KR101985442B1

KR101985442B1 - 바닐로이드 수용체 리간드로서의 ｏ함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들

Info

Publication number: KR101985442B1
Application number: KR1020147015424A
Authority: KR
Inventors: 로베르트 프랑크-폴틴; 토마스 크리스토프; 클라우스 쉬네; 브리 장 드; 닐스 다만; 베른하르트 레슈; 그레고르 바렌베륵; 데렉 욘 자운더스; 하넬로레 슈톡하우젠; 용수 김; 명섭 김; 지우 이
Original assignee: (주) 메디프론디비티
Priority date: 2011-11-09
Filing date: 2012-11-08
Publication date: 2019-06-03
Also published as: KR20140091043A; JP6189313B2; JP2014532741A; BR112014011262A8; HK1201839A1; EP2776398B1; IN2014KN00849A; CN107739338A; CN103889961A; BR112014011262A2; ES2823577T3; WO2013068461A1; AR088702A1; EP2776398A1; AU2012334065A1; TW201326133A; AU2012334065B2; CA2854932A1; MX2014005610A; BR112014011262B1

Abstract

본 발명은, 바닐로이드 수용체 리간드로서의 화학식 Q의 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들, 및 통증 및 추가 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물들에 관한 것이다.

Description

바닐로이드 수용체 리간드로서의 Ｏ함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들{SUBSTITUTED PYRAZOLYL-BASED CARBOXAMIDE AND UREA DERIVATIVES BEARING A PHENYL MOIETY SUBSTITUTED WITH AN O-CONTAINING GROUP AS VANILLOID RECEPTOR LIGANDS}

본 발명은, 바닐로이드 수용체 리간드로서의 O-함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티(moiety)를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들, 및 통증 및 추가 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물들에 관한 것이다.

통증, 특히 신경병증성 통증의 치료는 의학에서 매우 중요하다. 효과적인 통증 요법들이 전세계적으로 요구되고 있다. 만성 및 비-만성 통증 상태의 환자-중심적 및 표적-지향적 치료(이것은 환자 통증의 성공적이고 만족스러운 치료를 의미하는 것으로 이해된다)를 위한 처치의 절박한 필요성은, 바르는 진통제 분야 또는 통각에 관한 기초 조사에서 최근에 나타나고 있는 다수의 과학적 연구들에서도 보고된다.

종종 캅사이신 수용체라고도 불리우는 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1)는 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 치료를 위한 적합한 출발점이다. 이 수용체는 여러 가지 중에서도 특히 캅사이신과 같은 바닐로이드, 열 및 양성자에 의해 자극되며, 통증 발생에서 중요한 역할을 한다. 또한, 이것은 다수의 추가의 생리학적 및 병리생리학적 과정을 위해 중요하며, 다수의 추가 장애들, 예를 들어, 편두통, 우울증, 신경퇴행성 질환, 인지 장애, 불안 상태, 간질, 기침, 설사, 가려움증, 염증, 심혈관계 장애, 섭식 장애, 약제(medication) 의존, 약제 오용 및 요실금의 요법을 위한 적합한 표적이다.

아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1)에 대한 친화도를 갖는 화합물들은, 예를 들어, WO 제2010/127855-A2호 및 WO 제2010/127856-A2호로부터 공지되어 있다.

바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 자체에 대한 친화도에 관해서 뿐 아니라, 필적할 만하거나 더 양호한 성질들을 갖는 추가의 화합물들이 요구된다(효력(pontency), 효능(efficacy)).

이와 같이, 상기 화합물들의 대사 안정성, 수성 매질에서의 용해도 또는 투과성을 개선시키는 것이 유리할 수 있다. 이들 인자들은 경구 생체이용률에 대한 유익한 효과를 가질 수 있거나, PK/PD(약동학적/약력학적) 프로파일을 변경시킬 수 있으며; 이로 인해, 예를 들어, 더 유익한 유효성 기간이 유도될 수 있다.

약제학적 조성물들의 소화 및 배출에 연관된 수송 분자들과의 약한 또는 존재하지 않는 상호작용도 약제학적 조성물들의 개선된 생체이용률 및 최대한으로 잡아서 낮은 상호작용의 지표로서 간주된다. 또한, 약제학적 조성물들의 분해 및 배출에 연관된 효소들과의 상호작용도 가능한 한 낮아야 하며, 이처럼 시험 결과들도 약제학적 조성물들의 상호작용이 최대 낮거나 전혀 없을 것으로 예상된다는 것을 시사한다.

따라서, 본 발명의 목적은, 신규 화합물들, 바람직하게는 선행 기술의 화합물들에 비해 이점들을 갖는 신규 화합물들을 제공하는 것이다. 당해 화합물들은 특히 약제학적 조성물들, 바람직하게는, 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물들에서의 약리학적 활성 성분으로서 적합할 것이다.

상기 목적은 본 명세서에 기술된 주제에 의해 달성된다.

놀랍게도, 아래에 기재된 바와 같은 화학식 Q의 치환된 화합물들은 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 우수한 친화도를 나타내고, 따라서 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다.

VR1-수용체에 대한 이들의 활성 이외에도, 하나 이상의 추가의 이로운 성질들, 예를 들어, 적합한 효력, 적합한 효능, 체온 및/또는 열 통증 역치 증가 없음; 완충액 시스템, 예를 들어, 인산염 완충액 시스템과 같은, 수성 매질, 특히 생리학적으로 허용되는 pH 값의 수성 매질과 같은 생물학적 관련 매질에서의 적절한 용해도; 적합한 대사 안정성 및 다양성(예를 들어, 사이토크롬 P450(CYP) 효소들과 같은 간 효소들의 산화력에 대한 충분한 안정성 및 이들 효소들을 통한 대사 제거에 관한 충분한 다양성) 등을 나타내는, 아래에 기재된 바와 같은 화학식 Q의 치환된 화합물들이 특히 적합하다.

따라서, 본 발명은, 임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태인 화학식 Q의 치환된 화합물에 관한 것이다.

[화학식 Q]

상기 화학식 Q에서,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂CH₂-OH, CH₂-OCH₃, CH₂CH₂-OCH₃, OCFH₂, OCF₂H, OCF₃, OH, NH₂, C_1-4 알킬, O-C_1-4 알킬, NH-C_1-4 알킬 및 N(C_1-4 알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C₁ _-4 알킬은, 각각의 경우, 치환되지 않고,

R²는 CF₃, 치환되지 않은 C_1-4 알킬 또는 치환되지 않은 C_3-6 사이클로알킬을 나타내고,

R⁷ 및 R⁹는 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, OH, OCF₃, C_1-4 알킬 및 O-C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C₁ _-4 알킬은, 각각의 경우, 치환되지 않고,

A는 N, CH 또는 C(CH₃)을 나타내고,

p는 0 또는 1을 나타내고,

R¹¹⁵는 H이거나, 또는 치환되지 않거나 OH 및 OCH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C_1-6 알킬을 나타내고,

B는 C(R^116a)(R^116b)[여기서,

R^116a는 H, CH₃, CH₂OH 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^116b는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나(단, R^116a는, R¹¹⁵가 H를 나타낼 때, OH를 나타낼 수 없다),

R^116a와 R^116b는, 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 C₃ _-6 사이클로알킬 또는 치환되지 않은 3원 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴의 적어도 하나의 환 구성원은 O, S, N, NH 및 N(C₁ _-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]를 나타내거나,

B는 C(R^116c)(R^116d)-C(R^117a)(R^117b)[여기서,

R^116c는 H, CH₃, CH₂OH 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^116d는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,

R^116c와 R^116d는, 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 C₃ _-6 사이클로알킬 또는 치환되지 않은 3원 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴의 적어도 하나의 환 구성원은 O, S, N, NH 및 N(C_1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^117a는 H, CH₃, CH₂OH 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^117b는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나(단, R^117a는, R¹¹⁵가 H를 나타낼 때, OH를 나타낼 수 없다),

R^117a 및 R^117b는, 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 C_3-6 사이클로알킬 또는 치환되지 않은 3원 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴의 적어도 하나의 환 구성원은 O, S, N, NH 및 N(C_1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]를 나타낸다.

상세한 설명

용어 "단일 입체이성체"는 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체를 의미한다. 용어 "입체이성체들의 혼합물"은, 본 발명의 의미에서, 라세미체 및 임의의 혼합비의 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물들을 의미한다.

용어 "생리학적으로 허용되는 염"은 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 포함한다.

본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 산과의 생리학적으로 허용되는 염은 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과, (특히, 사람 및/또는 다른 포유동물에 사용될 때) 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의 무기 또는 유기 산과의 염을 나타낸다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세바스산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산, 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다. 따라서, 하이드로클로라이드염 및 시트르산염이 특히 바람직한 염이다.

본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염은 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 음이온으로서의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과, (특히, 사람 및/또는 다른 포유동물에 사용될 때) 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의 양이온(바람직하게는 무기 양이온)과의 염을 나타낸다. 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 특히 (일)나트륨염 또는 (이)나트륨염, (일)칼륨염 또는 (이)칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염, 뿐만 아니라 암모늄 염[NH_xR_4-x]⁺(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C_1-4 잔기를 나타낸다)이 특히 바람직하다.

용어 "알킬", "C_1-6 알킬" 및 "C_1-4 알킬"은 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 각각 분지되거나 분지되지 않을 수 있고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환, 예를 들어, 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 각각 1개 내지 6개의 탄소 원자, 즉, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 즉, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 비환식(acyclic) 포화 지방족 탄화수소 잔기, 즉, C₁ _-6 지방족 잔기 및 C₁ _-4 지방족 잔기, 즉, C₁ _-6 알카닐 뿐만 아니라 C₁ _-4 알카닐을 포함한다. 바람직한 C₁ _-6 알카닐 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C_1-4 알카닐 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

용어 "알킬", "C_1-6 알킬" 및 "C_1-4 알킬"과 관련하여, 용어 "일치환된" 또는 "다치환된", 예를 들어, 이치환된 또는 삼치환된이란, 본 발명의 의미에서, 상응하는 잔기들 또는 그룹들에 관해, 하나 이상의 수소 원자가 적어도 하나의 치환체에 의해 서로 각각 독립적으로 단일 치환 또는 다중 치환, 예를 들어, 이치환 또는 삼치환된 것을 의미한다. 다치환된 잔기들 및 그룹들, 예를 들어, 이치환된 또는 삼치환된 잔기들 및 그룹들에 관해, 용어 "다치환된", 예를 들어, 이치환된 또는 삼치환된은 상이하거나 동일한 원자 위에서의 이들 잔기들 및 그룹들의 다치환을 포함하는데, 예를 들어, CF₃, CH₂CF₃의 경우에서와 같이 동일한 탄소 원자 위에서의, 또는 CH(OH)-CH₂CH₂-CHCl₂의 경우에서와 같이 다양한 지점들에서의 삼치환을 포함한다. 다중 치환은 동일하거나 상이한 치환체들을 사용하여 수행될 수 있다.

용어 "사이클로알킬" 및 "C_3-6 사이클로알킬"은 바람직하게는, 본 발명의 목적상, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 지방족(사이클로지방족) 탄화수소, 즉, C_3-6-사이클로지방족 잔기를 의미하고, 여기서, 상기 탄화수소는 포화되고, 치환되지 않는다. 사이클로알킬은 사이클로지방족 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 구성원을 통해 각각의 상위 일반 구조에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.

용어 "헤테로사이클릴" 및 "3원 내지 6원의 헤테로사이클릴"은 바람직하게는, 본 발명의 의미에서, 3개 내지 6개, 즉, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 지방족 포화(그러나 방향족은 아님) 헤테로사이클로알킬을 포함하고, 즉, 본 발명에 따른 헤테로사이클릴은 적어도 1개, 적절한 경우, 또한 2개 또는 3개의 탄소 원자가 O, S, N, NH 및 N(C₁ _-8 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 서로 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹, 바람직하게는 O에 의해 대체된 3원 내지 6원의 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 환 구성원들은 치환되지 않는다. 따라서, 헤테로사이클릴은 헤테로사이클로지방족 잔기이다. 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릴 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 구성원을 통해 상위 일반 구조에 결합될 수 있다. 아제티디닐, 아지리디닐, 디티올라닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로사이클릴 잔기가 바람직하다. 옥시라닐 및 옥세타닐이 특히 바람직하고, 옥세타닐이 가장 바람직하다.

본 발명의 범위 내에서, 화학식에서 사용된 기호

는 상응하는 잔기의 각각의 상위 일반 구조에 대한 연결을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

바람직하게는,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

더욱 바람직하게는,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OCH₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃ 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

더욱 더 바람직하게는,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

더 한층 바람직하게는,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl, CF₃, OCF₃, CH₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

특히,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl, CF₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

특히 더 바람직하게는,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³ 중의 적어도 하나는 H가 아니다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³ 중의 1개 또는 2개, 바람직하게는 R¹⁰² 및/또는 R¹⁰³은 H를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³ 중 하나는 H를 나타내고, 바람직하게는 R¹⁰³은 H를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,

R¹⁰¹ 및 R¹⁰²는 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,

R¹⁰³은 H를 나타낸다.

바람직하게는,

R¹⁰¹ 및 R¹⁰²는 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 H, F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OCH₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃ 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 H, F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 더 한층 바람직하게는 H, F, Cl, CF₃, OCF₃, CH₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 특히 H, F, Cl, CF₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 특히 더 바람직하게는 H, F, Cl 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,

R¹⁰³은 H를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 하나의 바람직한 양태에서,

R¹⁰¹은 F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁰² 및 R¹⁰³은 둘 다 H를 나타낸다.

바람직하게는,

R¹⁰¹은 F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OCH₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃ 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 한층 바람직하게는 F, Cl, CF₃, OCF₃, CH₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 F, Cl, CF₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 더 바람직하게는 F, Cl 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁰² 및 R¹⁰³은 둘 다 H를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 하나의 다른 바람직한 양태에서,

R¹⁰²는 F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁰¹ 및 R¹⁰³은 둘 다 H를 나타낸다.

바람직하게는,

R¹⁰²는 F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OCH₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃ 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 한층 바람직하게는 F, Cl, CF₃, OCF₃, CH₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 F, Cl, CF₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 더 바람직하게는 F, Cl 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁰¹ 및 R¹⁰³은 둘 다 H를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,

R¹⁰²는 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁰³은 H를 나타낸다.

바람직하게는,

R¹⁰²는 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 H, F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OCH₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃, O-CH₂CH₃ 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 H, F, Cl, CFH₂, CF₂H, CF₃, OCF₃, CH₃, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 한층 바람직하게는 H, F, Cl, CF₃, OCF₃, CH₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 H, F, Cl, CF₃ 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 더 바람직하게는 H, F, Cl 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹⁰³은 H를 나타낸다.

본 발명에 따른 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 부분 구조(QS2)

는,

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특히 더 바람직하게는, 부분 구조(QS2)

는,

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

가장 바람직하게는, 부분 구조(QS2)

는,

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

바람직하게는,

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,

R²는 CF₃, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.

바람직하게는,

R²는 CF₃, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타낸다.

더욱 바람직하게는,

R²는 CF₃, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 양태에서, R²는 CF₃을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 특히 바람직한 양태에서, R²는 3급-부틸을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 특히 바람직한 양태에서, R²는 사이클로프로필을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,

R⁷ 및 R⁹는 H, F, Cl, Br, CF₃, CN, OH, OCF₃, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

바람직하게는,

R⁷ 및 R⁹는 H, F, Cl, CF₃, CN, OH, OCF₃, CH₃, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

더욱 바람직하게는,

R⁷ 및 R⁹는 H, F, Cl, CF₃, OH, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

더욱 더 바람직하게는,

R⁷ 및 R⁹는 H, F, Cl 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 더 한층 바람직하게는 H, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, R⁷ 및 R⁹ 중 적어도 하나는 H가 아니다.

본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, R⁹는 H를 나타낸다.

R⁷은 F, Cl, Br, CF₃, CN, OH, OCF₃, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 F, Cl, CF₃, CN, OH, OCF₃, CH₃, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 F, Cl, CF₃, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 F, Cl 및 O-CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 한층 바람직하게는 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R⁹는 H를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, A는 N 또는 C(CH₃)을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 양태에서, A는 N을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 특히 바람직한 양태에서, A는 C(CH₃)을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 부분 구조(QS1)

는,

(a) 부분 구조(PQ1)

[여기서,

R¹¹⁵는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂CH₃, CH(OH)CH₃, CH₂CH₂OH, CH(OH)CH₂OH, CH(OCH₃)CH₂OH, CH(OH)CH₂OCH₃ 또는 CH₂CH₂OCH₃을 나타내고,

R^116a와 R^116b는, 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 C₃ _-6 사이클로알킬 또는 치환되지 않은 3원 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴의 적어도 하나의 환 구성원은 O, S, N, NH 및 N(C_1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 헤테로사이클릴의 하나의 환 구성원은 O이다]를 나타내거나,

(b) 부분 구조(PQ2)

[여기서,

R^116c와 R^116d는, 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 C₃ _-6 사이클로알킬 또는 치환되지 않은 3원 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴의 적어도 하나의 환 구성원은 O, S, N, NH 및 N(C_1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 헤테로사이클릴의 하나의 환 구성원은 O이고,

R^117a 및 R^117b는, 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 C_3-6 사이클로알킬 또는 치환되지 않은 3원 내지 6원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴의 적어도 하나의 환 구성원은 O, S, N, NH 및 N(C₁ _-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 헤테로사이클릴의 하나의 환 구성원은 O이다]를 나타내거나,

p가 0일 때,

(c) OH, OCH₃, OCH₂CH₃ 또는 부분 구조(PQ3), 바람직하게는 부분 구조(PQ3)

(여기서,

v는 0 또는 1을 나타내고,

w는 0 또는 1을 나타내고,

R^118a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^118b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^120a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^120b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹²¹은 H 또는 CH₃을 나타내고,

단, R^120a는, R¹²¹이 H를 나타낼 때, OH를 나타낼 수 없다)를 나타낸다.

바람직하게는,

부분 구조(QS1)

는,

(a) 부분 구조(PQ1)

[여기서,

R¹¹⁵는 H, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH(OH)CH₂OH, CH(OCH₃)CH₂OH를 나타내고,

R^116a는 H, CH₃ 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^116b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나(단, R^116a는, R¹¹⁵가 H를 나타낼 때, OH를 나타낼 수 없다),

R^116a와 R^116b는, 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥시라닐 및 옥세타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않은 모이어티를 형성한다]를 나타내거나,

(b) 부분 구조(PQ2)

(여기서,

R^116c는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^116d는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^117b는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

단, R^117a는, R¹¹⁵가 H를 나타낼 때, OH를 나타낼 수 없다)를 나타내거나,

p가 0일 때,

(c) 부분 구조(PQ3)

(여기서,

v는 0 또는 1을 나타내고,

w는 0 또는 1을 나타내고,

R^118a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^118b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^120a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^120b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹²¹은 H 또는 CH₃을 나타내고,

더욱 바람직하게는, 부분 구조(QS1)

는,

(a) 부분 구조(PQ1)

[여기서,

R¹¹⁵는 H, CH₂OH 또는 CH₂CH₂OH를 나타내고,

R^116a는 H, CH₃ 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

(b) 부분 구조(PQ2)

(여기서,

R¹¹⁵는 H, CH₂OH, CH₂CH₂OH 또는 CH(OH)CH₂OH를 나타내고,

R^116c는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^116d는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^117b는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

p가 0일 때,

(c) 부분 구조(PQ3)

(여기서,

v는 0 또는 1을 나타내고,

w는 0 또는 1을 나타내고,

R^118a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^118b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^120a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^120b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹²¹은 H 또는 CH₃을 나타내고,

더욱 더 바람직하게는, 부분 구조(QS1)

는,

(a) 부분 구조(PQ1)

[여기서,

R¹¹⁵는 H, CH₂OH 또는 CH₂CH₂OH를 나타내고, 바람직하게는 H 또는 CH₂CH₂OH를 나타내고,

R^116a는 H, CH₃ 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^116a와 R^116b는, 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 사이클로프로필 또는 치환되지 않은 옥세타닐을 형성한다]를 나타내거나,

(b) 부분 구조(PQ2)

(여기서,

R¹¹⁵는 H, CH₂OH 또는 CH₂CH₂OH, 바람직하게는 H를 나타내고,

R^116c는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^116d는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^117b는 H, CH₃ 및 CH₂OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

p가 0일 때,

(c) 부분 구조(PQ3)

(여기서,

v는 0 또는 1을 나타내고,

w는 0 또는 1을 나타내고,

R^118a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^118b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^120a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^120b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹²¹은 H를 나타내고,

더 한층 바람직하게는, 부분 구조(QS1)

는,

(a) 부분 구조(PQ1-1)

(여기서, R¹¹⁵는 H, CH₂OH 또는 CH₂CH₂OH, 바람직하게는 H 또는 CH₂CH₂OH를 나타낸다)를 나타내거나,

(b) 부분 구조(PQ2-1)

(여기서, R¹¹⁵는 H, CH₂OH 또는 CH₂CH₂OH, 바람직하게는 H를 나타낸다)를 나타내거나,

p가 0일 때,

(c) 부분 구조(PQ3-1)

(여기서,

v는 0 또는 1을 나타내고,

w는 0 또는 1을 나타내고,

R^119a는 H 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R^119b는 H 및 CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 나타낸다.

