SK1142003A3 - Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor - Google Patents

Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor Download PDF

Info

Publication number
SK1142003A3
SK1142003A3 SK114-2003A SK1142003A SK1142003A3 SK 1142003 A3 SK1142003 A3 SK 1142003A3 SK 1142003 A SK1142003 A SK 1142003A SK 1142003 A3 SK1142003 A3 SK 1142003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
benzamide
formula
diisopropylamino
Prior art date
Application number
SK114-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Norbert Johnson
Martin Jones
Catherine Anne O'toole
Geoffrey Stemp
Kevin Michael Thewlis
David Witty
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0018758.3A external-priority patent/GB0018758D0/en
Priority claimed from GB0112544A external-priority patent/GB0112544D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK1142003A3 publication Critical patent/SK1142003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Použitie karboxamidových zlúčenín, karboxamidové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového použitia karboxamidových zlúčenín na výrobu lieku s antagonistickým účinkom na ľudský 11CBy receptor; ďalej sa týka novej triedy karboxamidových zlúčenín, ktoré sú antagonistami ľudského 11CBy receptora; spôsobov prípravy týchto zlúčenín a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Spis medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 01/21577 (Takeda Chemical Industries Ltd.) opisuje určité bis-arylové zlúčeniny ako antagonisty melanín koncentrujúceho hormónu.
WO 98/00401 (Merck & Co. Inc.) opisuje benzamidové deriváty ako prekurzory antagonistov fibrinogénového receptora.
Európsky patent EP 0 358 118 (Boehringer Mannheim GmbH) opisuje určité bis-arylové zlúčeniny ako inhibítory agregácie erytrocytov a ktoré sú užitočné na liečenie srdcových chorôb a chorôb obehového systému.
Európska patentová prihláška EP 0 968 999 (Mitsui Chemical Inc.) opisuje určité anilidové deriváty, užitočné na liečenie arytmie.
WO 99/01127 (SmithKline Beecham) opisuje určité /V-[(aminoalkoxy)fenylJbenzamidy, ktoré sú účinné ako CCR5 receptorové ligandy, zahrnujúce zlúčeniny A/-[4-[2-[bis(1-metyletyl)amino]etoxy]-2-fluórfenyl]-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxamid a A/-[4[2-[bis(1-metyletyl)amino]etoxy]fenyl][1,ľ-bifenyl]-4-karboxamid. Tiež WO 99/06146 (SmithKline Beecham) opisuje určité substituované anilidy, ktoré sú antagonistami CCR5 receptora, ktoré zahrnujú nasledujúce zlúčeniny: [4-(2-dimety)amino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej, A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamid, /V-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamid,
-2/V-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamid, A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamid,
4-cyklohexyl-A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid,
4-cyklohexyl-N-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-benzyl-/V-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-benzyl-/V-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenylj-amid kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej a [4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa zakladá na zistení, že zlúčeniny triedy karboxamidov, prekrývajúcej sa s vyššie uvedenými benzamidmi a anilidmi, sú prekvapujúco antagonistami ľudského 11 CBy receptora, opísaného v Náture 400, 261-265, 1999.
V súlade s tým sa predpokladá, že tieto zlúčeniny hrajú úlohu v prevencii, zlepšovaní alebo korekcii dysfunkcií alebo chorôb, vrátane, ale neobmedzujúc sa na ne, ako sú: infekcie, napríklad bakteriálne, plesňové, prvokové a vírusové infekcie, najmä infekcie, spôsobené HIV-1 alebo HIV-2; bolesti; rakoviny; diabetes; obezita; stravovacie a pitné abnormality, ako sú anorexia a bulímia; astma; Parkinsonova choroba; akútne a kongestívne zlyhanie srdca; nízky krvný tlak; vysoký krvný tlak; zadržiavanie moču; osteoporóza; angina pectoris; infarkt myokardu; vredy; alergie; benígne zväčšenie prostaty; psychotické a neurologické poruchy, vrátane úzkosti, schizofrénie, manicko-depresívnej psychózy; delírium; demencia alebo ťažká duševná zaostalosť; a dyskinézy, ako je medziiným Huntingtonova choroba alebo Gilles de la Touretteov syndróm, na ktoré budeme v ďalšom odkazovať ako na poruchy.
Podstatou vynález je použitie karboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo solvátov na výrobu lieku na liečenie týchto porúch u cicavcov, ktorí trpia jednou alebo viacerými poruchami
R5
Q
O)
A
-3kde každé A je nezávisle vodík, Ci.6-alkyl, voliteľne substituovaný hydroxylom, C1.6alkoxy, C-i-6-alkenyl alebo Ci-6-acylová skupina alebo atóm halogénu alebo hydroxyl, CN alebo CF3 skupina;
R3 je vodík, metyl alebo etyl.
R3 je výhodne metyl.
R4 je voliteľne substituovaný aromatický karbocyklický alebo heterocyklický kruh.
Z je atóm O alebo S, alebo NH alebo CH2 skupina, alebo jednoduchá väzba v polohe 3 alebo 4 na R4 vzhľadom na karbonylovú skupinu.
Zje výhodne väzba.
Výhodnejšie je Z väzba v polohe 4 na R4 vzhľadom na karbonylovú skupinu.
R5 je voliteľne substituovaný aromatický karbocyklický alebo heterocyklický kruh, alebo voliteľne substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, aromatický karbocyklický alebo heterocyklický kruh.
R5 je výhodne fenylový kruh
R1 /
a Q je -X-Y-N \
R2
a) keď X je atóm O alebo S, výhodne atóm O;
Y je nerozvetvená alebo rozvetvená C2-4-alkylénová skupina, výhodne C3alkylénová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou, alebo je to C5.6cykloalkylénová skupina,
R1 a R2 sú nezávisle nerozvetvený alebo rozvetvený Ci_6-alkyl, výhodne etyl; fenylCi-6-alkylová skupina; alebo
b) keď X je atóm O alebo S;
Y je nerozvetvená alebo rozvetvená C2-4-alkylénová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou,
R1 a R2 sú navzájom viazané, aby vytvorili 5-, 6- alebo 7-členný kruh, výhodne 5členný kruh, voliteľne obsahujúci jeden alebo viaceré ďalšie heteroatómy, vybrané z O, S alebo N, kde N alebo C atómy v kruhu sú voliteľne substituované Ra, -CO-Ra,
-4 -CO-NH-Ra alebo CO-O-Ra, kde Ra je nerozvetvená alebo rozvetvená Cí-6-alkylová alebo arylová skupina; a 5-, 6- alebo 7-členný kruh je voliteľne prikondenzovaný k voliteľne substituovanému benzénovému kruhu, alebo atóm 5-, 6- alebo 7-členného kruhu je voliteľne viazaný jednoduchou väzbou alebo metylénovou skupinou k Y; alebo
c) keď X je atóm O alebo S,
Y je C2-4-alkylénová skupina, R1 je C2-4-alkylénová skupina, viazaná na Y, aby vytvorila 5- alebo 6-členný kruh, a R2 je nerozvetvená alebo rozvetvená (χ.θalkylová skupina; alebo
d) keď X je atóm N,
Y je C2-4-alkylénová skupina, R1 je C2-4-alkylénová skupina, viazaná na X, aby vytvorila 5- alebo 6-členný kruh, a R2 je nerozvetvená alebo rozvetvená C^ealkylová skupina.
Alkylové skupiny, vrátane alkylových skupín, ktoré sú súčasťou alkoxyskupín, acylových atď. skupín, typicky obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené, ako je metyl, etyl, /-propyl a ferc-butyl, a voliteľne substituované hydroxylom. Arylovými skupinami je typicky fenyl, ale môžu zahrnovať bicyklické skupiny, ako je naftyl. Cykloalkylové skupiny typicky obsahujú od 3 do 7 atómov uhlíka. Heterocyklické skupiny môžu byť monocyklické, 5- až 7členné kruhy, obsahujúce až do troch heteroatómov, ako je pyridyl alebo imidazol, alebo bicyklické, najmä heterocyklické kruhy, prikondenzované k benzénovým kruhom, ako je benzoxazol alebo benzimidazol. Arylové, cykloalkylové a heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované až troma substituentami, ktoré môžu byť vhodne vybrané z arylu, alkylu, alkoxy, halogénu, hydroxy a kyano, alebo naviazanými substituentami, ako je dioxymetylén.
Vhodné aromatické kruhy na použitie ako R4 zahrnujú fenyl, pyridyl, tienyl, furanyl a pyrazolyl. Vhodné voliteľné substituenty pre R4 zahrnujú halogén, CF3, C-M-alkyl, Ci.4-alkoxy. R4 môže mať 2 alebo 3 substituenty, ale výhodne má len 1 substituent popri Z, alebo výhodne je okrem Z nesubstituovaný. Zvlášť vhodné substituenty pre R4 zahrnujú chlór, fluór, trifluórmetyl, metyl, metoxy.
R5 môže byť monocyklický, napríklad tienyl, furanyl, imidazolyl, oxadiazolyl, fenyl, pyridinyl, cyklohexyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl; alebo
-5kondenzovaný bicyklický kruhový systém, napríklad naftyl, 3,4-dioxymetylénfenyl, benzofuranyl, indolyl; alebo bicyklický systém, v ktorom má monocyklický kruh cyklický substituent, ako je oxadiazolyl, benzyloxy. Vhodné voliteľné substltuenty pre R5 zahrnujú halogén, CF3, CF3O, CHF2O, CN, amino, mono- alebo di-Ci.6-alkylamino, C1.6-alkyl, Ci-6-alkoxy, Ci-6-acyl, C-i.6-alkyl-S-, Ci.6-alkyl-SO2-, Ci.6-alkenyl, fenyl-C-i-e-alkyl, fenyl-Cj-6-alkoxy. R5 môže mať 2 alebo 3 substltuenty, ale výhodne má len 1 substituent, najmä v para- polohe vzhľadom na Z. Zvlášť vhodné substltuenty pre R5 zahrnujú chlór, fluór, trifluórmetyl, kyano, amino, metyl, etyl, terc-butyl, metoxy, acetyl, formyl, metyltio, metánsulfonyl, vinyl, benzyl, benzyloxy, vodík.
