BG107510A - Карбоксамидни съединения и тяхното използване като антагонисти на човешки 11 cby рецептор - Google Patents

Карбоксамидни съединения и тяхното използване като антагонисти на човешки 11 cby рецептор Download PDF

Info

Publication number
BG107510A
BG107510A BG107510A BG10751003A BG107510A BG 107510 A BG107510 A BG 107510A BG 107510 A BG107510 A BG 107510A BG 10751003 A BG10751003 A BG 10751003A BG 107510 A BG107510 A BG 107510A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
formula
benzamide
compound
Prior art date
Application number
BG107510A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Johnson
Martin Jones
Catherine O'TOOLE
Geoffrey Stemp
Kevin Thewlis
David Witty
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0018758.3A external-priority patent/GB0018758D0/en
Priority claimed from GB0112544A external-priority patent/GB0112544D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG107510A publication Critical patent/BG107510A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула@@или до негова фармацевтично приемлива сол или солват. Във формулата всеки А е независимо водород, С1-9 алкилова група, евентуално заместена с хидроксил, С1-6 алкокси, С1-6 алкенилова или С1-6 ацилна група или халогенен атом, или хидроксил, CN- или CF3- група; R3 е водород, метил или етил; R4 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероцикленпръстен; Z е О или S атом, или NH-, или CH2- група, или единична връзка при 3-та или 4-та позиция наR4 спрямо карбонилната група; R5 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен,или евентуално заместен, наситен или ненаситен, карбоциклен или хетероциклен пръстен; и Q има формула, в която Y е линейна или разклонена С2-4 алкиленова група, евентуално заместена с хидроксилна група, и Х, R1 и R2 имат значенията, посочени в описанието. Карбоксамидните съединения са антагонисти на човешки рецептор 11СВу.

Description

Област на приложение
Това изобретение се отнася до метод за лечение като се използва антагонист на човешкия 11СВу рецептор; ново терапевтично използване на клас от карбоксамидни съединения, които са антагонисти на човешки 11 СВу рецептор; също до нови съединения в този клас, и до методи за получаване на съединенията.
Предшестващо състояние на техниката
Международна патентна заявка с № на публикацията WO 01/21577 (Takeda Chemical Industries Ltd.) разкрива някои бисарилни съединения като антагонисти на хормон, концентриращ меланин.
WO 98/00401 (Merck & Co. Inc.) разкрива бензамидни производни като пролекарствени средства като антагонисти на фибриногенови рецептори.
Европейски патент ЕР 0 358 118 (Boehringer Mannheim GmbH) разкрива някои бисарилни съединения като инхибитори на еритроцитното агрегиране и полезни в лечението на сърдечно и свързано с кръвообращението заболяване.
Европейска патентна заявка ЕР 0 968 999 (Mitsui Chemical Inc.) разкрива някои анилидни производни, полезни в лечението на аритмия.
WO 99/01127 (SmithKline Beecham) разкрива някои А/-[(амино алкокси)фенил]бензамиди, които са активни като CCR5 рецепторни лиганди, включително съединенията Л/-[4-[2-[бис(1 -метилетил)амино]етокси]-2флуорофенил]-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид и Л/-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]-етокси]-фенил]-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид. Също WO 99/06146 (SmithKline Beecham) разкрива някои заместени анилиди, които са антагонисти на CCR5 рецептора, включително съединенията:
[4-(2-диметиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина,
Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид,
Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид,
Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,
Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,
4-циклохексил-/У-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-циклохексил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-/У-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина.
Същност на изобретението
Настоящото изобретение се основава на откритието, че един клас от карбоксамиди препокриващи се с гореспоменатите бензамиди и анилиди, изненадващо са антагонисти на човешки 11СВу рецептор, разкрит в Nature, 400,261 -265(1999).
Съответно се счита, че тези съединения имат роля в предотвратяването, подобряването или коригирането на дисфункции или заболявания, включително, но не ограничено до, инфекции като бактериална, гъбична, протозойна и вирусна инфекции, особено инфекция причинена от HIV-1 или HIV-2; болка; карциноми; диабет; затлъстяване; нарушения свързани с храненето и пиенето, такива като анорексия и булимия; астма; болест на Parkinson; и остра и застойна сърдечна
недостатъчност; хипотензия; хипертензия; задържане на урина; остеопороза; ангина пекторис; инфаркт на миокарда; язви; алергии; доброкачествена хипертрофия на простатата; психотични и неврологични заболявания, включително мъчително безпокойство, шизофрения, маниакална депресия, делириум, деменция или тежка умствена изостаналост; и дискинезии, като болест на Huntington или синдром на Gilles de la Tourette, измежду другите, споменавани оттук нататък като Заболяванията.
Съгласно настоящото изобретение е предоставен метод за лечение на Заболяванията, който се състои в прилагане на бозайник, страдащ от едно или повече от Заболяванията, на ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол или сол ват, в която:
всеки А е независимо водород, С^балкилова, евентуално заместена с хидроксил, С^балкокси, С!.6алкенилова или С^вацилна група или халогенен атом или хидроксил, CN или CF3 група;
R3 е водород, метил или етил.
За предпочитане R3 е метил.
R4 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен.
Z е О или S атом, или NH или СН2 група, или единична връзка, при 3тата или 4-та позиция на R4 спрямо карбонилната група.
За предпочитане, Z е връзка.
По-предпочитано, Z е връзка при 4-тата позиция на R4 спрямо карбонилната група.
R5 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен, или евентуално заместен, наситен или ненаситен, карбоциклен или хетероциклен пръстен.
За предпочитане, R5 е фенилов пръстен.
R1 /
и Q е -X-Y-N \
R2 (a) където X е О или S атом, за предпочитане О атом;
Y е линейна или разклонена С2.4алкиленова група, за предпочитане С3 алкиленова група, по избор заместена с хидроксилна група, или е С5.6циклоалкиленова група,
R1 и R2 са независимо линеен или разклонен С^алкил, за предпочитане етил; фенил С^алкилова група; или (b) където X е О или S атом;
Y е линейна или разклонена С2.4алкиленова група, евентуално заместена с хидроксилна група,
R1 и R2 са свързани до образуване на 5, 6 или 7-членен пръстен, за предпочитане на 5-членен пръстен, по избор съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от О, S или N, където N или С пръстенни атоми са евентуално заместени с Ra, -CO-Ra, -CO-NH-Ra или CO-O-Ra, където Ra е линейна или разклонена С^алкилова или арилна група; и 5, 6 или 7-членният пръстен е евентуално кондензиран към по избор заместен бензенов пръстен, или пръстенен атом от 5, 6 или 7членния пръстен е по избор свързан с единична връзка или метиленова група към Y; или (c) където X е О или S атом,
Y е С2.4алкиленова група, R1 е С2.4алкиленова група свързана към Y до образуване на 5 или 6 членен пръстен и R2 е линейна или разклонена 6алкилова група; или (d) където X е N атом,
Y е С2.4 алкиленова група, R1 е С2.4алкиленова група свързана към X до образуване на 5 или 6 членен пръстен и R2 е линейна или разклонена С1_6алкилова група.
Алкилови групи, включително алкилови групи, които са част от алкокси, ацилна, и т.н. групи, типично съдържат 1 до 6 въглеродни атома, и могат да бъдат линейни или разклонени, такива като метил, етил, изопропил и трет.-бутил, и евентуално заместени с хидроксил. Арилни групи са типично фенил, но могат да включват бициклени групи като нафтил. Циклоалкиловите групи типично съдържат от 3 до 7 въглеродни атома. Хетероцикличните групи могат да бъдат моноциклени 5 до 7 членни пръстени съдържащи до три хетеро атома, такива като пиридил или имидазол, или бициклени, особено хетероциклени пръстени кондензирани към бензенови пръстени, такива като бензоксазол или бензимидазол. Арилните, циклоалкилови и хетероциклени групи могат да бъдат по избор заместени с до три заместителя, които подходящо могат да бъдат избрани от арил, алкил, алкокси, халоген, хидрокси и циано, или със свързани заместители като диоксиметилен.
Подходящи ароматни пръстени за използване като R4 включват фенил, пиридил, тиенил, фуранил и пиразолил. Подходящи заместители по избор за R4 включват халоген, CF3, С^алкил, С^далкокси. R4 може да има 2 или 3 заместителя, но за предпочитане има само 1 заместител в допълнение към Z, или по-предпочитано е незаместен за разлика от Z. Особено подходящи заместители за R4 включват хлоро, флуоро, трифлуорометил, метил, метокси.
R5 може да бъде моноцикъл, например тиенил, фуранил, имидазолил, оксадиазолил, фенил, пиридинил, циклохексил, пиперидинил, пиперазинил, пиразинил, пиримидинил; или кондензирана бициклена пръстенна система, например нафтил, 3,4-диоксиметилен-фенил, бензофуранил, индолил; или бициклена система, в която моноциклен пръстен има цикличен заместител като оксадиазолил, бензилокси. Подходящи заместители по избор за R5 включват халоген, CF3, CF3O, CHF2O, CN, амино, моно- или ди-Cj.
6алкиламино, С^алкил, Смалкокси, Скачил, Смалкил-Б-, Смалкил-БОг-, Смалкенил, фенил-С^алкил, фенил-Смалкокси. R5 може да има 2 или 3 заместителя, но за предпочитане има само 1 заместител, особено в пара позиция спрямо Z. Особено подходящи заместители за R5 включват хлоро, флуоро, трифлуорометил, циано, амино, метил, етил, трет.-бутил, метокси, ацетил, формил, метилтио, метансулфонил, винил, бензил, бензилокси, водород.
Както за пръстенните заместители А, всички А заместители могат да бъдат водород, но е изгодно не повече от 3 да са водород. Подходящи А заместители включват халоген, С^алкил по избор заместен с хидрокси, Смалкокси, Скачил и Смалкенил.
Особено подходящи А заместители включват С^алкокси, С^алкил, Скачил. За предпочитане заместителите за А включват хлоро, флуоро, метил, етил, хидроксиетил, метокси, формил, ацетил, винил и алил. Попредпочитано заместителите за А включват метокси. Подходящо, А заместителят е съседен на групата Q.
В системата Q, в конфигурация (а) особено подходящи заместители за R1 и R2 включват метил, етил, изопропил, бензил, фенетил. Y специално може да бъде -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН2-СН(СН3)-СН2-. Когато Y е заместен с хидрокси, той може да бъде например -СН2-СН(ОН)-СН2-.
В конфигурация (Ь) на системата Q, пръстенът, образуван чрез свързване на R1 и R2 може да бъде пиролидинил, пиперидинил, азепанил, или имидазолил. Кондензираните пръстени включват индолинил, тетрахидроизохинолинил, тетрахидрохинолинил и бензоазепинил. Когато присъства втори хетероатом, подходящите пръстени включват тиазинил, оксазинил и пиперазинил. Втори N атом може да бъде заместен например с фенил, метил, етил, изопропил или ацетил. Y е типично -(СН2)2-. Пръстенът може да бъде свързан обратно към Y до образуване на хинуклидинилова група.
В конфигурация (с) на системата Q, пръстенът, образуван чрез свързване на R1 към Y може да бъде пиролидинилов или пиперидинилов пръстен. Свързването към Y може да бъде такова, че да създаде пръстен, свързан с единична връзка от пръстенен въглероден атом директно към X или през метиленова или етиленова свързваща група. R2 типично е метил, така че N атом от пръстена е заместен с метил.
В конфигурация (d) на системата Q, пръстенът, образуван чрез свързване на R1 към N е подходящо 5 или 6-членен пръстен, такъв като диазинил или пиперазинил. Y е типично -(СН2)2-. R2 типично е метил, така, че вторият N атом (различен от X) от пръстена е заместен с метил.
В обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (II)
където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2СН2, Z = връзка, R4 = Ph, R5 е или мета, или пара заместен на R4, и R1, R2 и R5 са, както са дефинирани за формула (I).
Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (III)
(HI) където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2, Z = О, СН2 или NH и е или мета или пара заместен на R4, R4 = Ph, R5 е Ph, и R1 и R2 са, както са дефинирани за формула (I).
Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (IV)
където A = Н и OMe, R1 = R2 = iPr, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2( и R4 и
R5 са заместени фенил или хетероцикли, както са дефинирани за формула (I)·
Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула с (V)
(V) където R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2, Z = О, СН2, NH или връзка, R4 = Ph, R5 е Ph или циклохексил (Су), Z е или мета, или пара заместен на R4, и A (R6, R7) и R1, R2 са, както са дефинирани във формула (I).
Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула
където X = Ο, Y = СН2-СН2, R4 = фенил, R5 = фенил или циклохексил (Су), Z = 0, СН2 или връзка, и A (R8, R9), R3 и R1, R2 са, както са дефинирани във формула (I).
Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (VII)
където A = Н и ОМе, X = 0, R3 = Н, R4 = 3-пиридил (по отношение на карбонилната група), R5 = фенил, Z = пара връзка, и R1, R2 са, както са дефинирани във формула (I).
Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (VIII)
където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = О, R4 = фенил, Z = О, СН2 или връзка, R5 = Ph или циклохексил (Су), Y е верига от 3 или 4 въглеродни атома евентуално заместена с хидроксилна група, и R1, R2 са, както са дефинирани във формула (I).
Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (IX)
където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = N, R4 = фенил, Z = пара заместена връзка, R5 = Ph или циклохексил (Су), Y и R2 образуват пиперазинилов пръстен между X и N, и R1 е, както е дефиниран във формула (I).
Предпочитан подклас от съединения за използване в метода за лечение от това изобретение са съединения с формула (I), в която R3 е метил.
Във формула (I) е нова група от съединения, в която R3 е метил или етил. Новите съединения или тяхна сол или сол ват, образуват допълнителен аспект от това изобретение.
Специфична група от нови съединения е клас от съединения с обща формула (VI)
(VI) където R8 и R9 са, както са дефинирани за А във формула (I), R1, R2 и R5 са, както са дефинирани във формула (I), и R3 е метил или етил.
Подходящо R5 е фенил или циклохексил, евентуално заместен с халоген, халоалкил, алкил или алкокси; Z е О, СН2 или единична връзка; R8 и R9 са независимо избрани от водород, халоген, алкил и алкокси; R1 и R2 са алкил или свързани заедно до образуване на пръстен; и R3 е етил или метил.
Друг аспект от това изобретение е клас от нови съединения, или тяхна сол или солват, които са съединенията с формула (I) изключвайки съединенията: /У-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]-2-флуорофенил]-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид,
А/-[4-[2-[бис(1 -метилетил)амино]етокси]фенил]-[1,1 '-бифенил]-4карбоксамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4карбоксилна киселина,
Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид,
Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,
4-циклохексил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-циклохексил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-И -[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4I**;
w карбоксилна киселина.
Един допълнителен аспект от това изобретение са онези съединения от примерите тук, които са нови.
Съединенията с формули (I) до (IX), или техните соли или солвати, са за предпочитане във фармацевтично приемлива или съществено чиста форма. Под фармацевтично приемлива форма се има предвид, inter alia, фармацевтично приемливо ниво на чистота, като се изключват нормалните фармацевтични добавки като разредители и носители, и не се включват материали, считани за токсични при нормални нива на дозите.
Подходящи соли и солвати включват фармацевтично приемливи соли ь- и фармацевтично приемливи солвати.
Подходящи фармацевтично приемливи соли включват метални соли, като например алуминиева, алкално-метални соли като литиева, натриева или калиева, алкалоземно-метални соли като калциева или магнезиева и амониеви или заместени амониеви соли, например тези с нисши алкиламини като триетиламин, хидрокси алкиламини като 2-хидроксиетиламин, бис-(2-хидроксиетил)-амин или три-(2-хидроксиетил)-амин, циклоалкиламини като бициклохексиламин, или с прокаин, дибензилпиперидин, И-бензил-р-фенетиламин, дехидроабиетиламин, Ν,Ν'бисдехидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин или основи от пиридиновия тип като пиридин, колидин, хинин или хинолин.
Подходящи фармацевтично приемливи соли включват също фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли, такива като онези, осигурявани от фармацевтично приемливи неорганични киселини или органични киселини.
Подходящи фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли осигурявани от фармацевтично приемливи неорганични киселини включват сулфат, нитрат, фосфат, борат, хидрохлорид, хидробромид и хидройодид.
Подходящи фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли осигурявани от фармацевтично приемливи органични киселини включват ацетат, тартарат, малеат, фумарат, малонат, цитрат, сукцинат, лактат, оксалат, бензоат, аскорбат, метансулфонат, α-кето глутарат и а-глицерофосфат.
Подходящи фармацевтично приемливи солвати включват хидрати.
Една съществено чиста форма обикновено ще съдържа поне 50 % (като се изключат нормалните фармацевтични добавки), за предпочитане 75 %, по-предпочитано 90 % и още по-предпочитано 95 % от съединението с формула (I) до (IX) или или неговата сол или солват.
Една предпочитана фармацевтично приемлива форма е кристалната форма, включително такава форма във фармацевтичен състав. В случая на соли и солвати допълнителните йонни и солвентни остатъци трябва също да бъдат нетоксични.
Примери на фармацевтично приемливи соли на съединение с формула (I) до (IX) включват киселинните присъединителни соли с обичайните фармацевтични киселини, например, малеинова, солна, бромоводородна, фосфорна, оцетна, фумарова, салицилова, лимонена, млечна, бадемена, винена, янтърна, бензоена, аскорбинова и метансул фонова.
Съединенията с формула (I) до (IX) могат да съществуват в повече от една стереоизомерна форма и изобретението се разпрострира до всички такива форми, а така също до смеси от тях, включително рацемати.
Съединенията с формула (I) до (IX), или техни соли или солвати, могат да бъдат получени по методите, илюстрирани в следващите общи реакционни схеми, или чрез техни модификации, като се използват лесно достъпни изходни вещества, реагенти и обичайни синтезни процедури. Ако се желае специфичен енантиомер на съединение от настоящото изобретение, той може да бъде синтезиран като се излиза от желания енантиомер на изходното вещество и се осъществяват реакции, които не включват процеси на рацемизация или той може да бъде получен чрез хирален синтез, или чрез дериватизиране с хирална спомагателна добавка, където получената диастереомерна смес се разделя и спомагателната група се отцепва до получаване на чистите желани енантиомери. Алтернативно, когато молекулата съдържа основна функционална група, такава като амино, или киселинна функционална група, такава като карбокси, диастереоизомерните соли се образуват с подходяща оптично активна киселина или основа, последвано от разделяне на диастереоизомерните соли чрез фракционна кристализация и последващо възстановяване на чистите енантиомери.
Съединения с формула (I) до (IX) могат да се получат чрез кондензиране на подходящо заместени арил или хетероарилкарбоксилни киселини и подходящо заместени анилини, които са търговски достъпни или синтезирани по методи, известни в областта от търговски достъпни изходни вещества, като се използват методи, известни в областта. Например, подходящо заместени арил или хетероарилкарбоксилни киселини се обработват с активиращ реагент, като тионилхлорид, при подходяща температура, такава като при кипене, до получаване на арил или хетероарилкарбонил хлориди, и арил- или хетероарилкарбонил хлоридите се кондензират с подходящо заместени анилини в присъствието на подходяща основа, като диизопропилетиламин, в подходящ разтворител, като дихлорометан, до получаване на съединения с формула (I).
г***
По-специално, получаването на определени карбоксамиди с формула (I), в които R3 е Н е разкрито в WO 99/01127 и WO 99/06146, споменати погоре, и аналогични методи за получаване могат да бъдат използвани в настоящото изобретение. Много допълнителни методи за превръщане на карбоксилна киселина в амид са известни и могат да бъдат намерени в стандартни справочни книги като Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I - VI (публикувана от Wiley-lnterscience).
Например съединенията c формула (I) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (X)
R5-Z-R4-COL (X) където L е отцепваща се група като халоген, особено хлор или бром,
’Sfcкъдето A, Z, R3, R4, R5 и Q са, както са дефинирани за формула (I).
В този процес, групи които могат да се превърнат в R1, R2, R3, R4 и R5 могат да присъстват по време на свързването, и са превърнати в R1, R2, R3, R4 и R5 след свързването. Може също да бъде удобно да се превърне една R1, R2, R3, R4 и R5 в друга R1, R2, R3, R4 и R5 група след свързването. По-специално, образуването на пръстен между групите R1, X, Y, R2 или добавянето на подходящи циклични групи включващи в себе си R1, X, Y, R2, може да бъде осъществено след свързването.
Съответно, осигурен е процес за получаването на съединение с формула (I) или негова сол или сол ват, където R3 е метил или етил, който процес включва взаимодействието на съединение с формула (X), както бе дефинирано тук преди, със съединение с формула (XI), където А и Q са, както са дефинирани тук преди и R3 е метил или етил.
Следователно е предоставен също процес за получаването на съединение с формула (I) или негова сол или солват, с ограничението, че следните съединения са изключени:
Л/-[4-[2-[бис(1 -метилетил)амино]етокси]-2-флуорофенил]-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксамид,
А/-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]фенил]-[1,Г-бифенил]-4карбоксамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина, /У-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид, /У-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,
4-циклохексил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-циклохексил-М -[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-/\/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, който процес включва взаимодействието на съединение с формула (X) както е дефинирано тук преди, със съединение с формула (XI) както е дефинирано тук преди.
Съединенията с формула (XI) могат да бъдат получени по множество начини, например когато X е О или S свързвайки подходящо заместено нитробензеново съединение с диалкиламиноалкохол или тиол, и превръщане на NO2 групата в NH2 чрез хидрогениране в присъствието на паладиев катализатор (или с желязо/амониев хлорид) преди свързване с киселинен хлорид, например както е илюстрирано по-долу:
Киселинните хлориди с формула (X) могат да бъдат получени от съответните киселини, които са търговски достъпни или описани в литературата, или могат да бъдат получени по методи, аналогични на онези от литературата.
Алтернативно киселините с формула (X) могат да бъдат получени чрез комбиниране на остатъците, съдържащи съответно R5 и R4 през Z.
Това също може да бъде постигнато удобно първо чрез свързване на съединение R4-CO-L със съединението с формула (XI), последвано от взаимодействие със съединение R5-Z-L (или L-R4-CO-L с R5-Z). Например, един амин с формула (XI) може да бъде подложен на взаимодействие с подходящо заместен бромобензоилхлорид, който след това може да взаимодейства например с подходящо заместен фенилов остатък с отцепваща се група, или цикличен амин, както в следната схема:
BINAP = (5)-(+)-2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Подобни реакции, изграждащи структурата с формула (I) могат да бъдат проведени като се излиза от съединението с формула (X) и се прибави еквивалентът с формула (XI) на части, както на схемата по-долу, където Л/-защитната група на Q, тук пиперазинов пръстен, може да бъде отстранена след свързването на компонентите с формула (I) и заместване с желания заместител:
В една алтернативна стратегия за изграждане на съединенията с формула (XI) преди свързването, така че да се въведе хидрокси група в Y, подходящо заместен нитрофенол се свързва към епокси съединение, което след това взаимодейства с амин, образуващ група Q, която е w -O-Y(OH)-NR1R2, преди свързването с R5-Z-R4-CO-L, както е илюстрирано чрез:
EtOH
HCI / Et2O
H21 Pd върху C
Процедура G1
Ш) MeOH / Na2COj
Nos = р-нитробензенсуфонил
Нови съединения с формула (I), където амидният азот е алкилиран (R3 е метил или етил), могат да бъдат получени чрез алкилиране на анилид с формула (XI) преди свързването с киселинен хлорид с формула (X), например чрез използване на следната процедура на редуктивно аминиране:
Съединенията с формула (I) могат да бъдат превърнати в техните фармацевтично приемливи соли чрез взаимодействие с подходящите органични или минерални киселини.
Солвати на съединенията с формула (I) могат да бъдат образувани чрез кристализация или прекристализация от подходящия разтворител. Например, хидрати могат да бъдат образувани чрез кристализация или прекристализация от водни разтвори или разтвори в органични разтворители, съдържащи вода.
Също соли или солвати на съединенията с формула (I), които не са фармацевтично приемливи могат да бъдат полезни като междинни съединения в производството на фармацевтично приемливи соли или солвати. Съответно такива соли или солвати също образуват част от това изобретение.
Гореизброените съединения и техни фармацевтично приемливи соли, особено хидрохлоридната, и фармацевтично приемливи солвати, особено хидрати, образуват предпочитан аспект от настоящото изобретение.
Въз основа на активността на тези съединения като антагонисти на човешки 11 СВу рецептор се счита, че съединенията с формула (I) имат роля в предотвратяването, подобряването или коригирането дисфункции от заболявания включително, но не ограничено до, Заболяванията споменати преди.
