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
42 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
43 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)프로판아미드;
44 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)아세트아미드;
45 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로판아미드;
46 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)프로판아미드;
47 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)프로판아미드;
48 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)아세트아미드;
49 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
50 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(4-클로로페닐아미노)페닐)프로판아미드;
51 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(4-메톡시페닐아미노)페닐)프로판아미드;
52 2-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
53 2-(4-아세트아미도-3-플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
54 N-(4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)벤즈아미드;
55 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로페닐]프로판아미드;
56 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
66 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
67 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-사이클로헥실-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)아세트아미드;
68 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-2-p-톨릴아세트아미드;
69 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-클로로-4-(메틸티오)페닐)프로판아미드;
70 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)프로판아미드;
71 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸티오)페닐)프로판아미드;
72 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)프로판아미드;
73 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
74 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
75 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
76 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
77 N-[(5-3급-부틸-2-사이클로헥실-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
78 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
79 N-[(5-3급-부틸-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
80 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-피리딘-3-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
117 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미드;
118 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복스아미드;
119 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로부탄카복스아미드;
120 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로펜탄카복스아미드;
121 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산카복스아미드;
124 N-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐메틸)페닐)프로판아미드;
125 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)프로판아미드;
127 N-((3-3급-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
128 N-((1-(3-클로로페닐)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐메틸)페닐)프로판아미드;
129 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)-N-((1-(피리딘-2-일메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
130 N-((1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
131 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-펜틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
132 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
133 N-((3-3급-부틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
134 N-((1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
135 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
136 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-(피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
137 N-((1-사이클로헥실-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
138 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)-N-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
140 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
141 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드;
142 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드;
143 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-페닐벤즈아미드;
145 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드)페닐)-3-페닐프로판아미드;
146 N-(5-((2-(3-플루오로페닐)아세트아미드)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
147 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)아세트아미드.
2. 우레아(A = N)의 제조
화학식 II 또는 VI의 아민과 페닐 클로로포르메이트를 반응시켜 화학식 V 또는 VIa의 화합물을 형성하고(각각 단계 j07 및 단계 v1), 이어서, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아민과 또는 화학식 VIa의 화합물과 화학식 II의 아민과의 반응으로 반응식 1a 및 1c(각각 단계 j08 및 단계 v2)에서와 같이, 화학식 I의 화합물(A = N)을 형성하기 위한 일반적 지침:
단계 j07 /단계 v1: 화학식 II 또는 VI의 아민(1당량)을 디클로로메탄(70mL 중의 10mmol의 아민)에 위치시키고, 페닐 클로로포르메이트(1.1당량)를 실온에서 여기에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 1:2의 디에틸 에테르/헥산)로 정제하고, 화학식 V 또는 VIa의 화합물은 이러한 방식으로 수득된다.
단계 j08 /단계 v2: 수득된 화학식 V 또는 VIa의 카밤산 페닐 에스테르(1당량) 및 상응하는 화학식 VI 또는 II의 아민(1.1당량)을 THF(120mL 중의 반응 혼합물 10mmol)에 용해시키고, DBU(1.5당량) 첨가 후 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 상이한 비, 예를 들어, 1:1의 EE/헥산)로 정제하고, 화학식 I의 화합물이 이러한 방식으로 수득된다.
다음 예시적 화합물 57-65, 122-123, 126, 139 및 144는 상기 방법 중의 하나를 사용하여 수득했다.
57 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)우레아
58 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레아
59 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
60 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(디플루오르메톡시)페닐)우레아
61 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)우레아
62 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)우레아
63 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)우레아
64 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(페닐아미노)페닐)우레아
65 4-(3-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드
122 1-((3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로페닐)우레아
123 3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아
126 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)우레아
139 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(사이클로프로필에티닐)-3-플루오로페닐)우레아
144 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴린페닐)우레아.
본 발명에 따르는 화합물을 합성하기 위해 상기 예시된 방법은 당해 기술 분야의 숙련가가 또한 다음 예시적 화합물 81-116을 합성하도록 한다:
81 N-[[5-3급-부틸-2-(6-클로로피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
82 N-[[5-3급-부틸-2-(3,3-디플루오로사이클로부탄카보닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
83 N-[[2-(3-클로로페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
84 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
85 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온아미드;
86 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
87 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
88 4-[1-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
89 4-[1-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-N-피리딘-2-일-벤즈아미드;
90 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
91 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
92 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
93 2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
94 2-[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-플루오로페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
95 2-(3-플루오로페닐)-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]아세트아미드;
96 2-플루오로-4-[1-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]벤즈아미드;
97 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-[(4-플루오로페닐)메틸메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
98 N-[[5-3급-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
99 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온아미드;
100 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
101 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
102 N-[(2-부톡시-5-3급-부틸-2H-피라졸-3-일)-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
103 N-[[2-사이클로펜틸옥시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
104 N-[[2-사이클로펜틸옥시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
105 2-(3-플루오로페닐)-N-[[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]아세트아미드;
106 N-[[5-3급-부틸-2-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
107 N-[[2-(사이클로헥실설파닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
108 N-[[2-(벤젠설포닐)-5-3급-부틸-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
109 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
110 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
111 4-[1-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
112 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-N-[[2-헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
113 4-[1-[[2-사이클로부틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
114 N-[[5-3급-부틸-2-(3,3-디플루오로사이클로부탄카보닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
115 N-[[5-3급-부틸-2-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
116 N-[[2-(벤젠설포닐)-5-3급-부틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드.
질량 분석 데이터는 다음 예시 화합물에 대한 예로서 이후 인용된다:
Figure 112011096990773-pct00056
Figure 112011096990773-pct00057