Čo sa týka substituentov A, všetky A substltuenty môžu byť vodíky, ale je výhodné, keď nie viac než 3 sú vodíky. Vhodné substltuenty A zahrnujú halogén, Ci-6-alkyl, voliteľne substituovaný hydroxy, Ci-6-alkoxy, Ci-6-acyl a Ci_6-alkenyl. Zvlášť vhodné substltuenty A zahrnujú C^-alkoxy, C-i-2-alkyl, Ci.2-acyl. Výhodné substltuenty pre A zahrnujú chlór, fluór, metyl, etyl, hydroxyetyl, metoxy, formyl, acetyl, vinyl a alyl. Výhodnejšie substltuenty pre A zahrnujú metoxy. Substituent A vhodne susedí so skupinou Q.
V systéme Q v konfigurácii a) zvlášť vhodné substltuenty pre R1 a R2 zahrnujú metyl, etyl, izopropyl, benzyl, fenetyl. Y môže byť najmä -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-CH(CH3)-CH2-. Ak je Y substituovaný hydroxy, môže byť napríklad -CH2-CH(OH)-CH2-.
V konfigurácii b) systému Q môže byť kruh, ktorý je vytvorený vzájomným viazaním R1 a R2, pyrolidinyl, piperidinyl, azepanyl alebo imidazolyl. Kondenzované kruhy zahrnujú indolinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl a benzoazepinyl. Ak je prítomný druhý heteroatóm, vhodné kruhy zahrnujú tiazinyl, oxazinyi a piperazinyl. Druhý atóm N môže byť substituovaný napríklad fenylom, metylom, etylom, izopropylom alebo acetylom. Y je typicky -(CH2)2-· Kruh sa môže spätne viazať na Y, aby vytvoril chinuklidinylovú skupinu.
V konfigurácii c) systému Q môže byť kruh, ktorý je vytvorený viazaním R1 na Y, pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh. Väzba na Y môže byť taká, aby sa vytvoril kruh, viazaný jednoduchou väzbou atómu uhlíka z kruhu priamo na X alebo cez metylénovú alebo etylénovú spojovaciu skupinu. R2 je typicky metyl, takže atóm N z kruhu je substituovaný metylom.
V konfigurácii d) systému Q je kruh, vytvorený viazaním R1 na N, vhodne 5alebo 6-členný kruh, ako je diazinyl alebo piperaziny). Y je typicky -(CH2)2-. R2 je typicky metyl, takže druhý atóm N (iný než X) kruhu je substituovaný metylom.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí trieda zlúčenín všeobecného vzorca II
kde A = H a OMe, R3 = H, X = O, Y = CH2CH2, Z = väzba, R4 = Ph, R5 je buď metá- alebo para-substituovaný na R4, a R1, R2 a R5 sú určené pre všeobecný vzorec I.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí tiež trieda zlúčenín všeobecného vzorca III
(III) kde A = H a OMe, R3 = H, X = O, Y = CH2CH2, Z = O, CH2 alebo NH a je buď metaalebo para-substituovaný na R4, R4 = Ph, R5 je Ph a R1 a R2 sú určené pre všeobecný vzorec I.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí tiež trieda zlúčenín všeobecného vzorca IV
(II/) o
-7kde A = H a OMe, R1 = R2 = /Pr, R3 = H, X = O, Y = CH2-CH2 a R4 a R5 sú substituovaný fenyl alebo heterocykly, ako je určené pre všeobecný vzorec I.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí tiež trieda zlúčenín všeobecného vzorca V (V) kde R3 = H, X = O, Y = CH2-CH2> Z = O, CH2, NH alebo väzba, R4 = Ph, R5 je Ph alebo cyklohexyl (Cy), Z je buď metá- alebo para-substituovaný na R4 a A (R6, R7) a R1, R2 sú určené vo všeobecnom vzorci I.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí tiež trieda zlúčenín všeobecného vzorca VI
R5 (VI) kde X = O, Y = CH2-CH2) R4 = fenyl, R5 = fenyl alebo cyklohexyl (Cy), Z = O, CH2 alebo väzba a A (R8, R9), R3 a R1, R2 sú určené vo všeobecnom vzorci I.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí tiež trieda zlúčenín všeobecného vzorca VII
R1 (VII)
-8kde A = H a OMe, X = O, R3 = H, R4 = 3-pyridyl (vzhľadom na karbonylovú skupinu), R5 = fenyl, Z = para-väzba, a R1 a R2 sú určené vo všeobecnom vzorci I.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí tiež trieda zlúčenín všeobecného vzorca VIII
kde A = H a OMe, R3 = H, X = O, R4 = fenyl, Z = O, CH2 alebo väzba, R5 = Ph alebo cyklohexyl (Cy), Y je reťazec 3 alebo 4 atómov uhlíka, voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou, a R1 a R2 sú určené vo všeobecnom vzorci I.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí tiež trieda zlúčenín všeobecného vzorca IX
(IX) kde A = H a OMe, R3 = H, X = N, R4 = fenyl, Z = para-substituovaná väzba, R5 = Ph alebo cyklohexyl (Cy), Y a R2 tvoria piperazinylový kruh medzi X a N, a R1 je určený vo všeobecnom vzorci I.
Výhodnou podtriedou zlúčenín na použitie na liečenie podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R3 je metyl.
Do rámca všeobecného vzorca I patrí nová skupina zlúčenín, v ktorých R3 je metyl alebo etyl. Tieto nové zlúčeniny, alebo ich soli alebo solváty, tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu.
Výhodnou skupinou nových zlúčenín je trieda zlúčenín všeobecného vzorca
-9kde R8 a R9 sú určené pre A vo všeobecnom vzorci I, R1, R2 a R5 sú určené vo všeobecnom vzorci I, a R3 je metyl alebo etyl.
R5 je vhodne fenyl alebo cyklohexyl, voliteľne substituovaný halogénom, halogénalkylom, alkylom alebo alkoxy; Z je O, CH2 alebo jednoduchá väzba; R8 a R9 sú nezávisle vybrané z vodíka, halogénu, alkylu a alkoxyskupiny; R1 a R2 sú alkyl alebo sú navzájom viazané, aby vytvorili kruh; a R3 je etyl alebo metyl.
Ďalej vynález poskytuje triedu nových zlúčenín alebo ich solí alebo solvátov, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I s výnimkou zlúčenín:
/V-[4-[2-[bis(Vmetyletyl)-amino]-etoxy]-2-fluórfenyl]-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxamid, /V-[4-[2-[bis(1-metyletyl)-amino]-etoxy]-fenyl]-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxamid, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej, A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamid, /V-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamid,
A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamid, A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamid, 4-cyklohexyl-A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-cyklohexyl-/V-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-benzyl-A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-benzyl-A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej a [4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej.
Ďalej vynález poskytuje tie zlúčeniny z tu uvedených príkladov, ktoré sú nové.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I až IX alebo ich soli alebo solváty sa výhodne nachádzajú vo farmaceutický prijateľnej alebo v podstate čistej forme. Pod farmaceutický prijateľnou formou máme okrem iného na mysli farmaceutický prijateľnú úroveň čistoty s výnimkou normálnych farmaceutických prísad, ako sú zried’ovadlá a nosiče, a vrátane žiadneho materiálu, ktorý sa považuje za toxický pri normálnych dávkových úrovniach.
Vhodné soli a solváty zahrnujú farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľné solváty.
- 10Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli kovov, ako je napríklad hliník, soli alkalických kovov, ako je lítium, sodík alebo draslík, soli kovov alkalických zemín, ako je vápnik alebo horčík, a amónne alebo substituované amónne soli, napríklad s nižšími alkylamínmi, ako je trietylamín, hydroxyalkylamínmi, ako je 2hydroxyety.lamín, bis-(2-hydroxyetyl)-amín alebo tri-(2-hydroxyetyl)-amin, cykloalkylamínmi, ako je bicyklohexylamín, alebo s prokaínom, dibenzylpiperidinom, Nbenzyl-p-fenetylamínom, dehydroabietylamínom, A/./V-bisdehydroabietylamínom, glukamínom, W-metylglukamínom alebo zásadami typu pyridínu, ako je pyridín, kolidín, chinín alebo chinolín.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli tiež zahrnujú farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín, ako sú tie, ktoré poskytujú farmaceutický prijateľné anorganické kyseliny alebo organické kyseliny.
Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín, ktoré poskytujú farmaceutický prijateľné anorganické kyseliny, zahrnujú sírany, dusičnany, fosfáty, boritany, hydrochloridy a hydrobromidy a hydrojodidy.
Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín, ktoré poskytujú farmaceutický prijateľné organické kyseliny, zahrnujú octany, vínany, maleínany, fumarany, malónany, citrany, jantárany, laktáty, oxaláty, benzoany, askorbáty, metánsulfonáty, α-keto-glutarany a a-glycerofosfáty.
Vhodné farmaceutický prijateľné solváty zahrnujú hydráty.
V podstate čistá forma bude vo všeobecnosti obsahovať najmenej 50 % (bez normálnych farmaceutických prísad), výhodne 75 %, výhodnejšie 90 % a ešte výhodnejšie 95 % zlúčeniny všeobecného vzorca I až IX alebo jej soli alebo solvátu.
Jednou výhodnou farmaceutický prijateľnou formou je kryštalická forma, vrátane takejto formy vo farmaceutickom prostriedku. V prípade solí a solvátov musia byť aj ďalšie iónové a rozpúšťadlové podiely netoxické.
Príklady farmaceutický prijateľných solí zlúčeniny všeobecného vzorca I až IX zahrnujú adičné soli s kyselinami s bežnými farmaceutickými kyselinami, napríklad maleínovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, octovou, fumárovou, salicylovou, citrónovou, mliečnou, mandľovou, vínnou, jantárovou, benzoovou, askorbovou a metánsulfónovou.