Счита се също, че лечението на някои от Заболяванията споменати по-горе, с антагонист на човешкия 11 СВу рецептор е ново. Съответно, изобретението предоставя също метод за лечение на диабет, голяма депресия, маниакална депресия, мъчително безпокойство, шизофрения и разстройства на съня в човек или бозайници не-хора, който метод се състои *** в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11СВу рецептор. По-специално изобретението осигурява метод за лечение на диабет в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11СВу рецептор. По-специално изобретението предоставя метод за лечение на голяма депресия в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11 СВу рецептор. По-специално изобретението предоставя метод за лечение на маниакална депресия в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11 СВу рецептор. Поспециално изобретението осигурява метод за лечение на мъчително безпокойство в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11 СВу рецептор. По-специално изобретението осигурява метод за лечение на шизофрения в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11 СВу рецептор. По-специално изобретението осигурява метод за лечение на разстройства на съня в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11СВу рецептор.
Прилагането на такива съединения на бозайник може да бъде по пътя на пероралното (включително сублингвално), парентерално, назално, ректално или трансдермално приложение.
Количество, което е ефективно за лечение на Заболяванията описани тук преди, зависи от обичайните фактори, такива като естеството и тежестта на заболяванията, които се лекуват, и теглото на бозайника. Обаче една единична доза нормално ще съдържа 1 до 1000 mg, подходящо 1 до 500 mg, например едно количество в обхвата от 2 до 400 mg, такова като 2, 5,10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 и 400 mg от активното съединение. Единичните дози обикновено ще бъдат прилагани един или повече от един път на ден, например 1, 2, 3, 4, 5 или 6 пъти на ден, по-обичайно 1 до 4 пъти на ден, така че общата дневна доза нормално да е в обхвата за 70 kg възрастен, от 1 до 1000 mg, например 1 до 500 mg, тя е в обхвата от приблизително 0.01 до 15 mg/kg/ден, по-обичайно 0.1 до 6 mg/kg/ден, например 1 до 6 mg/kg/ден.
До голяма степен се предпочита съединенията с формула (I) да се прилагат във формата на състав за единична доза, такъв като перорален (включително сублингвален), назален, ректален, локален или парентерален (особено интравенозен) състав за единична доза.
Такива състави се приготвят чрез смесване и са подходящо пригодени за перорално или парентерално приложение, и като такива могат да бъдат във формата на таблетки, капсули, перорални течни препарати, прахове, гранули, таблетки за смучене, прахове за възстановяване, разтвори или суспензии за инжектиране или инфузия, или супозитории. Перорално прилагащите се състави са предпочитани, по-специално оформените перорални състави, тъй като те са по-удобни за общо използване.
Таблетките и капсулите за перорално приложение обикновено са представени в единична доза и съдържат обичайни ексципиенти като свързващи средства, пълнители, разредители, таблетиращи средства, омазняващи средства, дезинтегриращи средства, оцветители,
ароматизиращи и овлажняващи агенти. Таблетките могат да бъдат покрити съгласно добре известните методи в областта.
Подходящи пълнители за използване включват целулоза, манитол, лактоза и други подобни агенти. Подходящи дезинтегриращи средства включват нишесте, поливинилпиролидон и нишестени производни като натриев нишестен гликолат. Подходящи омазняващи средства включват, например, магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи овлажняващи агенти включват натриев лаурилсулфат.
Тези твърди перорални състави могат да бъдат получени чрез обичайни методи на смесване, пълнене, таблетиране или подобни. Повторението на операциите на смесване може да бъде използвано за разпределяне на активния агент изцяло в тези състави, като се използват големи количества пълнители. Такива операции разбира се, са обичайни в областта.
Пероралните течни препарати могат да бъдат във формата например на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири, или могат да бъдат представени като сух продукт за възстановяване с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетил целулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел или хидрирани хранителни мазнини; емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; не-водни носители (които могат да включват хранителни масла) например, бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като естерите на глицерина, пропиленгликола или етиловия алкохол; консерванти, например метилов или пропилов р-хидроксибензоат или сорбинова киселина; и ако се желае, обичайни ароматизиращи и оцветяващи агенти.
Пероралните формулировки включват също обичайни формулировки със забавено освобождаване, такива като таблетки или гранули, имащи ентеросолвентно покритие.
За парентерално приложение, флуидните единични дозирани форми се приготвят така, че да съдържат съединението и стерилен пълнител. Съединението, в зависимост от пълнителя и концентрацията, може да бъде или суспендирано, или разтворено. Парентералните разтвори нормално се приготвят чрез разтваряне на съединението в носител и стерилизиращо филтруване преди пълненето в подходящ флакон или ампула и запечатване. Изгодно е адюванти като локален анестетик, консерванти и буфериращи средства също да са разтворени в носителя. За повишаване на стабилността, съставът след пълненето може да бъде замразен във флакона и водата отстранена под вакуум.
Парентерални суспензии се приготвят по същество по същия начин, с изключение на това, че съединението е суспендирано в носителя вместо да бъде разтворено, и е стерилизирано чрез излагане на етиленоксид преди суспендирането в стерилния пълнител. Изгодно, в състава е включено повърхностно-активно или овлажняващо вещество за улесняване на еднородното разпределение на съединението от изобретението.
Като обща практика съставите обикновено ще бъдат придружени от написани или отпечатани указания за използване в засегнатото медицинско лечение.
Съединения от настоящото изобретение могат да бъдат използвани самостоятелно или заедно с други съединения, такива като терапевтични съединения.
Не са очаквани неблагоприятни токсикологични ефекти за съединенията от изобретението, когато са прилагани в съответствие с изобретението.
Съответно, в един допълнителен аспект настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав за използване в лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията, който съдържа съединение от това изобретение, или негова фармацевтично приемлива сол или солват, и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение също предоставя метод за лечение и/или профилактика на едно или повече от Заболяванията, включващ прилагането на страдащия, нуждаещ се от това, на ефективно или профилактично количество от съединение от това изобретение, или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
В един допълнителен аспект изобретението осигурява използването на съединение от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол или солват, за производството на лекарствено средство за лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията.
В още един допълнителен аспект, изобретението осигурява използването на ново съединение от това изобретение или негови фармацевтично приемливи сол или солват, като терапевтично средство поспециално за лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията.
Съединения за използване в това изобретение и тяхното получаване са илюстрирани в следващите Примери и Таблици.
Примери за изпълнение на изобретението
Тези Примери илюстрират общите процедури и източници на химични реагенти, използвани за получаване на съединения, чиито структури са показани в Таблиците с данни, които следват Примерите. В случая на Примери получени като членове от поредица на свързване, синтетичният произход на всички изходни компоненти от системата е показан в Примерите. Методът, по който индивидуалните членове на поредицата бяха получени, е посочен в Таблица по скоро чрез позоваване на съответен Пример, отколкото чрез детайлизиране на експерименталната процедура за всеки случай. Дадена е масспектралната характеристика на всички Примери в таблиците с данни. Допълнително характеризиране е предоставено за избрани типични Примери с пълни експериментални процедури.
Пример А1 [WO 00/06146]
С използване на процедурата от Пример А7 с 4-бифенилкарбоксилна киселина [Aldrich] вместо 2'-метил-4-бифенилкарбоксилна киселина.
Пример А2
Съответно Пример А7 с 4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензоена киселина [J.Org.Chem. 50; 8; 1985; 1182].
Пример АЗ
Съответно Пример А7 с 4-пиразол-1-ил-бензоена киселина
[Can.J.Chem.; 41; 1963; 1540].
Пример А4
Съответно Пример А7 с 3-бифенилкарбоксилна киселина
[Med.Chem.Res.; ( 5; 2; 1996].
Пример А5
Съответно Пример А7 с 4-(2-пиридил)-бензоена киселина
[J.Chem.Soc.; 1940; 355, 356].
Пример А6
Съответно Пример А7 с 3’-ацетил-бифенил-4-карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 97/43262].
Пример А7 ”*· [3-Метокси-4-(2-бис-(2-метилетил)амино)-етокси)-фенил амид на
2-метилфенил-4-фенилкарбоксилна киселина
Към разтвор от киселината (2'-метил-бифенил-4-карбоксилна киселина) [Патентна заявка WO 99/01127] (55 mg, 0.26 mmol) в диметилформамид бяха прибавени (1-(3-диметиламинопропил)-3-етил карбодиимид хидрохлорид [Aldrich] (50 mg, 0.26 mmol) и 1-хидрокси-7азабензотриазол [Aldrich] (35 mg, 0.26 mmol), последвани от диизопропилетиламин (0.04 ml, 0.25 mmol) и анилина (4-(2диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фениламин) (69 mg, 0.22 mmol), [получен чрез метода, използван за образуване на 3-метокси-4-(2пиролидин-1-ил-етокси)-фениламин в Пример А51, но с 225 диизопропиламино-етанол вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин]. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 16 часа. Разтворителят бе изпарен и остатъкът разтворен повторно в дихлорометан (10 ml), филтруван през SAX [Varian] колона (2 g) и филтратът после бе разбъркван 16 часа с PS-изоцианатна смола [Argonaut Technologies] (100 mg, 0.38 mmol). Сместа бе филтрувана, изпарена и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан воден разтвор на амоняк - метанол като елуент, до получаване на съединението от заглавието като масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.04 (12Н, d), 2.28 (ЗН, s), 2.90 (2Н, t), 3.05 (2Н, m),
3.91 (ЗН, s). 3.95 (2Н, t), 6.88 (1Н, d), 7.03 (1Н, dd), 7.27 - 7.32 (4Н, т), 7.44, (2Н, d), 7.53 (1Н, d), 7.94 (2Н, d) и 8.01 (1Н, bs); MS (AP+ve): m/z 461 [M+H]+.
Пример А8
С използване на процедурата от Пример А7 с циклохексил-4бензоена киселина [Aldrich], вместо (2'-метил-бифенил-4-карбоксилна киселина).
Пример А9
Съответно Пример А7 с 4-(2-тиенил)-бензоена киселина [J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1; 17; 1992; 2203].
Пример А10
Съответно Пример А7 с 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензоена киселина [Патентна заявка WO 99/06409].
Пример А11
Съответно Пример А7 с 4’-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бифенил-
4-карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 97/43262].
Пример А12
Съответно Пример А7 с 4-бензил-карбоксилна киселина [Apin].
Пример А13
Съответно Пример А7 с 3’-циано-бифенил-3-карбоксилна киселина [J.Chem.Soc.PerkinTrans.2; 1; 1984; 35 - 38].
Пример А14
Съответно Пример А7 с 3’-метансулфонил-бифенил-4-карбоксилна киселина [Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.Nauk; 11; 1966; 62].
Пример А15
Съответно Пример А7 с З-тиофен-2-ил-бензоена киселина [Tetrahedron Lett.; 39; 24; 1998;4175].
Пример А16
Съответно Пример А7 с З-тиофен-З-ил-бензоена киселина [J.Chem.Soc.B; 1970; 1595].
Пример А17
Съответно Пример А7 с 4-ацетил-4-бифенилкарбоксилна киселина [Aldrich].
Пример А18
Съответно Пример А7 с 4’-циано-3’-метилбифенил-4-карбоксилна киселина [W0 98/50358].
Пример А19
Съответно Пример А7 с 4’-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-
4-карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 97/43262].
Пример А20
Съответно Пример А7 с 4-тиофен-З-ил-бензоена киселина [J. Chem.Soc.B; 1970; 1595].
Пример А21
Съответно Пример А7 с 4-пиразин-2-ил-бензоена киселина [Патентна заявка WO 98/54164].
Пример А22
С използване на процедурите от Пример А93 с 2-метоксифенилборна киселина [Aldrich] вместо 4-метилфенилборна киселина, и Пример А51 с 2(диизопропиламино)-етанол вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин.
Пример А23
С използване на процедурата от Пример А22 с 4-трифлуоро27 метилфенилборна киселина [Aldrich], вместо 2-метоксифенилборна киселина [Aldrich].
Пример А24
Съответно Пример А23 с 3-аминофенилборна киселина [Aldrich],
Пример А25
Съответно Пример А23 с 4-бензилоксифенилборна киселина [Lancaster].
Пример А26
Съответно Пример А23 с 2-нафтилборна киселина [Lancaster],
Пример А27
Съответно Пример А23 с 3-нафтилборна киселина [Lancaster],
Пример А28
Съответно Пример А23 с 4-метилфенилборна киселина [Lancaster], Пример А29
Съответно Пример А23 с 4-метилтиофенилборна киселина [Lancaster].