약리학적 데이타
본 발명에 따르는 화합물의 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 친화도는 상기한 바와 같이 측정했다(각각 약리학적 방법 I 및 II).
상기 화학식 I의 본 발명에 따르는 화합물은 VR1/TRPV1 수용체에 대한 우수한 친화도를 나타낸다(표 1).
표 1에서, 이하 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
Cap = 캅사이신
AG = 효능제
pAG = 부분 효능제
pH = pH 자극 후
NADA = N-아라키도노일 도파민
NE = 효과 없음
FTm = 마우스에 수행된 포르말린 시험
기호 @ 다음 값은 억제율(%)이 각각 측정된 농도를 나타낸다.
Figure 112011096990773-pct00058
Figure 112011096990773-pct00059
Figure 112011096990773-pct00060

Claims (14)

  1. 유리 산 또는 유리 염기 형태; 토토머 형태; N-옥사이드 형태; 라세미체 형태; 에난티오머들의 형태, 디아스테레오머들의 형태, 상기 에난티오머들의 또는 상기 디아스테레오머들의 혼합물 형태 또는 개별 에난티오머의 또는 개별 디아스테레오머의 혼합물 형태, 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 형태의, 화학식 If의 화합물.
    화학식 If
    Figure 112016049517838-pct00063

    상기 화학식 If에서,
    X는 CR3 또는 N이고,
    여기서, R3은 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 또는 CF3이고;
    A는 N 또는 CR5b이고;
    R1은 화학식 T1의 하위구조이고:
    화학식 T1
    Figure 112016049517838-pct00064