특히, 부분 구조(QS1)

는,

(a) 부분 구조(PQ1-2)

또는 부분 구조(PQ1-3)

를 나타내거나,

(b) 부분 구조(PQ2-1)

를 나타내거나,

p가 0일 때,

(c) 부분 구조(PQ3-2)

(여기서, w는 1을 나타내고, R^119a는 OH를 나타내거나, w는 0을 나타낸다)를 나타낸다.

본 발명의 특히 바람직한 양태에서,

R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 H, F, Cl, Br, CFH₂, CF₂H, CF₃, CN, CH₂-OH, CH₂-OCH₃, OCF₃, OH, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃, O-CH₂CH₃, NH₂, NH(CH₃) 및 N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,

바람직하게는, 여기서, R¹⁰¹, R¹⁰² 및 R¹⁰³ 중 적어도 하나는 H가 아니고,

R²는 CF₃, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,

R⁷ 및 R⁹는 H, F, Cl, Br, CF₃, CN, OCF₃, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, O-CH₃ 및 O-CH₂CH₃으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,

바람직하게는, 여기서, R⁷ 및 R⁹ 중 적어도 하나는 H가 아니고,

A는 N, CH 또는 C(CH₃)을 나타내고,

부분 구조(QS1)

는,

(a) CH₂OH 또는 CH₂O-CH₂CH₂OH,

(b) CH₂CH₂OH, 또는

(c) O-CH₂CH₂OH 또는 O-CH-CH(OH)-CH₂OH를 나타낸다.

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태들은 화학식 Q0-a 및/또는 Q0-b를 갖는다:

화학식 Q0-a

화학식 Q0-b

여기서, 특정 라디칼, 변수 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에서 기술된 의미를 갖는다.

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태들은 화학식 Q1-a, Q1-a-1 및/또는 Q1-a-2를 갖는다:

화학식 Q1-a

화학식 Q1-a-1

화학식 Q1-a-2

또한, 화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태들은 화학식 Q1-b, Q1-b-1 및/또는 Q1-b-2를 갖는다:

화학식 Q1-b

화학식 Q1-b-1

화학식 Q1-b-2

추가로, 화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태들은 화학식 Q1-c, Q1-c-1 및/또는 Q1-c-2를 갖는다:

화학식 Q1-c

화학식 Q1-c-1

화학식 Q1-c-2

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 추가의 바람직한 양태들은 화학식 Q1-d, Q1-d-1 및/또는 Q1-d-2를 갖는다:

화학식 Q1-d

화학식 Q1-d-1

화학식 Q1-d-2

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태들은 화학식 Q2-a, Q2-a-1 및/또는 Q2-a-2를 갖는다:

화학식 Q2-a

화학식 Q2-a-1

화학식 Q2-a-2

또한, 화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태들은 화학식 Q2-b, Q2-b-1 및/또는 Q2-b-2를 갖는다:

화학식 Q2-b

화학식 Q2-b-1

화학식 Q2-b-2

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 추가의 바람직한 양태들은 화학식 Q2-c, Q2-c-1 및/또는 Q2-c-2를 갖는다:

화학식 Q2-c

화학식 Q2-c-1

화학식 Q2-c-2

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태들은 화학식 Q3-a, Q3-a-1 및/또는 Q3-a-2를 갖는다:

화학식 Q3-a

화학식 Q3-a-1

화학식 Q3-a-2

또한, 화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태들은 화학식 Q3-b, Q3-b-1 및/또는 Q3-b-2를 갖는다:

화학식 Q3-b

화학식 Q3-b-1

화학식 Q3-b-2

추가로, 화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태들은 화학식 Q3-c, Q3-c-1 및/또는 Q3-c-2를 갖는다:

화학식 Q3-c

화학식 Q3-c-1

화학식 Q3-c-2

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 추가의 바람직한 양태들은 화학식 Q3-d, Q3-d-1 및/또는 Q3-d-2를 갖는다:

화학식 Q3-d

화학식 Q3-d-1

화학식 Q3-d-2

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 추가의 바람직한 양태들은 화학식 Q3-e, Q3-e-1 및/또는 Q3-e-2를 갖는다:

화학식 Q3-e

화학식 Q3-e-1

화학식 Q3-e-2

화학식 Q의 본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 양태들은 화학식 Q1-c, Q1-c-1, Q1-c-2, Q1-d, Q1-d-1, Q1-d-2, Q3-d, Q3-d-1, Q3-d-2, Q3-e, Q3-e-1 및/또는 Q3-e-2를 갖고, 여기서, 특정 라디칼, 변수 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에서 기술된 의미를 갖는다.

본 발명의 특히 바람직한 양태들에서, 화학식 Q, Q0-a, Q0-b, Q1-a, Q1-a-1, Q1-a-2, Q1-b, Q1-b-1, Q1-b-2, Q1-c, Q1-c-1, Q1-c-2, Q1-d, Q1-d-1, Q1-d-2, Q2-a, Q2-a-1, Q2-a-2, Q2-b, Q2-b-1, Q2-b-2, Q2-c, Q2-c-1, Q2-c-2, Q3-a, Q3-a-1, Q3-a-2, Q3-b, Q3-b-1, Q3-b-2, Q3-c, Q3-c-1, Q3-c-2, Q3-d, Q3-d-1, Q3-d-2, Q3-e, Q3-e-1 및/또는 Q3-e-2의 화합물에서, 라디칼 R¹⁰¹은 (바람직하게는 R¹⁰³이 H이고 R¹⁰²가 H, F, Cl, CF₃ 또는 OCH₃을 나타낼 때, 더욱 바람직하게는 R¹⁰³이 H이고 R¹⁰²가 H, F 또는 Cl을 나타낼 때, 더욱 더 바람직하게는 R¹⁰² 및 R¹⁰³이 둘 다 H를 나타낼 때) F, Cl, CF₃ 또는 O-CH₃, 바람직하게는 F 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Cl을 나타내고, 나머지 특정 라디칼, 변수 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에서 기술된 의미를 갖는다.

본 발명의 추가의 특히 바람직한 양태들에서, 화학식 Q1-b, Q1-b-1 및/또는 Q1-b-2의 화합물에서,

A는 N 또는 C(CH₃)을 나타내고,

R¹⁰¹은 F, Cl 또는 OCH₃을 나타내고,

R¹⁰²는 H 또는 F를 나타내고,

R¹⁰³은 H를 나타내고,

R²는 CF₃, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,

R⁷은 H 또는 F를 나타내고,

R⁹는 H를 나타내고,

R¹¹⁵는 H 또는 CH₂CH₂OH를 나타낸다.

본 발명의 추가의 특히 바람직한 양태들에서, 화학식 Q3-b, Q3-b-1 및/또는 Q3-b-2의 화합물에서,

A는 N 또는 C(CH₃)을 나타내고,

R¹⁰¹은 F, Cl 또는 OCH₃을 나타내고,

R¹⁰²는 H 또는 F를 나타내고,

R¹⁰³은 H를 나타내고,

R²는 CF₃, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,

R⁷은 H 또는 F를 나타내고,

R⁹는 H를 나타내고,

R^119A는 H 또는 OH를 나타내고,

R^119b는 H를 나타내고,

v는 0 또는 1을 나타내고,

w는 0 또는 1을 나타내고,

R¹²¹은 H를 나타낸다.

임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 하기 그룹으로부터의 본 발명에 따른 화합물들이 특히 바람직하다:

A1 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드;

A2 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드;

A3 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온아미드;

A4 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온아미드;

A5 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온아미드;

A6 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드;

A7 N-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드;

A8 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-우레아;

A9 N-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온아미드;

A10 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로피온아미드;

A11 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-페닐)-우레아;

A12 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-페닐)-우레아;

A13 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(3,4-디메톡시페닐)-우레아;

A14 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(3,4-디메톡시페닐)-우레아;

A15 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-우레아;

A16 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-우레아;

A17 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-우레아;

A18 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-우레아;

A19 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-우레아;

A20 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-우레아;

A21 1-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A22 1-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-우레아;

A23 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-우레아;

A24 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-플루오로-페닐]-우레아;

A25 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-플루오로-페닐]-우레아;

A26 1-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A27 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A28 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A29 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-아세트아미드;

A30 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-아세트아미드

A31 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A32 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A33 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A34 (2S)-N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A35 (2R)-N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A36 2-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A37 N-[[5-3급-부틸-2-(3-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A38 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A39 N-[[5-3급-부틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A40 N-[[2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A41 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A42 N-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A43 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[2-(3-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A44 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[2-(3-이소프로필-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A45 N-[[5-3급-부틸-2-(4-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A46 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A47 N-[[5-3급-부틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A48 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[5-(트리플루오로메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A49 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-페닐]-프로피온아미드;

A50 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-페닐]-프로피온아미드;

A51 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A52 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A53 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A54 1-[[5-3급-부틸-2-(3-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A55 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A56 1-[[5-3급-부틸-2-(m-톨릴)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A57 1-[[5-3급-부틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A58 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A59 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A60 1-[[2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A61 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(2-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A62 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A63 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A64 1-[[2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A65 1-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A66 1-[[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A67 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A68 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A69 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(o-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A70 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(m-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A71 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A72 1-[[2-(2,3-디메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A73 1-[[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A74 1-[[2-(2,5-디메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A75 1-[[2-(3,4-디메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A76 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A77 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A78 1-[[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A79 1-[[2-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A80 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A81 1-[[2-(4-시아노-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A82 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-이소프로필-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A83 1-[[2-[3-(디플루오로-메틸)-페닐]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A84 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-[3-(메톡시메틸)-페닐]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A85 1-[[2-(3-시아노-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A86 1-[[2-(3-디메틸아미노-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A87 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A88 1-[[2-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A89 1-[[2-(2,3-디클로로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A90 1-[[2-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A91 1-[[2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A92 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A93 1-[[2-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A94 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(2-메톡시-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A95 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A96 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;

A97 1-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A98 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드;

A99 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드;

A100 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-프로피온아미드;

A101 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-프로피온아미드;

A102 2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A103 2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-N-[[2-(3-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A104 N-[[2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-프로피온아미드;

A105 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-우레아;

A106 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-우레아;

A107 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-우레아;

A108 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-우레아;

A109 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-우레아;

A110 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-우레아;

A111 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A112 N-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A113 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-아세트아미드;

A114 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-N-[[2-(3-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A115 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-N-[[2-(3-이소프로필-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A116 N-[[5-3급-부틸-2-(3-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A117 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A118 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A119 (2S)-N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A120 (2R)-N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A121 N-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A122 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A123 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-N-[[2-(m-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A124 N-[[5-3급-부틸-2-(4-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A125 N-[[5-3급-부틸-2-[3-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A126 N-[[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;

A127 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;

A128 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;

A129 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;

A130 1-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;

A131 1-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A132 1-[[2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;

A133 1-[[2-(2,3-디클로로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;

A134 1-[[5-3급-부틸-2-(4-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;

A135 1-[[2-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;

A136 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A137 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-N-[[2-(3-이소프로필-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A138 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드;

A139 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드;

A140 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-우레아;

A141 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-우레아;

A142 1-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A143 1-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-3-[[2-(3-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A144 1-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-3-[[2-(m-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;

A145 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-플루오로-페닐]-프로피온아미드;

A146 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(1,2-디하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드;

A147 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(1,2-디하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드;

A148 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-플루오로-페닐]-프로피온아미드;

A149 2-[4-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-플루오로-페닐]-N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;

A150 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-플루오로-페닐]-우레아;

A151 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-플루오로-페닐]-우레아;

A152 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-페닐]-우레아;

A153 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-페닐]-우레아;

A154 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸-에틸]-페닐]-우레아;

A155 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸-에틸]-페닐]-우레아;

A156 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸-에틸]-페닐]-우레아;

A157 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸-에틸]-페닐]-우레아;

A158 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-[1,2-디하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-페닐]-우레아; 및

A159 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-[1,2-디하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-페닐]-우레아.

또한, 2000nM 미만, 바람직하게는 1000nM 미만, 특히 바람직하게는 300nM 미만, 가장 특히 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 75nM 미만, 추가로 바람직하게는 50nM 미만, 가장 바람직하게는 10nM 미만의 농도에서 사람 VR1 유전자로 형질감염된 CHO K1 세포를 사용하는 FLIPR 검정에서, 100nM의 농도로 존재하는, 캅사이신의 50% 치환(displacement)을 야기하는 본 발명에 따른 화합물들이 바람직할 수 있다.

상기 과정에서, Ca²⁺ 유입은, 후술되는 바와 같이, 형광 영상화 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca²⁺-민감성 염료(type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands)의 조력하에 FLIPR 검정으로 정량화된다.

본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체 및 또한 각각의 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물은 독성학적으로 안정하며, 따라서 약제학적 조성물 중의 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.

따라서, 본 발명은 추가로, 각각 적합한 경우, 순수한 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성체들 중 하나, 이의 라세미체 형태, 또는 임의의 목적하는 혼합비의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 각각 상응하는 염 형태, 또는 각각 상응하는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적합한 경우 하나 이상의 약제학적으로 상용가능한 보조제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 이들 약제학적 조성물들은 특히 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 적합하며, 즉, 이들은 작용적 또는 길항적 효과를 발휘한다.

또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들은 바람직하게는, 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 성인, 및 유아 및 영아를 포함하는 소아에게 투여하기에 적합하다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 약제학적 형태, 예를 들어, 주사 용제, 점적제, 주스제, 시럽제, 분무제, 현탁제, 정제, 패치제, 캡슐제, 플라스터제, 좌제, 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 유제, 에어로졸 형태 또는 다중미립자 형태, 예를 들어, 적절한 경우, 정제로 되도록 압축되거나, 캡슐제로 되도록 디켄팅(decanted)되거나, 액체 중에 현탁되는, 펠릿제 또는 과립제 형태로서 발견되고, 이와 같은 형태로 투여될 수 있다.

적절한 경우, 순수한 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성체들 중 하나, 이의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합비의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 적절한 경우 상응하는 염의 형태 또는 각각 상응하는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물 이외에도, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로, 예를 들어, 부형제, 충전제, 용제, 희석제, 표면-활성 물질, 염료, 보존제, 기폭제(blasting agent), 슬립 첨가제(slip additive), 윤활제, 아로마 및 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 생리학적으로 상용가능한 약제학적 보조제를 추가로 함유한다.

사용되는 생리학적으로 상용가능한 보조제 및 또한 이의 양의 선택은, 약제학적 조성물이, 예를 들어, 피부, 점막 및 눈의 감염에 대해, 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 협측, 직장 또는 국소 적용되는지의 여부에 좌우된다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 과립제, 펠릿제, 점적제, 주스제 및 시럽제 형태의 제제는 바람직하게는 경구 적용에 적합하고; 용액제, 현탁제, 용이하게 재구성가능한 건식 제제 및 분무제는 바람직하게는 비경구, 국소 및 흡입 적용에 적합하다. 저장기 중에 용해된 형태 또는 플라스터로서 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용된 본 발명에 따른 치환된 화합물들은 적합한 경피 적용 제제이고, 적절한 경우 피부 침투 촉진제가 첨가된다. 경구 또는 경피 적용가능한 제제 형태는 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물을 지연 방식으로도 방출시킬 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물들은, 예를 들어, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17^th Edition., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in Part 8, Chapters 76 to 93]에 기술되어 있는 것과 같은, 당업계에 공지된 통상의 수단, 장치, 방법 및 공정의 조력하에 제조된다. 상응하는 기술내용은 본원에 참조로 도입되고 본 기재내용의 일부를 형성한다. 환자에게 투여되는 상기된 화학식 I의 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물들의 양은 달라질 수 있으며, 예를 들어, 환자의 체중 또는 연령 및 적용 방식, 징후 및 장애의 중증도에 좌우된다. 통상적으로, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 환자 체중 1㎏당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 0.05 내지 75㎎, 특히 바람직하게는 0.05 내지 50㎎이 투여된다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제에 적합하다.

특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.

가장 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.

본 발명은 추가로, 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 또한 적절한 경우 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 추가로, 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 또한 적절한 경우 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.

특히, 따라서, 본 발명은 추가로, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 또한 적절한 경우 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.

통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 또한 적절한 경우 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제가 가장 특히 바람직하다.

본 발명은 추가로, 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 또한 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환, 예를 들어, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물의 용도 및 또한 적절한 경우 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 방법, 및 추가로, 포유동물에서, 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환, 바람직하게는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨 배설 항진 억제; 심혈관계의 자극; 각성의 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 손상된 신경의 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 완화; 국소 마취 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이것은 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이것은 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물의 유효량을 투여함을 포함한다.

통증에 대한 유효성은, 예를 들어, 베넷 또는 정 모델(Bennett or Chung model)[참조: Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363]에서, 꼬리 치기 실험[참조예: D'Amour und Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)]에 의해 또는 포르말린 시험[참조예: D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174]에 의해 입증될 수 있다.

본 발명은 추가로, 본 발명에 따른 치환된 화합물들의 제조방법들에 관한 것이다.

특히, 본 발명에 따른 화합물들은, 화학식 Q-II의 적어도 하나의 화합물을 반응 매질 중에서, 적절한 경우 적어도 하나의 적합한 커플링 시약의 존재하에, 적절한 경우 적어도 하나의 염기의 존재하에, D가 OH 또는 Hal인 화학식 Q-III의 화합물과 반응 매질 중에서, 적절한 경우 적어도 하나의 적합한 커플링 시약의 존재하에, 적절한 경우 적어도 하나의 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 Q의 화합물을 형성하거나,

화학식 Q-II

화학식 Q-III

화학식 Q

[상기 화학식 Q-II, Q-III 및 Q에서,

R¹⁰¹, R¹⁰², R¹⁰³ 및 R²는 상기 의미들 중 하나를 갖고,

Hal은 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 Cl을 나타내고,

R⁷, R⁹, B, R¹¹⁵ 및 p는 각각 상기 의미들 중 하나를 갖고,

A는 CH 또는 C(CH₃)을 나타낸다];

화학식 Q-II의 적어도 하나의 화합물을 반응 매질 중에서, 페닐 클로로포르메이트의 존재하에, 적절한 경우 적어도 하나의 염기 및/또는 적어도 하나의 커플링 시약의 존재하에 반응시켜 화학식 Q-IV의 화합물을 형성하고, 상기 화합물을 적절한 경우 정제 및/또는 단리하고, 화학식 Q-IV의 화합물을 반응 매질 중에서, 적절한 경우 적어도 하나의 적합한 커플링 시약의 존재하에, 적절한 경우 적어도 하나의 염기의 존재하에, 화학식 Q-V의 화합물과 반응시켜 화학식 Q의 화합물을 형성하는 공정에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Q-II,

화학식 Q-IV

화학식 Q-V

화학식 Q

상기 화학식 Q-II, Q-IV, Q-V 및 Q에서,

R¹⁰¹, R¹⁰², R¹⁰³ 및 R²는 상기 의미들 중 하나를 갖고,

R⁷, R⁹, B, R¹¹⁵ 및 p는 상기 의미들 중 하나를 갖고,

A는 N을 나타낸다.

상기된 화학식 Q-II의 화합물을, 특히 D가 OH인 상기된 화학식 Q-III의 카복실산과 반응시켜 상기된 화학식 Q의 화합물을 형성하는 것은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, (1,2)-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 적절한 경우 바람직하게는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDCI), 디이소프로필카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디노-1-일-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 커플링 시약의 존재하에, 적절한 경우 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.

또는, 상기된 화학식 Q-II의 화합물을, D가 Hal(여기서, Hal은 이탈 그룹으로서의 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다)인 상기된 화학식 Q-III의 카복실산 할라이드와 반응시켜 상기된 화학식 Q의 화합물을 형성하는 것은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 적절한 경우 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 디이소프로필아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 또는 무기 염기의 존재하에, -70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.

상기된 화학식 Q-II, Q-III, Q-IV 및 Q-V의 화합물들은 각각 시판되고/되거나, 당업자에게 공지된 통상의 공정들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 이들 화합물들을 제조하기 위한 공정들은, 예를 들어, WO 제2010/127855-A2호 및 WO 제2010/127856-A2호에 기재되어 있다. 이들 참조문헌들의 상응하는 부분들은 본 명세서의 일부인 것으로 간주된다.

본 발명에 따른 화합물들을 합성하기 위해 적용할 수 있는 모든 반응들은 각각, 예를 들어, 압력 또는 성분의 첨가 순서에 대해 당업자에게 친숙한 통상적인 조건하에 수행될 수 있다. 적절한 경우, 당업자는 간단한 예비 시험을 수행하여 각각의 조건하에 최적의 절차를 결정할 수 있다. 상술된 반응들을 사용하여 수득된 중간체 및 최종 생성물들은 각각, 목적하는 경우 및/또는 필요한 경우, 당업자에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 정제 및/또는 단리될 수 있다. 적합한 정제 공정은, 예를 들어, 추출 공정 및 크로마토그래피 공정, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 크로마토그래피이다. 본 발명에 따른 화합물들을 합성하기 위해 적용할 수 있는 반응 순서의 모든 공정 단계들 뿐만 아니라 중간체 또는 최종 생성물들의 각각의 정제 및/또는 단리는 부분적으로 또는 전적으로 불활성 기체 분위기하에, 바람직하게는 질소 분위기하에 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 치환된 화합물들은 이들의 유리 염기 형태, 및 또한 상응하는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 및 수화물과 같은 용매화물 형태로 단리될 수 있다.