Пример АЗО
Съответно Пример А23 с 3-трифлуорометилфенилборна киселина [Lancaster].
Пример А31
Съответно Пример А23 с 4-карбонилфенилборна киселина [Aldrich].
Пример А32
Съответно Пример А23 с 3,4-(метилендиокси)фенилборна киселина [Aldrich],
Пример АЗЗ
Съответно Пример А23 с 4-винилфенилборна киселина [Aldrich],
Пример А34
Съответно Пример А23 с 3-метоксифенилборна киселина [Lancaster],
Пример А35
С използване на процедурата от Пример А51 с 1-(2-хидрокси28 етил)морфолин [Aldrich] вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.
Пример А36
С използване на процедурата от Пример А35 с 4-циклохексилбензоена киселина [Aldrich] вместо 4-бифенилкарбоксилна киселина.
Пример А37
С използване на процедурата от Пример А51 с 2-диметиламиноетанол [Aldrich], вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.
Пример А39
Съответно Пример А51 с (Р)-(+)-1-метил-2-пиролидинметанол (Патентна заявка WO 99/32480).
Пример А41
Съответно Пример А51 с З-хидрокси-1-метилпиперидин [Aldrich].
Пример А43
Съответно Пример А51 с 2-диметиламино-1-пропанол [ICN-RF],
Пример А45
Съответно Пример А51 с 2-(диетиламино)-етанол [Aldrich].
Пример А47
Съответно Пример А51 с (8)-(-)-1-метил-2-пиролидинметанол [Aldrich].
Пример А49
Съответно Пример А51 с /У-бензил-Л/-метилетаноламин [Aldrich].
Пример А51 [3-Метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фениламид на бифенил-
4-карбоксилна киселина.
Към разтвор от хидрокси амина (1-(2-хидроксиетил)-пиролидин) [Aldrich], (1.87ml, 16 mmol) в диметилформамид бе прибавен на порции натриев хидрид [60 % дисперсия в масло, (544 mg, 16 mmol)]. След разбъркване при стайна температура за 10 минути, на капки бе прибавен разтвор от халонитробензена (1-хлоро-2-метокси-4-нитро-бензен) [Avocado] (3 g, 16 mmol) в диметилформамид (10 ml). Реакционната смес бе оставена да се разбърква при стайна температура за 16 h, след това концентрирана. Остатъкът бе разтворен в етилацетат (200 ml) и промит с вода (3 х 50 ml). Органичната фаза бе изсушена с магнезиев сулфат, изпарена и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан - воден разтвор на амоняк - метанол като елуент до получаване на 1-[2-(2-метокси-4-нитро-фенокси)-етил]-пиролидин като кафяво масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.82 (4Н, т), 2.65 (4Н, т), 3.01 (2Н, t), 3.94 (ЗН, s),
4.24 (2Н, t), 6.92 (1Н, d), 7.74 (1Н, d) и 7.89(1 Н, dd); MS (АР +ve): m/z 2Q7 [М+Н]+.
Към разтвор от амина 1-[2-(2-метокси-4-нитро-фенокси)-етил]пиролидин (2.3 д, 8.6 mmol) в етанол (100 ml) бе добавен 10 % Pd/C (50 mg). Сместа бе разбърквана 16 h при стайна температура в атмосфера от водород при атмосферно налягане, после филтрувана през Целит и филтратът концентриран до получаване на съответния анилин: З-метокси-4(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фениламин, като кафяво твърдо вещество.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.80 (4Н, т), 2.62 (4Н, т), 2.89 (2Н, t), 3.80 (ЗН, s), 4.06 (2h, t), 6.20 (1Н, dd), 6.29 (1Н, d) и 6.75 (1Н, d); MS (АР +ve): m/z 237 [M+H]+.
Към карбоксилната киселина (4-бифенил карбоксилна киселина) [Aldrich] (47.5 mg, 0.24 mmol) суспендирана в дихлорометан (1 ml), бе прибавен оксалилхлорид [Aldrich] (0.06 ml, 0.72 mmol), последван от една капка диметилформамид. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 1 h, концентрирана, после три пъти съвместно изпарена с дихлорометан до получаване на 4-фенилбензоилхлорид. Той бе разтворен в дихлорометан (1 ml) и прибавен към разтвор, съдържащ амина (3-метокси-
4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фениламин), (47 mg, 0.2 mmol), триетиламин (0.14 ml, 1 mmol) и дихлорометан (1 ml). Реакционната смес бе разбърквана 16 часа при стайна температура, концентрирана, разтворена повторно в дихлорометан (10 ml), филтрувана през SAX колона [Varian] (2 g) и разбъркана с PS-изоцианатна смола [Argonaut Technologies] (100 mg, 0.38 mmol) за 16 часа. Сместа бе филтрувана, изпарена, после пречистена с флаш хроматография върху силикагел като се използва дихлорометан воден разтвор на амоняк - метанол като елуент, до получаване на съединението от заглавието като масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.88 (4Н, т), 2.90 (4Н, т), 3.08 (2Н, t), 3.84 (ЗН, s),
4.21 (2Н, t), 6.83 (1Н, d), 7.03 (1Н, dd), 7.27 - 7.70 (8Н, т) и 8.01 (2Н, d); MS (AP+ve); m/z 417 [M+H]+.
Пример А54
С използване на процедурата от Пример А51 с 1-диметиламино-2пропанол [Aldrich] вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин.
Пример А56
Съответно Пример А51 с 1-(2-хидроксиетил)-пиперидин [Aldrich].
Пример А58
Съответно Пример А51 с 2-(хексаметиленамино)-етанол [Lancaster], Пример А60
С използване на процедурите от Пример А93 с 3-аминофенилборна киселина вместо 2-метоксифенилборна киселина и Пример 51 с 2диметиламиноетанол вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.
Пример А63
С използване на процедурата от Пример А60 с 4карбоксифенилборна киселина [Aldrich] вместо 3-аминофенилборна киселина.
Пример А70
Съответно Пример А63 с (3,4-метилендиоксифенил)борна киселина [Aldrich].
Пример А72
С използване на процедурата от Пример 51 с Л/-(2-фенил)-етил-/Уметил-етаноламин [J. Org. Chem. 1985, 50 (22), 4359] вместо 1-(2хид роксиети л )-п и рол идин.
Пример А74
Съответно Пример 51 с 2-диметиламиноциклохексанол [J. Chem. Soc. С (1969), (2), 248 - 52].
Пример А76
Съответно Пример 51 с 2-(1,2,4,5-тетрахидро-бензо[с1]азепин-3-ил)етанол [Патент US 394682]
Пример А78
Съответно Пример 51 с 2-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-етанол [Патентна заявка WO 97/19926].
Пример А80
Съответно Пример 51 с 2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-етанол [J. Med. Chem. 1994, 37(13), 1964].
Пример А82
Съответно Пример 51 с 1-метил-З-пиролидинол [Aldrich].
Пример А84
С използване на процедурите от Пример А93 с 4-метоксифенилборна киселина [Aldrich] вместо 2-метоксифенилборна киселина и Пример А51 с 2-диетиламиноетанол вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.
Пример А88
С използване на процедурите от Пример А84 с 4-метокси-Зпиридилборна киселина [Патентна заявка WO 99/24440] вместо 4-метоксифенилборна киселина.
Пример А89
Съответно Пример А88 с 2-метокси-З-пиридилборна киселина [Патентна заявка WO 99/10331].
Пример А90
Съответно Пример А88 с бензо-[Ь]-фуран-2-борна киселина [Aldrich].
Пример А91
Съответно Пример А88 с тиофен-3-борна киселина [Aldrich].
Пример А92
Съответно Пример А88 с индол-5-борна киселина [Frontier].
Пример А93 [3-Метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-амид на 4’-метилбифенил-4-карбоксилна киселина
Смес от 3-метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фениламин [Пример А51] (4.7 тМ, 1.1 д) и триетиламин (14 mmol) бе обработена с 4-бромобензоилхлорид [Aldrich] в дихлорометан (20 ml) и държана при стайна температура 16 часа. Разтворителят бе изпарен и суровият продукт пречистен с хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк до получаване на 4-бромо-Л/-[3метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-бензамид като бяло твърдо вещество със % добив.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (2Н, dd), 7.73 (2Н, dd), 7.50 (1Н, d), 7.30 (1 Η, dd), 6.94 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.76 (ЗН, s), 2.77 (2H, t), 2.51 (4H, m под DMSOd-5 сигнал) и 1.67 (4H, m); MS: (ES+ve) m/z 419,421 [M+H]+.
Амидът 4-бромо-А/-[3-метокси-4(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]бензамид (0.1 mM, 42 mg) и 4-метил-бензенборна киселина [Aldrich] (0.1 mM, 14 mg), бяха подложени на кипене под обратен хладник за 16 часа в смес от бензен (8 ml), етанол (2 ml) и 2 М воден натриев карбонат (2 ml) в присъствието на тетракис-(трифенилфосфин)-паладий[0] (5 mg) в атмосфера от аргон. Сместа бе охладена, горният слой отдекантиран и този разтвор пречистен чрез хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан : метанол (10:1), последван от ацетонитрил : наситен воден разтвор на амоняк (25 : 1) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
1Н NMR (CDCI3): δ 7.92 (2Н, dd), 7.68 (2Н, dd), 7.50 (2Н, dd), 7.26 (ЗН, dddd), 6.96 (1Н, dd), 6.88 (1Н, d), 4.13 (1Н, t), 3.87 (ЗН, s), 2,92 (2Н, t), 2.60 (4Н, т), 2.41 (ЗН, s) и 1.80 (4Н, т); MS: (AP-ve) m/z 429 [М-Н]’; (AP+ve) m/z 431 [M+H]+.
Пример А100
С използване на процедурата от Пример А93 с 4-(2,6диметоксипиримидинил)-борна киселина [Frontier] вместо 4-метил-бензенборна киселина.
Пример А103
Съответно Пример А93 с фуран-3-борна киселина [Frontier].
Пример А104
Съответно Пример А93 с мезитил-борна киселина [Frontier],
Пример А105 w С използване на процедурата от Пример А51 освен, че се използва хлороформ вместо дихлорометан като разтворител и елуент и с използване на 3-хинуклидинол [Aldrich] вместо 1-(2-хидроксиетилпиролидин).
Пример А107
С използване на процедурата от Пример В37, освен че се използва пиперидин вместо анилин.
Пример В1
С използване на процедурата от Пример А7 с 3-феноксибензоена киселина [Aldrich] вместо 2'-метил-бифенил-4-карбоксилна киселина.
Пример В2
Съответно Пример В1 като се използва 4-бензилбензоена киселина [Apin].
Пример В34
Съответно Пример В1 като се използва 3-бензилбензоена киселина [Патентна заявка WO 98/28268].
Пример В35
Съответно Пример В1 като се използва 4-феноксибензоена киселина [Aldrich].
Пример В37
Л/-[-[3-Метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-4-фениламино-бензамид
Сух цезиев карбонат (0.15 тМ, 49 mg), (S)-BINAP [Aldrich] (0.015 тМ, 9 mg) и паладиев ацетат (0.0075 mM, 2 mg) бяха подложени на звукова обработка в безводен етиленгликол диметилетер (15 ml) за 40 минути, в атмосфера от аргон. Тази суспензия бе обработена с 4-бромо-Л/-[3-метокси-
4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-бензамид [Пример А93] (0.1 тМ, 42 mg) и анилин (0.11 тМ, 10 mg), после подложена на кипене под обратен хладник за 40 часа. Суспензията бе филтрувана през хидрофобна мембрана, концентрирана, после пречистена върху С18 R.P. силициев диоксид, като се използва ацетонитрил:вода до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
1Н NMR (MeOH-d4): δ 7.96 (2Н, dd) 7.92 (1Н, d), 3.1 (2H, dd), 7.20 (1 Η, dd), 7.04 (1H, d), 4.28 (2H, t), 3.92 (ЗН, s), 3.78 (2H, m), 3.60 (2H, t), 3.58 - 3.13 (6H, m) и 2,26 - 1.47 (10H, m); MS: (ES+ve) m/z 424 [M+H]+.
Пример C1
C използване на процедурата от Пример А7 с 2-метилбифенил-4карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 96/06079] вместо 2'-метилбифенил-4-карбоксилна киселина.
Пример С2
Съответно Пример С1 като се използва З-метоксибифенил-4карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 95/34540].
Пример СЗ
Съответно Пример С1 като се използва З-метил бифенил-4карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 95/34540].