    [여기서,
    Y는 C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) 또는 NR12이고,
    여기서 R12는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; S(=O)2-메틸이고;
    o는 0 또는 1이고;
    R11a 및 R11b는 각각 서로 독립적으로 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Z는 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4 알킬; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 알킬 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 포화되거나 포화되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 피페라지닐; 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SH, S-C1-4 알킬, SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 피리딜이다];
    R2는 H; F; I; CF3; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 치환되지 않거나, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, F, Cl, Br, I, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐이고;
    R4는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 또는 이소프로필이고;
    R5a는, A가 N일 경우, H 또는 CH3이거나; 또는
    A가 CR5b일 경우, H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필이고;
    R5b는 H; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, F, Cl, Br, I, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 벤질이거나; 또는
    R5a와 R5b는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬을 형성하고;
    R7 및 R9는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; C1-4 알킬, O-C1-4 알킬이고;
    R8은 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C(=O)-NH(메틸); C(=O)-NH(에틸); C(=O)-N(메틸)2; C(=O)-N(에틸)2; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않거나, OH로 일치환 또는 이치환된 C1-4 알킬; NH-C(=O)-메틸; NH-C(=O)-에틸; CH2-NH-S(=O)2-메틸; CH2-NH-S(=O)2-에틸; NH-S(=O)2-메틸; NH-S(=O)2-에틸; S-메틸; S-에틸; S(=O)2-메틸; S(=O)2-에틸; S(=O)2-NH-메틸; S(=O)2-NH-에틸; S(=O)2-N(메틸)2; S(=O)2-N(에틸)2; CH2-S(=O)2-메틸; CH2-S(=O)2-에틸; 포화되거나 포화되지 않고, 분지되거나 분지되지 않고, 치환되지 않은 OC1-4 알킬; 각각 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않은 C1-4 알킬-O-C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C1-8 알킬을 통해 브릿징된 C3-10 사이클로알킬(여기서, 상기 알킬 쇄는 각각 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 포화되지 않고, 치환되지 않을 수 있다); 피페리디닐; 피페라지닐; 4-메틸피페라지닐; 모르폴리닐; 디옥시도이소티아졸리디닐; 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, C(=O)-NH-페닐, NH-C(=O)-페닐, NH(페닐), C(=O)-NH-피리딜, NH-C(=O)-피리딜, NH(피리딜)(여기서, 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴은 각각 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SH, S-C1-4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 각각 유리 산 또는 유리 염기 형태; 라세미체 형태; 에난티오머들의 형태, 디아스테레오머들의 형태, 상기 에탄티오머들의 또는 상기 디아스테레오머들의 혼합물 형태 또는 개별 에난티오머의 또는 개별 디아스테레오머의 혼합물의 형태; 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 형태의 다음 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    3 N-((3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    4 (S)-N-((3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    5 N-((3-3급-부틸-1-헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    6 (S)-N-((3-3급-부틸-1-헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    7 N-((3-3급-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    8 (S)-N-((3-3급-부틸-1-사이클로헥세닐-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    9 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-N-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
    11 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-N-((3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
    12 N-((3-3급-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    13 N-((3-3급-부틸-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    14 N-((3-3급-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    15 (S)-N-((3-3급-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    16 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    17 (S)-N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    18 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    20 N-((3-3급-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    21 N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    22 (R)-N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    23 (S)-N-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    24 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    25 (R)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    26 (S)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    27 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    28 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    29 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판아미드;
    30 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로페닐)프로판아미드;
    31 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
    32 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-이소부틸페닐)프로판아미드;
    33 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    34 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(푸란-3-일)페닐)프로판아미드;
    35 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로비페닐-4-일)프로판아미드;
    36 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
    37 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    38 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-에틸벤즈아미드;
    39 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로-N-페닐벤즈아미드;
    40 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드;
    41 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    42 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
    43 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(트리플루오르메톡시)페닐)프로판아미드;
    44 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)아세트아미드;
    45 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)프로판아미드;
    46 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)프로판아미드;
    47 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)프로판아미드;
    48 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)아세트아미드;
    49 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
    50 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(4-클로로페닐아미노)페닐)프로판아미드;
    51 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(4-메톡시페닐아미노)페닐)프로판아미드;
    52 2-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
    53 2-(4-아세트아미도-3-플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
    54 N-(4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)벤즈아미드;
    55 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로페닐]프로판아미드;
    56 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-3-플루오로페닐)프로판아미드;
    57 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)우레아;
    58 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레아;
    59 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    60 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(디플루오르메톡시)페닐)우레아;
    61 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)우레아;
    62 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)우레아;
    63 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)우레아;
    64 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(페닐아미노)페닐)우레아;
    65 4-(3-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)우레이도)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드;
    66 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    67 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-사이클로헥실-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)아세트아미드;
    68 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-2-p-톨릴아세트아미드;
    69 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-클로로-4-(메틸티오)페닐)프로판아미드;
    70 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)프로판아미드;
    71 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸티오)페닐)프로판아미드;
    72 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)프로판아미드;