본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물의 유리 염기는, 예를 들어, 무기 또는 유기 산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세바스산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산과의 반응에 의해 상응하는 염, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 각각의 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체의 유리 염기는 또한 유리 산 또는 당 첨가제의 염, 예를 들어, 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜을 사용하여 상응하는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 치환된 화합물, 예를 들어, 본 발명에 따른 치환된 화합물의 유리 산은 적합한 염기와의 반응에 의해 상응하는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예로서 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염 [NH_xR_4-x]⁺(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C_1-4 지방족 잔기이다)이 포함된다.

본 발명에 따른 치환된 화합물들 및 상응하는 입체이성체들은, 적절한 경우, 이들 화합물들의 상응하는 산, 상응하는 염기 또는 염과 마찬가지로, 또한 당업자에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 이들의 용매화물 형태, 바람직하게는 이들의 수화물 형태로 수득될 수 있다.

본 발명에 따른 치환된 화합물들이, 이의 제조 후, 이들의 입체이성체들의 혼합물 형태, 바람직하게는 이들의 라세미체 또는 이들의 각종 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 기타 혼합물 형태로 수득되는 경우, 이들은 당업자에게 공지된 통상의 공정들을 사용하여 분리되고 적절한 경우 단리될 수 있다. 예로서 크로마토그래피 분리 공정, 특히 정상 압력 또는 승압하의 액체 크로마토그래피 공정, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 공정, 및 또한 분별 결정화 공정이 포함된다. 이러한 공정들은 키랄 정지상 HPLC를 사용하거나 키랄 산, 예를 들어, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산에 의한 결정화를 사용하여 형성된 개별 에난티오머, 예를 들어, 부분입체이성체성 염이 서로 분리되도록 한다.

후술되는 반응 및 반응도에서 사용되는 화학물질 및 반응 성분은 시판되거나, 각각의 경우, 당업자에게 공지된 통상의 방법들에 의해 제조될 수 있다.

일반 반응식 1 (반응식 1)

단계 j01에서, 산 할라이드 J-0(여기서, Hal은 바람직하게는 Cl 또는 Br을 나타낸다)을 당업자에게 친숙한 방법들에 의해 메탄올을 사용하여 에스테르화하여 화합물 J-I을 형성할 수 있다.

단계 j02에서, 메틸 피발레이트 J-I을 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 적절한 경우 염기의 존재하에, 아세토니트릴 CH₃-CN을 사용하여 옥소알킬니트릴 J-II로 전환시킬 수 있다.

단계 j03에서, 화합물 J-II를 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 하이드라진 수화물을 사용하여 폐환시켜, 아미노-치환된 피라졸릴 유도체 J-III으로 전환시킬 수 있다.

단계 j04에서, 아미노 화합물 J-III을 먼저 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 니트라이트를 사용하여 디아조늄 염으로 전환시킬 수 있고, 상기 디아조늄 염을, 적절한 경우 커플링 시약의 존재하에, 시아나이드를 사용하여 질소를 제거하여, 시아노-치환된 피라졸릴 유도체 J-IV로 전환시킬 수 있다.

단계 j05에서, 화합물 J-IV를 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 적절한 경우 염기 및/또는 커플링 시약의 존재하에, 부분 구조(QS2)의 할라이드, 즉, Hal-(QS2)(여기서, Hal은 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다)를 사용하거나, 적절한 경우 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에, 보론산 B(OH)₂(QS2) 또는 상응하는 보론산 에스테르를 사용하여, N 위치에서 치환시킬 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 J-V를 수득할 수 있다.

또는, 단계 k01에서, 에스테르 K-0을 먼저 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 금속 수소화물과 같은 적합한 수소화 시약들을 사용하여 환원시켜 알데하이드 K-I을 형성하는 제2 합성 경로는 화합물 J-V를 제조하기에 적합하다.

단계 k02에서, 알데하이드 K-I를 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 1급 아민 K- IV로부터 출발하여 단계 k05에서 당업자에게 공지된 방법들에 의해 수득할 수 있는 하이드라진 K-V와 반응시켜 물을 제거하여 하이드라진 K- II를 형성할 수 있다.

단계 k03에서, 하이드라진 K-II를 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, NCS와 같은 염소화 시약을 사용하여 이중 결합이 온전한 채로 할로겐화, 바람직하게는 염소화시킬 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 K-III을 수득할 수 있다.

단계 k04에서, 하이드라조노일 할라이드 K-III을 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 할로겐-치환된 니트릴을 사용하여 폐환시켜, 시아노-치환된 화합물 J-V로 전환시킬 수 있다.

단계 j06에서, 화합물 J-V를 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 팔라듐/활성 탄소와 같은 적합한 촉매를 사용하거나, 적합한 수소화 시약을 사용하여 수소화시킬 수 있고, 이러한 방식으로 화합물 Q-II를 수득할 수 있다.

단계 j07에서, 화합물 Q-II를 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 적절한 경우 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에, 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 화합물 Q-IV로 전환시킬 수 있다. 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 비대칭 우레아를 제조하기 위한 본 문헌에 기재된 방법들 이외에도, 적절한 경우, 활성 탄소계 산 유도체 또는 이소시아네이트의 사용에 기초하는 당업자에게 친숙한 추가의 공정들이 존재한다.

단계 j08에서, 아민 Q-V를 우레아 화합물 Q(여기서, A는 N이다)로 전환시킬 수 있다. 이것은 당업자에게 친숙한 방법들에 의해, 적절한 경우 염기의 존재하에, Q-IV와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.

단계 j09에서, 아민 Q-II를 아미드 Q(여기서, A는 CH 또는 C(CH₃)이다)로 전환시킬 수 있다. 이것은, 예를 들어, 당업자에게 친숙한 방법들에 의해, 적절한 경우 염기의 존재하에, 산 할라이드, 바람직하게는 D가 Hal인 화학식 Q-III의 클로라이드와 반응시키거나, 적절한 경우 적합한 커플링 시약, 예를 들어, HATU 또는 CDI의 존재하에, 적절한 경우 염기를 첨가하면서, D가 OH인 화학식 Q-III의 산과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 또한, 아민 Q-II를 당업자에게 친숙한 방법들에 의해, 적절한 경우 염기의 존재하에, 화합물 Q-IIIa와 반응시킴으로써 아미드 Q(여기서, A는 CH 또는 C(CH₃)이다)로 전환시킬 수 있다.

화학식 Q에 따른 화합물들(여기서, A는 N이다)은 추가로 일반 반응식 2에 따른 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.

일반 반응식 2 (반응식 2)

단계 v1에서, 화합물 Q-V를 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 적절한 경우 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에, 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 화합물 Q- Va로 전환시킬 수 있다. 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 비대칭 우레아를 제조하기 위한 본 문헌에 기재된 방법들 이외에도, 적절한 경우, 활성 탄소계 산 유도체 또는 이소시아네이트의 사용에 기초하는 당업자에게 친숙한 추가의 공정들이 존재한다.

단계 v2에서, 아민 Q-II를 우레아 화합물 Q(여기서, A는 N이다)로 전환시킬 수 있다. 이것은 당업자에게 친숙한 방법들에 의해, 적절한 경우 염기의 존재하에, Q-Va와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.

반응 단계 j01 내지 j09 및 또한 k01 내지 k05 뿐만 아니라 v1 및 v2를 수행하기 위한 당업자에게 친숙한 방법들은 유기 화학 분야의 표준 연구들[참조예: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007; team of authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons]로부터 추론될 수 있다. 또한, 추가의 방법들 및 참조 문헌들은 통상의 데이터베이스, 예를 들어, Reaxys® database of Elsevier, Amsterdam, NL 또는 SciFinder® database of the American Chemical Society, Washington, US에 의해 발행될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

용어 "당량"("eq." 또는 "eq" 또는 "equiv.")은 몰 당량을 의미하고, "RT" 또는 "rt"는 실온(23±7℃)을 의미하고, "M"은 mol/ℓ로 표시된 농도이고, "aq."는 수성을 의미하고, "sat."는 포화됨을 의미하고, "sol."은 용액을 의미하고, "conc."는 농축됨을 의미한다.

기타 약어:

d 일(day)

AcOH 아세트산

BH₃ㆍ(CH₃) 보란-메틸 설파이드 착물(BH₃-DMS)

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸

염수 포화 염화나트륨 수용액

n-BuLi n-부틸리튬

CC 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피

CH₃COOK 아세트산칼륨

DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMA 디메틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 설폭사이드

DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드

EDCI N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드

에테르 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

h 시간(들)

GC 기체 크로마토그래피

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBt N-하이드록시벤조트리아졸

H₂O 물

m/z 질량-대-전하 비

MeOH 메탄올

MeCN 아세토니트릴

min 또는 min. 분

MS 질량 분석

NBS N-브로모석신아미드

TEA 트리에틸아민

NiBr₂ bipy 브롬화니켈(II)과 2,2'-비피리딘과의 착물

NMO N-메틸모르폴린-N-옥사이드

NMP N-메틸-2-피롤리돈

Pd / C 목탄 담지 팔라듐

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)

Pd(PPh₃)₄ 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PE 석유 에테르

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

TBDMSCl 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드

TLC 박층 크로마토그래피

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

v/v 용적 대 용적

w/w 중량 대 중량

제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다.

모든 온도는 교정되지 않았다.

명백하게 기술되지 않은 모든 출발 물질들은 시판되거나(공급자, 예를 들어, Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood 등의 상세사항은, 예를 들어, 각각, Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US 또는 SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US에서 찾을 수 있다), 이의 합성은 이미 전문가 문헌(실험 가이드라인은, 예를 들어, 각각, Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL 또는 SciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US에서 찾을 수 있다)에 정확하게 기술되어 있거나, 당업자에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.

컬럼 크로마토그래피에 사용된 정지상은 이. 머크(E. Merck, Darmstadt)로부터의 실리카 겔 60(0.04 - 0.063mm)이었다.

크로마토그래피를 위한 용매 또는 용리액의 혼합비는 v/v로 명시된다.

모든 중간체 생성물 및 예시적 화합물은 ¹H-NMR 분광학에 의해 분석적으로 특성확인되었다. 또한, 질량 분석 시험(MS, [M+H]⁺에 대한 m/z)을 모든 예시적 화합물 및 선택된 중간체 생성물에 대해 수행하였다.

선택된 중간체 생성물의 합성:

1. (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민의 합성(단계 j01 내지 j06 )

단계 j01: 피발로일 클로라이드(J-0)(1당량, 60g)를 0℃에서 30분 내에 메탄올 용액(120㎖)에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(120㎖)을 첨가한 후, 분리된 유기 상을 물(120㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디클로로메탄(150㎖)으로 공증류시켰다. 액체 생성물 J-I을 99% 순도(57g)로 수득할 수 있었다.

단계 j02: NaH(파라핀 오일 중 50%)(1.2당량, 4.6g)를 1,4-디옥산(120㎖) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 수분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(1.2당량, 4.2g)을 15분 내에 적가하고, 상기 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 메틸 피발레이트(J-I)(1당량, 10g)를 15분 내에 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 빙수(200g)에 넣고, pH 4.5로 산성화시키고, 디클로로메탄(12 x 250㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 증류시키고, n-헥산(100㎖)으로부터 재결정화시킨 후, 생성물(J-II)(51% 수율)을 갈색 고체 물질로서 수득할 수 있었다.

단계 j03: 실온에서 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(J-II)(1당량, 5g)을 에탄올(100㎖) 중에 용해시키고, 하이드라진 수화물(2당량, 4.42g)과 혼합하고, 3시간 동안 환류시켰다. 증류에 의해 에탄올을 제거한 후 수득한 잔류물을 물(100㎖) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, n-헥산(200㎖)으로부터 재결정화시킨 후, 생성물(J-III)(5g, 89% 수율)을 담적색 고체로서 수득하였다.

단계 j04: 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-아민(J-III)(1당량, 40g)을 묽은 HCl(물120㎖ 중 HCl 120㎖) 중에 용해시키고, NaNO₂(1.03당량, 100㎖ 중 25g)를 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 적가 혼합하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 Na₂CO₃으로 중화시켰다. KCN(2.4당량, 48g), 물(120㎖) 및 CuCN(1.12당량, 31g)을 반응시켜 수득한 디아조늄 염을 30분 내에 상기 반응 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 75℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)로 추출하고, 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 20% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 백색 고체(J-IV)(6.5g, 15%)를 제조하였다.

단계 j05 (방법 1):

3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(J-IV)(10mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 NaH(60%)(12.5mmol)의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 1-요오도-3-클로로벤젠(37.5mmol)을 실온에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 100℃에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물(150㎖)과 혼합하고, 디클로로메탄(3 x 75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물(100㎖) 및 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 이동 용매로서의 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 각종 혼합물)로 정제하여 생성물 J-V를 수득하였다.

단계 j05 (방법 2):

3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(J-IV)(10mmol), 보론산 B(OH)₂(3-클로로페닐) 또는 상응하는 보론산 에스테르(20mmol) 및 구리(II) 아세테이트(15mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)에 넣고, 피리딘(20mmol)과 실온에서 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 이동 용매로서의 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 각종 혼합물)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물 J-V를 수득하였다.

단계 j06: (방법 1):

J-V를 탄소 담지 팔라듐(10%, 500㎎) 및 진한 HCl(3㎖)과 함께 메탄올(30㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 6시간 동안 수소 분위기에 노출시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U-II)을 수득하였다.

단계 j06: (방법 2):

J-V를 테트라하이드로푸란(10㎖) 중에 용해시키고, 여기에 BH₃ㆍS(CH₃)₂(테트라하이드로푸란 중 2.0M, 3㎖, 3당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 환류하에 가열하고, 여기에 수성 2N HCl(2N)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 NaOH 수용액(2N)과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상들을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 이동 용매로서의 디클로로메탄과 메탄올의 각종 혼합물)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(U-II)을 수득하였다.

하기 추가의 중간체 생성물들을 상기 1.에서 기술된 공정을 사용하여 유사한 방식으로 합성하였다/합성할 수 있다:

2. 1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일-메탄아민(단계 k01 내지 k05 및 j06 )

단계 k01: LAlH(수소화알루미늄리튬)(0.25당량, 0.7g)을 보호 기체 분위기하에 건조 디에틸 에테르(30㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 디에틸 에테르(20㎖) 중에 용해시켰다. 에틸-2,2,2-트리플루오로아세테이트(K-0)(1당량, 10g)를 건조 디에틸 에테르(20㎖) 중에 용해시키고, -78℃에서 1시간에 걸쳐 상기 현탁액에 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올(95%)(2.5㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 진한 H₂SO₄(7.5㎖)와 함께 빙수(30㎖)에 넣었다. 유기 상을 분리시키고, 감압하에 농축시키고, 반응 생성물 K-I을 후속 반응 단계 k02에 즉시 도입하였다.

단계 k05: 3-클로로아닐린(K-IV)(1당량, 50g)을 -5 내지 0℃에서 진한 HCl(300㎖) 중에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. NaNO₂(1.2당량, 32.4g), 물(30㎖), SnCl₂ㆍ2H₂O(2.2당량, 70.6g) 및 진한 HCl(100㎖)의 혼합물을 상기 온도를 유지하면서 3시간에 걸쳐 적가하였다. -5 내지 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NaOH 용액을 사용하여 pH 9로 설정하고, 에틸 아세테이트(250㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 8% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 (3-클로로페닐)하이드라진(K- IV) 40g(72%)을 갈색 오일로서 제조하였다.

단계 k02: k01로부터 수득된 알데하이드(K-I)(2당량, 300㎖) 및 (3-클로로페닐)하이드라진(K-IV)(1당량, 20g)을 에탄올(200㎖)에 넣고, 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: n-헥산)로 정제하여 생성물(25g, 72%) K- II를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 k03: 하이드라진 K- II(1당량, 25g)를 디메틸포름아미드(125㎖) 중에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(1.3당량, 19.5g)를 실온에서 15분 내에 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증류에 의해 제거하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: n-헥산)로 정제하여 생성물 K- III(26.5g, 92%)을 분홍색 오일로서 수득하였다.

단계 k04: 실온에서 하이드라조노일 클로라이드 K-III(1당량, 10g)을 톨루엔(150㎖) 중에 용해시키고, 2-클로로아크릴로니트릴(2당량, 6.1㎖) 및 트리에틸아민(2당량, 10.7㎖)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물(200㎖)로 희석하고, 상들을 분리시켰다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: 5% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 생성물(5.5g, 52%)을 백색 고체 J-V로서 수득하였다.

단계 j06 (방법 3):

카보니트릴 J-V(1당량, 1g)를 메탄올성 암모니아 용액(150㎖, 1:1) 중에 용해시키고, H-큐브(10bar, 80℃, 1㎖/분, 0.25mol/ℓ)에서 수소화시켰다. 용매를 감압하에 제거한 후, (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(II)을 백색 고체(0.92g, 91%)로서 수득할 수 있었다.

하기 추가의 중간체 생성물들을 상기 2.에서 기술된 공정을 사용하여 유사한 방식으로 합성하였다/합성할 수 있다:

3. 메틸 페닐 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일) 메틸카바메이트 의 제조

단계 a: 디메틸포름아미드(25㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(5g, 18mmol)의 용액에 탄산칼륨(9.16g, 66mmol, 3.5당량)을 첨가하고, 내용물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 페닐 클로로포르메이트(3.28g(2.65㎖), 20mmol, 1.1당량)를 15분 동안 적가하고, 전체 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 더 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 내용물을 여과하고, 여액을 냉수(100㎖)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬, 용리액: n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 요구되는 생성물을 백색 고체(3.2g, 45%)로서 수득하였다.

4. (1-(3-클로로페닐)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일) 메탄아민 하이드로클로라이드의 제조

단계 a: 나트륨 에톡사이드 용액(나트륨(1g, 8.2mmol, 1.2당량)을 에탄올(30㎖) 중에 용해시켜 새로 제조함)에 실온에서 디에틸 옥살레이트(0.92㎖, 6.85mmol, 1당량)를 첨가한 후, 0℃에서 사이클로프로필 메틸 케톤(0.74㎖, 7.5mmol, 1.1당량)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 빙냉수(10㎖)를 첨가하고, 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류 수성 층을 2N 수성 HCl(15㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담갈색 액체(400㎎, 31%)를 수득하였다.

단계 b: 에탄올(8㎖) 중의 단계 a의 생성물(200㎎, 0.543mmol, 1당량)의 용액에 실온에서 메톡실아민 하이드로클로라이드(물 중 30% 용액, 0.4㎖, 0.651mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류 수성 층을 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(10㎖), 염수 용액(10㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 담황색 액체(180㎎, 78%)를 수득하였다.

단계 c: 단계 b의 생성물(1.1g, 5.164mmol, 1당량) 및 3-클로로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(1.84g, 10.27mmol, 2당량)의 혼합물을 아세트산(20㎖) 및 2-메톡시 에탄올(10㎖)에 넣고, 반응 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(60㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(10㎖), 염수 용액(10㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬; 용리액: 에틸 아세테이트-석유 에테르(4:96))로 정제하여 담갈색 반고체(1.15g, 77%)를 수득하였다.

단계 d: 테트라하이드로푸란(15㎖)-메탄올(9㎖)-물(3㎖) 중의 단계 c의 생성물(2.5g, 8.62mmol, 1당량)의 용액에 0℃에서 수산화리튬(1.08g, 25.71mmol, 3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 2N 수성 HCl(1.2㎖)을 사용하여 잔류물의 pH를 약 3으로 조절하였다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 60㎖)로 추출하고; 합한 유기 층을 물(10㎖), 염수 용액(10㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 회백색 고체(1.4g, 62%)를 수득하였다.

단계 e: 1,4-디옥산(30㎖) 중의 단계 d의 생성물(1.4g, 5.34mmol, 1당량)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.25㎖, 3.2mmol, 0.6당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.4㎖, 6.37mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 중탄산암모늄(0.84g, 10.63mmol, 2당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 2N HCl(20㎖), 물(10㎖), 염수 용액(10㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200메쉬; 용리액: 에틸 아세테이트-석유 에테르(16:84))로 정제하여 백색 고체(1g, 72%)를 수득하였다.

단계 f: 테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 단계 e의 생성물(2g, 7.66mmol, 1당량)의 용액에 0℃에서 BH₃ㆍDMS(1.44㎖, 15.32mmol, 2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(15㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 에테르(15㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 HCl 용액(3㎖)을 첨가하였다(상기 반응 혼합물의 pH는 약 4이다). 침전된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르(5㎖, 3회)로 세척하여, 하이드로클로라이드 염 화합물을 백색 고체(600㎎, 28%)로서 수득하였다.

예시적 화합물의 합성:

1. 아미드(A = CH 또는 C( CH ₃ ))의 제조

반응식 1(단계 j09)에서와 같이, 화학식 Q-II의 아민을 화학식 Q-III의 카복실산 또는 카복실산 유도체와 반응시켜 화학식 Q의 화합물(여기서, A는 CH 또는 C(CH₃)이다)(아미드)을 형성하기 위한 일반적 방향:

1.1 방법 A:

화학식 Q-III의 산(1당량), 화학식 Q-II의 아민(1.2당량) 및 EDCI(1.2당량)를 실온에서 12시간 동안 DMF(산 10mmol/20㎖) 중에서 교반하고, 이어서 여기에 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 반복적으로 추출하고, 수성 상을 NaCl로 포화시키고, 이어서 EtOAc로 다시 추출한다. 합한 유기 상들을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 상이한 비, 예를 들어, 1:2의 EtOAc/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(Q)을 수득한다.