-11 Zlúčeniny všeobecného vzorca I až IX môžu existovať vo viac než jednej stereoizomérnej forme a vynález sa vzťahuje na všetky takéto formy, ako aj ich zmesi, vrátane racemátov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I až IX alebo ich soli alebo solváty sa dajú pripraviť spôsobmi, ilustrovanými v nasledujúcich všeobecných reakčných schémach, alebo ich modifikáciami použitím ľahko dostupných východiskových materiálov, reakčných činidiel a bežných syntetických postupov. Ak sa požaduje konkrétny enantiomér zlúčeniny podľa tohto vynálezu, môže sa syntetizovať vychádzajúc z požadovaného enantioméru východiskového materiálu a uskutočňujúc reakcie, ktoré nezahrnujú racemizačné procesy, alebo sa dá pripraviť chirálnou syntézou alebo derivatizáciou s chirálnym činidlom, pričom sa výsledná zmes diastereomérov odseparuje a pomocná skupina sa odštiepi, aby sa získali čisté požadované enantioméry. Alternatívne sa tam, kde molekula obsahuje zásaditú funkčnú skupinu, ako je amino, alebo kyslú funkčnú skupinu, ako je karboxy, diastereomérne soli tvoria s príslušnou opticky aktívnou kyselinou alebo zásadou, po čom nasleduje rozdelenie diastereomérnych solí frakčnou kryštalizáciou a následným odobratím čistých enantiomérov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I až IX sa dajú pripraviť kondenzáciou vhodne substituovaných arylových alebo heteroarylkarboxylových kyselín a vhodne substituovaných anilínov, ktoré sú komerčne dostupné, alebo sa syntetizujú spôsobmi, známymi z doterajšieho stavu techniky, z komerčne dostupných východiskových materiálov, použitím spôsobov, známych z doterajšieho stavu techniky. Napríklad, na vhodne substituované arylové alebo heteroarylkarboxylové kyseliny sa pôsobí aktivačným reakčným činidlom, ako je tionylchlorid, pri vhodnej teplote, ako je teplota refluxu, aby sa získali arylové alebo heteroarylkarbonylové chloridy, a tieto arylové alebo heteroarylkarbonylové chloridy sa skondenzujú s vhodne substituovanými anilínmi v prítomnosti vhodnej zásady, ako je diizopropyletylamín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, aby poskytli zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Konkrétne, príprava určitých karboxamidov všeobecného vzorca I, v ktorých R3 je H, je opísaná vo vyššie uvedených WO 99/01127 a WO 99/06146, a analogické spôsoby prípravy sa môžu použiť v tomto vynáleze. Sú známe mnohé ďalšie spôsoby konverzie karboxylovej kyseliny na amid a dajú sa nájsť v štandardných príručkách, ako je Compendium of Organic Synthetic Methods, zv. I až VI (vydal Wiley-lnterscience).
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X
R5-Z-R4-COL (X) kde L je odstupujúca skupina, ako je halogén, najmä chlór alebo bróm,
so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
S A VQ
J (XI)
HN A
R3 1 A
kde A, Z, R3, R4, R5 a Q sú určené pre všeobecný vzorec I.
V tomto spôsobe môžu byť skupiny, ktoré sa dajú konvertovať na R1, R2, R3, R4 a R5, prítomné počas kondenzácie, a môžu sa konvertovať na R1, R2, R3, R4 a R5 po kondenzácii. Tiež môže byť vhodné konvertovať jeden R1, R2, R3, R4 a R5 na iný R1, R2, R3, R4 a R5 po kondenzácii. Konkrétne, tvorba kruhu medzi skupinami R1, X, Y, R2 alebo adícia vhodných cyklických skupín, predstavujúcich R1, X, Y, R2, sa môže uskutočniť po kondenzácii.
V súlade s tým sa poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli alebo solvátu, kde R3 je metyl alebo etyl, pričom tento spôsob zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X, ako bolo určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, kde A a Q boli určené vyššie, a R3 je metyl alebo etyl.
Preto sa tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli alebo solvátu pod podmienkou, že sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny: A/-[4-[2-[bis(1-metyletyl)-amino]-etoxy]-2-fluórfenyl]-[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxamid, /V-[4-[2-[bis(1-metyletyl)-amino]-etoxy]-fenyl]-[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxamid, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej,
-13A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamid, A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamid, /V-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamid, N-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamid, 4-cyklohexyl-/V-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-cyklohexyl-A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-benzyl-A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-benzyl-A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej, a [4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej, pričom tento spôsob zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X, ako bola určená, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, ako bola predtým určená.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa dajú pripraviť viacerými spôsobmi, napríklad keď X je O alebo S, spojením vhodne substituovanej nitrobenzénovej zlúčeniny s diälkylaminoalkoholom alebo tiolom a konverziou NO2 skupiny na NH2 hydrogenáciou v prítomnosti paládiového katalyzátora (alebo so železom/chloridom amónnym) pred spojením s chloridom kyseliny, napríklad ako je znázornené ďalej:
Chloridy kyseliny všeobecného vzorca X sa dajú pripraviť zo zodpovedajúcich kyselín, ktoré sú komerčne dostupné alebo opísané v literatúre, alebo sa dajú pripraviť spôsobmi, ktoré sú analogické spôsobom z literatúry.
- 14Alternatívne sa kyseliny všeobecného vzorca X dajú pripraviť spájaním zvyškov, ktoré obsahujú R5, resp. R4, cez Z.
To sa tiež dá dosiahnuť bežne najprv spojením zlúčeniny R4-CO-L so zlúčeninou všeobecného vzorca XI s následnou reakciou so zlúčeninou R5-Z-L (alebo L-R4-CO-L s R5-Z). Napríklad amín všeobecného vzorca XI môže reagovať s vhodne substituovaným brómbenzoylchloridom, ktorý potom môže reagovať napríklad s vhodne substituovanou fenylovou skupinou s odstupujúcou skupinou alebo cyklickým amínom, ako je znázornené v nasledujúcej schéme:
BINAP = (S)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 ’-binaftyl
Podobné reakcie, vedúce k štruktúre všeobecného vzorca I, sa dajú uskutočniť vychádzajúc zo zlúčeniny všeobecného vzorca X a adujúc ekvivalent všeobecného vzorca XI po častiach, ako v ďalej uvedenej schéme, kde sa Nchrániaca skupina na Q, tu piperazínový kruh, môže odstrániť po spojení komponentov všeobecného vzorca I a nahradení požadovaným substituentom:
Spôsob H1
- 15V alternatívnej stratégii na vytvorenie zlúčenín všeobecného vzorca XI pred spojením, aby sa zaviedla hydroxyskupina do Y, sa vhodne substituovaný nitrofenol naviaže na epoxyzlúčeninu, ktorá potom reaguje so skupinou Q, tvoriacou amín, ktorou je O-Y(OH)-NR1R2, pred spojením s R5-Z-R4-CO-L, ako ilustruje schéma:
Nos = p-nitrobenzénsulfonyl
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je amidový dusík alkylovaný (R3 je metyl alebo etyl), sa dajú pripraviť alkyláciou anilidu všeobecného vzorca XI pred spojením, napríklad s chloridom kyseliny vzorca X, použitím nasledujúceho redukčného aminačného postupu:
Spôsob E1
- 16Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu konvertovať na ich farmaceutický prijateľné soli reakciou s príslušnými organickými alebo minerálnymi kyselinami.
Solváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu tvoriť kryštalizáciou alebo rekryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla. Napríklad hydráty sa môžu tvoriť kryštalizáciou alebo rekryštalizáciou z vodných roztokov alebo roztokov v organických rozpúšťadlách, ktoré obsahujú vodu.
Aj soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, môžu byť užitočné ako medziprodukty pri príprave farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov. V súlade s tým takéto soli alebo solváty tiež tvoria časť tohto vynálezu.
Vyššie uvedené zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, najmä hydrochloridy, a farmaceutický prijateľné solváty, najmä hydráty, tvoria výhodný aspekt tohto vynálezu.
V dôsledku aktivity týchto zlúčenín ako antagonistov ľudského 11CBy receptora sa predpokladá, že zlúčeniny všeobecného vzorca I hrajú úlohu v prevencii, zlepšovaní alebo korekcii dysfunkcií chorôb, vrátane, ale neobmedzujúc sa na vyššie uvedené poruchy.
Tiež sa usudzuje, že liečenie určitých vyššie uvedených porúch antagonistami ľudského 11CBy receptora je nové. V súlade s tým vynález tiež poskytuje spôsob liečenia cukrovky, ťažkej depresie, manickej depresie, úzkosti, schizofrénie a porúch spánku, u ľudských alebo aj u nie ľudských cicavcov, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva antagonistu ľudského 11CBy receptora. Vynález konkrétne poskytuje spôsob liečenia cukrovky u ľudských alebo aj u nie ľudských cicavcov, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva antagonistu ľudského 11CBy receptora. Vynález konkrétne poskytuje spôsob liečenia ťažkej depresie u ľudských alebo aj u nie ľudských cicavcov, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva antagonistu ľudského 11CBy receptora. Vynález konkrétne poskytuje spôsob liečenia manickej depresie u ľudských alebo aj u nie ľudských cicavcov, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva antagonistu ľudského 11CBy receptora. Vynález konkrétne poskytuje spôsob liečenia úzkosti u ľudských alebo aj u nie ľudských cicavcov, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva antagonistu ľudského 11CBy receptora. Vynález konkrétne poskytuje spôsob liečenia schizofrénie u ľudských alebo aj u nie ľudských cicavcov, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva antagonistu ľudského 11CBy receptora. Vynález konkrétne poskytuje spôsob liečenia porúch spánku u ľudských alebo aj u nie ľudských cicavcov, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva antagonistu ľudského 11CBy receptora.
Podanie takýchto zlúčenín cicavcovi sa môže uskutočniť cestou orálneho (vrátane podjazykového), parenterálneho, nazálneho, rektálneho alebo transdermálneho podania.