Пример С4
Съответно Пример С1 като се използва 4-фенилтиофен-2карбоксилна киселина [Specs].
Пример С5
Съответно Пример С1 като се използва 4-(3,5-дихлорофенокси)фуран-2-карбоксилна киселина [Maybridge].
Пример С6
Съответно Пример С1 като се използва 5-метил-1-фенилпиразол-4карбоксилна киселина [Maybridge].
Пример С7
Съответно Пример С1 като се използва 6-фенил-никотинова киселина [WO 00/06085].
Пример С8
Съответно Пример С1 като се използва З-хлоро-бифенил-4карбоксилна киселина [Патент JP-09221476],
Пример С9
Съответно Пример С1 като се използва 5-(4-хлорофенил)-2трифлуорометил-фуран-3-карбоксилна киселина [Maybridge].
Пример СЮ
Съответно Пример С1 като се използва 2-(4-хлорофенил)-3(трифлуорометил)-пиразол-4-карбоксилна киселина [Maybridge].
Пример С11
Съответно Пример С1 като се използва 5-(2-пиридил)-тиофен-2карбоксилна киселина [Maybridge].
Пример С12
Съответно Пример С1 като се използва 5-(метил-трифлуорометил-2Н-пиразол-3-ил)-тиофен-2-карбоксилна киселина [Maybridge].
Пример D1
С използване на процедурата от Пример D5 с 3,4-дихлоронитробензен [Aldrich] вместо 2,4-дихлоронитробензен.
Пример D5 [2-Хлоро-4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина
Към тригърлена колба (снабдена с хладник, фуния с кранче и термометър), съдържаща желязо на прах (938 mg, 16.8 mmol) смесено с разтвор от амониев хлорид (28 mmol) във вода (28 ml), бе добавен аминът [2-(3-хлоро-4-нитро-фенокси)-етил]-диизопропил-амин [получен по метода, използван за създаване на 1-[2-(2-метокси-4-нитро-фенокси)-етил]пиролидин в Пример А51, но с 2-4-дихлоронитробензен [Aldrich] вместо 4хлоро-3-метоксинитробензен и 2-диизопропиламинетанол вместо 1-(2хидроксилетил)-пиролидин], на капки в продължение на 10 минути. Реакционната смес бе подложена внимателно на кипене докато анализът с t.I.c. (тънкослойна хроматография) показа липса на изходно вещество. Сместа бе филтрувана на горещо и неорганичните остатъци промити с метанол. Обединените филтрати бяха разпределени между вода (5 ml) и етилацетат (3x10 ml), органичната фаза изсушена (MgSO4), филтрувана и изпарена. Водната фаза бе обработена с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 ml), екстрахирана с етилацетат (3 х 10 ml), изсушена (MgSO4) и изпарена. Остатъците от двете екстракции бяха обединени и пречистени с флаш хроматография върху силикагел, като се използва дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк като елуент до получаване на 2-хлоро-4-(2-диизопропиламино-етокси)-фениламин като кафяво масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.02(12Н, d), 2.77 (2Н, t), 3.03 (2Н, септ.), 3.72 (2Н, bs), 3.80 (2Н, t), 6.68 (2Н, т) и 6.85 (1Н, т); MS (AP+vc): m/z 271,273 (М+Н]+.
Този материал бе използван вместо 3-метокси-4-(2-пиролидин-1-илетокси)-фениламин в процедурата от Пример А51 до получаване на съединението от заглавието като бистро масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.26 (12Н. d), 3.07 (2Н, m), 3.35 (2Н, m), 4.22 (2Н, m), 6.89 (1Н, dd), 7.01 (1H, m), 7.44 (ЗН, q), 7.62 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.97 (2H, d) и
8.34 (1H, d); MS (AP+ve): m/z 452, 454 [M+H]+.
Пример D9
C използване на процедурата от Пример А51 с 2,4дифлуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.
Пример D12 [WO 00/06146]
С използване на процедурата от Пример А51 с 3,4дифлуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.
Пример D16
С използване на процедурата от Пример А51 с 2-метил-4флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.
Пример D20
С използване на процедурата от Пример А51 с З-метил-4флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.
Пример D24
С използване на процедурата от Пример А51 с З-ацетил-4флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.
Пример D25 [4-(2-Диизопропиламино-етокси)-2-формил-5-метокси-фенил]амид на бифенил-4-карбоксилна киселина [4-(2-Диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фенил]-амид на бифенил-
4-карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 99/01127] (223 mg, 0.5 mmol) бе обработен с глиоксалова киселина трихидрат (1 ml), дихлорометан (5 ml) и метансулфонова киселина (0.5 ml). Сместа бе разбърквана енергично 24 часа, после обработена с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и екстрахирана с дихлорометан (3 х 20 ml). Обединените органични фази бяха изсушени (MgSO4), филтрувани и изпарени, после подложени на флаш f*· ** хроматография върху силикагел [хлороформ - метанол - воден разтвор на оцетна киселина] до получаване на съединението от заглавието като ацетатна сол, бяло твърдо вещество.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.13 (12Н, d), 2.04 (ЗН, s), 3.02 (2Н, t), 3.20 (2Н, хепт.), 4.05 (ЗН, s), 4.10 (2Н, t), 5.0 (1Н, bs), 7.22 (1Н, s), 7.40 (1Н, t), 7.48 (2Н,
d), 7.65 (2Н, d), 7.76 (2Н, d), 8.14 (2Н, d), 8.72 (1Н, s) и 9.34 (1Н, s); MS (AP+ve): m/z 475 [М+Н+].
Пример D26 [4-(2-Диетиламино-етокси)-3-(1 -хидрокси-етил)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина
Към [3-ацетил-4-(2-етиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-438 карбоксилна киселина [Пример D24] (20 mg, 0.05 mmol) разтворен в 1 : 1 смес от тетрахидрофуран/етанол (3 ml), бе прибавен натриев борохидрид [Aldrich] (6 mg, 0.15mmol). Реакционната смес бе разбърквана при температура на околната среда 16 часа. Разтворителят бе изпарен и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел като се използват дихлорометан - воден разтвор на амоняк - метанол като елуенти, до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.09 (6Н, t), 1.49 (ЗН, d), 2.75 (4Н, q), 2.95 (2Н, t), 4.15 (2Н, t), 5.01 (1Н, q), 6.84 (1Н, d), 7.45 - 7.67 (9Н, т) и 7.95 (2Н, d) MS (AP+ve): m/z 433 [М+Н+].
Пример D27 [4-(2-Диетиламино-етокси)-3-етил-фенил]-амид на бифенил-4карбоксилна киселина
Към [3-ацетил-4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4карбоксилна киселина [Пример D24] (25 mg, 0.06 mmol) разтворен в дихлорометан (1.5 ml), бе прибавен триетилсилан (0.5 ml) и трифлуорооцетна киселина (0.25 ml). Полученият жълт разтвор бе разбъркван при стайна температура 120 h. Разтворителите бяха изпарени и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел, като се използват дихлорометан - воден разтвор на амоняк - метанол като елуенти до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
1Н NMR (CDCI3): δ 1,17 (6Н, т), 2.64 (2Н, q), 2.8 (4Н, q), 3.06 (2Н, t), 4.15 (2Н, t), 6.82 (1Н, d), 7.35 - 7.71 (9Н, т) и 7.96 (2Н, d)
MS (AP+ve): m/z 417 [M+H]+.
Пример D28 [WO 99/01127]
С използване на процедурата от Пример А51 с 4-флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен, и 2-диизопропиламиноетанол вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин.
Пример D30 [WO 99/01127]
С използване на процедурата от Пример D28 с 239 диметиламиноетанол [Aldrich] вместо 2-диизопропиламиноетанол.
Пример D32 [WO 99/01127]
С използване на процедурата от Пример D28 с 2-диетиламиноетанол [Aldrich] вместо 2-диизопропиламиноетанол.
Пример D38 [WO 99/01127]
С използване на процедурата от Пример А22 с 4-флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен, и 4-етилфенилборна киселина вместо 4-метоксифенилборна киселина.
Пример D39 [WO 99/01127]
С използване на процедурата от Пример А84 с 4-флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен, и 4-етилфенилборна киселина вместо 4-метоксифенилборна киселина.
Пример Е1 [4-(2-Диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фенил]-метил-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина
Към 4-(2-диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фениламин (1 mmol) [Пример А7] бяха прибавени триетилортоформиат (8 ml) и трифлуорооцетна киселина (0.15 ml). Полученият разтвор бе нагряван до 90 °C в продължение на 4 h. Разтворът бе изпарен, после повторно разтворен в етанол и охладен приблизително до -10 °C. На порции, в продължение на 10 минути бе въведен натриев борохидрид (190 mg, 5 mmol), след което сместа бе оставена да се затопли до стайна температура. Разтворът бе разбъркван при стайна температура 16 h, после подкислен до pH 1 с 2М солна киселина. Сместа бе концентрирана приблизително до 10 ml, после разпределена между етилацетат и вода. Водната фаза бе нагласена до pH 14 като се използва 2 М воден разтвор на натриев хидроксид и екстрахирана с дихлорометан (хЗ), изсушена (MgSO4), филтрувана и изпарена. Остатъкът бе пречистен с флаш хроматография върху силикагел като се използва дихлорометан - воден разтвор на амоняк метанол като елуент до получаване на [4-(2-диизопропиламино-етокси)-340
ί*“*· метокси-фенил]-метил-амин като масло. 1Н NMR (CDCI3): δ 1.03 (12Η, d),
2.80 (ЗН, s), 2.85 (2Н, t), 3.02 (2Н, q), 3.80 (ЗН, s), 3.86 (2Н, t), 6.13 (1Н, dd), 6.23 (1 Η, d) и 6.80 (1Н, d); MS (AP+ve): m/z 281 [M+H]+.
Към 4-фенилбензоена киселина (0.2 mmol), суспендирана в дихлорометан бе прибавен оксалилхлорид (0.6 mmol), последван от диметилформамид (1 капка). Реакционната смес бе разбърквана 1 h, изпарена, изпарена съвместно (хЗ) с дихлорометан, после повторно разтворена в дихлорометан (1 ml). Прибавен бе разтвор, съдържащ амина [4-(2-диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фенил]-метил-амин (0.2 mmol) и триетиламин (140 mg, 1 mmol) разтворен в дихлорометан (1 ml). Този разтвор бе разбъркван при температура на околната среда 14 часа, изпарен, разтворен в дихлорометан (1 ml) и обработен с PS-изоцианатна смола [Argonaut Technologies] (150 mg). След допълнителни 18 h разклащане при температура на околната среда сместа бе филтрувана, пропусната през SAX колона [Varian] (1 g), изпарена и остатъкът пречистен с хроматография върху силикагел като се използва дихлорометан - воден разтвор на амоняк - метанол като елуент, до получаване на съединението от заглавието като масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.21 (12Н, bd), 2.88 - 3.24 (4Н, m), 3.32 (ЗН, s), 3.87 (ЗН, s), 4.11 (2Н, m), 6.82 - 6.91 (ЗН, m) и 7.26 - 7.56 (9Н, m); MS (AP+ve): m/z 476 [M+H]+.
Пример E5
C използване на процедурата от Пример Е1 с триетил ортоацетат [Aldrich] вместо триетил ортоформиат.
Пример Е12 [2-Хлоро-4-(2-диизопропиламино-етокси)-5-метокси-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина [4-(2-Диетиламино-етокси)-3-метокси-фенил)-метил-амид на бифенил-
4-карбоксилна киселина [Пример Е9] (45 mg, 0.1 mmol), бе разтворен в хлороформ (1 ml) и обработен с бензотриазол [Aldrich] (12 mg, 0.1 mmol) и /V-хлоросукцинимид (13 mg, 0.11 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда 16 часа, после изпарена и подложена на флаш хроматография върху силикагел (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк) до получаване на съединението от заглавието като масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.06 (6Н, t), 2.63 (4Н, q), 2.90 (2Н, t), 3.39 (ЗН, s), 3.67 (ЗН, s), 4.03 (2Н, t), 6.57 (1Н, s), 6.84 (1Н, s) и 7.31 - 7.53 (9Н, m); MS (AP+ve): m/z 467, 469 [М+Н]+.
Пример Е13
С използване на процедурите от Пример А93 с [4-(2-диетиламиноетокси)-3-метокси-фенил]-метил-амин [Пример Е9] вместо 4-(2диетиламино-етокси)-3-метокси-фениламин и 2-флуорометилфенилборна киселина [Aldrich] вместо 4-метоксифенилборна киселина и от Пример 51 с (Л/-диетил)етаноламин вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.