1.2 방법 B:

화학식 Q-III의 산(1당량) 및 화학식 Q-II의 아민(1.1당량)을 디클로로메탄 중에 용해시키고(6㎖ 중 산 1mmol), 0℃에서 EDCI(1.5당량), HOBt(1.4당량) 및 트리에틸아민(3당량)과 혼합한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 상이한 비, 예를 들어, 2:1의 n-헥산/EtOAc)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(Q)을 수득한다.

1.3 방법 C:

화학식 Q- III의 산(1당량)을 먼저 염소화제, 바람직하게는 염화티오닐과 혼합하고, 이러한 방식으로 수득된 혼합물을 환류하에 비등시키고, 이러한 방식으로 산 Q-III을 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨다. 화학식 Q-II의 아민(1.1당량)을 디클로로메탄 중에 용해시키고(6㎖ 중 산 1mmol), 0℃에서 트리에틸아민(3당량)과 혼합한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 상이한 비, 예를 들어, 2:1의 n-헥산/EtOAc)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(Q)을 수득한다.

1.4 방법 D:

페닐 에스테르(Q- IIIa)(1당량) 및 상응하는 아민(Q- II)(1.1당량)을 THF 중에 용해시키고(120㎖ 중 반응 혼합물 10mmol), DBU(1.5당량)를 첨가한 후 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 상이한 비, 예를 들어, 1:1의 EtOAc/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(Q)을 수득한다.

2. 우레아(A = N)의 제조

화학식 Q-II 또는 Q-V의 아민을 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 Q-IV 또는 Q- Va의 화합물을 형성하고(반응식 1, 단계 j07 및 반응식 2, 단계 v1), 이어서 화학식 Q- IV의 화합물을 화학식 Q-V의 아민과 반응시키거나(반응식 1, 단계 j08), 화학식 Q-Va의 화합물을 화학식 Q-II의 아민과 반응시켜(반응식 2, 단계 v2) 화학식 Q의 화합물(여기서, A는 N이다)을 형성하기 위한 일반적 방향:

단계 j07/단계 v1: 화학식 Q-II 또는 Q-V의 아민(1당량)을 디클로로메탄에 넣고(70㎖ 중 아민 10mmol), 여기에 실온에서 페닐 클로로포르메이트(1.1당량)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 상이한 비, 예를 들어, 1:2의 디에틸 에테르/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물 Q-IV 또는 Q-Va를 수득한다.

단계 j08/단계 v2: 수득된 카밤산 페닐 에스테르(Q-IV) 또는 (Q-Va)(1당량) 및 상응하는 아민(Q-V) 또는 (Q- II)(1.1당량)을 THF 중에 용해시키고(120㎖ 중 반응 혼합물 10mmol), DBU(1.5당량)를 첨가한 후 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 상이한 비, 예를 들어, 1:1의 EtOAc/헥산)로 정제하고, 이러한 방식으로 생성물(Q)을 수득한다.

예시적 화합물의 합성:

예시적 화합물 A1 내지 A159를 상기 및 하기 기재된 방법들 중 하나에 의해 수득하였다. 당업자는 특정한 예시적 화합물을 수득하기 위해 사용해야 하는 방법을 인식하고 있다.

선택된 예시적 화합물의 상세한 합성

실시예 A17의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(7㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(합성은 실시예 A18에 기술됨)(81㎎, 0.31mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.17㎖, 1.2mmol, 4.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(95㎎, 0.31mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/n-헥산 1:1)로 정제하여 실시예 A17(121㎎; 83%)을 수득하였다.

실시예 A18의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-우레아

단계 1: DMF(20㎖) 중의 메틸 글리콜(2.2㎖, 28.28mmol, 1.5당량) 및 K₂CO₃(7.8g, 56.60mmol, 3.0당량)의 교반된 현탁액에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(3.0g, 18.85mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(30㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 상기 조 물질을 n-펜탄(30㎖)으로 세척하여 2-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠(3g, 74%, 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:9), R_f: 0.2)을 수득하였다.

단계 2: 에탄올(20㎖) 중의 2-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠(2.5g, 11.62mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 10% Pd/C(500㎎)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 수소 가스 분위기에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린(2.0g, 93.9%; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.3)을 수득하였다.

단계 3: 아세톤(50㎖) 중의 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린(2.0g, 10.8mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(2.5㎖, 32.4mol, 3.0당량) 및 페닐 클로로포르메이트(1.36㎖, 10.8mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 다시 증발시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 페닐 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(2.7g, 76.8%)를 백색 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.5)로서 수득하였다.

단계 4 : DCM(5.0㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(102㎎, 0.327mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(1.36㎖, 0.981mmol, 3.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(100㎎, 0.327mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(10㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 조 물질을 MeOH/CHCl₃(1:9)을 용리액으로서 사용하는 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)-페닐)우레아(실시예 A18)(85㎎, 53%)를 백색 고체(TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9), R_f: 0.5)로서 수득하였다.

실시예 A25의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-플루오로-페닐]-우레아

단계 1: 무수 DMF 중의 1(300㎎, 1.91mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(99㎎, 2.48mmol) 및 3-클로로-1,2-프로판디올 2(0.21㎖, 2.48mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 종료 시 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여액의 용매를 저압하에 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(234㎎, 53%)을 수득하였다.

단계 2: 출발 물질 3(234㎎, 1.01mmol)을 MeOH 중에 용해시켰다. 여기에 Pd/C(23㎎)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 H₂하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 상기 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 목적 화합물 4(202㎎, 99%)를 수득하였다.

단계 3: 화합물 4(202㎎, 1.00mmol)를 MeCN 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.09㎖, 1.10mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.14㎖, 1.10mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 5(81㎎, 25%)를 수득하였다.

단계 4: DMF 중의 화합물 5(40㎎, 0.12mmol)의 용액에 실온에서 DMAP(15㎎, 0.12mmol) 및 아민 6(38㎎, 0.14mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새(약 12 내지 15시간) 50℃로 가열하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 7(57㎎, 90%)을 제조하였다.

실시예 A30의 합성: N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-아세트아미드

단계 1: NMP(40㎖) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(5.58g)의 혼합물을 질소하에 -20℃로 냉각시켰다. NMP(40㎖) 중의 2-플루오로니트로벤젠(2g) 및 3급-부틸클로로아세테이트(3㎖)의 혼합물을 -10℃ 내지 -20℃에서 서서히 첨가하였다. 30분 후, 칼륨 3급-부톡사이드 추가 부분(1.59g)을 첨가하였다. 상기 반응 물질을 2M HCl 30㎖ 및 쇄빙 20g 중에서 켄칭시킨 다음, n-헥산 40㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 n-헥산(2 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 n-헥산 층을 염수(2 x 20㎖)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 헥산 20㎖로 세척하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, CC로 정제하여 목적 화합물 2(2.17g)를 황색 액체로서 60% 수율로 수득하였다.

단계 2: 10% Pd/C를 메탄올 중의 2(2.17g)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 H₂(가스)로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3(959㎎)이 황색 오일로서 44% 수율로 수득되었다.

단계 3: MeCN(20㎖) 중의 p-TsOHㆍH₂O(2.15g, 11.28mmol)의 용액에 3(959㎎, 3.76mmol)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 여기에 H₂O 중의 NaNO₂(519㎎, 7.52mmol) 및 KI(1.56g, 9.4mmol)의 용액을 점진적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 20℃로 되게 하고, 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 H₂O(50㎖), NaHCO₃(1M; pH = 9 내지 10까지) 및 Na₂S₂O₃(2M, 10㎖)을 첨가하였다. 침전된 방향족 요오다이드를 여과 제거하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 4(474㎎)가 황색 오일로서 38% 수율로 수득되었다.

단계 4: 화합물 4(474㎎), Pd₂(dba)₃(2몰%), dppf(4몰%), Zn 분말(12몰%) 및 Zn(CN)₂(1.5당량)를 N₂로 플러싱된 플라스크에 넣었다. DMA(0.02당량)를 시린지를 통해 첨가하였다. 수득된 혼합물을, TLC가 4의 소멸을 나타낼 때까지(15시간) N₂하에 격렬하게 진탕시키면서 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석한 다음, 2N NH₄OH 용액 및 염수로 세척하였다. Na₂SO₄로 건조시킨 후, 에틸 아세테이트 용액을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합 용매를 사용하는 CC로 정제하여 5(260㎎)를 회백색 고체(78% 수율)로서 수득하였다.

단계 5: 1,4-디옥산 중의 화합물 5(260㎎) 및 4M HCl(7㎖)을 약 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 질소를 상기 혼합물을 통해 7시간에 걸쳐 버블링하여 과잉 HCl을 제거한 후, 혼합물을 농축시켰다. 톨루엔(2㎖)을 증류시켜 제거한 후, 잔류물을 헥산(2㎖)과 함께 10분 동안 교반하였다. 헥산을 따라 버리고, 잔류물을 헥산(1㎖)과 함께 10분 동안 교반하였다. 이어서, 헥산을 따라 버렸다. 상기 잔류물을 약 25℃에서 톨루엔(1.5㎖)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 1:1 톨루엔/헥산(10㎖)으로 세척한 후, 진공하에 건조시켜, 목적 화합물 6(160㎎)을 담갈색 고체로서 80% 수율로 수득하였다.

단계 6: DCM 중의 카복실산 6(1.0당량)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, EDC(1.05당량), HOBt(1.05당량), TEA(3당량) 및 7(1.0당량)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 포화 NaHCO₃ 용액, 0.5N HCl, 및 이어서 물로 연속해서 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, (EtOAc/n-헥산)을 사용하는 CC에 의해 8(230㎎)을 회백색 고체(62% 수율)로서 수득하였다.

단계 7: 화합물 8(1.206g)을 1:1 EtOH/4N NaOH(20㎖)에 현탁시키고, 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 완결 시, 상기 반응물을 농축시켜 EtOH를 제거한 후, 빙욕에 넣고, 진한 HCl을 첨가하여 pH=7로 중화시켰다. 물을 첨가하여 반응 용적을 2배가 되도록 하고, 빙욕에서 냉각시킨 후, 1N HCl에 의해 pH=4 내지 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출된 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, EtOAc를 증발에 의해 제거하였다. 목적하는 아미드 9가 갈색 오일로서 수득되었고, 이것은 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.

단계 8: 메탄올 중의 9(1당량)의 교반된 용액에, 빙냉하에, 염화티오닐(2.5당량)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 빙욕을 제거하고, 40℃에서 4시간 동안 계속 반응시킨 후, 메탄올을 증류 제거하고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산)로 정제하여 순수한 형태의 에스테르 10(76㎎)을 갈색 고체(30% 수율)로서 수득하였다.

단계 9: 무수 THF 중의 화합물 10(76㎎, 0.16mmol, 1당량)의 용액을 0℃에서 무수 THF 중의 수소화알루미늄리튬(1.5당량)에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 0℃에서 염수를 서서히 첨가한 다음, THF를 증발에 의해 제거하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 추출된 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발에 의해 제거하였다. 상기 잔류물을 CC(EtOAc/n-헥산)로 정제하여 생성물 11(43㎎)을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다.

실시예 A33의 합성: N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드

단계 1: 메탄올 60㎖ 중의 1(6g, 28.15mmol)의 교반된 용액에, 빙냉하에, 염화티오닐(5.12㎖, 70.37mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 메탄올을 증류시키고, 물 60㎖를 첨가하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액 50㎖, 염수로 세척하였다. 건조(MgSO₄)시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류물을 CC로 정제한 후, 2가 황색 오일로서 98% 수율로 수득되었다.

단계 2: 10% Pd/C를 메탄올 중의 2의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 H₂(가스)로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 잔류물을 CC로 정제하여 3을 황색 오일로서 90% 수율로 수득하였다.

단계 3: MeCN(20㎖) 중의 p-TsOHㆍH₂O(6.45g, 34mmol)의 용액에 3(11.3mmol)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 여기에 H₂O 중의 NaNO₂(1.56g, 22.6mmol) 및 KI(4.69g, 28.3mmol)의 용액을 점진적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 20℃로 되게 하고, 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 H₂O(50㎖), NaHCO₃(1M; pH = 9 내지 10까지) 및 Na₂S₂O₃(2M, 10㎖)을 첨가하였다. 침전된 고체를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc/n-헥산을 용매 시스템으로서 사용하는 CC로 정제하여 목적 생성물 4를 황색 오일(2.19g, 63% 수율)로서 수득하였다.

단계 4: 화합물 4, Pd₂(dba)₃(2몰%), dppf(4몰%), Zn 분말(12몰%) 및 Zn(CN)₂(1.5당량)를 N₂로 플러싱된 플라스크에 넣었다. DMA(0.02당량)를 시린지를 통해 첨가하였다. 수득된 혼합물을, TLC가 4의 소멸을 나타낼 때까지(15시간) N₂하에 격렬하게 진탕시키면서 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석한 다음, 2N NH₄OH 용액 및 염수로 세척하였다. Na₂SO₄로 건조시킨 후, 에틸 아세테이트 용액을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합 용매를 사용하는 CC로 정제하여 메틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 5를 황색 오일(80% 수율)로서 수득하였다.

단계 5: THF(10㎖) 중의 5(2.15g, 10.4mmol)의 용액에 THF 및 H₂O의 혼합 용매(1:1) 20㎖ 및 LiOHㆍH₂O(1.09g, 26mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 H₂O(50㎖)를 첨가하고, 이것을 냉각시키고, 묽은 HCl로 pH 1 내지 2까지 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Mg₂SO₄), 진공 중에서 농축시켜, 생성물 6을 회백색 고체(1.98g, 99% 수율)로서 수득하였다. 상기 생성물은 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.

단계 6: DCM 중의 카복실산 6(1.0당량)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, EDC(1.05당량), HOBt(1.05당량), TEA(3당량) 및 7(1.0당량)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 포화 NaHCO₃ 용액, 0.5N HCl, 및 이어서 물로 연속해서 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, CC(EtOAc/n-헥산)에 의해 목적하는 아미드 8을 회백색 고체(60% 수율)로서 수득하였다.

단계 7: 화합물 8(1.206g)을 1:1 EtOH/4N NaOH(20㎖)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료 시, 상기 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거한 후, 빙욕에 넣고, 진한 HCl을 첨가하여 pH=7로 중화시켰다. 물을 첨가하여 반응 용적을 2배가 되도록 하고, 빙욕에서 냉각시킨 후, 1N HCl에 의해 pH=4 내지 5로 산성화시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출된 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, EtOAc를 증발에 의해 제거하였다. 상기 잔류물을 CC(MeOH/DCM =1:10)로 정제하여 목적 생성물 9를 회백색 고체(1.067g, 85% 수율)로서 수득하였다.

단계 8: 메탄올 중의 9(1당량)의 교반된 용액에, 빙냉하에, 염화티오닐(2.5당량)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 40℃에서 4시간 동안 계속 교반한 다음, 메탄올을 증류시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 에틸 아세테이트를 증발시키고, CC(EtOAc/n-헥산)로 정제하여 순수한 형태의 에스테르 10을 백색 고체(58% 수율)로서 수득하였다.

단계 9: 무수 THF 중의 화합물 10(1당량)의 용액을 0℃에서 무수 THF 중의 수소화알루미늄리튬(1.5당량)에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 염수를 0℃에서 서서히 첨가한 다음, THF를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 추출된 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발에 의해 제거하였다. 상기 잔류물을 CC(EtOAc/n-헥산)로 정제하여 목적 생성물 11을 백색 고체(85% 수율)로서 수득하였다.

실시예 A46의 합성: 2-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)-N-((1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드

단계 1: 디클로로메탄(28㎖) 중의 3급-부틸 (3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(501㎎, 1.89mmol, 1당량), 4-플루오로페닐보론산(529㎎, 3.78mmol, 2당량) 및 구리 아세테이트(517㎎, 2.83mmol, 1.5당량)의 혼합물에 피리딘(301㎎, 0.301㎖, 3.78mmol, 2당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 공기의 존재하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 250㎖로 세척하고, 여액의 용매를 증발시켜, 3급-부틸 (1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(501㎎, 74%)를 수득하였다.

단계 2: 디옥산 9㎖에 3급-부틸 (1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(501㎎, 1.39mmol)를 용해시키고, 디옥산 중 염화수소(2.27㎖, c = 4mol/ℓ, 9.06mmol, 6.5당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에테르(2 x 15㎖)로 세척하고, 건조시켜, (1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(188㎎, 46%)를 수득하였다.

단계 3: THF/DMF(1/20, v/v, 2.8㎖) 중의 (1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(101㎎, 0.342mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 2-(3-플루오로-4-하이드록시메틸)페닐)프로피온산(68㎎, 0.348mmol, 1.02당량), HOBt(46㎎, 0.342mmol, 1당량), TBTU(151㎎, 0.342mmol, 1당량) 및 DIPEA(0.232㎖, 176㎎, 1.37mmol, 4당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 20㎖로 희석하고, 물 20㎖로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 EtOAc/사이클로헥산(1:1))로 정제하여 2-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)-N-((1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드(119㎎, 79%)를 수득하였다.

실시예 A50의 합성: N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-페닐]-프로피온아미드

단계 1: DMF 중의 1(3g, 19.590mmol)의 교반된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(8.792g, 78.36mmol) 및 에틸 2-클로로프로피오네이트(2.5㎖, 19.59mmol)를 온도를 -30℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -30℃에서 5분 동안 교반한 후, 에틸 2-클로로프로피오네이트(0.25㎖, 1.959mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 여액을 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2(683㎎)가 14% 수율로 수득되었다.

단계 2: 공용매로서의 테트라하이드로푸란 및 에탄올 중의 2(683㎎, 2.697mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(70㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 H₂(가스) 벌룬으로 충전시켰다. 수득된 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여액을 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3(447㎎)이 74% 수율로 수득되었다.

단계 3: MeCN 및 물 중의 3(447㎎, 2.002mmol)의 교반된 용액에 p-TsOHㆍH₂O(1.142g, 6.006mmol), 아질산나트륨(276㎎, 4.004mmol) 및 요오드화칼륨(831㎎, 5.005mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 여액을 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 4(468㎎)가 70% 수율로 수득되었다.

단계 4: DMF 중의 4(626㎎, 1.873mmol)의 교반된 용액에 시안화아연(227㎎, 1.929mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(216㎎, 0.1873mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 여액을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO₃으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 여액을 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 5(222㎎)가 51% 수율로 수득되었다.

단계 5: 공용매 THF 및 물(1:1) 중의 5(222㎎, 0.952mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(95㎎, 2.38mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, AcOH에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 여액을 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 6(188㎎)이 96% 수율로 수득되었다.

단계 6: 아세토니트릴 중의 6(108㎎, 0.526mmol) 및 7(160㎎, 0.578mmol)의 교반된 용액에 EDC(151㎎, 0.789mmol), HOBt(106㎎, 0.789mmol) 및 트리에틸아민(0.18㎖, 1.315mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 여액을 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 8(194㎎)이 80% 수율로 수득되었다.

단계 7: 에탄올(5㎖) 중의 8(194㎎, 0.419mmol)의 교반된 용액에 4N NaOH(5㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 1N HCl에 의해 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 상기 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 여액을 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 9(218㎎)가 99% 수율로 수득되었다.

단계 8: 메탄올 중의 9(218㎎, 0.452mmol)의 교반된 용액에 염화티오닐(0.08㎖, 1.131mmol)을 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 24시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 여액의 용매를 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 10(145㎎)이 65% 수율로 수득되었다.

단계 9: 0℃로 냉각시킨, 테트라하이드로푸란 중의 10(145㎎, 0.292mmol)의 교반된 용액에 수소화알루미늄리튬(17㎎, 0.438mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 켄칭을 위해 상기 혼합물에 물 및 4N NaOH를 첨가하였다. 상기 잔류물을 EtOAc 중에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 11(111㎎)이 81% 수율로 수득되었다.

실시예 A59의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아

단계 1: 메탄올(100㎖) 중의 메틸 2-플루오로-4-니트로벤조에이트(10.0g, 49.7mmol, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨(9.40g, 248.7mmol, 5당량)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖ x 2)로 희석하고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켜, (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(8g, 94%, 회백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.30)을 수득하였다.

단계 2: EtOAc(30㎖) 중의 (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(3.0g, 1.0당량)의 교반된 용액에 10% Pd-C를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H₂ 가스 벌룬하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc(3:2)를 용리액으로서 사용하는 중성 알루미나 컬럼으로 정제하여 (4-아미노-2-플루오로페닐)메탄올(1.1g, 48%, 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.3)을 수득하였다.

단계 3: 아세톤(1.0㎖) 중의 (4-아미노-2-플루오로페닐)메탄올(100㎎, 0.709mmol, 1당량)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(0.17㎖, 2.12mmol, 3당량)에 이어, 페닐 클로로포르메이트(0.092㎖, 0.709mmol, 1당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/PE(7:13)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 페닐 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐카바메이트(110㎎, 60%, 회백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.4)를 수득하였다.