Množstvo, ktoré je účinné na liečenie vyššie uvedených porúch, závisí od zvyčajných faktorov, ako je povaha a intenzita liečených porúch a hmotnosť cicavca. Avšak jednotková dávka bude normálne obsahovať 1 až 1000 mg, vhodne 1 až 500 mg, napríklad množstvo v rozsahu od 2 do 400 mg, ako napríklad 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktívnej zlúčeniny. Jednotkové dávky sa normálne budú podávať raz alebo viac než raz denne, napríklad 1-, 2-, 3-, 4-, 5alebo 6-krát denne, bežnejšie 1- až 4-krát denne, tak, aby celková denná dávka bola normálne v rozsahu pre 70 kg dospelého od 1 do 1000 mg, napríklad 1 až 500 mg, to znamená v rozsahu približne 0,01 až 15 mg/kg/deň, bežnejšie 0,1 až 6 mg/kg/deň, napríklad 1 až 6 mg/kg/deň.
Je veľmi výhodné, ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú vo forme prostriedku s jednotkovou dávkou, ako je orálny (vrátane podjazykového), nazálny, rektálny, topický alebo parenterálny (najmä vnútrožilový) prostriedok s jednotkovou dávkou.
Takéto prostriedky sa pripravia zmiešaním a vhodne sa prispôsobia na orálne alebo parenterálne podanie, a ako také môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, roztokov pre injekcie a infúzie alebo suspenzií alebo čapíkov. Orálne podateľné prostriedky sú výhodné, najmä tvarované orálne prostriedky, pretože sú pohodlnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podanie sa obyčajne poskytujú v jednotkovej dávke a obsahujú bežné vehikulá, ako sú spojivá, plnivá, zried’ovadlá, tabletovacie
- 18činidlá, mastivá, dezintegračné činidlá, farbivá, aromatizačné látky a zvlhčovadlá. Tablety sa môžu potiahnuť metódami, ktoré sú v doterajšom stave techniky dobre známe.
Vhodné použiteľné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné prostriedky. Vhodné dezintegračné činidlá zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako je sodná soľ glykolátu škrobu. Vhodné mastivá zahrnujú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá zahrnujú laurylsulfát sodný.
Tieto tuhé orálne prostriedky sa dajú pripraviť bežnými metódami miešania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Opakované operácie miešania sa môžu použiť na rozdistribuovanie aktívnej látky po celých týchto prostriedkoch použitím veľkých množstiev plnív. Takéto operácie sú samozrejme v doterajšom stave techniky bežné.
Orálne kvapalné prostriedky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo tinktúr, alebo sa môžu poskytovať ako suchý produkt na rekonštituovanie s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú suspendačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky; emulgačné činidlá, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu, alebo arabskú gumu; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako sú estery glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné prostriedky, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoan alebo kyselina sorbová; a ak je to potrebné, bežné aromatizačné prostriedky alebo farbivá.
Orálne prostriedky tiež zahrnujú bežné formulácie s postupným uvoľňovaním, ako sú tablety alebo granuly s enterosolubilným poťahom.
Na parenterálne podávanie sa pripravia kvapalné jednotkové dávkové formy, ktoré obsahujú zlúčeninu a sterilné vehikulum. Zlúčenina môže byť v závislosti od vehikulá a koncentrácie buď suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sa normálne pripravia rozpustením zlúčeniny vo vehikule a filtračnou sterilizáciou pred plnením do vhodnej liekovky alebo ampuly a zatavením. Výhodne sa vo
- 19vehikule tiež rozpustia pomocné látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné prostriedky a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability sa prostriedok môže po naplnení do liekovky zmraziť a voda sa môže odstrániť vo vákuu.
Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom s výnimkou toho, že zlúčenina sa vo vehikule namiesto rozpustenia suspenduje a sterilizuje sa vystavením pôsobeniu etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sa do prostriedku zahrnie povrchovoaktívna látka alebo zvlhčovacie činidlo, aby sa uľahčilo rovnomerné rozdistribuovanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ako je v praxi bežné, k prostriedku budú pripojené písané alebo tlačené pokyny na použitie pri príslušnom medicínskom liečení.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť samotné alebo v spojení s inými zlúčeninami, ako sú terapeutické zlúčeniny.
Pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa neočakávajú žiadne škodlivé toxikologické účinky, ak sa podajú v súlade s týmto vynálezom.
V súlade s tým z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profylaxii jednej alebo viacerých porúch, ktorý zahrnuje zlúčeninu podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľný nosič.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie jednej alebo viacerých porúch, ktorý zahrnuje podanie trpiacemu, ktorý to potrebuje, účinného alebo profylaktického množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Ďalej tento vynález umožňuje použiť zlúčeninu podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu jednej alebo viacerých porúch.
Z ešte ďalšieho aspektu tento vynález umožňuje použiť novú zlúčeninu podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát ako terapeutickú látku, najmä na liečenie a/alebo profylaxiu jednej alebo viacerých porúch.
Zlúčeniny na použitie podľa tohto vynálezu a ich príprava sú ilustrované v nasledujúcich príkladoch a tabuľkách.
-20Tieto príklady ilustrujú všeobecné postupy a zdroje chemikálií, použité na prípravu zlúčenín, ktorých štruktúry sú znázornené v tabuľkách s údajmi, ktoré nasledujú za príkladmi. V prípade príkladov, pripravených ako súbor súvisiacich členov, sú syntetické pôvody všetkých východiskových komponentov súboru znázornené v príkladoch. Namiesto detailného opisu experimentálneho postupu pre každý prípad je spôsob, ktorým sa pripravili individuálne členy súboru, označený v tabuľke odkazom na príslušný príklad. Hmotnostné spektrálne charakteristiky všetkých príkladov sú uvedené v tabuľkách s údajmi. Ďalšie charakteristiky sa uvádzajú pre vybrané reprezentatívne príklady s úplnými experimentálnymi postupmi.
Príklad A1 [WO-00/06146]
Použitím postupu z príkladu A7 s kyselinou 4-bifenylkarboxylovou (Aldrich) namiesto kyseliny 2'-metyl-4-bifenylkarboxylovej.
Príklad A2
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-(5-metyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzoovou (J. Org. Chem. 50 (8), 1182, 1985).
Príklad A3
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-pyrazol-1-yl-benzoovou (Can. J. Chem. 41, 1540, 1963).
Príklad A4
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 3-bifenyl-karboxylovou (Med. Chem. Res. 6, 2, 1996).
Príklad A5
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-(2-pyridyl)-benzoovou (J. Chem.
Soc. 1940, 355, 356).
-21 Príklad A6
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 3'-acetyl-bifenyl-4-karboxylovou (patent WO-9743262).
Príklad A7 [3-Metoxy-4-(2-bis-(2-metyletyl)amino)etoxy]fenylamid kyseliny 2-metylfenyl-4-fenylkarboxylovej
K roztoku kyseliny (kyselina 2'-metyl-bifenyl-4-karboxylová) [patent WO9901127] (55 mg, 0,26 mmol) v dimetylformamide sa pridali (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid [Aldrich] (50 mg, 0,26 mmol) a 1-hydroxy-7azabenzotriazol [Aldrich] (35 mg, 0,26 mmol), po čom nasledovalo pridanie diizopropyletylaminu (0,04 ml, 0,25 mmol) a anilínu (4-(2-diizopropylamino-etoxy)-3metoxy-fenylamínu) (69 mg, 0,22 mmol) [pripraveného použitím spôsobu, použitého na vytvorenie 3-metoxy-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-fenylamínu v príklade A51, ale s 2diizopropylaminoetanolom namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu]. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa opätovne rozpustil v dichlórmetáne (10 ml), prefiltroval sa cez SAX [Varian] stĺpec (2 g) a filtrát sa potom miešal s PS-izokyanatanovou živicou [Argonaut Technologies] (100 mg, 0,38 mmol) 16 hodín. Zmes sa prefiltrovala, odparila a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-vodného roztoku amoniaku-metanolu ako eluenta, aby sa získala titulná zlúčenina ako olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,04 (12H, d), 2,28 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,05 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,95 (2H, t), 6,88 (1H, d), 7,03 (1H, dd), 7,27 až 7,32 (4H, m), 7,44 (2H, d), 7,53 (1 H, d), 7,94 (2H, d) a 8,01 (1 H, bs); MS (AP+ve): m/z 461 [M+H]+.
Príklad A8
Použitím postupu z príkladu A7 s kyselinou cyklohexyl-4-benzoovou [Aldrich] namiesto kyseliny 2'-metyl-bifenyl-4-karboxylovej.
Príklad A9
-22Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-(2-tienyl)-benzoovou (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 17, 2203, 1992).
Príklad A10
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-(1 -metyl-1 /-/-pyrazol-4-yl)benzoovou (patent WO-9906409).
Príklad A11
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4'-(5-metyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxylovou (patent WO-9743262).
Príklad A12
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-benzyl-karboxylovou [Apinj.
Príklad A13
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 3'-kyano-bifenyl-3-karboxylovou (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1, 35-38, 1984)
Príklad A14
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 3'-metánsulfonyl-bifenyl-4karboxylovou (Izv. Sib. Otd. Akad. Náuk SSSR, Ser. Khim. Náuk H, 62, 1966).
Príklad A15
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 3-tiofén-2-yl-benzoovou (Tetrahedron Letters 39, 24, 4175, 1998).
Príklad A16
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 3-tiofén-3-yl-benzoovou (J. Chem. Soc. B, 1595, 1970).
Príklad A17
-23 Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-acetyl-4-bifenylkarboxylovou [Aldrich].
Príklad A18
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4'-kyano-3'-metylbifenyl-4karboxylovou (WO-9850358).
Príklad A19
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4'-(5-metyl-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl)bifenyl-4-karboxylovou (patent WO-9743262).
Príklad A20
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-tiofén-3-yl-benzoovou (J. Chem. Soc. B, 1595, 1970).
Príklad A21
Zodpovedajúco príkladu A7 s kyselinou 4-pyrazín-2-yl-benzoovou (patent WO-9854164).
Príklad A22
Použitím postupov z príkladu A93 s kyselinou 2-metoxyfenylborónovou [Aldrich] namiesto kyseliny 4-metylfenylborónovej a z príkladu A51 s 2-(diizopropylamino)-etanolom namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu.
Príklad A23
Použitím postupu z príkladu A22 s kyselinou 4-trifluórmetylfenylborónovou [Aldrich] namiesto kyseliny 2-metoxyfenylborónovej [Aldrich].