Пример Е14
С използване на процедурата от Пример Е13 с 2-метилфенилборна киселина [Aldrich] вместо с 4-хлорофенилборна киселина.
Пример Е16
Съответно Пример Е14 с 2-хлорометилфенилборна киселина [Aldrich]. Пример Е17
Съответно Пример Е14 с 4-флуорометилфенилборна киселина [Aldrich].
Пример Е21
Съответно Пример Е14 с 4-хлорометилфенилборна киселина [Aldrich].
Пример Е22
Съответно Пример Е14 с 4-етилфенилборна киселина [Aldrich].
Пример Е23
Съответно Пример Е14 с 4-трет.бутилфенилборна киселина [Aldrich].
Пример Е24 [4-(2-Диетиламино-етокси)-3-метокси-фенил]-метил-амид на 442 бифенилкарбоксилна киселина [Пример Е9] (45 mg, 0.1 mmol), бе разтворен в ацетонитрил (1 ml) и обработен с /У-флуоро-ЛГ-хлорометилтриетилендиамин-бис(тетрафлуороборат) (43 mg, 0.12 mmol), и нагрят до 80 °C за 6 часа. Разтворителят бе изпарен и остатъкът подложен на флаш хроматография върху силикагел (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк) до получаване на съединението от заглавието като масло.
MS (AP+ve): m/z 451 [М+Н]+.
Пример Е25
С използване на процедурата от Пример Е1 с 4-(2-диизопропиламиноетокси)-3-метил-фениламин [Пример D20] вместо 4-(2-диизопропиламиноетокси)-3-метокси-фениламин и триетилортоацетат вместо триетилортоформиат.
Пример F1
С използване на процедурата от Пример А7 с 6-фенил-никотинова киселина (Патентна заявка WO 00/06085) вместо 2'-метил-4бифенилкарбоксилна киселина и /У-диметипетаноламин вместо 2-(диизопропиламино)етанол,
Пример G1 [4-((И)-Диетиламино-хидрокси-пропокси)-3-метокси-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина
4-Нитро-2-метоксифенол [Aldrich] (845 mg, 5 mmol) бе разтворен в DMF (25 ml) и обработен с натриев хидрид (60 % маслена дисперсия, 200 mg). Когато отделянето на газ престана, сместа бе обработена с (R)-pнитрофенилсуфонилглицидол [Aldrich] и бе затоплена до 50 °C с разбъркване. След 16 часа сместа бе охладена, изпарена, разпределена между вода (20 ml) и дихлорометан (3 х 25 ml), изсушена (MgSO4), филтрувана и изпарена. Остатъкът бе пречистен с флаш хроматография върху силикагел (хексан - етер) до получаване на (/?)-2-(2-метокси-4-нитрофеноксиметил)-оксиран като бледокафяво твърдо вещество с 80 % добив.
1Н NMR (CDCI3): δ 2.79 (1Н, dd), 2.95 (1H, dd), 3.41 (1H, dddd), 3.96 (ЗН,
s), 4.06 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.75 (1H, d) и 7.87 (1H, dd).
(/?)-2-(2-Метокси-4-нитро-феноксиметил)-оксиран (0.5 mmol, 113 mg), в дихлорометан (3 ml) бе обработен с амина (диетиламин) [Aldrich] (1.5 mmol, 110 mg) и титанов тетраизопропоксид [Aldrich] (50 μΙ). Разтворът бе разбъркван при температура на околната среда 24 h, обработен с вода (1 ml) и разклащан енергично 10 минути. Получената суспензия бе пропусната през касета хидроматрикс [Varian ChemElut] (5 ml) и елуирана с дихлорометан (10 ml) до получаване на (/?)-диетиламино-(2-метокси-4нитро-фенокси)-пропан-2-ол като жълто масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.07 (6Н, t), 2.55 - 2.72 (7Н, m), 3.94 (ЗН, s), 4.09 -
4.13 (ЗН, m), 6.97 (1Н, d), 7.74 (1H, d) и 7.89 (1H, dd); MS (AP+ve): m/z 299 [M+H+].
Този материал бе разтворен в етанол (5 ml) и обработен с хлороводород (2М в диетилетер) 0.1 ml, после с 10 % паладий върху въглен (20 mg) и хидриран при атмосферно налягане за 24 часа. Разтворът бе продухан с аргон, после филтруван през Целит и изпарен до получаване на (Я)-(4-амино-2-метокси-фенокси)-диетиламино-пропан-2-ол хидрохлорид като бяло кристално вещество.
1Н NMR (CD3OD): δ 1.19 (6Н, t), 3.36 - 3.45 (6Н, т), 3.88 (s, ЗН), 4.02 4.11 (2Н, т), 4.03 (1Н, т), 6.95 - 7.03 (2Н, т) и 7.13 (1Н, d).
Разтвор от този материал в дихлорометан (2 ml) бе обработен с триетиламин (2 mmol, 280 μΙ) и триетилсилил трифлуорометансулфонат (1 mmol, 264 mg). След 30 минути бе въведена 4-бифенилкарбоксилна киселина хлорид [Пример 1] (1 mmol, 217 mg) и сместа бе разбърквана 12 часа. Разтворителят бе изпарен и остатъкът разтворен в метанол (100 ml) и обработен с калиев карбонат (2 д). След разбъркване за шест часа суспензията бе изпарена, направена на шлам с дихлорометан (20 ml), филтрувана, филтратът изпарен и остатъкът пречистен с флаш хроматография (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк), до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
1H NMR (CDCI3): δ 1.11 (6Η, t). 2.61 - 2.78 (6H, m), 3.88 (ЗН, s), 3.5 - 4.5 (1H, vbs), 3.99 - 4.13 (3H, m), 6.92 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.41 - 7.49 (3H, m),
7.56 (1H. d), 7.63 (2H, d), 7.69 (2H, d) и 7.97 (ЗН, d); MS (AP+ve); m/z 449 [M+H+],
Пример G5
Като се използва процедурата за получаването на (/?)-диетиламино(2-метокси-4-нитро-фенокси)-пропан-2-ол [Пример G1], но със заместване на дихлорометана с 1,2-дихлороетан, и на диетиламина с диизопропиламин. В допълнение, сместа от амин и епоксид бе нагрявана 12 h при 80 °C, вместо да бъде държана при температура на околната среда 24 часа.
Пример G8
С използване на процедурата от Пример G1, но като се използва (S)р-нитрофенилсуфонил-глицидол вместо (/?)-р-нитрофенилсуфонилглицидол, и пиролидин вместо диетиламин.
Пример G22
С използване на процедурата от Пример А51, но като се използва 4диметиламино-1-бутанол [ICN-RF] вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин.
Пример Н1
4-Циклохексил-А/-[3-метокси-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]бензамид
Разтвор от 1-(2-метокси-4-нитро-фенил)-пиперазин (Патентна заявка WO 99/06382) (10 mmol, 2.37 g) в дихлорометан (50 ml), бе обработен с дитрет.-бутилдикарбонат (10 mmol, 2.18 g) с разбъркване. Настъпи енергично отделяне на газ, което престана след 1 h. Разтворът после бе изпарен до жълто твърдо вещество, mpem.-бутилов естер на 4-(2-метокси-4-нитрофенил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.50 (9Н, s), 3.16 (4Н, t), 3.61 (4Н, t), 3.96 (ЗН, s), 6.88 (1H,d), 7.72 (1Н, d) и 7.86 (1H,dd).
Този материал бе разтворен в етанол (50 ml) и обработен с 10 % Pd върху въглен (100 mg). Суспензията бе хидрогенирана при 1 атмосфера за 2 часа, после филтрувана през Целит и изпарена до получаване на трет.бутилов естер на 4-(4-амино-2-метокси-фенил)-пипразин-1-карбоксилна киселина като кафяво масло.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.48 (9Н, s), 2.86 - 2.91 (4Н, t), 3.52 - 3.60 (4Н, t), 3.81 (ЗН, s), 6.22 - 6.27 (2Н, т) и 6.73 (1Н, d).
Този анилин (0.2 mmol, 61 mg) бе разтворен в дихлорометан (1 ml) и обработен последователно с DIEA смола [Argonaut Technologies] (0.5 g) и
4-циклохексилбензоилхлорид [Пример А36]. Сместа бе разклащана внимателно 12 часа, после филтрувана, изпарена и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк) до получаване на mpem.-бутилов естер на 4-(4-{[1-(4циклохексил-фенил)-метаноил]-амино}-2-метокси-фенил)-пиперазин-1карбоксилна киселина като бяло кристално вещество.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.25 - 1.47 (5Н, т), 1.54 (9Н, s), 1.75 - 1.88 (5Н, т),
2.56 (1Н, т), 2.98 (4Н, t), 3.61 (4Н, t), 3.91 (ЗН, s), 6.87 (1Н, d), 6.93 (1Н, dd), 7.32 (2Н, d), 7.54 (1Н, s), 7.77, (1Н, s) и 7.78 (2Н, d); MS (AP+ve): m/z 493 [М+Н+].
Този материал бе разтворен в дихлорометан (5 ml) и обработен с анизол (1 ml) и трифлуорооцетна киселина (5 ml). След 2 часа разтворът бе изпарен, после двукратно изпарен съвместно от толуен. Остатъкът бе разтворен в дихлорометан (10 ml), промит с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 ml), органичната фаза изсушена (MgSO4), филтрувана и изпарена до кафяво масло, 4-циклохексил-/\/-(3-метокси-4-пиперазин-1-илфенил)-бензамид.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.22 - 1.87 (10, m), 2.57 (1, m), 3.04 - 3.12 (8Н, m),
3.91 (ЗН, s), 6.95 (2Н, b s), 7.32 (2H, d), 7.54 (1H, m), 7.77 (1H, s) и 7.78 (2H,
d); MS (AP+ve): m/z 394 [M+H+].
Този амин (0.1 mmol, 39 mg) бе разтворен в етанол (3 ml) и обработен с метаформалдехид (100 mg), Амберлист цианоборохидридна смола [Novabiochem] (100 mg) и оцетна киселина (50 μΙ). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда три часа, после филтрувана, изпарена и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк) до получаване на съединението от заглавието като бледокафяво масло. То бе изпарено от разредена оцетна киселина до получаване на моноацетатната сол хидрат.
1Н NMR (CDCI3): δ 1.22 - 1.45 (5Н, т), 1.76 - 1.87 (5Н, т), 2.02 (6Н, 2xs),
2.56 (1Н, т), 3.22 - 3.23 (4Н, t). 3.29 - 3.30 (4Н, t), 3.88 (ЗН, s), 6.86 (1Н, d),
6.94 (1Н, dd), 7.30 (1Н, d), 7.59 (1Н, d), 7.79 (2Н, d), 7.98 (1Н, s) и 8.54 (4Н, bs);
MS (AP+ve): m/z 408 [М+Н+].
Следващите таблици дават Примери, които илюлстрират, но не ограничават изобретението по никакъв начин.
Таблица A
Обхващаща съединения с обща формула (II), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2СН2, Z = връзка; R4 = Ph и R5 е или мета, или пара заместен на R4.