단계 4: DCM(2.0㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(100㎎, 0.316mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.07㎖, 0.632mmol, 3.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐카바메이트(82.4㎎, 0.316mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 고체 침전물을 여과하고, DCM(2㎖)에 이어 n-펜탄(5㎖)으로 세척하고, 건조시켜, 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)우레아(화합물 A59)(80㎎; 47%, 백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:2); R_f: 0.2)를 수득하였다.

실시예 A60의 합성: 1-[[2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아

단계 1: DMAP(4.25g, 34mmol, 0.01당량)를 DCM(3ℓ)에 첨가하고, 상기 내용물을 -10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(트리플산) 무수물(765g, 3.2mol, 1.05당량)에 이어, 에틸 비닐 에테르(250g, 3.04mol)를 -10℃에서 45분 동안 적가하였다. 이어서, 전체 반응 혼합물을 먼저 0℃에서 8시간, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.7)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 내용물을 포화 NaHCO₃ 용액(600㎖)으로 처리하고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 500㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 1ℓ)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜,조 생성물을 갈색 액체(450g, 조 물질)로서 수득하였다.

단계 2: 에탄올(1400㎖) 중의 하이드라진 디하이드로클로라이드(225g, 2.14mol, 1.6당량)를 잘 교반하였다. TEA(135.4g(185.4㎖), 1.34mol, 1당량)를 주위 온도에서 45분 동안 적가하였다. 이어서, 2(225g, 조 물질)를 실온에서 적가하고, 전체 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.4)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 에탄올을 완전히 증류 제거하고, 잔류물을 빙수(500㎖) 중에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수(300㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 필요한 생성물을 회백색 고체(175g, 조 물질)로서 수득하였다.

단계 3: NaH(33.08g(19.85mol, 60%), 1.5당량)를 헥산으로 세척하고, 건조 DMF(500㎖)를 N₂ 분위기하에 적가하고, 잘 교반하였다. DMF(125㎖) 중의 3(75g, 0.55mol)의 용액을 N₂ 분위기하에 적가하였다. 이어서, DMF(125㎖) 중의 4-메톡실벤질 클로라이드(86.3g, 0.55mol, 1당량)의 용액을 적가하고, 전체 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.4)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 내용물을 빙수(500㎖)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 400㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 2N HCl(2 x 200㎖)로 세척하였다. 이어서, 상기 내용물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 실리카 겔에 의해 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 필요한 생성물을 갈색 액체(98g, 70% 수율)로서 수득하였다.

단계 4: 디이소프로필 아민(28.4mol, 39.4㎖, 1.2당량)을 THF(500㎖) 중에 용해시키고, 잘 교반하고, 내용물을 0℃로 냉각시켰다. n-BuLi(234.4㎖, 1.5당량)를 0℃에서 적가하고, 내용물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(200㎖) 중의 4(62g, 0.24mol)의 용액을 30분 동안 적가하고, 내용물을 -78℃에서 추가로 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 통해 1.5시간 동안 건조 CO₂ 가스를 버블링시켰다. 반응의 진행을 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.1)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 내용물을 빙수(300㎖)에 붓고, 수성 층을 염기성 조건에서 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 상기 수성 층을 20% HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 필요한 생성물을 회백색 고체(40g, 55% 수율)로서 수득하였다.

단계 5: DCM(750㎖, 15회) 중의 5(50g, 0.16mol)의 용액에 촉매량의 DMF를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 염화티오닐(99.3g(61㎖), 0.83mol, 5당량)을 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 상기 전체 반응 혼합물을 환류하에 가열하고, 이 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 반응의 진행을 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.4)로 모니터링하였다. 출발 물질이 소멸되었을 때, DCM을 완전히 증류 제거하였다. 상기 제조된 산 클로라이드를 DCM(500㎖) 중에 용해시키고, 0℃에서 암모니아 수용액(700㎖)에 적가하였다. 상기 전체 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.7)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 빙냉수(200㎖)를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 필요한 생성물을 회백색 고체(37g, 조 물질)로서 수득하였다. 수득된 조 물질은 후속 단계에 직접 사용되었다.

단계 6: 수소화알루미늄리튬(LAH)(4.7g, 0.12mol, 1당량)을 플라스크에 충전시켰다. 0℃에서 THF(250㎖)를 첨가하였다. 이어서, THF(120㎖) 중의 6(37g, 0.12mol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.2)로 모니터링하였다. 반응이 완전히 이행되지 않았기 때문에, LAH(2.3g)를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 더 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 내용물을 포화 황산나트륨 용액(1ℓ)에 서서히 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 회백색 고체(32.5g, 조 물질)로서 수득하였다. 수득된 조 물질은 후속 단계에 직접 사용되었다.

단계 7: 0℃로 냉각된 DCM(600㎖) 중의 7(80g, 0.28mol)의 용액에 TEA(22.7g(30.2㎖), 0.026mol, 0.8당량)를 10분 동안 적가하였다. 이어서, Boc 무수물(Boc₂O)(61.2g(62.5㎖), 0.28mol, 1당량)을 0℃에서 20 내지 30분 동안 적가하였다. 전체 반응 혼합물을 먼저 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.6)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, DCM을 완전히 증류 제거하고, 잔류물을 빙수(500㎖) 중에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 n-헥산(200㎖)으로부터 재결정화시켜, 필요한 생성물을 회백색 고체(80g, 74% 수율)로서 수득하였다.

단계 8: 0℃로 냉각된, 톨루엔(300㎖, 15회) 중의 8(20g, 0.052mol)의 교반된 용액에 염화알루미늄(17.34g, 0.129mol, 2.5당량)을 30분 동안 분획으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 서서히 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산, R_f ~0.1)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 내용물을 묽은 HCl로 처리한 후, 빙냉수(300㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 수성 층을 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 갈색 고체(4.6g, 조 물질)로서 수득하였다. 수득된 조 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 9: 9(7g, 42.4mmol, 1당량)를 실온에서 DCM(7㎖, 10회)에 넣은 후, 이 혼합물에 실온에서 TEA(5.86㎖, 72.4mmol, 1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. Boc₂O(9.24g, 42.4mmol, 1당량)를 30분 동안 상기 반응 혼합물에 적가하고, 온도를 3시간 동안 0 내지 5℃로 유지시켰다. 반응의 진행을 TLC(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 모니터링하였다. 반응이 완결되었을 때, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도로 되게 하고, DCM을 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 필요한 생성물을 백색 고체(5g, 수율 44.48%)로서 수득하였다.

단계 10: MeOH(36㎖) 중의 화합물 10(5g, 18.8mmol)의 교반된 용액에 2-프로판올 중 HCl(5,8㎖, 29.2mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 디에틸에테르(20㎖)를 첨가하고, 수득된 침전물을 여과 제거하고, 디에틸에테르(5㎖)로 세척하였다. 건조 후, 목적 생성물을 97% 수율(3.67g)로 수득하였다.

단계 11: DCM(76㎖) 중의 화합물 11(2.8g, 13.9mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(7㎖, 41.7mmol, 3.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐-카바메이트(3.63g, 31.9mmol, 1.0당량)(합성은 실시예 A58에 기술됨)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 고체 침전물을 여과하고, DCM(2㎖)에 이어, n-펜탄(5㎖)으로 세척하고, 건조시켜, 12(3.38g, 73%)를 수득하였다.

단계 12: 4-클로로-페닐보론산(93㎎, 0.06mmol), 화합물 12(99㎎, 0.3mmol) 및 구리(II)-아세테이트(0.044㎖, 0.45mmol)를 DCM(4.5㎖)에 첨가하였다. 실온에서 피리딘(0.48㎖, 6mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 수득된 고체를 컬럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:2))로 정제하여 1-((1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)우레아(화합물 A60)(76㎎, 57%)를 수득하였다.

실시예 58, 61 내지 88 및 92 내지 95는 실시예 A60에 따라 유사한 방식으로 제조되었거나 비슷하게 제조될 수 있다.

실시예 A89의 합성: 1-[[2-(2,3-디클로로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아

단계 1 : 진한 HCl(150㎖) 중의 2,3-디클로로아닐린(35g, 216.02mmol, 1.0당량)의 교반된 현탁액에, 반응 혼합물이 투명한 용액을 형성할 때까지 -5 내지 0℃에서 물(50㎖) 중의 NaNO₂(17.9g, 259.22mmol, 1.2당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 진한 HCl(300㎖) 중의 SnCl₂(90.1g, 475.24mmol, 2.2당량)의 교반된 용액에 30분 동안 적가하였다. 수득된 고체 침전물을 여과 제거하고, 과량의 빙냉수로 세척하여, (2,3-디클로로페닐)하이드라진(45.8g, 98%, 담황색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7) R_f: 0.55)를 수득하였다.

단계 2: 디옥산(700㎖) 중의 60% NaH(33.80g, 1.408mol, 2당량)의 교반된 현탁액에 0℃에서 아세토니트릴(44.3㎖, 0.845mol, 1.2당량)을 30분에 걸쳐 첨가한 후, 에틸 트리플루오로아세테이트(83.70㎖, 0.704mol, 1.0당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 서서히 조심스럽게 100℃로 가열하였다. 디옥산을 감압하에 증발시키고, pH를 1N HCl에 의해 약 6으로 조절하고, 상기 혼합물을 에테르(200㎖ x 4)로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공하에 증발시켜, 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(95g, 조 물질, 갈색 오일)을 수득하였다.

단계 3: 에탄올(200㎖) 중의 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(20g, 145.98mmol, 1.0당량)의 교반된 현탁액에 (2,3-디클로로페닐)하이드라진(47.5g, 145.98mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(300㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 진공하에 증발시켰다. 상기 조 물질을 EtOAc/PE(3:7)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(17.02g, 39.65%, 황색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1) R_f: 0.6)을 수득하였다.

단계 4: 아세토니트릴(150㎖) 중의 KI(30.38g, 186.03mmol, 3.0당량) 및 이소아밀니트릴(26.2㎖, 186.03mmol, 3.0당량)의 교반된 현탁액에 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(18g, 61.01mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 12시간 동안 환류시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(250㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 진공하에 증발시켰다. 상기 조 물질을 EtOAc/PE(1:9)를 사용하는 CC로 정제하여 1-(2,3-디클로로페닐)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(11.2g, 조 물질, 황색 오일; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:9) R_f: 0.6)을 수득하였다.

단계 5: NMP(50㎖) 중의 1-(2,3-디클로로페닐)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(11.1g, 27.58mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 CuCN(2.39g, 27.58mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 2시간 동안 200℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/PE(1:9)를 사용하는 CC로 정제하여 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴(5.02g, 조 물질, 황색 고체)을 수득하였다.

단계 6: THF(50㎖) 중의 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴(5.02g, 16.46mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 BH₃ㆍS(CH₃)₂(3.74g, 49.38mmol, 3.0당량)를 첨가하고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl로 켄칭시키고, 1N NaOH 용액에 의해 pH 약 10으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(100㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에테르 HCl로 처리하여, (1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(1.15, 3개의 단계에 걸쳐 27% 수율)를 백색 고체(TLC 시스템: CHCl₃/MeOH(9:1), R_f 0.55)로서 수득하였다.

단계 7: DCM(5㎖) 중의 페닐 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐카바메이트(0.175g, 0.63mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.25㎖, 1.9mmol, 3.0당량)에 이어, 화합물 (1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.218㎎, 0.63mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, DCM(25㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-((1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)우레아(70㎎; 23%)를 백색 고체(TLC 시스템: EtOAc, R_f: 0.55)로서 수득하였다.

실시예 A90의 합성: 1-[[2-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아

단계 1: 진한 HCl(25㎖) 중의 3-클로로-2-메톡시아닐린(5g, 31.7mmol, 1.0당량)의 교반된 현탁액에, 반응 혼합물이 투명한 용액을 형성할 때까지 -5 내지 0℃에서 물(5㎖) 중의 NaNO₂(3.28g, 47.55mmol, 1.5당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 진한 HCl(50㎖) 중의 SnCl₂(13.24g, 69.74mmol, 2.2당량)의 교반된 용액에 30분 동안 적가하였다. 수득된 고체 침전물을 여과 제거하고, 과량의 빙냉수로 세척하여, (3-클로로-2-메톡시페닐)하이드라진(6.049g, 94%, 갈색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7) R_f: 0.4)을 수득하였다.

단계 2: 디옥산(700㎖) 중의 60% NaH(33.80g, 1.408mol, 2당량)의 교반된 현탁액에 0℃에서 아세토니트릴(44.3㎖, 0.845mol, 1.2당량)을 30분에 걸쳐 첨가한 후, 에틸 트리플루오로아세테이트(83.70㎖, 0.704mol, 1.0당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 서서히 조심스럽게 100℃로 가열하였다. 디옥산을 감압하에 증발시키고, pH를 1N HCl에 의해 약 6으로 조절하고, 에테르(200㎖ x 4)로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에 증발시켜, 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(95g, 조 물질, 갈색 오일)을 수득하였다. 상기 화합물은 참조 화합물의 TLC와 대응시킴으로써 확인하였다.

단계 3: 에탄올(15㎖) 중의 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(1.64g, 11.96mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 (3-클로로-2-메톡시페닐)하이드라진(2.5g, 11.96mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(300㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에 다시 증발시켰다. 상기 조 물질을 EtOAc/PE(1:4)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(0.84g, 24%, 황색 오일; TLC 시스템: EtOAc/PE(2:3), R_f: 0.5)을 수득하였다.

단계 4: 아세토니트릴(20㎖) 중의 KI(1.36g, 8.25mmol, 3.0당량) 및 이소아밀니트릴(1.1㎖, 8.25mmol, 3.0당량)의 교반된 현탁액에 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(0.8g, 2.75mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 12시간 동안 환류시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(250㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 진공하에 증발시켰다. 상기 조 물질을 EtOAc/PE(1:19)를 사용하는 CC로 정제하여 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(0.2g, 조 물질, 황색 오일; TLC 시스템: EtOAc/PE(2:3), R_f: 0.75)을 수득하였다.

단계 5: NMP(5㎖) 중의 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(0.2g, 0.49mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 CuCN(0.044g, 0.49mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 2시간 동안 200℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/PE(1:19)를 사용하는 CC로 정제하여 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴(0.05g, 조 물질, 황색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:9) R_f: 0.5)을 수득하였다.

단계 6: THF(20㎖) 중의 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴(2.03g, 6.74mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 BH₃-DMS(0.512g, 6.74mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl로 켄칭시키고, 1N NaOH 용액에 의해 pH 약 10으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(100㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에테르 및 HCl로 처리하여, (1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.20, 3개의 단계에 걸쳐 6% 수율)를 회백색 고체(TLC 시스템: CHCl₃/MeOH(9:1), R_f 0.5)로서 수득하였다.

단계 7: DCM(5㎖) 중의 (1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(100㎎, 0.38mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.16㎖, 1.14mmol, 3.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐-카바메이트(131㎎, 0.38mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, DCM(2x15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 CC로 정제하여 1-((1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)우레아(110㎎; 61%)를 회백색 고체(TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9); R_f: 0.55)로서 수득하였다.

실시예 A91의 합성: 1-[[2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아

단계 1: 진한 HCl(250㎖) 중의 5-클로로-2-메톡시아닐린(20.0g, 126.98mmol, 1.0당량)의 교반된 현탁액에, 반응 혼합물이 투명한 용액을 형성할 때까지 -5 내지 0℃에서 물(40㎖) 중의 NaNO₂(10.5g, 152.38mmol, 1.2당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 진한 HCl(250㎖) 중의 SnCl₂(52.90g, 279.36mmol, 2.2당량)의 교반된 용액에 30분 동안 적가하였다. 수득된 고체 침전물을 여과 제거하고, 과량의 빙냉수로 세척하여, (5-클로로-2-메톡시페닐)하이드라진(25.3g, 92%, 회백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7) R_f: 0.6)을 수득하였다.

단계 2: 실시예 A89, 단계 2에 기술된 바와 같다.

단계 3: 에탄올(500㎖) 중의 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(25.0g, 182.44mmol, 1.0당량)의 교반된 현탁액에 (5-클로로-2-메톡시페닐)하이드라진(38.13g, 182.44mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(300㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 진공하에 증발시켰다. 상기 조 물질을 EtOAC/PE(2:3)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(13.09g, 25%, 황색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1) R_f: 0.6)을 수득하였다.

단계 4: 아세토니트릴(150㎖) 중의 KI(17.11g, 103.08mmol, 3.0당량) 및 이소아밀니트릴(13.9㎖, 103.8mmol, 3.0당량)의 교반된 현탁액에 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(10g, 34.36mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(200㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 진공하에 증발시켰다. 상기 조 물질을 EtOAc/PE(1:3)를 사용하는 CC로 정제하여 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(4.84g, 조 물질, 황색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:4) R_f: 0.65)을 수득하였다.

단계 5: NMP(20㎖) 중의 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(4.83g, 12.01mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 CuCN(1.03g, 12.01mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 200℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/PE(1:19)를 사용하는 CC로 정제하여 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴(3.85g, 조 물질, 황색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:4) R_f: 0.65)을 수득하였다.

단계 6: THF(40㎖) 중의 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴(3.09g, 10.27mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 BH₃-DMS(2.30g, 30.81mmol, 3.0당량)를 첨가하고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl로 켄칭시키고, 1N NaOH 용액에 의해 pH 약 10으로 염기성화시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에테르 및 HCl로 처리하여, (1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(1.3g, 3개의 단계에 걸쳐 20% 수율)를 백색 고체(TLC 시스템: CHCl₃/MeOH(9:1), R_f 0.5)로서 수득하였다.

단계 7: DCM(5㎖) 중의 페닐 4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐카바메이트(0.2g, 0.76mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.2306g, 2.28mmol, 3.0당량)에 이어, (1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.2306㎎, 0.76mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용매 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, EtOAC(25㎖)로 희석하고, 물(20㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 1-((1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)우레아(0.120g; 33%)를 백색 고체(TLC 시스템: EtOAc, R_f: 0.6)로서 수득하였다.

실시예 A100의 합성: N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-프로피온아미드

단계 1: THF/DMF(3㎖/0.15㎖) 중의 2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-3-플루오로페닐)프로판산(135㎎, 0.400mmol, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(0.271㎖, 1.6mmol, 4당량)에 이어, TBTU(131㎎, 0.400mmol, 1당량) 및 HOBt(131㎎, 0.400mmol, 1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(175㎎, 0.56mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 36시간 동안 더 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응물에 EtOAc를 첨가하고, 상기 혼합물을 H₂O(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/사이클로헥산(1:4)을 사용하는 CC로 정제하여 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-3-플루오로페닐)프로판아미드(143㎎; 61%)를 수득하였다.

단계 2: THF(2㎖) 중의 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-3-플루오로페닐)프로판아미드(141㎎, 0.240mmol, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 TBAF(THF 중 c = 1mol/ℓ, 0.61㎖, 0.61mmol, 2.6당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산(1:3)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로프로필)페닐)프로판아미드(55㎎, 49%; TLC 시스템: 메탄올/CHCl₃(1:9) R_f: 0.5)를 수득하였다.

실시예 A101의 합성: N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-프로피온아미드

단계 1: MeOH(150㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(15.0g, 68.49mmol, 1당량)의 교반된 용액에 0℃에서 SOCl₂(23.09㎖, 136.9mmol, 2당량)를 15분 동안 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액, 염수(150㎖) 및 물(150㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(15g, 93%)를 회백색 고체(LC-MS 순도, 99%; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.8)로서 수득하였다.

단계 2: 디에틸 에테르(250㎖) 중의 Ti(OiPr)₄(44.68㎖, 141.63mmol, 1당량)의 교반된 용액에 -78℃에서 새로 제조된 디에틸 에테르(220㎖) 중의 에틸 마그네슘 요오다이드(212.44㎖, 424.89mmol, 3당량)를 45분 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(33.0g, 141.63mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl(30㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 에테르 층을 분리시키고, 1N HCl(250㎖), 염수(500㎖), 물(750㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 PE/EtOAc(19:1)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로판올(9.01g, 28%; TLC 시스템: PE/EtOAc(9:1), R_f: 0.3)을 수득하였다.

단계 3: DCM(100㎖) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로판올(9.01g, 39.0mmol, 1당량)의 교반된 용액에 0℃에서 이미다졸(5.33g, 78mmol, 2당량)에 이어, TBDMSCl(7.08g, 46.8mmol, 1.2당량)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켜, (1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로폭시)(3급-부틸)디메틸실란을 수득하였고, 이것을 PE를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 순수한 (1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로폭시)(3급-부틸)디메틸실란(9.01g, 67%; TLC 시스템: PE, R_f: 0.8)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 4: 디옥산(100㎖) 중의 (1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로폭시)(3급-부틸)디메틸실란(9.87g, 28.6mmol, 1당량), KOAc(8.45g, 85.8mmol, 3당량) 및 비스-피나콜라토디보란(7.99g, 31.46mmol, 1.1당량)의 교반되고 탈기(아르곤으로 탈기)된 용액에 Pd(PPh₃)₂Cl₂(2.01g, 2.86mmol, 0.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 디옥산을 증발시키고, 수득된 잔류물을 PE(30㎖)로 희석하고, 이것을 플로리실 패드를 통해 여과한 후 증발시켜, 조악한 3급-부틸(1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로폭시)디메틸실란(10.23g)을 반고체(TLC 시스템: PE, R_f: 0.3)로서 수득하였다.

단계 5: 실시예 A118, 단계 6에 기술된 바와 같다.