Príklad A24
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 3-aminofenylborónovou [Aldrich].
-24Príklad A25
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 4-benzyloxyfenylborónovou [Lancasterj.
Príklad A26
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 2-naftylborónovou [Lancasterj.
Príklad A27
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 3-naftylborónovou [Lancasterj.
Príklad A28
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 4-metylfenylborónovou [Lancasterj.
Príklad A29
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 4-metyltiofenylborónovou [Lancasterj.
Príklad A30
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 3-trifluórmetylfenylborónovou [Lancasterj.
Príklad A31
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 4-karbonylfenylborónovou [Aldrichj.
Príklad A32
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 3,4-(metyléndioxy)-fenylborónovou [Aldrichj.
Príklad A33
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 4-vinylfenylborónovou [Aldrichj.
-25Príklad A34
Zodpovedajúco príkladu A23 s kyselinou 3-metoxyfenylborónovou [Lancasterj.
Príklad A35
Použitím postupu z príkladu A51 s 1-(2-hydroxyetyl)-morfolínom [Aldrich] namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu.
Príklad A36
Použitím postupu z príkladu A35 s kyselinou 4-cyklohexylbenzoovou [Aldrich] namiesto kyseliny 4-bifenylkarboxylovej.
Príklad A37
Použitím postupu z príkladu A51 s 2-dimetylaminoetanolom [Aldrich] namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu.
Príklad A39
Zodpovedajúco príkladu A51 s (R)-(+)-1-metyl-2-pyrolidínmetanolom (patent WO-9932480).
Príklad A41
Zodpovedajúco príkladu A51 s 3-hydroxy-1-metylpiperidínom [Aldrich].
Príklad A43
Zodpovedajúco príkladu A51 s 2-dimetylamino-1-propanolom [ICN-RF].
Príklad A45
Zodpovedajúco príkladu A51 s 2-(dietylamino)-etanolom [Aldrich].
Príklad A47
Zodpovedajúco príkladu A51 s (S)-(-)-1-metyl-2-pyrolidínmetanolom [Aldrich].
-26Príklad A49
Zodpovedajúco príkladu A51 s /V-benzyl-AZ-metyletanolamínom [Aldrichj.
Príklad A51 [3-Metoxy-4-(2-pyrolidín-1 -yl-etoxy)]-fenylamid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej
K roztoku hydroxyamínu (1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu) [Aldrichj (1,87 ml, 16 mmol) v dimetylformamide sa pridal po častiach hydrid sodný (60% disperzia v oleji (544 mg, 16 mmol)). Po miešaní pri teplote miestnosti 10 minút sa po kvapkách pridal roztok halogénnitrobenzénu (1-chlór-2-metoxy-4-nitrobenzén) [Avocado] (3 g, 16 mmol) v dimetylformamide (10 ml). Reakčná zmes sa ponechala za miešania pri teplote miestnosti 16 h, potom sa skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (200 ml) a premyl sa vodou (3 x 50 ml). Organická fáza sa sušila síranom horečnatým, odparila a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-vodného roztoku amoniaku-etanolu ako eluenta, aby sa získal 1-[2-(2-metoxy-4-nitrofenoxy)-etyl]-pyrolidín ako hnedý olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,82 (4H, m), 2,65 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,94 (3H, s), 4,24 (2H, t), 6,92 (1H, d), 7,74 (1H, d) a 7,89 (1H, dd); MS (AP+ve): m/z 267 [M+H]+.
I
K roztoku amínu (1-[2-(2-metoxy-4-nitrofenoxy)-etyl]-pyrolidínu) (2,3 g, 8,6 mmol) v etanole (100 ml) sa pridalo 10% Pd/C (50 mg). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku 16 h, potom sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa skoncentroval, aby poskytol zodpovedajúci anilín 3-metoxy-4-(2pyrolidín-1-yl-etoxy)-fenylamín ako hnedú tuhú látku.
1H NMR (CDCI3): δ 1,80 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,80 (3H, s), 4,06 (2H, t), 6,20 (1H, dd), 6,29 (1H, d) a 6,75 (1H, d); MS (AP+ve): m/z 237 [M+H]+.
Ku karboxylovej kyseline (kyseline 4-bifenylkarboxylovej) [Aldrichj (47,5 mg, 0,24 mmol), suspendovanej v dichlórmetáne (1 ml) sa pridal oxalylchlorid [Aldrichj (0,06 ml, 0,72 mmol), po ktorom nasledovala jedna kvapka dimetylformamidu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu, skoncentrovala, potom sa súčasne odparovala trikrát s dichlórmetánom, aby poskytla 4-fenylbenzoylchlorid. Tento sa rozpustil v dichlórmetáne (1 ml) a pridal sa k roztoku, ktorý obsahoval amín (3-metoxy-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-fenylamín) (47 mg, 0,2 mmol), trietylamín (0,14 ml, 1 mmol) a dichlórmetán (1 ml). Reakčná zmes sa miešala 16 h pri teplote miestnosti, skoncentrovala, opätovne rozpustila v dichlórmetáne (10 ml), prefiltrovala cez SAX stĺpec [Varian] (2 g) a miešala s PS-izokyanatanovou živicou [Argonaut Technologies] (100 mg, 0,38 mmol) 16 hodín. Zmes sa prefiltrovala, odparila, potom sa čistila rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-vodného roztoku amoniaku-metanolu ako eluenta, aby sa získala titulná zlúčenina ako olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,88 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,08 (2H, t), 3,84 (3H, s), 4,21 (2H, t), 6,83 (1H, d), 7,03 (1H, dd), 7,27 až 7,70 (8H, m) a 8,01 (2H, d); MS (AP+ve): m/z 417 [M+H]+.
Príklad A54
Použitím postupu z príkladu A51 s 1-dimetylamino-2-propanolom [Aldrich] namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu.
Príklad A56
Zodpovedajúco príkladu A51 s 1-(2-hydroxyetyl)-piperidínom [Aldrich],
Príklad A58
Zodpovedajúco príkladu A51 s 2-(hexametylénamino)-etanolom [Lancaster].
Príklad A60
Použitím postupov z príkladu A93 s kyselinou 3-aminofenylborónovou namiesto kyseliny 2-metoxyfenylborónovej a z príkladu A51 s 2-dimetylaminoetanolom namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu.
Príklad A63
Použitím postupu z príkladu A60 s kyselinou 4-karboxyfenylborónovou [Aldrich] namiesto kyseliny 3-aminofenylborónovej.
Príklad A70
-28Zodpovedajúco príkladu A63 s kyselinou (3,4-metyléndioxyfenyl)-borónovou [Aldrich],
Príklad A72
Použitím postupu z príkladu A51 s /V-(2-fenyl)-etyl-A/-metyl-etanolamínom [J. Org. Chem. 50(22), 4359, 1985] namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu.
Príklad A74
Zodpovedajúco príkladu A51 s 2-dimetylamino-cyklohexanolom [J. Chem. Soc. C (2), 248-252, 1969],
Príklad A76
Zodpovedajúco príkladu A51 s 2-(1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepín-3-yl)etanolom [patent US-394682],
Príklad A78
Zodpovedajúco príkladu A51 s 2-(3,4-dihydro-1/-/-izochinolín-2-yl)-etanolom [patent WO-9719926].
Príklad A80
Zodpovedajúco príkladu A51 s 2-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-etanolom [J. Med. Chem. 37(13), 1964].
Príklad A82
Zodpovedajúco príkladu A51 s 1-metyl-3-pyrolidinolom [Aldrich],
Príklad A84
Použitím postupov z príkladu A93 s kyselinou 4-metoxy-fenylborónovou [Aldrich] namiesto kyseliny 2-metoxyfenylborónovej a z príkladu A51 s 2-dietylaminoetanolom namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu.
-29Príklad A88
Použitím postupov z príkladu A84 s kyselinou 4-metoxy-3-pyridylborónovou [patent WO-9924440] namiesto kyseliny 4-metoxy-fenylborónovej.
Príklad A89
Zodpovedajúco príkladu A88 s kyselinou 2-metoxy-3-pyridylborónovou [patent WO-9910331],
Príklad A90
Zodpovedajúco príkladu A88 s kyselinou benzo-[b]-furán-2-borónovou [Aldrich].
Príklad A91
Zodpovedajúco príkladu A88 s kyselinou tiofén-3-borónovou [Aldrich],
Príklad A92
Zodpovedajúco príkladu A88 s kyselinou indol-5-borónovou [Frontier].
Príklad A93 [3-Metoxy-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)fenyl]amid kyseliny 4'-metyl-bifenyl-4-karboxylovej
Na zmes 3-metoxy-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-fenylamínu (príklad A51) (4,7 mM, 1,1 g) a trietylamínu (14 mmol) sa pôsobilo 4-brómbenzoylchloridom [Aldrich] v dichlórmetáne (20 ml) a udržiavala sa pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-metanolu-vodného roztoku amoniaku, aby sa získal 4-bróm-A/-[3metoxy-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-benzamid ako biela tuhá látka so 72% výťažkom.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,91 (2H, dd), 7,73 (2H, dd), 7,50 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 6,94 (1H, d), 4,02 (2H, t), 3,76 (3H, s), 2,77 (2H, t), 2,51 (4H, m pod DMSO-d5 signálom) a 1,67 (4H, m); MS: (ES+ve) m/z 419, 421 [M+Hf.
-30Amid, 4-bróm-A/-[3-metoxy-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-fenyl]benzamid (0,1 mM, 42 mg) a kyselina 4-metyl-benzén-borónová [Aldrich] (0,1 mM, 14 mg) sa refluxovali 16 hodín v zmesi benzénu (8 ml), etanolu (2 ml) a 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného (2 ml) v prítomnosti tetrakis-(trifenylfosfin)-paládia(0) (5 mg) pod argónovou atmosférou. Zmes sa ochladila, horná vrstva sa dekantovala a tento roztok sa čistil chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu:metanolu (10:1), po ktorom nasledoval acetonitriknasýtený vodný roztok amoniaku (25:1), aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
1H NMR (CDCI3): δ 7,92 (2H, dd), 7,68 (2H, dd), 7,50 (2H, dd), 7,26 (3H, dddd),
6,96 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 4,13 (1H, t), 3,87 (3H, s), 2,92 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,41 (3H, s) a 1,80 (4H, m); MS: (AP-ve) m/z 429 [M-H]’; (AP+ve) m/z 431 [M+H]+.