Пример № R5 г мета/пара [μ+ηΓ Процедура
А1 Ph Ρ 447 Α7
А2 Уя 1 1 1 V Ρ 453 Α7
АЗ Ρ 437 Α7
А4 Ph m 447 Α7
А5 Or Ρ 448 Α7
А6 Ρ 489 Α7
А7 ό~ Ρ 461 Α7
А8 O'- Ρ 453 Α7
А9 Р 453 А7
А10 Р 451 А7
All Р 529 А7
A12 ••-Ο yxy-^x Р 461 А7
A13 m 472 А7
A14 0^ Р 525 А7
A15 -Ό m 453 А7
A16 ζΧ m 453 А7
A17 °Η> у ΛΧγ Р 489 А7
AI8 Ύι. Р 486 А7
A19 у Р 529 А7
A2O 0-- учу^ Р 453 А7
A21 Q- уку-i^ Р 449 А7
А22 CH • P 477 A22
А23 V ,о^-йу P 515 A22
А24 P 462 A22
А25 У° 0-- V ,,0^-Йу P 553 A22
А26 P 497 A22
А27 Q>- P 497 A22
А28 -O zkz·*^ P 461 A22
А29 P 493 A22
АЗО ,,-o^z-n^/ P 515 A22
А31 P 475 A22
А32 o \ P 491 t A22
АЗЗ P 473 A22
А34 М' P 477 A22
А35 Ph P 433 A51
А36 О-. P 439 A51
А37 Ph P 397 A51
А38 ο-- / ,,.04/-N< P 391 A51
А39 1 . '0 1 P 423 A51
А40 Ph -°ЛЬ P 417 A51
А41 Ph P 417 A51
А42 1 t • 1 0 ъ / P 423 A51
А43 Hi 0X4J^N'>4 P 405 A51
А44 • 1 1 1 0 1 P 411 A51
А45 Ph P 419 A51
А46 1 < t 0 P 425 A51
А47 Ph -07 P 417 A51
А48 o -07 P 423 A51
А49 Ph 1—Ph .-o^A P 467 A51
А50 1 1 1 i 1 1 0 /—Ph P 473 AS1
А51 Ph ,-o^-C P 417 A51
А52 1 J 1 0 ζ-Οχ/Ό P 423 A51
А53 co I P 421 A22
А54 Ph P 405 A51
А55 0 1 r 1 t P 411 A51
А56 Ph Ρ 431 Α51
А57 ο-- Ρ 437 Α51
А58 Ph Ρ 445 Α51
А59 i 1 1 1 0 лу-О Ρ 451 Α51
АбО и χΟ^χ-ιζ Ρ 406 Α60
А61 0 Ρ 497 Α63
А62 CFxr Ρ 459 Α63
АбЗ Ρ 419 Α63
А64 XT Ρ 417 Α63
А65 Xr Ρ 421 Α63
Абб οό Ρ 441 Α63
А67 CO' / Ρ 441 Α63
А68 XT Ρ 404 Α63
А69 -.O' Ρ 437 Α63
А70 ζθ / ..o-'Z-C Ρ 434 Α63
А71 Ρ 459 Α63
А72 Ph 'LOO Ρ 481 Α51
А73 σ LOO Ρ 487 Α51
А74 Ph )-0 Ρ 445 Α51
А75 σ >b Ρ 451 Α51
А76 Ph r-cb Ρ 493 Α51
А77 σ Ρ 499 Α51
А78 Ph 000 Ρ 479 Α51
А79 σ oco Ρ 485 Α51
А80 Ph oo, Ρ 508 Α51
А81 O' 00s. Ρ 514 Α51
А82 Ph Ρ 403 Α51
А83 σ .,.0^ Ρ 409 Α51
А84 a f χΟχ/Ό Ρ 449 Α84
А85 χΟ-Ζ^Ό Ρ 445 Α88
А8б χο·ζ^Ό Ρ 487 Α88
А87 χοόΌ Ρ 425 AS8
A88 37 r- P 450 A88
A89 QC P 450 A88
A90 07 P 459 A88
A91 О“ r- P 425 A88
A92 iO P 458 A88
A93 x<K/-»0 P 447 A93
A94 o3' ^<4/^0 P 443 A93
A95 ,X>' ^0χΖ~Ο P 485 A93
A96 O' χΟ^Ό P 423 A93
A97 xr P 431 A93
A98 / χΟ^~Ο P 448 A93
A99 oc P 431 A93
ΑΪΟΟ 7 x°x/~O P 479 A93
A1O1 7 х<5>У^О P 457 A93
A102 sO- xOs^O P 423 A93
A1O3 0“ χ0χ/~Ο P 407 A93
A104 A χΟχΖ-Ό P 459 A93
A1O5 Ph P 429 A105
А106 О r- Ρ 426 Α107
А107 σ Ρ 424 Α107
А108 σ Ρ 454 Α107
Таблица В
Обхващаща съединения с обща формула (III), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R1 = R2 = Ме2, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2, Z = 0, СН2 или NH; R4 = Ph, R5 е Ph и Z е или мета, или пара заместен на R4.
Пример № Ζ мета/пара r [м+н]+ Процедура
Β1 0 m у 463 В1
Β2 сн2 Ρ У 461 В1
Β3 0 m χΟ^-ιΟ* 229 А51
Β4 сн2 Ρ ..-о^г-нО9 4447 А51
B5 0 ΠΊ / ..-0^<-Nx 407 Α51
B6 СН2 Р / 405 Α51
В7 0 m ..-OkJ-X 433 Α51
В8 СН2 Р 431 Α51
В9 Ο га 433 A51
BIO сн2 Р -°<!> 431 A51
Bll 0 m 421 A51
B12 сн2 Р 419 A51
B13 о m г~ 435 A51
B14 сн2 Р г~ 433 A51
B15 о m Ο xoJ-»4 433 A51
B16 сн2 Р ο 431 A51
B17 о m /—Ph 483 A51
B18 сн2 Р /—Ph 481 A51
B19 0 ш 433 AS1
B2O сн2 Р ,-Os/-»O 431 A51
B21 сн2 Р 419 A51
B22 0 m 447 A51
В23 сн2 Р 445 Α51
В24 0 ш 497 Α51
В25 сн2 Р 495 Α51
В26 0 m с-ОО 509 Α51
В27 сн2 Р Λ-ΌΟ 507 AS1
В28 0 т 495 Α51
В29 сн2 Р 493 Α51
взо 0 m 'тх 524 Α51
В31 сн2 Р °'Х 522 Α51
В32 0 m '°*ОХ 419 Α51
ВЗЗ сн2 Р --‘’•/у' 417 Α51
В34 сн2 ш xO^jjX. 461 Bl
В35 0 Р 463 Bl
В36 NH Р .,ο^Α 462 B37
В37 NH Р 432 B37
Таблица С
Обхващаща съединения с обща формула (IV), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R1 = R2 = Ме2, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2; R4, R5 = заместен фенил или хетероцикъл
(IV)
Пример № Z 3/4 заместване w.r.t С = 0 R5 [M+H]+ Метод
С1 връзка 4 Ph 461 C1
С2 връзка 4 дУ Ph 477 C1
СЗ връзка 4 Ph 461 C1
С4 връзка 3 Ph 453 C1
С5 0 3 521,523, 525 C1
С6 връзка 3 ре Ph 451 C1
С7 връзка 4 Ph 448 C1
С8 Вр. 4 Ph 481,483 С1
С9 Вр. 3 ДУ 539, 541 С1
С10 Вр. 3 ду 539 С1
СИ Вр. 3 а 453 С1
С12 Вр. 3 сД 525 С1
Таблица D
Обхващаща съединения с обща формула (V), подгрупа от формула (I), където R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2, Z = О, СН2, NH или връзка; R4 = Ph, R5 е Ph или циклохексил (Су) и Z е или мета, или пара заместен на R4.
ч»·
(V)
Пример № Z R6 R7 R5 мета/ пара г [М+Н]+ Метод
D1 връзка CI Н Ph Р 452, 454 D1
D2 0 CI Н Ph m у 468, 470 D1
D3 СН2 CI Н Ph Ρ у 466, 468 D1
D4 връзка CI Н Су Ρ V 458, 460 D1
D5 връзка Н CI Ph Ρ V 452, 454 D5
D6 0 Н CI Ph m у ...Ο^-Νγ' 468, 470 D5
Чвй··
D7 CH2 и а Ph P 466, 468 D5
D8 Зръз. и а Су P 458, 460 D5
D9 Връз. F н Ph P 435 D9
DIO сн2 F н Ph P y AA*··/ 449 D9
Dll Връз F н Ph P y 441 D9
D12 Връз. Н F Ph P 435 D12
D13 0 Н F Ph m 451 D12
D14 сн2 Н F Ph P \ o 449 D12
D15 Връз. н F Cy P y 441 D12
D16 Връз. Ме Н Ph P 431 D16
D17 0 Ме Н Ph m у ..,Ο^χ-Νγ' * 447 D16
D18 CH2 Me H Ph P y 445 D16
D19 Bp. Me H cy P y ,-'θχΖ-Νγ' 437 D16
D20 Bp. H Me Ph P У χΟ^-Νγ- 431 D20
D21 0 H Me Ph m 447 D20
D22 CH2 H Me Ph P y ,.0sZ~y 445 D20
D23 Bp. H Me Cy P У 437 D20
D24 Bp. COCH3 H Ph P y 431 D24
D25 Bp. OMe CHO Ph P y 475 D25
D26 Bp. OHOHJCHj H Ph P ..ЛчЛ-Ό 433 D26
D27 Bp. Et H Ph P Τ' „.«V'-fV- 417· D27
D28 Bp. H H Ph P y 417 D28
D29 0 H H Ph m y x0sZ~y 433 D28
D30 Вр. н н Ph P 361 D30
D31 0 н н Ph P V 433 D28
D32 0 н н Ph P χθν-ιΟ 405 D32
D33 0 н н Ph m r ,0sy~ 405 D32
D34 Вр. н н Су P Y 423 D28
D35 Вр. н н Су P 395 D32
D36 сн2 н н Ph P Ύ 431 D28
D37 сн2 н н Ph P r 403 D32
D38 Вр. н н P- EtPh P Ύ χ<4/4»γ 445 D38
D39 Вр. н н P- Et₽h P r 417 »39
Таблица Е
Обхващаща съединения с обща формула (VI), подгрупа от формула (I), където А = Н, Cl, F и ОМе, X = Ο, У = СН2-СН2; R4 - фенил, R5 = фенил или циклохексил (Су), Z = О, СН2 или връзка.
(VI)
Пример № Z о/р R3 R8 R9 R5 [M+H]+ Метод
Е1 връзка Р Ме H MeO Ph 461 E1
Е2 0 m Ме H MeO Ph 477 E1
Е4 СН2 Р Ме H MeO Ph 475 E1
Е5 връзка Р Ме H MeO Cy 467 E1
Е6 връзка Р Et H MeO Ph 447 E1
Е7 връзка Р Et H MeO Ph 445 E1
Е8 връзка Р Me H MeO Ph 431 E1
Е9 връзка Р Me H MeO Ph 433 E1
Е10 връзка Р Et H MeO cy 453 E1
Е11 връзка Р Et H MeO Cy 451 E1
Е12 връзка Р Me Cl MeO Ph 468, 470 E12
Е13 Връз. Р Ме Η MeO 2-P-Ph ,0^-tQ 451 Ε13
Е14 Връз. Р Ме Η MeO 2-Mfr- Ph 447 Ε14
Е15 Връз. Р Ме Η MeO 2- MeO- Ph 463 Ε14
Е16 Връз. Р Ме Η MeO 2-Cl-Ph 468. 470 Ε14
Е17 Връз. Р Ме Η MeO 4-F-Ph 451 Ε14
Е18 Връз. Р Ме Η MeO 4-F3C- Ph 501 Ε14
Е19 Връз. Р Ме Η MeO 4-MePh 447 Ε14
Е20 Връз. Р Ме Η MeO 4- MeO> Ph 463 Ε14
Е21 Връз. Р Ме Η MeO 4-Cl-Ph 468, 470 Ε14
Е22 Връз. Р Ме Η MeO 4-Bt-Ph 461 Ε14
Е23 Връз. Р Ме Η MeO 4tBuPh /Оу~тС 489 Ε14
Е24 Връз. Р Ме F MeO Ph 451 Ε24
Е25 Връз. Р Et Η Me Ph ZKZ~^< 459 Ε25
Е26 Връз. Р Et Η Me cy 465 Ε25
Е27 сн2 Р Et • Me Ph Ζ>>Ζί< 473 Ε25
Таблица F
Обхващаща съединения с обща формула (VII), подгрупа от формула (1), където А = Н и ОМе, X = О, R4 = 3-пиридил, R5 = фенил, Z = пара връзка.
Пример № [М+Н]+ Метод
F1 R1 = R2 = Ме 392 F1
F2 418 F1
F3 418 F1
F4 448 F1
Таблица G
Обхващаща съединения с обща формула (VIII), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = О; R4 = фенил, Z = О, СН2 или връзка и R5 = Ph или циклохексил (Су), Y е верига от 3 или 4 въглеродни атома евентуално заместена с хидроксилна група.