단계 6: DMF(100㎖) 중의 3급-부틸(1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로폭시)-디메틸실란(10.23g, 26.09mmol, 1당량), Cs₂CO₃(30.69g, 78.27mmol, 3당량) 및 벤질 2-브로모아크릴레이트(9.59g, 39.14mmol, 1.5당량)의 교반되고 탈기(아르곤으로 탈기)된 현탁액에 Pd(dppf)Cl₂(1.06g, 1.305mmol, 0.05당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 90 내지 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 물(100㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(250㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(150㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켜, 조악한 벤질 2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-사이클로프로필)-3-플루오로페닐)아크릴레이트(4.14g)를 정제 없이 후속 스테이지에 사용되는 황색 오일(TLC 시스템: EtOAc/PE(1:49), R_f: 0.5)로서 수득하였다.

단계 7: EtOAc(30㎖) 중의 조악한 벤질 2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-3-플루오로페닐)아크릴레이트(4.14g)의 교반된 용액에 20% Pd(OH)₂(207㎎, 5% mol당량)를 첨가하고, 수소 가스 벌룬하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Pd(OH)₂를 여과 제거하고, 여액을 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/PE(3:17)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔(중성, 100 내지 200) 컬럼으로 정제하여 조악한 2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-3-플루오로페닐)프로판산(1.8g, 64% LC-MS, HPLC 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. 제조용 HPLC 정제에서 조 생성물(1.23g, 3개의 단계에 걸쳐 13% 수율)이 제공되었다. [TLC 시스템: EtOAc/PE(1:5), R_f: 0.6].

단계 8: DCM(10㎖) 중의 2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-3-플루오로페닐)프로판산(190㎎, 0.56mmol, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(0.29㎖, 1.68mmol, 3당량)에 이어, EDCㆍHCl(128㎎, 0.67mmol, 1.2당량) 및 HOBt(103㎎, 0.67mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(175㎎, 0.56mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H₂O(15㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/PE(3:7)를 사용하는 CC로 정제하여 2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-사이클로프로필)-3-플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)프로판아미드(103㎎; 31%)를 회백색 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7) R_f: 0.5)로서 수득하였다.

단계 9: THF(5㎖) 중의 2-(4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-3-플루오로페닐)-N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-프로판아미드(103㎎, 0.173mmol, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 TBAF(90㎎, 0.346mmol, 2당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, THF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(15㎖) 중에 용해시키고, 물(10㎖ x 2), 염수(10㎖)로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 메탄올/CHCl₃(1:9)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로프로필)페닐)프로판아미드(41㎎, 49%)를 회백색 고체(TLC 시스템: 메탄올/CHCl₃(1:9) R_f: 0.5)로서 수득하였다.

실시예 A105의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(8㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(합성은 실시예 A106에 기술됨)(0.104㎎, 0.348mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.193㎖, 1.39mmol, 4.0당량)를 첨가한 후, 페닐 3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로프로필)페닐카바메이트(0.10㎎, 0.355mmol, 1.02당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 CC(용리액 EtOAc/사이클로헥산 1:2)로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로프로필)페닐)우레아(104㎎; 65%)를 수득하였다.

실시예 A106의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-우레아

단계 1 내지 3: 실시예 A101의 합성에 대해 기술된 바와 같다.

단계 4: 밀폐된 관에서, 톨루엔(50㎖) 중의 (1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로폭시)(3급-부틸)디메틸실란(4.0g, 11.59mmol, 1.0당량)의 탈기된 현탁액에 BINAP(0.261g, 0.347mmol, 0.03당량), 벤조페논 이민(2.1g, 11.59mmol, 1.0당량), 이어서 Cs₂CO₃(5.64g, 17.38mmol, 1.5당량)을 첨가한 후, Pd₂(dba)₃(0.138g, 0.15mmol, 0.013당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(120㎖)로 희석하고, 물(25㎖ x 2), 염수(25㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜, 4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-N-(디페닐메틸렌)-3-플루오로아닐린(4.8g)을 조악한 황색 오일(TLC 시스템: EtOAc/PE(1:49), R_f: 0.75)로서 수득하였다.

단계 5: THF(10㎖) 중의 4-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로필)-N-(디페닐메틸렌)-3-플루오로아닐린(4.5㎎, 10.11mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 1N HCl(20㎖)을 첨가하고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 수성 층을 1N 수성 NaOH(30㎖)로 염기성화시키고, EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수(20㎖)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시키고; 수득된 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-(4-아미노-2-플루오로페닐)사이클로프로판올(0.7g, 49%, 황색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.25)을 수득하였다.

단계 6: 아세톤(10㎖) 중의 1-(4-아미노-2-플루오로페닐)사이클로프로판올(0.7㎎, 4.19mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 피리딘(0.33㎖, 4.19mmol, 1.0당량) 및 페닐 클로로포르메이트(0.5㎖, 4.19mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(10㎖ x 2)로 희석하고, EtOAc(25㎖), 염수(10㎖)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시키고; 수득된 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 페닐 3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로프로필)페닐카바메이트(0.9g, 75%, 회백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.6)를 수득하였다.

단계 7: DCM(5㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.141㎎, 0.45mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.137㎎, 1.35mmol, 3.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로프로필)-페닐카바메이트(0.130㎎, 0.45mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석하고, 물(10㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc/PE(1:1)를 사용하여 CC로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로프로필)-페닐)우레아(0.0912g; 43%)를 담황색 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(3:1); R_f: 0.45)로서 수득하였다.

실시예 A107의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(8㎖) 중의 페닐 4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐카바메이트(합성은 실시예 A108에 기술됨)(97㎎, 0.34mmol, 1.02당량) 및 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(100㎎, 0.33mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.185㎖, 1.33mmol, 4.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 CC(용리액으로서 EtOAc/사이클로헥산 3:2)로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐)우레아(92㎎; 61%)를 수득하였다.

실시예 A108의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-우레아

단계 1: CH₃CN(10㎖) 중의 4-브로모아닐린(500㎎, 2.92mmol, 1.0당량) 및 K₂CO₃(1.21g, 8.76mmol, 3.0당량)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드(1.24g, 7.30mmol, 2.5당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. K₂CO₃을 여과 제거하고, 여액을 농축시키고, 수득된 조 물질을 EtOAc/PE(1:19)를 사용하는 CC로 정제하여 N,N-디벤질-4-브로모아닐린(900㎎, 87%; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.7)을 수득하였다.

단계 2: -78℃로 냉각된, 건조 THF(20㎖) 중의 N,N-디벤질-4-브로모아닐린(500㎎, 1.42mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 n-BuLi(118g, 1.84mmol, 1.3당량)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 3-옥사타논(103g, 1.43mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 온도를 -20℃로 상승시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH₄Cl(50㎖)로 켄칭시키고, EtOAC(50㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 수득된 조 물질을 EtOAc/PE(1:4)를 사용하는 CC로 정제하여 3-(4-(디벤질아미노)페닐)옥세탄-3-올(320㎎, 65%; TLC 시스템: EtOAc/PE(2:3), R_f: 0.3)을 수득하였다.

단계 3: THF(50㎖) 및 EtOH(50㎖) 중의 3-(4-(디벤질아미노)페닐)옥세탄-3-올(1.5g, 5.217mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 10% Pd/C(300㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 40psi H₂에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜, 3-(4-아미노페닐)옥세탄-3-올(1.1g, 77%; TLC 시스템: EtOAc/PE(7:3), R_f: 0.55)을 수득하였다.

단계 4: 아세톤(20㎖) 중의 3-(4-아미노페닐)옥세탄-3-올(1.19g, 6.66mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서피리딘(1.05g, 13.29mmol, 2.0당량) 및 페닐 클로로포르메이트(1.05g, 6.68mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc/PE(3:7)를 용리액으로서 CC로 정제하여 페닐 4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐카바메이트(1.2g, 63%)를 백색 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(7:3), R_f: 0.7)로서 수득하였다.

단계 5: DCM(10㎖) 중의 페닐 4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐카바메이트(100㎎, 0.35mmol, 1.0당량) 및 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(119.3㎎, 0.35mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(106㎎, 1.049mmol, 3.0당량)를 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(30㎖)으로 희석하고, 물(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 MeOH/CHCl₃(1:9)을 사용하는 CC로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐)우레아(100㎎; 61%)를 백색 고체(TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9); R_f: 0.45)로서 수득하였다.

실시예 A109의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(8㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(96㎎, 0.32mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.178㎖, 1.28mmol, 4.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐카바메이트(99㎎, 0.33mmol, 1.02당량)를 첨가하고, 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 CC(용리액으로서 EtOAc/사이클로헥산 1:1)로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐)우레아(116㎎; 77%)를 수득하였다.

실시예 A110의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(10㎖) 중의 4-브로모-3-플루오로아닐린(10.0g, 52.6mmol, 1.0당량) 및 K₂CO₃(21.7g, 157.8mmol, 3.0당량)의 현탁액에 벤질 브로마이드(19.8g, 115.8mmol, 2.2당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, PE(100㎖)로 세척하여, N,N-디벤질-4-브로모-3-플루오로아닐린(13.8g, 55%; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:9), R_f: 0.6)을 수득하였다.

단계 2: -78℃로 냉각된 건조 THF(150㎖) 중의 N,N-디벤질-4-브로모-3-플루오로아닐린(6.8g, 18.38mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.4g, 22.6mmol, 1.2당량)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-옥사타논(1.32g, 18.38mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH₄Cl(20㎖)로 켄칭시키고, 물(50㎖)로 희석하고, EtOAC(50㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 수득된 조 물질을 EtOAc/PE(2:3)를 사용하는 CC로 정제하여 3-(4-(디벤질아미노)-2-플루오로페닐)옥세탄-3-올(3.0g, 45%; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.45)을 수득하였다.

단계 3: THF(125㎖) 중의 3-(4-(디벤질아미노)-2-플루오로페닐)옥세탄-3-올(2.15g, 5.92mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 아르곤하에 10% Pd/C(0.230g)를 첨가하고, 수소 벌룬 압력하에 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 EtOAc/PE(7:3)를 사용하는 CC로 정제하여 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)옥세탄-3-올(0.9g, 73%; TLC 시스템: EtOAc 100%, R_f: 0.5)을 수득하였다.

단계 4: 아세톤(10㎖) 중의 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)옥세탄-3-올(0.93g, 5.08mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(0.82㎖, 10.16mmol, 2.0당량) 및 페닐 클로로포르메이트(0.7㎖, 5.59mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 EtOAC(25㎖)로 추출하고, 물(15㎖)로 희석하고, 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르(25㎖)로 세척하여, 페닐 3-플루오로-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐카바메이트(0.892g, 59%)를 회백색 고체(TLC 시스템: 100% EtOAc, R_f: 0.55)로서 수득하였다.

단계 5: DCM(5㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.206㎎, 0.66mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.13g, 1.32mmol, 2.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐카바메이트(0.2g, 0.66mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(20㎖)로 추출하고, 물(15㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc/PE(7:3)를 사용하는 CC로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)페닐)우레아(0.075g; 23%)를 회백색 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1); R_f: 0.55)로서 수득하였다.

실시예 A111의 합성: N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드

단계 1: 실시예 A118, 단계 3에 대해 기술된 바와 같다.

단계 2: 0℃에서 THF(250㎖) 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄올(10g, 49.02mmol)의 교반된 용액에 60% NaH(2.93g, 73.53mmol)를 서서히 분획으로 첨가하였다. 첨가 후, 상기 현탁액을 30분 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 1-브로모-2-메톡시 에탄(5㎖, 53.92mmol)을 첨가하고, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄올이 완전히 소모될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉수(100㎖)로 희석하고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 수성 잔류물을 EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하고; 합한 EtOAc 층들을 염수 용액(50㎖)으로 세척하고, 무수 NaSO₄로 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 PE 중 5% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 4-브로모-2-플루오로-1-((2-메톡시에톡시)메틸)벤젠(6g, 47%)을 황색 액체(TLC 용매 시스템: 30% EtOAc-PE; R_f: 0.4)로서 수득하였다.

단계 3: THF(50㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-((2-메톡시에톡시)메틸)벤젠(6.0g, 22.8mmol), 비스피나콜라토디보론(5.8g, 22.8mmol), CH₃COOK(6.7g, 68.4mmol)의 교반된 현탁액을 30분 동안 아르곤 스트림으로 퍼징시킴으로써 탈산소화시키고, Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.5㎎, 0.228mmol)를 첨가하고, 추가로 10분 동안 계속 퍼징시켰다. TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 4-브로모-2-플루오로-1-((2-메톡시에톡시)메틸)벤젠이 완전히 소모될 때까지 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 화합물을 PE 중 10% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(5g, 62%)을 담황색 오일(TLC 용매 시스템: 30% EtOAc-PE; R_f: 0.4)로서 수득하였다.

단계 4: 실시예 A118, 단계 6에 대해 기술된 바와 같다.

단계 5: DMF(50㎖) 중의 2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(5g, 16.129mmol), Cs₂CO₃(15.7g, 48.38mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 아르곤으로 퍼징시킴으로써 탈산소화시키고, Pd(dppf)Cl₂(657㎎, 0.806mmol)를 첨가하고, 계속 퍼징시켰다. 10분 후, 벤질 2-브로모아크릴레이트(4.6g, 19.35mmol)를 첨가하고, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이 완전히 소모될 때까지 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 세척하였다. 여액을 물(2 x 100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 NaSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 PE 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 벤질 2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)아크릴레이트(1.4g, 25%)를 담갈색 오일(TLC 용매 시스템: 30% EtOAc-PE; R_f: 0.4)로서 수득하였다.

단계 6: MeOH(20㎖) 중의 벤질 2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)아크릴레이트(2.8g, 8.139mmol), 10% Pd/C(300㎎)의 현탁액을, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 벤질 2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)아크릴레이트가 완전히 소모될 때까지 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다(벌룬 압력). 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(2 x 15㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 수득된 조 화합물을 PE 중 30% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)프로판산(1.2g, 58%)을 무색 오일(TLC 용매 시스템: 30% EtOAc-PE; R_f: 0.15)로서 수득하였다.

단계 7: 2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)-페닐)프로판산(82.0㎎, 0.321mmol, 1.0당량)의 교반된 DCM(5.0㎖) 용액에 실온에서 DIPEA(0.168㎖, 0.961mmol, 3.0당량), EDCㆍHCl(74.0㎎, 0.387mmol, 1.2당량) 및 HOBt(59.0㎎, 0.387mmol, 1.2당량)를 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(100㎎, 0.321mmol, 1당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 상기 혼합물을 H₂O(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 층들을 분리시키고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/CHCl₃(1:9)을 사용하는 CC로 정제하여 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드(115㎎; 70%, 백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/CHCl₃(1:9), R_f: 0.5)를 수득하였다.

실시예 A117의 합성: N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드

2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판산(합성은 실시예 A118에 기술됨)(60.0㎎, 0.25mmol, 1.0당량)의 교반된 THF/DMF(2.0㎖/0.1㎖) 용액에 실온에서 DIPEA(0.169㎖, 0.13mmol, 4.0당량), TBTU(81㎎, 0.25mmol, 1당량) 및 HOBt(33㎎, 0.25mmol, 1당량)를 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(65㎎, 0.25mmol, 1당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 36시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/사이클로헥산(1:1)을 사용하는 CC로 정제하여 N-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)-프로판아미드(106㎎; 87%)를 수득하였다.

실시예 A118의 합성: N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드

단계 1: 0℃에서 THF(300㎖) 중의 디에틸렌글리콜(30g, 483.87mmol)의 용액에 60% NaH 현탁액(9.67g, 241.93mmol)을 분획으로 서서히 첨가한 후, 벤질 브로마이드(28.9㎖, 241.93mmol)를 첨가한 다음, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 상기 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 빙냉수(100㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 250㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 층들을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 NaSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 PE 중 25% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-(벤질옥시)에탄올(25g, 34%)을 담황색 액체(TLC 용매 시스템: PE 중 40% EtOAc; R_f: 0.3)로서 수득하였다.

단계 2: -10℃ 내지 -5℃에서 DCM(170㎖) 중의 2-(벤질옥시)에탄올(17.0g, 111.84mmol) 및 PPh₃(35.0g, 134.21mmol)의 교반된 용액에, 온도를 -10℃ 내지 -5℃로 유지시키면서 NBS(23.88g, 134.21mmol)를 분획으로 서서히 첨가하였다. 첨가 후, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 화합물을 PE 중 5% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(13.5g, 56.2%)을 담황색 액체(TLC 용매 시스템: PE 중 30% EtOAc; R_f: 0.7)로서 수득하였다.

단계 3: -5℃ 내지 0℃에서 MeOH(100㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로 벤즈알데하이드(15g, 79.36mmol)의 교반된 용액에 NaBH₄(6.0g, 158.73mmol)를 동등한 분획으로 첨가하고, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 빙냉수(100㎖)로 희석하고, 감압하에 농축시켰다. 농축 시 수득된 잔류물을 EtOAc(2 x 200㎖)로 추출하고, 분리시켰다. 합한 EtOAc 층들을 염수 용액(50㎖)으로 세척하고, 무수 NaSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄올(30g, (2개의 배치로부터) 99%)을 무색 오일(TLC 용매 시스템: PE 중 30% EtOAc; R_f: 0.3)로서 수득하였다.

단계 4: 0℃에서 DMF(50㎖) 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄올(5g, 24.509mmol)의 교반된 용액에 NaH(광유 중 60% 현탁액, 1.96g, 49.018mmol)를 분획으로 첨가하였다. 수득된 현탁액에 0℃에서 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(6.32g, 29.41mmol)을 첨가하고, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄올이 완전히 소모될 때까지 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH(5㎖)로 켄칭시키고, 빙냉수(50㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 NaSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 PE 중 5% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-4-브로모-2-플루오로벤젠(4.2g, 51%)을 황색 액체(TLC 용매 시스템: PE 중 30% EtOAc; R_f: 0.6)로서 수득하였다.

단계 5: 1,4-디옥산(50㎖) 중의 1-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-4-브로모-2-플루오로벤젠(14.0g, 41.297mmol), 비스-피나콜라토디보론(20.9g, 82.59mmol), CH₃COOK(8.09g, 82.59mmol)의 현탁액을 30분 동안 아르곤 스트림으로 퍼징시킴으로써 탈산소화시키고, 여기에 Pd(PPh₃)₂Cl₂(2.89g, 4.129mmol)를 첨가하고, 추가로 10분 동안 계속 퍼징시켰다. TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 1-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-4-브로모-2-플루오로벤젠이 완전히 소모될 때까지 상기 반응 혼합물을 100℃에서 30시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 화합물을 PE 중 5% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피(60 내지 120메쉬 플로리실)로 정제하여 2-(4-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(12.5g, 79%)을 담황색 오일(TLC 용매 시스템: PE 중 30% EtOAc; R_f: 0.45)로서 수득하였다.

단계 6: 아세토니트릴(250㎖) 중의 2-브로모아크릴산(25.0g, 166.66mmol), 벤질 브로마이드(21.8.0㎖, 183.32mmol) 및 K₂CO₃(46g, 333.32mmol)의 현탁액을, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 2-브로모아크릴산이 완전히 소모될 때까지 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 PE 중 5% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 벤질 2-브로모아크릴레이트(22g, 53%)를 황색 액체(TLC 용매 시스템: PE 중 5% EtOAc; R_f: 0.7)로서 수득하였다.

단계 7: DMF(150㎖) 중의 2-(4-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(16g, 41.45mmol), Cs₂CO₃(40.5g, 124.35mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 아르곤으로 퍼징시킴으로써 탈산소화시키고, 계속 퍼징시키면서 Pd(dppf)Cl₂(1.69g, 2.072mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 벤질 2-브로모아크릴레이트(15.7g, 62.17mmol)를 첨가하고, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 2-(4-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이 완전히 소모될 때까지 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 물(3 x 200㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 NaSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 PE 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 벤질 2-(4-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-3-플루오로페닐)아크릴레이트(2.8g, 16%)를 담갈색 오일(TLC 용매 시스템: PE 중의 10% EtOAc; R_f: 0.3)로서 수득하였다.

단계 8: EtOAc(20㎖) 중의 벤질 2-(4-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-3-플루오로페닐)아크릴레이트(2.2g, 5.23mmol), 10% Pd(OH)₂(300㎎)의 현탁액을, TLC 분석에 의해 확인된 바와 같이, 벤질 2-(4-((2-(벤질옥시)에톡시)메틸)-3-플루오로페닐)아크릴레이트가 완전히 소모될 때까지 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다(벌룬 압력). 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH(2 x 15㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 수득된 조 화합물을 EtOAc(30㎖) 중에 용해시킴으로써 정제하고, 10% NaHCO₃ 수용액(12㎖)과 함께 진탕시켰다. EtOAc 층을 분리시키고; 수성 층을 시트르산 수용액으로 산성화시키고(pH 약 5), EtOAc(2x 30㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 NaSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판산(450㎎, 36%)을 무색 오일(TLC 용매 시스템: 100% EtOAc; R_f: 0.15)로서 수득하였다.