Príklad A100
Použitím postupu z príkladu A93 s kyselinou 4-(2,6-dimetoxypyrimidinyl)borónovou [Frontier] namiesto kyseliny 4-metylbenzénborónovej.
Príklad A103
Zodpovedajúco príkladu A93 s kyselinou furán-3-borónovou [Frontier],
Príklad A104
Zodpovedajúco príkladu A93 s kyselinou mesityl-borónovou [Frontier],
Príklad A105
Zodpovedajúco príkladu A51 s výnimkou použitia chloroformu namiesto dichlórmetánu ako rozpúšťadla a eluenta a použitím 3-chinuklidinolu [Aldrich] namiesto 1 -(2-hydroxyetylpyrolidin)-u.
Príklad A107
Použitím postupu z príkladu B37 s výnimkou použitia piperidínu namiesto anilínu.
-31 Príklad Β1
Použitím postupu z príkladu A7 s kyselinou 3-fenoxybenzoovou [Aldrich] namiesto kyseliny 2’-metyl-bifenyl-4-karboxylovej.
Príklad B2
Zodpovedajúco príkladu B1 použitím kyseliny 4-benzylbenzoovej [ApinJ.
Príklad B34
Zodpovedajúco príkladu B1 použitím kyseliny 3-benzylbenzoovej [patent WO-9828268J.
Príklad B35
Zodpovedajúco príkladu B1 použitím kyseliny 4-fenoxybenzoovej [Aldrich],
Príklad B37 N-[-[3-Metoxy-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-4-fenylamino-benzamid
Suchý uhličitan cézny (0,15 mM, 49 mg), (S)-BINAP [Aldrich] (0,015 mM, 9 mg) a octan paládnatý (0,0075 mM, 2 mg) sa sonikovali v bezvodom etylénglykoldimetyléteri (15 ml) 40 minút pod argónovou atmosférou. Na túto suspenziu sa pôsobilo 4-bróm-/V-[3-metoxy-4-(2-pyrolidín-1 -yl-etoxy)-fenyl]-benzamidom (príklad A93) (0,1 mM, 42 mg) a anilínom (0,11 mM, 10 mg), potom sa refluxovala 40 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala cez hydrofóbnu membránu, skoncentrovala, potom sa čistila na C18 R.P. oxide kremičitom použitím acetonitrilu:vody, aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7,96 (2H, dd), 7,92 (1H, d), 3,1 (2H, dd), 7,20 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 4,28 (2H, t), 3,92 (3H, s), 3,78 (2H, m), 3,60 (2H, t), 3,58 až 3,13 (6H, m) a 2,26 až 1,47 (1 OH, m); MS: (ES+ve) m/z 424 [M+H]+.
Príklad C1
Použitím postupu z príkladu A7 s kyselinou 2-metylbifenyl-4-karboxylovou [patent WO-9606079] namiesto kyseliny 2'-metyl-bifenyl-4-karboxylovej.
-32Príklad C2
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 3-metoxybifenyl-4-karboxylovej [patent WO-9534540].
Príklad C3
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 3-metylbifenyl-4-karboxylovej [patent WO-9534540].
Príklad C4
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 4-fenyltiofén-2-karboxylovej [Specs],
Príklad C5
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 4-(3,5-dichlórfenoxy)-furán-2karboxylovej [Maybridge].
Príklad C6
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 5-metyl-1-fenylpyrazol-4karboxylovej [Maybridge].
Príklad C7
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 6-fenyl-nikotínovej [WO0006085],
Príklad C8
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 3-chlór-bifenyl-4-karboxylovej [patent JP-09221476].
Príklad C9
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 5-(4-chlórfenyl)-2-trifluórmetylfurán-3-karboxylovej [Maybridge].
- 33Príklad C10
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-3-trifluórmetylpyrazol-4-karboxylovej [Maybridgej.
Príklad C11
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 5-(2-pyridyl)-tiofén-2karboxylovej [Maybridgej.
Príklad C12
Zodpovedajúco príkladu C1 použitím kyseliny 5-(metyl-trifluórmetyl-2-Hpyrazol-3-yl)-tiofén-2-karboxylovej [Maybridgej.
Príklad D1
Použitím postupu z príkladu D5 s 3,4-dichlórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 2,4-dichlórnitrobenzénu.
Príklad D5 [2-Chlór-4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej
Do trojhrdlovej banky (vybavenej kondenzátorom, oddeľovacím lievikom a teplomerom), obsahujúcej železný prášok (938 mg, 16,8 mmol), zmiešaný s roztokom chloridu amónneho (28 mmol) vo vode (28 ml), sa pridával amín [2-(3chlór-4-nitro-fenoxy)-etyl]-diizopropylamín [pripravený spôsobom, ktorý sa použil na prípravu 1-[2-(2-metoxy-4-nitrofenoxy)-etyl]-pyrolidínu v príklade A51, ale s 2,4-dichlórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu a s 2-diizopropylaminoetanolom namiesto 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidínu] po kvapkách v priebehu 10 minút. Reakčná zmes sa opatrne refluxovala, kým už tenkovrstvová kvapalná chromatografia neukázala žiadny východiskový materiál. Zmes sa prefiltrovala, kým bola horúca, a anorganické zvyšky sa premyli metanolom. Spojené filtráty sa rozdelili medzi vodu (5 ml) a etylacetát (3 x 10 ml), organická fáza sa sušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila. Na vodnú fázu sa pôsobilo nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), extrahovala sa etylacetátom (3x10
-34ml), sušila (MgSO4) a odparila. Zvyšky z oboch extrakcií sa spojili a čistili rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-metanolu-vodného roztoku amoniaku ako eluenta, aby sa získal 2-chlór-4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenylamín ako hnedý olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,02 (12H, d), 2,77 (2H, t), 3,03 (2H, sept.), 3,72 (2H, bs), 3,80 (2H, t), 6,68 (2H, m) a 6,85 (1 H, m); MS (AP+ve): m/z 271,273 [M+H]+.
Tento materiál sa použil namiesto 3-metoxy-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-fenylamínu v postupe z príkladu A51, aby sa získala titulná zlúčenina ako číry olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,26 (12H, d), 3,07 (2H, m), 3,35 (2H, m), 4,22 (2H, m), 6,89 (1H, dd), 7,01 (1H, m), 7,44 (3H, q), 7,62 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,97 (2H, d) a 8,34 (1H, d); MS (AP+ve): m/z 452, 454 [M+H]+.
Príklad D9
Použitím postupu z príkladu A51 s 2,4-difluórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu.
Príklad D12 [WO-00/06146]
Použitím postupu z príkladu A51 s 3,4-difluórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu.
Príklad D16
Použitím postupu z príkladu A51 s 2-metyl-4-fluórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu.
Príklad D20
Použitím postupu z príkladu A51 s 3-metyl-4-fluórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu.
Príklad D24
Použitím postupu z príkladu A51 s 3-acetyl-4-fluórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu.
-35Príklad D25 [4-(2-Diizopropylamino-etoxy)-2-formyl-5-metoxy-fenyl]-amid kyseliny bifenyl-4karboxylovej
Na [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-3-metoxy-fenyl]-amid kyseliny bifenyl-4karboxylovej [patent WO-9901127] (223 mg, 0,5 mmol) sa pôsobilo trihydrátom kyseliny glyoxylovej (1 ml), dichlórmetánom (5 ml) a kyselinou metánsulfónovou (0,5 ml). Zmes sa prudko miešala 24 hodín, potom sa na ňu pôsobilo nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa sušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili, potom sa podrobili rýchlej chromatografii na silikagéli [chloroform-metanolvodný roztok kyseliny octovej], aby sa získala titulná zlúčenina ako acetátová soľ, biela tuhá látka.
1H NMR (CDCh): δ 1,13 (12H, d), 2,04 (3H, s), 3,02 (2H, t), 3,20 (2H, hept.), 4,05 (3H, s), 4,10 (2H, t), 5,0 (1H, bs), 7,22 (1H, s), 7,40 (1H, t), 7,48 (2H, d), 7,65 (2H,
d), 7,76 (2H, d), 8,14 (2H, d), 8,72 (1H, s) a 9,34 (1H, s); MS (AP+ve): m/z 475 [M+Hf.
Príklad D26 [4-(2-Dietylaminoetoxy)-3-(1-hydroxyetyl)fenyl]amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej
K [3-acetyl-4-(2-dietylaminoetoxy)fenyl]amidu kyseliny bifenyl-4-karboxylovej (príklad D24) (20 mg, 0,05 mmol), rozpustenému v 1:1 zmesi tetrahydrofuránu/etanolu (3 ml), sa pridal bórhydrid sodný [Aldrich] (6 mg, 0,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-vodného roztoku amoniaku-metanolu ako eluentov, aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
1H NMR (CDCh): δ 1,09 (6H, t), 1,49 (3H, d), 2,75 (4H, q), 2,95 (2H, t), 4,15 (2H, t), 5,01 (1H, q), 6,84 (1H, d), 7,45 až 7,67 (9H, m) a 7,95 (2H, d);
MS (AP+ve): m/z 433 [M+H]+.
-36Príklad D27 [4-(2-Dietylamino-etoxy)-3-etylfenyl]amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej
K [3-acetyl-4-(2-dietylaminoetoxy)fenyl]amidu kyseliny bifenyl-4-karboxylovej (príklad D24) (25 mg, 0,06 mmol), rozpustenému v dichlórmetáne (1,5 ml), sa pridal trietylsilán (0,5 ml) a kyselina trifluóroctová (0,25 ml). Výsledný žltý roztok sa miešal pri teplote miestnosti 120 h. Rozpúšťadlá sa odparili a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-vodného roztoku amoniakumetanolu ako eluentov, aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
1H NMR (CDCIs): δ 1,17 (6H, m), 2,64 (2H, q), 2,8 (4H, q), 3,06 (2H, t), 4,15 (2H, t),
6,82 (1H, d), 7,35 až 7,71 (9H, m) a 7,96 (2H, d);
MS (AP+ve): m/z 417 [M+H]+.