    73 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    74 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    75 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    76 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    77 N-[(5-3급-부틸-2-사이클로헥실-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    78 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    79 N-[(5-3급-부틸-2-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    80 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-피리딘-3-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
    81 N-[[5-3급-부틸-2-(6-클로로피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    82 N-[[5-3급-부틸-2-(3,3-디플루오로사이클로부탄카보닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    83 N-[[2-(3-클로로페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    84 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
    85 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온아미드;
    86 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    87 N-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    88 4-[1-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
    89 4-[1-[[2-(디프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-N-피리딘-2-일-벤즈아미드;
    90 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
    91 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
    92 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
    93 2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
    94 2-[4-(1,2-디하이드록시에틸)-3-플루오로페닐]-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
    95 2-(3-플루오로페닐)-N-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]아세트아미드;
    96 2-플루오로-4-[1-[[2-피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]벤즈아미드;
    97 2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]-N-[[2-[(4-플루오로페닐)메틸메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
    98 N-[[5-3급-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    99 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온아미드;
    100 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    101 N-[[2-부톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
    102 N-[(2-부톡시-5-3급-부틸-2H-피라졸-3-일)-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    103 N-[[2-사이클로펜틸옥시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    104 N-[[2-사이클로펜틸옥시-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
    105 2-(3-플루오로페닐)-N-[[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]아세트아미드;
    107 N-[[2-(사이클로헥실설파닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    108 N-[[2-(벤젠설포닐)-5-3급-부틸-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    109 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[4-(메탄설폰아미도)-3-메톡시페닐]프로피온아미드;
    110 N-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    111 4-[1-[[2-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
    112 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-N-[[2-헥실-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]프로피온아미드;
    113 4-[1-[[2-사이클로부틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸카바모일]에틸]-2-플루오로벤즈아미드;
    114 N-[[5-3급-부틸-2-(3,3-디플루오로사이클로부탄카보닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(메탄설폰아미도)페닐]프로피온아미드;
    116 N-[[2-(벤젠설포닐)-5-3급-부틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    117 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미드;
    118 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복스아미드;
    119 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로부탄카복스아미드;
    120 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로펜탄카복스아미드;
    121 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    122 1-((3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로페닐)우레아
    123 3-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    124 N-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐메틸)페닐)프로판아미드;
    125 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)프로판아미드;
    126 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)우레아;
    127 N-((3-3급-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
    128 N-((1-(3-클로로페닐)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설포닐메틸)페닐)프로판아미드;
    129 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)-N-((1-(피리딘-2-일메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
    130 N-((1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    131 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-펜틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
    132 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
    133 N-((3-3급-부틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    134 N-((1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
    135 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    136 2-(3-플루오로페닐)-N-((1-(피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아세트아미드;
    137 N-((1-사이클로헥실-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)프로판아미드;
    138 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드메틸)페닐)-N-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드;
    139 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(사이클로프로필에티닐)-3-플루오로페닐)우레아;
    140 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    141 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드;
    142 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드;
    143 4-(1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-페닐벤즈아미드;
    144 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴린페닐)우레아;
    145 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미드)페닐)-3-페닐프로판아미드;
    146 N-(5-((2-(3-플루오로페닐)아세트아미드)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    147 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)아세트아미드.
  3. 개별적 입체이성체 또는 이의 혼합물, 유리 산 또는 유리 염기 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 함유하는, 통증, 통각과민, 이질통, 작열통, 편두통, 우울증, 신경병증, 축삭 손상, 신경퇴행성 질환, 인지 기능장애, 간질, 호흡기 질환, 기침, 요실금, 과민성 방광(OAB), 위장관의 장애 또는 손상, 십이지장 궤양, 위 궤양, 과민성 장 증후군, 뇌졸중, 신경성 피부 질환, 알레르기성 피부 질환, 건선, 백반, 단순 포진, 염증, 설사, 가려움증, 골다공증, 관절염, 골관절염, 류마티스 질환, 섭식 장애, 의약품 의존, 의약품의 오용, 의약품 의존에 따른 금단 증상, 의약품에 대한 내성 발달, 약물 의존, 약물의 오용, 약물 의존에 따른 금단 증상, 알코올 의존, 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방용, 이뇨용, 항나트륨뇨배설용, 심혈관 질환의 치료 또는 예방용, 각성 개선용, 상처 또는 화상의 치료용, 절단된 신경 치료용, 성욕 개선용, 불안증의 치료 또는 예방용, 국소 마취용, 또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 야기된 바람직하지 않는 부작용을 억제하기 위한, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 통증, 통각과민, 이질통, 작열통, 편두통, 우울증, 신경병증, 축삭 손상, 신경퇴행성 질환, 인지 기능장애, 간질, 호흡기 질환, 기침, 요실금, 과민성 방광(OAB), 위장관의 장애 또는 손상, 십이지장 궤양, 위 궤양, 과민성 장 증후군, 뇌졸중, 신경성 피부 질환, 알레르기성 피부 질환, 건선, 백반, 단순 포진, 염증, 설사, 가려움증, 골다공증, 관절염, 골관절염, 류마티스 질환, 섭식 장애, 의약품 의존, 의약품의 오용, 의약품 의존에 따른 금단 증상, 의약품에 대한 내성 발달, 약물 의존, 약물의 오용, 약물 의존에 따른 금단 증상, 알코올 의존, 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방용, 이뇨용, 항나트륨뇨배설용, 심혈관 질환의 치료 또는 예방용, 각성 개선용, 상처 또는 화상의 치료용, 절단된 신경 치료용, 성욕 개선용, 불안증의 치료 또는 예방용, 국소 마취용, 또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 야기된 바람직하지 않는 부작용을 억제하기 위한, 화합물.
  5. 화학식 II의 화합물(여기서, X, R1, R2 및 R4는 각각 제1항에 따르는 의미를 가지고, n은 1이다)을 반응 매질 중에서, 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, Hal은 할로겐이고, R6 및 R10은 각각 수소이고, R5a, R5b, R7, R8 및 R9는 각각 제1항에 따르는 의미를 갖는다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, A는 CR5b이고, n은 1이고, R6 및 R10은 각각 수소이고, X, R1, R2, R4, R5a, R5b, R7, R8 및 R9는 제1항에 따르는 의미를 갖는다)을 형성하거나,
    반응 매질 중에서, 페닐 클로로포르메이트의 존재하에, 화학식 II의 화합물(여기서, X, R1, R2 및 R4는 각각 제1항에 따르는 의미를 가지고, n은 1이다)을 반응시켜 화학식 V의 화합물(여기서, X, R1, R2 및 R4는 각각 제1항에 따르는 의미를 가지고, n은 1이다)을 형성하고, 반응 매질 중에서, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물(여기서, R5a, R7, R8 및 R9는 각각 제1항에 따르는 의미를 가지고, R6 및 R10은 각각 수소이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, A는 N이고, n은 1이고, R6 및 R10은 각각 수소이고, X, R1, R2, R4, R5a, R7, R8 및 R9는 제1항에 따르는 의미를 갖는다)을 형성함을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112017015149619-pct00072