단계 9: 2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)-페닐)프로판산(116.0㎎, 0.481mmol, 1.0당량)의 교반된 DCM(5.0㎖) 용액에 DIPEA(0.34㎖, 1.924mmol, 4.0당량), EDCㆍHCl(76.5㎎, 0.4mmol, 1.2당량) 및 HOBt(61.0㎎, 0.4mmol, 1.2당량)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(150㎎, 0.481mmol, 1당량)을 첨가하고, 상기 반응 물질을 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 물질을 H₂O(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 분리시키고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/PE(55:45)를 사용하는 CC로 정제하여 N-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드(85㎎; 35%, 담황색 반고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(4:1) R_f: 0.3)를 수득하였다.

실시예 A124의 합성: N-((3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드

단계 1: 디클로로메탄(30㎖) 중의 3급-부틸 (3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(501㎎, 1.98mmol, 1당량), 4-플루오로페닐보론산(554㎎, 3.96mmol, 2당량) 및 구리 아세테이트(541㎎, 2.97mmol, 1.5당량)의 혼합물에 피리딘(315㎎, 0.315㎖, 3.96mmol, 2당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 공기의 존재하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(250㎖)으로 세척하고, 여액의 용매를 증발시켜, 3급-부틸 (3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(232㎎, 34%)를 수득하였다.

단계 2: 디클로로메탄 3㎖에 3급-부틸 (3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(232㎎, 0.668mmol, 1당량)를 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.496㎎, 0.331㎖, 6.5당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 탄산나트륨(c = 1mol/ℓ)으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 (3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(127㎎)을 수득하였다.

단계 3: THF/DMF(1/20, v/v, 2㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(60㎎, 0.25mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판산(61㎎, 0.25mmol, 1당량), HOBt(35㎎, 0.25mmol, 1당량), TBTU(80㎎, 0.25mmol, 1당량) 및 DIPEA(0.168㎖, 127㎎, 1.01mmol, 4당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/사이클로헥산(1:2))로 정제하여 N-((3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드(93㎎, 78%)를 수득하였다.

실시예 A125의 합성: N-((3-3급-부틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드

단계 1: 디클로로메탄(30㎖) 중의 3급-부틸 (3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(501㎎, 1.98mmol, 1당량), 3-(트리플루오로메톡시)-페닐보론산(814㎎, 3.96mmol, 2당량) 및 구리 아세테이트(541㎎, 2.97mmol, 1.5당량)의 혼합물에 피리딘(315㎎, 0.315㎖, 3.96mmol, 2당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 공기의 존재하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(250㎖)으로 세척하고, 여액의 용매를 증발시켜, 3급-부틸 (3-3급-부틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(294㎎, 36%)를 수득하였다.

단계 2: 디옥산 4.7㎖에 3급-부틸 (3-3급-부틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(294㎎, 0.711mmol, 1당량)를 용해시키고, 디옥산 중 염화수소(1.16㎖, c = 4mol/ℓ, 4.62mmol, 6.5당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 증발시키고, 생성물을 에테르/펜탄(7㎖, 1/2.5, v/v) 중에서 침전시켰다. 상기 침전물을 여과 제거하고, n-펜탄(2 x 5㎖)으로 세척하고, 건조시켜, (3-3급-부틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(119㎎, 48%)를 수득하였다.

단계 3: THF/DMF(1/20, v/v, 3㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(119㎎, 0.351mmol, 1당량)의 교반된 용액에 2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판산(84㎎, 0.35mmol, 1당량), HOBt(49㎎, 0.35mmol, 1당량), TBTU(112㎎, 0.351mmol, 1당량) 및 DIPEA(0.234㎖, 178㎎, 1.40mmol, 4당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/사이클로헥산(1:2))로 정제하여 N-((3-3급-부틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드(137㎎, 73%)를 수득하였다.

실시예 A126의 합성: N-((1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드

단계 1: 디클로로메탄(14㎖) 중의 3급-부틸 (3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(251㎎, 0.946mmol, 1당량), 3,5-디플루오로페닐보론산(299㎎, 1.89mmol, 2당량) 및 구리 아세테이트(258㎎, 1.49mmol, 1.5당량)의 혼합물에 피리딘(151㎎, 0.151㎖, 1.89mmol, 2당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 공기의 존재하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(250㎖)으로 세척하고, 여액의 용매를 증발시켜, 3급-부틸 (1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(214㎎, 60%)를 수득하였다.

단계 2: 디옥산 4㎖에 3급-부틸 (1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(214㎎, 0.567mmol, 1당량)를 용해시키고, 디옥산 중 염화수소(0.923㎖, c = 4mol/ℓ, 3.69mmol, 6.5당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과 제거하고, 디옥산(2 x 15㎖)으로 세척하고, 건조시켜, (1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(139㎎, 78%)를 수득하였다.

단계 3: THF/DMF(1/20, v/v, 0.5㎖) 중의 (1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(16㎎, 0.050mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판산(11㎎, 0.050mmol, 1당량), HOBt(7㎎, 0.05mmol, 1당량), TBTU(16㎎, 0.050mmol, 1당량) 및 DIPEA(0.033㎖, 25㎎, 0.20mmol, 4당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/사이클로헥산(1:1))로 정제하여 N-((1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)프로판아미드(23㎎, 92%)를 수득하였다.

실시예 A127의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아

단계 1: 실시예 A59, 단계 1에 기술된 바와 같다.

단계 2: (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(9g, 52.6mmol, 1당량)을 함유하는 DCM(100㎖)의 냉각(0℃) 및 교반된 용액에 트리페닐포스핀(16.5g, 63.1mmol, 1.2당량)을 첨가한 후, NBS(11.24g, 63.1mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 증발시키고, 상기 잔류물을 PE/EtOAc(9:1)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-니트로벤젠(10.50g, 85%; TLC 시스템: PE/EtOAc(7:3), R_f: 0.6)을 수득하였다.

단계 3: 에틸렌 글리콜(90㎖) 중의 60% NaH(1.39g, 57.8mmol, 1.5당량)의 냉각(0℃)된 현탁액에 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-니트로벤젠(9.0g, 38.6mmol, 1당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖ x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층들을 수집하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc(7:3)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-(2-플루오로-4-니트로벤질옥시)에탄올(5g, 67%, 오일; TLC 시스템: PE/ EtOAc(3:2), R_f: 0.3)을 수득하였다.

단계 4: 2-(2-플루오로-4-니트로벤질옥시)에탄올(5.0g, 1.0당량)의 교반된 THF(50㎖) 용액에 10% Pd/C를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H₂ 가스 벌룬하에 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc(3:2)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-(4-아미노-2-플루오로벤질옥시)에탄올(3.0g, 60%, 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:2), R_f: 0.3.)을 수득하였다.

단계 5: 아세톤(25㎖) 중의 2-(4-아미노-2-플루오로벤질옥시)에탄올(2.5g, 13.5mmol, 1당량)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(3.26㎖, 40.5mmol, 3당량)에 이어, 페닐 클로로포르메이트(1.7㎖, 13.5mmol, 1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/PE(7:13)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-(4-(벤조일옥시아미노)-2-플루오로벤질옥시)에탄올(2.8g, 70%, 백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.4)을 수득하였다.

단계 6: DCM(2.0㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(102㎎, 0.327mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 Et₃N(0.09㎖, 0.654mmol, 2.0당량)에 이어, 2-(4-(벤조일옥시아미노)-2-플루오로벤질옥시)에탄올(100㎎, 0.327mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(2㎖)로 세척하고, 용매를 증발시켜, 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)-메틸)페닐)우레아(80㎎; 50%, 회백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/ PE (3:2), R_f: 0.2)를 수득하였다.

실시예 A128의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아

단계 1: 실시예 A59, 단계 1에 기술된 바와 같다.

단계 2: 실시예 A127, 단계 2에 기술된 바와 같다.

단계 3: 메톡시에탄올(100㎖) 중의 K₂CO₃(8.8g, 64.0mmol, 1.5당량)의 현탁액에 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-니트로벤젠(10.0g, 42.0mmol, 1당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖ x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층들을 수집하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc(17:3)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-플루오로-1-((2-메톡시에톡시)메틸)-4-니트로벤젠(4g, 40%)을 오일(TLC 시스템: PE/ EtOAc(7:3), R_f: 0.5)로서 수득하였다.

단계 4: THF(50㎖) 중의 2-플루오로-1-((2-메톡시에톡시)메틸)-4-니트로벤젠(4.0g, 1.0당량)의 교반된 용액에 10% Pd-C를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H₂ 가스 벌룬하에 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 용매를 증발시켜, 3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)아닐린(2.50g, 72%)을 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.3)로서 수득하였다.

단계 5: 아세톤(25㎖) 중의 3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)아닐린(2.5g, 13.0mmol, 1당량)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(3.15㎖, 39.0mmol, 3당량)에 이어, 페닐 클로로포르메이트(1.64㎖, 13.0mmol, 1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/PE(3:7)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 O-벤조일-N-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)하이드록실아민을 백색 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.4)로서 수득하였다.

단계 6: DCM(2.0㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(80㎎, 0.256mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.07㎖, 0.512mmol, 2.0당량)에 이어, O-벤조일-N-(3-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)하이드록실아민(80.1㎎, 0.256mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, DCM(2㎖)으로 세척하고, 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-((2-메톡시-에톡시)메틸)페닐)우레아(70㎎; 55%, 백색 고체) (TLC 시스템: EtOAc/PE(3:2); R_f: 0.2)를 수득하였다.

실시예 A129의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(7㎖) 중의 ((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(108㎎, 0.409mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 TEA(0.266㎖, 0.1:64mmol, 4.0당량)에 이어, 2-(4-(벤조일옥시아미노)-2-플루오로벤질옥시)에탄올(133㎎, 0.438mmol, 1.07당량)을 환류하에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 CC(EtOAc/헥산 2:1)로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)우레아(96㎎; 49%)를 수득하였다.

실시예 A133의 합성: 1-[[2-(2,3-디클로로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(7㎖) 중의 (1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(101㎎, 0.291mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 TEA(0.266㎖, 0.164mmol, 4.0당량)에 이어, 2-(4-(벤조일옥시아미노)-2-플루오로벤질옥시)에탄올(90㎎, 0.297mmol, 1.07당량)을 환류하에 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 CC(EtOAc/사이클로헥산 2:1)로 정제하여 1-((1-(2,3-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)우레아(101㎎; 67%)를 수득하였다.

실시예 A134의 합성: 1-((3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)우레아

단계 2: 디클로로메탄 3㎖에 3급-부틸 (3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(232㎎, 0.668mmol, 1당량)를 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.496㎎, 0.331mmol, 6.5당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 탄산나트륨(c = 1mol/ℓ)으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 (3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(127㎎)을 수득하였다.

단계 3: 아세토니트릴(6㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(60㎎, 0.247mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 TEA(0.136㎖, 99㎎, 0.986mmol, 4.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)-페닐카바메이트(76㎎, 0.252mmol, 1.02당량)를 첨가하고, 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산(1:2))로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)우레아(83㎎, 73%)를 수득하였다.

실시예 A135의 합성: 1-((1-(3-에톡시-5-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)우레아

단계 1: 디클로로메탄 중의 3급-부틸 (3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(251㎎, 0.947mmol, 1당량), 3-에톡시-5-메틸페닐보론산(341㎎, 1.89mmol, 2당량) 및 구리 아세테이트(259㎎, 1.42mmol, 1.5당량)의 혼합물에 피리딘(151㎎, 0.151㎖, 1.89mmol, 2당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 250㎖로 세척하고, 여액을 증발시켜, 3급-부틸 (1-(3-에톡시-5-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(354㎎, 94%)를 수득하였다.

단계 2: 디옥산 6㎖에 3급-부틸 (1-(3-에톡시-5-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸카바메이트(354㎎, 0.886mmol)를 용해시키고, 디옥산 중 염화수소(1.44㎖, c = 4mol/ℓ, 5.76mmol, 6.5당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 디옥산(2 x 15㎖)으로 세척하고, 건조시켜, (1-(3-에톡시-5-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(211㎎, 71%)를 수득하였다.

단계 3: 아세토니트릴(7㎖) 중의 (1-(3-에톡시-5-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(100㎎, 0.300mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 TEA(0.166㎖, 1.20mmol, 4.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)-페닐카바메이트(93㎎, 0.306mmol, 1.02당량)를 첨가하고, 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산(1:1))로 정제하여 1-((1-(3-에톡시-5-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-((2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)우레아(60㎎, 39%)를 수득하였다.

실시예 A140의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(9㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(합성은 실시예 A141에 기술됨)(102㎎, 0.387mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 TEA(0.214㎖, 1.55mmol, 4.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)페닐카바메이트(108㎎, 0.395mmol, 1.02당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산(2:1)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)페닐)우레아(159㎎; 92%, 백색 고체)를 수득하였다.

실시예 A138의 합성: N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드

단계 1: 메탄올 25㎖ 중의 1(2.5g, 13.7mmol)의 교반된 용액에, 빙냉하에, 염화티오닐(1.5㎖, 20.5mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 메탄올을 증류시키고, 물 30㎖를 첨가하였다. 분리된 에스테르를 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액 15㎖, 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(Mg₂SO₄), 에틸 아세테이트를 증발시키고, CC로 정제하여 생성물(2.23g)을 황색 오일로서 83% 수율로 수득하였다.

단계 2: MeCN(20㎖) 중의 p-TsOHㆍH₂O(6.45g, 34mmol)의 용액에 2(11.3mmol)를 첨가하였다. 수득된 현탁액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 여기에 H₂O 중의 NaNO₂(1.56g, 22.6mmol) 및 KI(4.69g, 28.3mmol)의 용액을 점진적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 20℃로 되도록 하고, 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 H₂O(50㎖), NaHCO₃(1M; pH = 9 내지 10까지) 및 Na₂S₂O₃(2M, 10㎖)을 첨가하였다. 침전된 방향족 요오드화물을 여과 제거하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(1.43g)을 황색 오일로서 42% 수율로 수득하였다.

단계 3: Pd(PPh₃)₄(0.231mmol), LiCl(5.56mmol) 및 DMF(15.00㎖)를 함유하는 100-㎖ 환저 플라스크를 질소 가스로 수회 퍼징시켰다. 이어서, 상기 플라스크에 3(4.63mmol) 및 트리부틸(비닐)주석(5.56mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 포화 CsF₂ 용액 10㎖로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트 및 실리카 겔을 통해 여과하고, EtOAc 50㎖(3회)로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Mg₂SO₄), 진공 중에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc/n-헥산을 용매 시스템으로서 사용하는 CC로 정제하여 목적 생성물 4를 황색 오일로서 83% 수율(800㎎)로 수득하였다.

단계 4: THF(5㎖) 중의 4(800㎎, 3.84mmol)의 용액에 THF 및 H₂O(1:1)의 혼합 용매 10㎖ 및 LiOHㆍH₂O(403㎎, 9.61mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 H₂O(50㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 냉각시키고, 묽은 HCl에 의해 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Mg₂SO₄), 진공 중에서 농축시켰다. 5(748mg)가 황색 오일로서 99% 수율로 수득되었다. 상기 생성물은 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.

단계 5: DCM 중의 카복실산 5(748㎎, 3.85mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, EDC(1.05당량), HOBt(1.05당량), TEA(3당량) 및 6(1당량)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 포화 NaHCO₃ 용액(30㎖), 0.5N HCl(30㎖), 및 이어서 물(30㎖)로 연속해서 세척하고, Mg₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, CC로 정제하여 7(1.04g)을 회백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다.

단계 6: THF 중 2M BH₃ㆍSMe₂(0.53㎖) 중의 화합물 7(259㎎, 0.59mmol)을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 1N NaOH 용액(1.6㎖)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 30% H₂O₂ 용액(1.2㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30㎖)를 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 물(30㎖), 포화 NaCO₃(30㎖), 포화 NaCl(30㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시킨 후, 조 생성물을 CC로 정제하여 8(131㎎)을 백색 고체로서 47% 수율로 수득하였다.

실시예 A141의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-우레아

단계 1: DMF(30㎖) 중의 디메틸 말로네이트(6.22g, 47.1mmol, 1.5당량)의 교반된 용액에 K₂CO₃(8.70g, 63mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 30분 동안 50℃로 가열하고, 이때 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(5.0g, 31.4mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 K₂CO₃을 제거하고, DMF를 진공하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜, 디메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)말로네이트(6.5g, 76%)를 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.50)로서 수득하였다.

단계 2: DMSO(30㎖) 중의 디메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)말로네이트(5.0g, 18.5mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 NaCl(1.07g, 18.5mmol, 1.0당량) 및 물(0.5㎖)을 첨가하고, 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖ x 2)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 상기 조 잔류물을 PE/EtOAc(19:1)를 사용하는 CC로 정제하여 메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트(2.5g, 64%)를 점성 오일(TLC 시스템: EtOAc/PE(1:4), R_f: 0.55)로서 수득하였다.

단계 3: 메탄올(30㎖) 중의 메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트(3.0g, 14.0mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 NaBH₄(2.08g, 36.3mmol, 4.0당량)를 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 물(30㎖)로 희석하고, pH를 2N HCl에 의해 중성이 되도록 조절하고, 상기 혼합물을 EtOAc(50㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)에탄올(2.0g, 77%)을 점성 오일(TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.3)로서 수득하였다.

단계 4: 에탄올(10㎖) 중의 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)에탄올(200㎎, 0.94mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 10% Pd/C(50㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 H₂ 가스 벌룬하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층에 통과시키고, 여액의 용매를 증발시켜, 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)에탄올(130㎎, 75%)을 점성 오일(TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.2)로서 수득하였다.

단계 5: 아세톤(50㎖) 중의 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)에탄올(1.3g, 8.38mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(1.32g, 16.7mmol, 2.0당량) 및 페닐 클로로포르메이트(1.45g, 9.23mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(100㎖)에 이어, 염수로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)를 사용하는 CC로 정제하여 페닐 3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)페닐카바메이트(1.5g, 65%, 백색 고체)(TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.3)를 수득하였다.

단계 6: THF(10㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(227㎎, 0.73mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(147㎎, 1.45mmol, 2.0당량)에 이어, 페닐 3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)페닐카바메이트(200㎎, 0.73mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 중성 알루미나를 사용하는 CC(용리액: EtOAc/PE(3:2))에 이어, 제조용 HPLC로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)페닐)우레아(150㎎; 45%, 백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:2); R_f: 0.2)를 수득하였다.

실시예 A151의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-플루오로-페닐]-우레아

단계 1: 무수 THF 중의 1(1g, 4.54mmol)의 교반된 용액에 실온에서 염화리튬(962㎎, 22.7mmol), Pd(PPh₃)₄(524㎎, 0.454mmol) 및 트리부틸비닐 주석(1.59㎖, 5.45mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과한 후, 여액의 용매를 진공하에 감소시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여액의 용매를 저압하에 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(285㎎)를 38% 수율로 제조하였다.

단계 2: 공용매로서의 물 및 아세톤 중의 2(285㎎, 1.70mmol)의 교반된 용액에 H₂O 중 0.5% OsO₄ 및 H₂O 중 50% NMO를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여액의 용매를 저압하에 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(262㎎, 76%)을 수득하였다.

단계 3: DCM 중의 3(262㎎, 1.30mmol)의 교반된 용액에 p-TsOHㆍH₂O(247㎎, 1.30mmol) 및 2,2-디메톡시프로판(0.32㎖, 2.60mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여액의 용매를 저압하에 제거하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4(262㎎, 83%)를 제조하였다.

단계 4: 출발 물질 4(262㎎, 1.09mmol)를 MeOH 중에 용해시켰다. 여기에 Pd/C(26㎎)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 H₂하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 상기 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 목적 화합물 5(227㎎, 99%)를 수득하였다.

단계 5: 화합물 5(227㎎, 1.07mmol)를 MeCN 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 피리딘(0.09㎖, 1.18mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.15㎖, 1.18mmol)에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 6(403㎎, 99%)을 수득하였다.

단계 6: DMF 중의 화합물 6(150㎎, 0.45mmol)의 용액에 실온에서 DMAP(55㎎, 0.45mmol) 및 아민 7(125㎎, 0.45mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새(약 12 내지 15시간) 50℃로 가열하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 CC로 정제하여 순수한 화합물 8(213㎎, 92%)을 제조하였다.

단계 7: 물 중의 8(78㎎, 0.20mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl(0.1㎖)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 9(55㎎, 76%)를 수득하였다.

실시예 A152의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(9㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(합성은 실시예 A153에 기술됨)(102㎎, 0.387mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.2145㎖, 1.55mmol, 4.0당량)에 이어, 페닐 4-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-3-플루오로페닐카바메이트(120㎎, 0.395mmol, 1.02당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-3-플루오로페닐)우레아(162㎎; 88%)를 수득하였다.

실시예 A153의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-페닐]-우레아

단계 1: 실시예 A141, 단계 1에 기술된 바와 같다.

단계 2: 디메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)말로네이트(4.0g, 14.76mmol, 1.0당량)의 교반된 에탄올 용액(40㎖)에 10% Pd-C(400㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 H₂ 가스 벌룬하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트 층에 통과시키고, 여액의 용매를 증발시켜, 디메틸 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)말로네이트(3.2g, 87%, 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.3)를 수득하였다.

단계 3: 아세톤(30㎖) 중의 디메틸 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)말로네이트(3.0g, 12.448mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(3.0㎖, 37.344mmol, 3.0당량) 및 페닐 클로로포르메이트(1.89㎖, 14.937mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 디메틸 2-(2-플루오로-4-(페녹시카보닐아미노)페닐)말로네이트(3.5g, 78%, 백색 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.5)를 수득하였다.