Príklad D28 [WO9901127]
Použitím postupu z príkladu A51 so 4-fluórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu a s 2-diizopropylaminoetanolom namiesto 1-(2hydroxyetyl)-pyrolidínu.
Príklad D30 [WO9901127]
Použitím postupu z príkladu D28 s 2-dimetylaminoetanolom [Aldrich] namiesto 2-diizopropylaminoetanolu.
Príklad D32 [WO9901127]
Použitím postupu z príkladu D28 s 2-dietylaminoetanolom [Aldrich] namiesto
2-diizopropylaminoetanolu.
Príklad D38 [W09901127]
Použitím postupu z príkladu A22 so 4-fluórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu a s kyselinou 4-etylfenylborónovou namiesto kyseliny 4-metoxyfenylborónovej.
-37Príklad D39 [WO9901127]
Použitím postupu z príkladu A84 so 4-fluórnitrobenzénom [Aldrich] namiesto 4-chlór-3-metoxynitrobenzénu a s kyselinou 4-etylfenylborónovou namiesto kyseliny 4-metoxyfenylborónovej.
Príklad E1 [4-(2-Diizopropylaminoetoxy)-3-metoxyfenyl]metylamid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej
K 4-(2-diizopropylamino-etoxy)-3-metoxy-fenylamínu (1 mmol) (príklad A7) sa pridali trietylortomravčan (8 ml) a kyselina trifluóroctová (0,15 ml). Výsledný roztok sa zahrieval na 90 °C 4 h. Roztok sa odparil, potom opätovne rozpustil v etanole a ochladil na približne -10 °C. Bórhydrid sodný (190 mg, 5 mmol) sa zavádzal po častiach v priebehu 10 minút, potom sa zmes nechala zahriať na teplotu miestnosti. Roztok sa miešal pri teplote miestnosti 16 h, potom sa okyslil na pH 1 pomocou 2M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa skoncentrovala na približne 10 ml, potom sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa nastavila na pH 14 použitím 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahovala dichlórmetánom (x 3), sušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-vodného roztoku amoniaku-metanolu ako eluenta, aby sa získal [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-3-metoxyfenyl]metylamín ako olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,03 (12H, d), 2,80 (3H, s), 2,85 (2H, t), 3,02 (2H, q), 3,80 (3H, s), 3,86 (2H, t), 6,13 (1H, dd), 6,23 (1H, d) a 6,80 (1H, d); MS (AP+ve): m/z 281 [M+H]+.
Ku kyseline 4-fenylbenzoovej (0,2 mmol), suspendovanej v dichlórmetáne, sa pridal oxalylchlorid (0,6 mmol), po čom nasledoval dimetylformamid (1 kvapka). Reakčná zmes sa miešala 1 h, odparila, spoločne odparila (x 3) s dichlórmetánom, potom sa opätovne rozpustila v dichlórmetáne (1 ml). Pridal sa roztok, obsahujúci amín [4-(2-diizopropylaminoetoxy)-3-metoxyfenyl]metylamín (0,2 mmol) a trietylamín (140 mg, 1 mmol), rozpustený v dichlórmetáne (1 ml). Tento roztok sa miešal pri teplote okolia 14 hodín, odparil sa, rozpustil v dichlórmetáne (1 ml) a pôsobilo sa naň PS-izokyanatanovou živicou [Argonaut Technologies] (150 mg). Po ďalších 18
-38hodinách trepania pri teplote okolia sa zmes prefiltrovala, prešla SAX stĺpcom [Varian] (1 g), odparila a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu-vodného roztoku amoniaku-metanolu ako eluenta, aby sa získala titulná zlúčenina ako olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,21 (12H, d), 2,88 až 3,24 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,87 (3H, s),
4,11 (2H, m), 6,82 až 6,91 (3H, m) a 7,26 až 7,56 (9H, m); MS (AP+ve): m/z 476 [M+H]+.
Príklad E5
Použitím postupu z príkladu E1 s trietylortoacetátom [Aldrich] namiesto trietylortomravčanu.
Príklad E12 [2-Chlór-4-(2-diizopropylaminoetoxy)-5-metoxyfenyl]amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej [4-(2-Dietylaminoetoxy)-3-metoxyfenyl]metylamid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej (príklad E9) (45 mg, 0,1 mmol) sa rozpustil v chloroforme (1 ml) a pôsobilo sa naň benzotriazolom [Aldrich] (12 mg, 0,1 mmol) a /V-chlórsukcínimidom (13 mg, 0,11 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia 16 hodín, potom sa odparila a podrobila rýchlej chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanol-vodný roztok amoniaku), aby sa získala titulná zlúčenina ako olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,06 (6H, t), 2,63 (4H, q), 2,90 (2H, t), 3,39 (3H, s), 3,67 (3H, s), 4,03 (2H, t), 6,57 (1 H, s), 6,84 (1 H, s) a 7,31 až 7,53 (9H, m); MS (AP+ve): m/z 467, 469 [M+H]+.
Príklad E13
Použitím postupov z príkladu A93 so [4-(2-dietylaminoetoxy)-3-metoxyfenyl]metyl-amínom (príklad E9) namiesto 4-(2-dietylamino-etoxy)-3-metoxy-fenyl-amínu a s kyselinou 2-fluórmetylfenylborónovou [Aldrich] namiesto kyseliny 4-metoxyfenylborónovej a z príkladu A51 s (/V-dietyl)-etanolamínom namiesto 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidínu.
-39Príklad E14
Použitím postupu z príkladu E13 s kyselinou 2-metylfenylborónovou [Aldrich] namiesto kyseliny 4-chlórfenylborónovej.
Príklad E16
Zodpovedajúco [Aldrich], príkladu E14 s kyselinou 2-chlórmetylfenylborónovou
Príklad E17 Zodpovedajúco [Aldrich], príkladu E14 s kyselinou 4-f I u órm ety If e n yl bo rón o vo u
Príklad E21 Zodpovedajúco [Aldrich]. príkladu E14 s kyselinou 4-chlórmetylfenylborónovou
Príklad E22
Zodpovedajúco príkladu E14 s kyselinou 4-etylfenylborónovou [Aldrich].
Príklad E23
Zodpovedajúco príkladu E14 s kyselinou 4-terc-butylfenylborónovou [Aldrich].
Príklad E24 [4-(2-Dietylaminoetoxy)-3-metoxyfenyl]metylamid kyseliny 4-bifenylkarboxylovej (príklad E9) (45 mg, 0,1 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (1 ml) a pôsobilo sa naň /V-fluór-/\r-chlórmetyl-trietyléndiamín-bis(tetrafluórboritan)-om (43 mg, 0,12 mmol) a zahrieval sa na 80 °C 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanol-vodný roztok amoniaku), aby sa získala titulná zlúčenina ako olej.
MS (AP+ve): m/z 451 [M+H]+.
-40Príklad E25
Použitím postupu z príkladu E1 so 4-(2-diizopropylamino-etoxy)-3-metylfenylamínom (príklad D20) namiesto 4-(2-diizopropylamino-etoxy)-3-metoxy-fenylamínu a s trietylortoacetátom namiesto trietylortomravčanu.
Príklad F1
Použitím postupu z príkladu A7 s kyselinou 6-fenyl-nikotínovou (patent WO0006085) namiesto kyseliny 2'-metyl-4-bifenylkarboxylovej a s /V-dimetyletanolamínom namiesto 2-(diizopropylamino)-etanolu.
Príklad G1 [4-((R)-Dietylaminohydroxypropoxy)-3-metoxyfenyl]amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej
4-Nitro-2-metoxyfenol [Aldrich] (845 mg, 5 mmol) sa rozpustil v DMF (25 ml) a pôsobilo sa naň hydridom sodným (60% olejová disperzia, 200 mg). Keď sa skončilo penenie, na zmes sa pôsobilo (R)-p-nitrofenylsulfonylglycidolom [Aldrich] a zahriala sa na 50 °C s miešaním. Po 16 hodinách sa zmes ochladila, odparila, rozdelila medzi vodu (20 ml) a dichlórmetán (3 x 25 ml), sušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (hexánéter), aby poskytol (/?)-2-(2-metoxy-4-nitro-fenoxymetyl)-oxirán ako bledohnedú tuhú látku s 80% výťažkom.
1H NMR (CDCI3): δ 2,79 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,41 (1H, dddd), 3,96 (3H, s), 4,06 (1H, dd), 4,43 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 7,75 (1H, d) a 7,87 (1H, dd).
Na (R)-2-(2-metoxy-4-nitro-fenoxymetyl)-oxirán (0,5 mmol, 113 mg) v dichlórmetáne (3 ml) sa pôsobilo amínom (dietylamínom) [Aldrich] (1,5 mmol, 110 mg) a tetraizopropoxidom titánu [Aldrich] (50 μΙ). Roztok sa miešal pri teplote okolia 24 h, pôsobilo sa naň vodou (1 ml) a prudko sa trepal 10 minút. Výsledná suspenzia sa nechala prejsť cez hydromatricovú vložku [Varian ChemElut] (5 ml) s eluovaním dichlórmetánom (10 ml), aby poskytla (f?)-dietylamino-(2-metoxy-4-nitro-fenoxy)propán-2-ol ako žltý olej.
-41 1H NMR (CDCI3): δ 1,07 (6Η, t), 2,55 až 2,72 (7H, m), 3,94 (3H, s), 4,09 až 4,13 (3H, m), 6,97 (1 H, d), 7,74 (1 H, d) a 7,89 (1 H, dd); MS (AP+ve): m/z 299 [M+H]+.