(XIII)
Пример № Z т/р R5 XYN ••NxR2 [M+H]+ Метод
G1 връзка Р Ph I X 449 G1
G2 връзка Р Ph o 461 G1
G3 връзка Р Ph XT 476 G1
G4 връзка Р Ph Ο^γ^Ν X 476 G1
G5 връзка Р Pb O'Y^N s x> 465 G5
G6 връзка Р Ph οΎ^Ν 475 G1
G7 връзка Р Ph οΎ^Ν X 475 G1
G8 връзка Р Cy J3 453 G8
G9 връзка Р Ph O'Yj”' N J3 447 G8
G10 Вр. Р Су OH 455 G8
G11 Вр- Р Ph ΰ/γχ Ν OH 449 G8
G12 Вр. Р Су X 483 G5,G8
G13 Вр- Р Ph ozY\ OH X 477 G5,G8
G14 Вр. Р Су 'Ί? 482 G8
G15 Вр. Р Ph O/\/4N OH XX 476 G8
G16 Вр. Р Су ΟΧΧχ|ζΧΧΝ OH 481 G8
G17 | Вр. Р Су O^X OH 481 G8
G18 Вр. Р Ph °Г OH X) 475 G8
G19 Вр. Р Ph OH •O 475 G8
G20 Вр. Р Ph 444 G8,G5
G21 Вр. Р Ph 'V -X) 461 G8
G22 Вр. Р Ph NMej 419 G22
G23 0 m Ph NMe2 435 G22
G24 сн2 Р Ph ΝΜβ2 433 G22
G25 Вр. Р Cy ΝΜβ2 425 G22
Таблица Η
Обхващаща съединения с обща формула (IX), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = N; R4 = фенил, Ζ - пара заместена връзка и R5 = Ph или циклохексил (Су), Y и R2 образуват пиперазинилов пръстен между X и N.
Пример № R5 R1 [М+Н]+ Метод
Н1 Су Ме 408 Н1
Н2 Су Et 436 Н1
НЗ Су iPr 422 Н1
Активността на съединенията, използвани в това изобретение, може да бъде оценена чрез анализи на конкурентно свързване към 11СВу рецептори, както следва:
Изследвания на радиолигандно свързване
Изследванията на радиолигандното свързване бяха проведени на добре промити мембрани от НЕК293 клетки, стабилно експресиращи 11СВу рецептори. Мембраните (5 - 15 mg протеин) бяха инкубирани със [1251]хормон, концентриращ меланин (0.22 пМ) (придобит от NEN) в присъствието и отсъствието на конкуриращи изследвани съединения за 45 min при 37 °C в буфер (pH 7.4), съдържащ 50 mM Tris и 0.2 % BSA. Не-специфичното свързване бе определено като се използва 0.1 mM хормон, концентриращ меланин (придобит от Bachem). Изследваните съединения бяха прибавени при концентрации между 10 М и 10 рМ в 10 концентрационни етапа. След инкубирането, реакцията бе прекъсната чрез филтруване през GF/В филтри и промита с 4 х 1 ml ледено-студен 50 mM Tris буфер. Прибавен бе Microscint 20 (Packard) към филтрите и радиоактивността бе измерена като се използва устройство Packard TopCount.
Свързаната cpm в присъствието на изследвано съединение бе изразена като дроб от свързаната срт в отсъствието на изследвано съединение и нанесена на графика срещу концентрацията на съединение. От нея бе определена IC50, от която бе изчислена pKi.
Най-ефикасните съединения от настоящото изобретение имат pKi стойности в обхвата от 7.1 до 7.8 Например:
Пример обхват на pKi
А48 7.5-7.8
В2 7.1 -7.4
С8 7.1 -7.4
D15 7.5-7.8
Е9 7.5-7.8
F4 7.1-7.4
G1 7.1-7.4
Н1 7.1-7.4

Claims (11)

1. Метод за лечение на Заболяванията, който се състои в прилагане на бозайник, страдащ от едно или повече от Заболяванията, на ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол или солват, в която:
всеки А е независимо водород, С^валкилова евентуално заместена с хидроксил, С^алкокси, С^балкенилова или С^вацилна група или халогенен атом или хидроксил, CN или CF3 група;
R3 е водород, метил или етил;
R4 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен;
Z е 0 или S атом, или NH или СН2 група, или единична връзка, при 3-тата или 4-та позиция на R4 спрямо карбонилната група;
R5 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен, или евентуално заместен, наситен или ненаситен, карбоциклен или хетероциклен пръстен;
R1 / и Q е -x-Y-N \
R2 (a) където X е О или S атом;
Y е линейна или разклонена С2.4алкиленова група, евентуално заместена с хидроксилна група, или е С5.6циклоалкиленова група,
R1 и R2 са независимо линейна или разклонена С^балкилова, фенилС^ балкилова група; или (b) където X е О или S атом;
Y е линейна или разклонена С2.4алкиленова група, евентуално заместена с хидроксилна група,
R1 и R2 са свързани до образуване на 5, 6 или 7-членен пръстен по избор съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от О, S или N, където N или С пръстенни атоми са по избор заместени с Ra, -CO-Ra, -CO-NH-Ra, или CO-O-Ra, където Ra е линейна или разклонена С^алкилова или арилна група; и 5, 6 или 7-членният пръстен е евентуално кондензиран към по избор заместен бензенов пръстен, или пръстенен атом от 5, 6 или 7- членният пръстен е евентуално свързан чрез единична връзка или метиленова група към Y; или (c) където X е О или S атом,
Y е С2.4алкиленова група, R1 е С2.4алкиленова група свързана към Y до образуване на 5 или 6 членен пръстен и R2 е линейна или разклонена 6алкилова група; или (d) където X е N атом,
Y е С2.4алкиленова група, R1 е С2.4алкиленова група свързана към X до образуване на 5 или 6 членен пръстен и R2 е линейна или разклонена 6алкилова група.
2. Съединение с формула (I), както е дефинирано в претенция 1 или негова сол или сол ват, в което R3 е метил или етил.
3. Съединение съгласно претенция 2, което е всяко едно от съединенията, изложени в Таблица Е тук.
4. Съединение с формула (I) както е дефинирано в претенция 1 или негова сол или солват, с изключение на съединенията: /У-[4-[2-[бис(1 -метилетил)амино]етокси]-2-флуорофенил]-[1,1 '-бифенил]-4карбоксамид, /У-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]фенил]-[1,Г-бифенил]-4карбоксамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина,
Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид
Д/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,
4-циклохексил-/\/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-циклохексил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-/\/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4-карбоксилна киселина.
5. Процес за получаването на съединение с формула (I), или негова сол или солват, както е дефинирано в претенция 2, който процес включва взаимодействието на съединение с формула (X)
R5-Z-R4-COL (X) където R5, Z, и R4 са, както са дефинирани за формула (I) в претенция 1, и L е отцепваща се група, със съединение с формула (XI) където Q и А са, както са дефинирани във формула (I) в претенция 1 и R3 е метил или етил.
6. Процес за получаването на съединение с формула (I), или негова сол или солват, както е дефинирано в претенция 1, който процес включва взаимодействието на съединение с формула (X), където R5, Z и R4 са, както са дефинирани за формула (I) в претенция 1, със съединение с формула (XI), в която Q, А, и R3 са, както са дефинирани в претенция 1, с ограничението, че процес за получаването на: Л/-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]-2-флуорофенил]-[1,1'-бифенил]-4карбоксамид, /\/-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]фенил]-[1,Г-бифенил]-4карбоксамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина, /\/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, А/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, /У-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,
4-циклохексил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-циклохексил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,
4-бензил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4-карбоксилна киселина е изключен.
7. Фармацевтичен състав за използване в лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията, който съдържа съединение от това изобретение, или негова фармацевтично приемлива сол или солват, и фармацевтично приемлив носител.
8. Метод за лечение и/или профилактика на едно или повече от Заболяванията, състоящ се в прилагането на страдащия, нуждаещ се от това, на ефективно или профилактично количество от съединение от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
9. Използване на съединение от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол или солват, за производството на лекарствено средство за лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията.
10. Използване на ново съединение от това изобретение или на негова фармацевтично приемлива сол или солват, като терапевтично средство, по-специално за лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията.
11. Метод за лечение на диабет, голяма депресия, маниакална депресия, мъчително безпокойство, шизофрения и разстройства на съня, в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11СВу рецептор.
BG107510A 2000-07-31 2003-01-30 Карбоксамидни съединения и тяхното използване като антагонисти на човешки 11 cby рецептор BG107510A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0018758.3A GB0018758D0 (en) 2000-07-31 2000-07-31 Novel use and compunds
GB0112544A GB0112544D0 (en) 2001-05-23 2001-05-23 Novel use and compounds
PCT/EP2001/008637 WO2002010146A1 (en) 2000-07-31 2001-07-26 Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107510A true BG107510A (bg) 2003-09-30

Family

ID=26244767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107510A BG107510A (bg) 2000-07-31 2003-01-30 Карбоксамидни съединения и тяхното използване като антагонисти на човешки 11 cby рецептор

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1305304A1 (bg)
JP (1) JP2004505070A (bg)
KR (1) KR20030059084A (bg)
CN (1) CN1444573A (bg)
AP (1) AP2003002720A0 (bg)
AU (1) AU2001278508A1 (bg)
BG (1) BG107510A (bg)
BR (1) BR0112856A (bg)
CA (1) CA2417638A1 (bg)
CZ (1) CZ2003297A3 (bg)
EA (1) EA200300064A1 (bg)
HU (1) HUP0302966A2 (bg)
IL (1) IL153645A0 (bg)
MA (1) MA25829A1 (bg)
MX (1) MXPA03000923A (bg)
NO (1) NO20030471L (bg)
OA (1) OA12346A (bg)
PL (1) PL365183A1 (bg)
SK (1) SK1142003A3 (bg)
WO (1) WO2002010146A1 (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097047A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1620108B1 (en) * 2003-05-01 2012-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
US7037927B2 (en) 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
CN1950332A (zh) * 2004-03-02 2007-04-18 神经能质公司 经杂烷基取代的联苯－4－羧酸芳基醯胺类似物
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
DE102004010893A1 (de) * 2004-03-06 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue ß-Ketoamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
CA2636617A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Lothar Schwink Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
JP2012505892A (ja) 2008-10-15 2012-03-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｍｐ−１３阻害剤として有用な縮合ヘテロアリールジアミド化合物
WO2010045188A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
UY32442A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
TW201040153A (en) 2009-02-13 2010-11-16 Sanofi Aventis Novel substituted tetrahydronaphthalenes, process for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013130968A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 University Of Cincinnati Ros-activated compounds as selective anti-cancer therapeutics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA985542B (en) * 1997-07-03 1999-04-07 Smithkline Beecham Corp Substituted benzanilides as CCR5 receptor ligands antiinflammatory agents and antiviral agents
TR200100267T2 (tr) * 1998-07-28 2001-09-21 Smithkline Beecham Corporation İkameli anilid bileşimleri ve yöntemler.
AU2460600A (en) * 1999-02-10 2000-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SK1142003A3 (en) 2003-06-03
EA200300064A1 (ru) 2003-06-26
WO2002010146A1 (en) 2002-02-07
OA12346A (en) 2004-04-13
MA25829A1 (fr) 2003-07-01
IL153645A0 (en) 2003-07-06
AP2003002720A0 (en) 2003-06-30
KR20030059084A (ko) 2003-07-07
HUP0302966A2 (hu) 2003-12-29
EP1305304A1 (en) 2003-05-02
BR0112856A (pt) 2003-07-01
CZ2003297A3 (cs) 2003-05-14
CN1444573A (zh) 2003-09-24
AU2001278508A1 (en) 2002-02-13
NO20030471D0 (no) 2003-01-30
PL365183A1 (en) 2004-12-27
CA2417638A1 (en) 2002-02-07
JP2004505070A (ja) 2004-02-19
NO20030471L (no) 2003-03-28
MXPA03000923A (es) 2003-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107510A (bg) Карбоксамидни съединения и тяхното използване като антагонисти на човешки 11 cby рецептор
US8389743B2 (en) Histamine-3 receptor antagonists
AU2012229172B2 (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
JP6211509B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
KR101462891B1 (ko) 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
KR20010081112A (ko) 벤즈아미드 유도체들 및 그들의 ａｐｏｂ-100 분비억제제로서의 용도
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
US20040009988A1 (en) Bioisosteric bensamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
JP2007525460A (ja) ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
MX2007013384A (es) Ligandos de receptor de h3 de histamina novedosos y sus aplicaciones terapeuticas.
JP6319436B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
IE54620B1 (en) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl) pyridines
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
US20040063686A1 (en) Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
KR20140091041A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서의 so2-함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복사미드 및 우레아 유도체들
KR20140091043A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서의 ｏ­함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들
JP2004300133A (ja) アミン誘導体
JP6569678B2 (ja) ２−アミノチアゾール誘導体またはその塩
WO2002098871A1 (fr) Phenylcarboxamides et procede de preparation correspondant