단계 4: 에탄올(15㎖) 및 THF(15㎖) 중의 디메틸 2-(2-플루오로-4-(페녹시카보닐아미노)-페닐)말로네이트(3.0g, 8.31mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 NaBH₄(621㎎, 16.62mmol, 2.0당량)에 이어, 염화리튬(705g, 16.62mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 MeOH/DCM(1:19)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 페닐 4-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-3-플루오로페닐카바메이트(482㎎, 19%, 백색 고체; TLC 시스템: MeOH/DCM(1:9), R_f: 0.6)를 수득하였다.

단계 5: DMF(5㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(153㎎, 0.4918mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.205㎖, 1.4754mmol, 3.0당량)에 이어, 페닐 4-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-3-플루오로페닐카바메이트(150㎎, 0.4918mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(10㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 상기 조 물질을 MeOH/CHCl₃(1:19)을 용리액으로서 사용하는 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-3-플루오로페닐)우레아(85.5mg; 36%)를 회백색 고체(TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9); R_f: 0.5)로서 수득하였다.

실시예 A154의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸-에틸]-페닐]-우레아

단계 1: 실시예 A141, 단계 1에 기술된 바와 같다.

단계 2: DMF(5㎖) 중의 디메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)말로네이트(200㎎, 0.73mmol, 1.0당량) 및 K₂CO₃(204㎎, 1.47mmol, 2.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 요오드화메틸(210㎎, 1.47mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. K₂CO₃을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고,용매를 증발시켜, 디메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-메틸말로네이트(150㎎, 71%; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:9), R_f: 0.4)를 수득하였다.

단계 3: 메탄올(20㎖) 중의 디메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-메틸말로네이트(1.0g, 3.50mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 NaBH₄(0.67㎎, 17.63mmol, 5.0당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 조 물질을 EtOAc/PE(2:3)를 사용하는 CC로 정제하여 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(400㎎, 50%; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.3)을 수득하였다.

단계 4: 에탄올 중의 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(100㎎, 0.34mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 10% Pd/C(30㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 가스 벌룬 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜, 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(65㎎, 76%; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.4)을 수득하였다.

단계 5: 아세톤(50㎖) 중의 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(1.5g, 7.53mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(1.2g, 15.18mmol, 2.0당량) 및 페닐 클로로포르메이트(1.3g, 8.28mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 상기 조 생성물을 EtOAc/PE(3:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 CC로 정제하여 페닐 4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-플루오로페닐카바메이트(1.7g, 71%)를 백색 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(7:3), R_f: 0.55)로서 수득하였다.

단계 6: DMF(10㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(195㎎, 0.62mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(190㎎, 1.24mmol, 2.0당량)에 이어, 페닐 4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-플루오로페닐카바메이트(200㎎, 0.62mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH/CHCl₃(0.5:9.5)을 용리액으로서 사용하는 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-플루오로페닐)우레아(170㎎; 54%)를 백색 고체(TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9); R_f: 0.45)로서 수득하였다.

실시예 A155의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸-에틸]-페닐]-우레아

단계 1: DMF(100㎖) 및 K₂CO₃(29.36g, 212.76mmol, 3.0당량) 중의 디메틸 말로네이트(9.77㎖, 85.07mmol, 1.2당량)의 현탁액에 실온에서 1-플루오로-4-니트로벤젠(7.51㎖, 70.91mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층들을 수집하고, 냉수(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 상기 조 생성물을 n-펜탄(50㎖)으로 세척하고, 디메틸 2-(4-니트로페닐)말로네이트(14g, 78%)를 담황색 고체(TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.50)로서 수득하였다.

단계 2: DMF(40㎖) 중의 디메틸 2-(4-니트로페닐)말로네이트(10g, 39.52mmol, 1.0당량) 및 K₂CO₃(10.9g, 79.05mmol, 2.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 요오드화메틸(4.94㎖, 79.05mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. K₂CO₃을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 물(80㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 80㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 디메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)말로네이트(7g, 66%; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R _f : 0.5)를 수득하였다.

단계 3: 메탄올(50㎖) 중의 디메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)말로네이트(5g, 18.72mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 NaBH₄(2.12g, 56.17mmol, 3.0당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(50㎖)로 희석하였다. 상기 생성물을 EtOAc(2 x 60㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 조 물질을 EtOAc/PE(1:1)를 사용하는 CC로 정제하여 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로판-1,3-디올(1.6g, 40%; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R _f : 0.2)을 수득하였다.

단계 4: 에탄올(30㎖) 중의 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로판-1,3-디올(1.2g, 5.68mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 10% Pd/C(300㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 가스 벌룬 분위기하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜, 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(1g, 97%; TLC 시스템: 클로로포름/MeOH(9:1); R _f : 0.3)을 수득하였다.

단계 5: 포화 수성 NaHCO₃(4㎖), 물(2㎖) 및 THF(4㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판-1,3-디올(1g, 5.52mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 페닐 클로로포르메이트(0.76㎖, 6.08mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 상기 조 생성물을 클로로포름/MeOH(95:5)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 페닐 4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐카바메이트(1.1g, 60%)를 백색 고체(TLC 시스템: 클로로포름-MeOH; 9:1; R _f : 0.4)로서 수득하였다.

단계 6: DMF(5㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(103㎎, 0.33mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 TEA(0.092㎖, 0.66mmol, 2.0당량)에 이어, 페닐 4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐카바메이트(100㎎, 0.33mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH/CHCl₃(0.5: 9.5)을 용리액으로서 사용하는 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐)우레아(105㎎; 65%)를 백색 고체(TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9), R_f: 0.3)로서 수득하였다.

실시예 A156의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸-에틸]-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(7㎖) 중의 (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(합성은 실시예 A154에 기술됨)(80㎎, 0.31mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.17㎖, 1.2mmol, 4당량)에 이어, 페닐 4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-플루오로페닐카바메이트(99㎎, 0.31mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/n-헥산(4:1)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-플루오로페닐)우레아(112㎎; 75%)를 수득하였다.

실시예 A157의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸-에틸]-페닐]-우레아

단계 1: MeCN(7㎖) 중의 (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(80㎎, 0.31mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 TEA(0.17㎖, 1.2mmol, 4당량)에 이어, 페닐 4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐카바메이트(94㎎, 0.31mmol, 1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc/n-헥산(1:1)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐)우레아(106㎎; 73%)를 수득하였다.

실시예 A158의 합성: 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-[1,2-디하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-페닐]-우레아

단계 1: 2-(4-니트로페닐)아세트산(10.0g, 55.202mmol, 1.0당량)의 교반된 MeOH(100㎖) 용액에 0℃에서 10분 동안 SOCl₂(6.7㎖, 110.045mmol, 2.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 과량의 SOCl₂를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAC(50㎖) 중에 용해시키고, 물, 포화(수성) NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켜, 메틸 2-(4-니트로페닐)아세테이트(10.5g, 98%, 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.60)를 수득하였다.

단계 2: DMSO(40㎖) 중의 메틸 2-(4-니트로페닐)아세테이트(8.0g, 40.994mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 실온에서 테트라메틸디아미노메탄(8.38㎖, 61.491mmol, 1.5당량)에 이어, 아세트산 무수물(12.78㎖, 135.17mmol, 3.3당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(40㎖)로 희석하고, 에테르(80㎖ x 2)로 추출하고, 용매를 증발시켰다. 상기 조 생성물을 EtOAc/PE(1:9)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 메틸 2-(4-니트로페닐)아크릴레이트(4.0g, 47%, 고체; TLC 시스템: EtOAc/PE(3:7), R_f: 0.60)를 수득하였다.

단계 3: 에테르(40㎖) 중의 메틸 2-(4-니트로페닐)아크릴레이트(4.0g, 19.323mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 -78℃에서 DIBALH(톨루엔 중 20% 용액)(40㎖, 57.97mmol, 3.0당량)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃로 승온시킨 다음, 상기 혼합물을 물(1.0㎖), NaOH 용액(15%)(3㎖)으로 켄칭시키고, 에테르(20㎖ x 2)로 추출하고, 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc/PE(3:7)를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-올(1.5g, 43%, 오일; TLC 시스템: EtOAc/PE(1:1), R_f: 0.4)을 수득하였다.

단계 4: 물(2.0㎖)을 함유하는 교반된 아세톤(8.0㎖) 용액에 0℃에서 2-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-올(1.5g, 8.379mmol, 1.0당량), 사산화오스뮴(2-메틸-2-프로판올 중 2.5% 용액)(1.4㎖, 0.141mmol, 0.017당량) 및 NMO(50% 수용액)(4㎖, 16.73mmol, 2당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 중 포화 NaHCO₃ 용액(3㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하고, 물(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH/CHCl₃(1:19)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 2-(4-니트로페닐)프로판-1,2,3-트리올(1.1g, 61%, 고체; TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9), R_f: 0.5)을 수득하였다.

단계 5: 에탄올(25㎖) 중의 2-(4-니트로페닐)프로판-1,2,3-트리올(1.1g, 5.164mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 10% Pd/C(200㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 H₂ 가스 벌룬하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층에 통과시키고, 여액의 용매를 증발시켜, 2-(4-아미노페닐)프로판-1,2,3-트리올(900㎎, 95%, 고체; TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9), R_f: 0.3)을 수득하였다.

단계 6: THF/H₂O/포화 NaHCO₃(4㎖:2㎖:4㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)프로판-1,2,3-트리올(900㎎, 4.918mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 페닐 클로로포르메이트(0.68㎖, 5.367mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(20㎖)로 희석하고, 물(20㎖)에 이어 염수로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH/CHCl₃(1:19)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 페닐 4-(1,2,3-트리하이드록시프로판-2-일)페닐카바메이트(900㎎, 60%, 백색 고체; TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:9), R_f: 0.4)를 수득하였다.

단계 7: (1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드(102㎎, 0.33mmol, 1.0당량)의 교반된 THF(10㎖) 용액에 실온에서 TEA(0.1㎖, 0.66mmol, 2.0당량)에 이어, 화합물 페닐 4-(1,2,3-트리하이드록시프로판-2-일)페닐카바메이트(100㎎, 0.33mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 이것을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH/CHCl₃(3:17)을 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-((1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(1,2,3-트리하이드록시프로판-2-일)페닐)우레아(120㎎; 75%, 백색 고체; TLC 시스템: MeOH/CHCl₃(1:4); R_f: 0.3)를 수득하였다.

실시예 A159의 합성: 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-[1,2-디하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-페닐]-우레아

단계 1: (3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄아민(102㎎, 0.387mmol, 1.0당량)의 교반된 MeCN(9㎖) 용액에 실온에서 TEA(0.214㎖, 1.55mmol, 4.0당량)에 이어, 페닐 4-(1,2,3-트리하이드록시프로판-2-일)페닐카바메이트(119㎎, 0.395mmol, 1.02당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반한 후, 이것을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 CC로 정제하여 1-((3-3급-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-(4-(1,2,3-트리하이드록시프로판-2-일)페닐)우레아(122㎎; 67%)를 수득하였다.

질량 분석 데이터가 하기 예시적 화합물들에 대해 예로서 아래에 제시된다(표 1):

약리학적 방법

I. 바닐로이드 수용체 1(VRI/TRPV1 수용체)에 대해 수행된 기능성 시험

래트-종 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 대한 시험 물질들의 작용적 또는 길항적 효과는 하기 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 이 검정에서, 수용체 채널을 통한 Ca²⁺의 유입은 형광 영상화 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca²⁺-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands)의 조력하에 정량화된다.

방법:

완전 배지: 10용적% FCS(소 태아 혈청, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany), 열-불활성화됨); 2mM L-글루타민(Sigma, Munich, Germany); 1중량% AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 및 25ng/㎖ NGF 배지(2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)를 갖는 50㎖ HAMS F12 영양소 혼합물(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany).

세포 배양 플레이트: 투명 기재를 갖는, 폴리-D-리신-피복된 블랙 96-웰 플레이트(96 웰 블랙/투명 플레이트, BD Biosciences, Heidelberg, Germany)를 라미닌(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)으로 추가로 피복한다(상기 라미닌은 100㎍/㎖ 농도로 PBS(Ca-Mg-무함유 PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)로 희석됨). 100㎍/㎖의 라미닌 농도를 갖는 분취량을 제거하고, -20℃에서 저장한다. 상기 분취량을 PBS로 라미닌 10㎍/㎖까지 1:10의 비로 희석하고, 상기 용액을 50㎕씩 세포 배양 플레이트의 홈 안에 피펫팅한다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 적어도 2시간 동안 배양하고, 과량의 용액을 흡입 제거하고, 상기 홈을 PBS로 각각 2회 세척한다. 피복된 세포 배양 플레이트를 과량의 PBS(이것은 세포 공급 직전까지 제거되지 않는다)와 함께 저장한다.

세포의 제조:

절두시킨 랫트로부터 척추를 제거하고, 이것을 AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 1용적%(용적 퍼센트)와 혼합된 차가운 HBSS 완충액(행크 완충 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany), 즉 빙욕에 위치된 완충액에 즉시 넣는다. 척추를 세로로 절단하고, 척수관으로부터 근막과 함께 제거한다. 이어서, 배근 신경절(DRG)을 제거하고, 다시 AA 용액 1용적%와 혼합된 차가운 HBSS 완충액 중에 저장한다. 모든 혈액 잔류물 및 척수 신경이 제거된 DRG를, 각각의 경우, 차가운 타입 2 콜라게나제(PAA, Pasching, Austria) 500㎕에 옮기고, 37℃에서 35분 동안 배양한다. 트립신(PAA, Pasching, Austria) 2.5용적%를 첨가한 후, 37℃에서 10분 동안 계속 배양한다. 배양이 완료된 후, 효소 용액을 조심스럽게 피펫팅하고, 남은 DRG 각각에 500㎕의 완전 배지를 첨가한다. DRG를 각각 수회 현탁시키고, 시린지를 사용하여 1번, 12번 및 16번 캐뉼러를 통해 뽑아내고, 완전 배지로 15㎖까지 충전된 50㎖ 팔콘 튜브(Falcon tube)로 옮긴다. 각각의 팔콘 튜브의 내용물을 각각 70㎛ 팔콘 필터 부재를 통해 여과하고, 1,200rpm 및 실온에서 10분 동안 원심분리한다. 수득된 펠렛을 각각 완전 배지 250㎕ 중에 용해시키고, 세포 수를 측정한다.

현탁액 중의 세포 수를 ㎖당 3 x 10⁵로 설정하고, 이 현탁액 150㎕를, 각각의 경우, 상술된 바와 같이 피복된 세포 배양 플레이트의 홈에 도입한다. 배양기에서, 플레이트를 37℃, 5용적% CO₂ 및 95% 상대 습도에서 2일 내지 3일 동안 방치한다. 이어서, 세포를 37℃에서 30분 동안 HBSS 완충액(행크 완충 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) 중의 2μM Fluo-4 및 0.01용적% Pluronic F127(Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)로 부하하고, HBSS 완충액으로 3회 세척하고, 실온에서 추가로 15분 배양 후, FLIPR 검정에서의 Ca²⁺ 측정에 사용한다. 이 경우, 물질 첨가 전후에 Ca²⁺-의존 형광성을 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량화는 경시적으로 최고 형광 강도(FC, 형광 수)를 측정함으로써 수행한다.

FLIPR 검정:

FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 구성된다. 먼저, 시험 화합물(10μM)을 세포 위에 피펫팅하고, Ca²⁺ 유입을 대조군(캅사이신 10μM)과 비교한다. 이것은 10μM 캅사이신(CP) 첨가 후의 Ca²⁺ 신호에 기초하는 활성화(%) 결과를 제공한다. 5분 배양 후, 캅사이신 100nM을 적용하고, 다시 Ca²⁺ 유입을 측정한다.

탈감작 작용제 및 길항제는 Ca²⁺ 유입의 억제를 유도한다. 억제율(%)은 10μM 캅사제핀에 의한 최대 달성가능한 억제와 비교하여 산출된다.

삼중 분석(n=3)을 수행하고, 이들을 적어도 3회의 독립적 실험에서 반복한다(N=4).

화학식 I의 시험 화합물들의 상이한 농도들에 의해 야기되는 치환율로부터 출발하여, 캅사이신의 50% 치환을 야기하는 IC₅₀ 억제 농도를 산출하였다. 시험 물질에 대한 K_i 값은 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)[참조: Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]을 사용하는 전환에 의해 수득하였다.

II. 바닐로이드 수용체 1(VRI/TRPV1 수용체)에 대해 수행된 기능성 시험

바닐로이드 수용체 1(VR1)에 대한 시험 물질들의 작용적 또는 길항적 효과는 또한 하기 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 이 검정에서, 채널을 통한 Ca²⁺의 유입은 형광 영상화 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca²⁺-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands)의 조력하에 정량화된다.

방법:

중국 햄스터 난소 세포(CHO K1 세포, European Collection of Cell Cultures (ECACC) United Kingdom)를 VR1 유전자로 안정하게 형질감염시킨다. 기능성 시험을 위해, 이들 세포들을 투명 기재를 갖는 폴리-D-리신-피복된 블랙 96-웰 플레이트(BD Biosciences, Heidelberg, Germany) 위에 25,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅한다. 세포를 배양 매질(Ham's F12 영양소 혼합물, FCS(소 태아 혈청) 10용적%, L-프롤린 18㎍/㎖) 중에서 밤새 37℃ 및 5% CO₂에서 배양한다. 다음 날, 세포를 Fluo-4(Fluo-4, 2μM, HBSS(행크 완충 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) 중 Pluronic F127, Molecular Probes 0.01용적%)와 함께 37℃에서 30분 동안 배양한다. 이어서, 플레이트를 HBSS 완충액으로 3회 세척하고, 실온에서 15분 동안 추가로 배양한 후, FLIPR 검정에서의 Ca²⁺ 측정에 사용한다. Ca²⁺-의존 형광성을 시험 물질 첨가 전후에 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량화는 경시적으로 최고 형광 강도(FC, 형광 수)를 측정함으로써 수행한다.

FLIPR 검정:

FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 구성된다. 먼저, 시험 화합물(10μM)을 세포 위에 피펫팅하고, Ca²⁺ 유입을 대조군(캅사이신 10μM)과 비교한다(10μM 캅사이신 첨가 후의 Ca²⁺ 신호에 기초하는 활성화(%)). 5분 배양 후, 캅사이신 100nM을 적용하고, 다시 Ca²⁺ 유입을 측정한다.

화학식 I의 시험 화합물들의 상이한 농도들에 의해 야기되는 치환율로부터 출발하여, 캅사이신의 50% 치환을 야기하는 IC₅₀ 억제 농도를 산출하였다. 시험 물질에 대한 K_i 값은 쳉-프루소프 방정식[참조: Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]을 사용하는 전환에 의해 수득하였다.

약리학적 데이터

바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 본 발명에 따른 화합물들의 친화도는 상술된 바와 같이 측정하였다(약리학적 방법 I 또는 II).

본 발명에 따른 화합물들은 VR1/TRPV1 수용체에 대한 우수한 친화도를 나타낸다(표 2 및 3).

표 2 및 3에서, 하기 약어는 다음의 의미를 갖는다:

Cap = 캅사이신

AG = 작용제

기호 "@" 뒤의 값은, 해당 억제율(%)이 측정되었을 때의 농도를 나타낸다.

Claims

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하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
A19 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-우레아;
A21 1-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A27 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A29 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-아세트아미드;
A31 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;
A33 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;
A35 (2R)-N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;
A36 2-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;
A38 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;
A42 N-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;
A44 2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-N-[[2-(3-이소프로필-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;
A45 N-[[5-3급-부틸-2-(4-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-프로피온아미드;
A50 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-페닐]-프로피온아미드;
A54 1-[[5-3급-부틸-2-(3-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A55 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A56 1-[[5-3급-부틸-2-(m-톨릴)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A57 1-[[5-3급-부틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A58 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A59 1-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A60 1-[[2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A63 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A65 1-[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A66 1-[[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A68 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A70 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(m-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A72 1-[[2-(2,3-디메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A78 1-[[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A80 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A82 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-이소프로필-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A83 1-[[2-[3-(디플루오로-메틸)-페닐]-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A95 1-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A96 1-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-우레아;
A97 1-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)-페닐]-3-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-우레아;
A99 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드;
A100 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-프로피온아미드;
A101 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-프로피온아미드;
A102 2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-N-[[2-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;
A104 N-[[2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-프로피온아미드;
A115 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-N-[[2-(3-이소프로필-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드;
A117 N-[[5-3급-부틸-2-(3-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;
A120 (2R)-N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;
A125 N-[[5-3급-부틸-2-[3-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-프로피온아미드;
A133 1-[[2-(2,3-디클로로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-페닐]-우레아;
A137 2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-N-[[2-(3-이소프로필-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-프로피온아미드; 및
A138 N-[[2-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]-메틸]-2-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-프로피온아미드.
제13항의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는,
통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 축삭 손상; 신경퇴행성 질환; 기억 장애; 간질; 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 십이지장 궤양; 위궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 섭식 장애; 약제(medication) 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 또는 약물 의존에 따른 금단 증상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서,
상기 통증은 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증이고;
상기 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환이고;
상기 호흡기 질환은 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환이고;
상기 염증은 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증이고; 및
상기 섭식 장애는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.