    화학식 II
    Figure 112017015149619-pct00073

    화학식 III
    Figure 112017015149619-pct00074

    화학식 IV
    Figure 112017015149619-pct00075

    화학식 V
    Figure 112017015149619-pct00076

    화학식 VI
    Figure 112017015149619-pct00077
  6. 제3항에 있어서, 첨가제 또는 보조제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 통증이 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절통으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 상기 신경퇴행성 질환이 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 상기 인지 기능장애가 인지 결핍 상태이거나; 상기 호흡기 질환이 천식, 기관지염 및 폐 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 상기 염증이 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증이거나; 상기 섭식 장애가 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로부터 선택되거나; 상기 의약품에 대한 내성 발달이 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달이거나; 또는 상기 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 야기된 바람직하지 않는 부작용이 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 인지 결핍 상태가 기억 손상인, 약제학적 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 상기 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제가 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 SDZ-249665는
    Figure 112016049517838-pct00078
    이고, 상기 SDZ-249482는
    Figure 112016049517838-pct00079
    인, 약제학적 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 할로겐이 Cl 또는 Br인, 제조방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 상기 화학식 II의 화합물과 상기 화학식 III 또는 IV의 화합물의 반응이 커플링 시약, 염기, 또는 이들 둘 모두의 존재하에 수행되는, 제조방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물을 형성하기 위한 상기 화학식 II의 화합물의 반응이 염기, 커플링 시약, 또는 이들 둘 모두의 존재하에 수행되는, 제조방법.
  13. 제5항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물을 정제 또는 분리하는, 제조방법.
  14. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한, 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응이 커플링 시약, 염기, 또는 이들 둘 모두의 존재하에 수행되는, 제조방법.

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