Tento materiál sa rozpustil v etanole (5 ml) a pôsobilo sa naň chlorovodíkom (2 M v dietyléteri, 0,1 ml), potom 10% paládiom na uhlí (20 mg) a hydrogenoval sa pri atmosférickom tlaku 24 hodín. Roztok sa prečistil argónom, potom sa prefiltroval cez celit a odparil, aby poskytol (R)-(4-amino-2-metoxy-fenoxy)-dietylamino-propán-
2-ol-hydrochlorid ako bielu kryštalickú tuhú látku.
1H NMR (CD3OD): δ 1,19 (6H, t), 3,36 až 3,45 (6H, m), 3,88 (3H, s), 4,02 až 4,11 (2H, m), 4,03 (1H, m), 6,95 až 7,03 (2H, m) a 7,13 (1H, d).
Na roztok tohto materiálu v dichlórmetáne (2 ml) sa pôsobilo trietylamínom (2 mmol, 280 μΙ) a trietylsilyltrifluórmetánsulfonátom (1 mmol, 264 mg). Po 30 minútach sa zaviedol chlorid kyseliny 4-bifenylkarboxylovej (príklad 1) (1 mmol, 217 mg) a zmes sa miešala 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v metanole (100 ml) a pôsobilo sa naň uhličitanom draselným (2 g). Po šesťhodinovom miešaní sa suspenzia odparila, upravila na kal s dichlórmetánom (20 ml), prefiltrovala, filtrát sa odparil a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (dichlórmetán-metanol-vodný roztok amoniaku), aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
1H NMR (CDCI3): δ 1,11 (6H, t), 2,61 až 2,78 (6H, m), 3,88 (3H, s), 3,5 až 4,5 (1 H, vbs), 3,99 až 4,13 (3H, m), 6,92 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 7,41 až 7,49 (3H, m), 7,56 (1 H, d), 7,63 (2H, d), 7,69 (2H, d) a 7,97 (3H, d); MS (AP+ve): m/z 449 [M+H]+.
Príklad G5
Použitím postupu na prípravu (ŕ?)-dietylamino-(2-metoxy-4-nitro-fenoxy)propán-2-olu (príklad G1), ale nahradiac dichlórmetán 1,2-dichlóretánom a dietylamín diizopropylamínom. Okrem toho sa zmes amínu a epoxidu zahrievala na 80 °C 12 h namiesto udržiavania pri teplote okolia 24 hodín.
Príklad G8
Použitím postupu z príkladu G1, ale použitím (S)-p-nitrofenylsulfonylglycidolu namiesto (R)-p-nitrofenylsulfonylglycidolu a pyrolidínu namiesto dietylamínu.
-42Príklad G22
Použitím postupu z príkladu A51, ale použitím 4-dimetylamino-1-butanolu [ICN-RF] namiesto 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidínu.
Príklad H1
4-Cyklohexyl-N-[3-metoxy-4-(4-metyl-piperazin-1-yl)-fenyl]-benzamid
Na roztok 1-(2-metoxy-4-nitro-fenyl)-piperazínu (patent WO-9906382) (10 mmol, 2,37 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa pôsobilo di-ŕerc-butylhydrogenuhličitanom (10 mmol, 2,18 g) za miešania. Došlo k prudkému vývoju plynu, ktorý ustal po 1 hodine. Roztok sa potom odparil na žltú tuhú látku ŕerc-butylester kyseliny 4-(2metoxy-4-nitro-fenyl)-piperazín-1-karboxylovej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,50 (9H, s), 3,16 (4H, t), 3,61 (4H, t), 3,96 (3H, s), 6,88 (1H, d), 7,72 (1 H, d) a 7,86 (1 H, dd).
Tento materiál sa rozpustil v etanole (50 ml) a pôsobilo sa naň 10% Pd na uhlíku (100 mg). Suspenzia sa hydrogenovala pri 1 atmosfére 2 hodiny, potom sa prefiltrovala cez celit a odparila, aby poskytla ŕerc-butylester kyseliny 4-(4-amino-2metoxy-fenyl)-piperazín-1-karboxylovej ako hnedý olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,48 (9H, s), 2,86 až 2,91 (4H, t), 3,52 až 3,60 (4H, t), 3,81 (3H, s), 6,22 až 6,27 (2H, m) a 6,73 (1 H, d).
Tento anilín (0,2 mmol, 61 mg) sa rozpustil v dichlórmetáne (1 ml) a pôsobilo sa naň postupne DIEA živicou [Argonaut Technologies] (0,5 g) a 4-cyklohexylbenzoylchloridom (príklad A36). Zmes sa mierne trepala 12 hodín, potom sa prefiltrovala, odparila a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán-metanol-vodný roztok amoniaku), aby sa získal ŕerc-butylester kyseliny 4-(4-((1 -(4-cyklohexyl-fenyl)-metanoyl]-amino}-2-metoxy-fenyl)-piperazín-1 karboxylovej ako biela kryštalická tuhá látka.
1H NMR (CDCI3): δ 1,25 až 1,47 (5H, m), 1,54 (9H, s), 1,75 až 1,88 (5H, m), 2,56 (1H, m), 2,98 (4H, t), 3,61 (4H, t), 3,91 (3H, s), 6,87 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,32 (2H,
d), 7,54 (1H, s), 7,77 (1H, s) a 7,78 (2H, d); MS (AP+ve): m/z 493 [M+H]+.
Tento materiál sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a pôsobilo sa naň anisolom (1 ml) a kyselinou trifluóroctovou (5 ml). Po 2 hodinách sa roztok odparil,
-43potom sa spoločne odparoval dvakrát z toluénu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml), premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 ml), organická fáza sa sušila (MgSCl·;), prefiltrovala a odparila na hnedý olej, 4cyklohexyl-/V-(3-metoxy-4-piperazín-1-yl-fenyl)-benzamid.
1H NMR (CDCI3): δ 1,22 až 1,87 (10H, m), 2,57 (1H, m), 3,04 až 3,12 (8H, m), 3,91 (3H, s), 6,95 (2H, bs), 7,32 (2H, d), 7,54 (1H, m), 7,77 (1H, s) a 7,78 (2H, d); MS (AP+ve): m/z 394 [M+H]+.
Tento amín (0,1 mmol, 39 mg) sa rozpustil v etanole (3 ml) a pôsobilo sa naň metaformaldehydom (100 mg), kyanobórhydridovou živicou Amberlyst [Novabiochem] (100 mg) a kyselinou octovou (50 μΙ). Zmes sa miešala pri teplote okolia tri hodiny, potom sa prefiltrovala, odparila a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán-metanol-vodný roztok amoniaku), aby sa získala titulná zlúčenina ako svetlohnedý olej. Ten sa odparil zo zriedenej kyseliny octovej, aby poskytol hydrát monoacetátovej soli.
1H NMR (CDCI3): δ 1,22 až 1,45 (5H, m), 1,76 až 1,87 (5H, m), 2,02 (6H, 2xs), 2,56 (1H, m), 3,22 až 3,23 (4H, t), 3,88 (3H, s), 6,86 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 7,30 (1H, d),
7,59 (1H, m), 7,79 (2H, d), 7,98 (1H, s) a 8,54 (4H, bs);
MS (AP+ve): m/z 408 [M+H]+.
Nasledujúce tabuľky uvádzajú príklady, ktoré ilustrujú, ale neobmedzujú vynález žiadnym spôsobom.
Tabuľka A
Zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca II, podmnožinu všeobecného vzorca I, kde A = H a OMe, R3 = H, X = O, Y = CH2CH2, Z = väzba; R4 = Ph a R5 je buď metaalebo para-substituovaný na R4.
(H)
Príklad č. R5 P’ .•0^-R2 meta/para [M+H]+ Postup
A1 Ph V ,ο^γ P 447 A7
A2 L V P 453 A7
A3 O1- y x0^~Hy- P 437 A7
A4 Ph y ✓«Vy m 447 A7
A5 .N. O' y x0^-Ny P 448 A7
A6 m y ,ο^γ P 489 A7
A7 ó-· y ,-Ο^χ-ιγ P 461 A7
A8 0 y ,.·ο.χ-γ P 453 A7
A9 ty- y „.οχ—Y P 453 A7
A10 O y ...Ο^γ-Νγ- P 451 A7
A11 AO-· y ,,οχ-Νγ- P 529 A7
A12 O y .,0-χ-γ P 461 A7
A13 XK y m 472 A7
A14 V χΟχΖ~Νγ P 525 A7
Α15 ,ο^φ m 453 A7
Α16 Ο- y ...Ο^Ζ-Ηγ- m 453 A7
Α17 y ,.-°χ/~· Νγ- P 489 A7
Α18 Χι. y P 486 A7
Α19 χνθ- y .-θχ^~Νγ P 529 A7
Α20 0-· y .--θ^-Νγ- P 453 A7
Α21 1 1 1 1 y P 449 A7
Α22 ι y ...0^<-Νγ- P 477 A22
Α23 W-- F F y P 515 A22
Α24 υ y P 462 A22
Α25 0-0 t}-- y ,. O^y~N y/ P 553 A22
Α26 y P 497 A22
Α27 Q>- P 497 A22
Α28 -Ό” y P 461 A22
Α29 λΟ y P 493 A22
Α30 y P 515 A22
Α31 w-- y P 475 A22
Α32 y ,.-Οχ/~Ny P 491 A22
Α33 rO-' y ,.°x^Ny P 473 A22
Α34 M ,yr P 477 A22
Α35 Ph O ...0^-N^ P 433 A51
Α36 o-- o^Z-nO° P 439 A51
Α37 Ph / ,·°χ/~Ν\ P 397 A51
Α38 o- ..-Οχ/-ΝΧ P 391 A51
.ΔΠ -
Α39 ο-· I 0 o P 423 A51
Α40 Ph I /N. 0 o P 417 A51
Α41 Ph P 417 A51
Α42 ο-- ó b / P 423 A51
Α43 Ph / —z p P 405 A51
Α44 o-· ó z— / P 411 A51
Α45 Ph r o—”-' P 419 A51
Α46 o-- P 425 A51
Α47 Ph -oj? P 417 A51
Α48 o-- to -ΟχΑ/ P 423 A51
Α49 Ph /-Ph P 467 A51
Α50 o-· f-Ph P 473 A51
Α51 Ph ,-o^NO P 417 A51
Α52 o-· ...0^—N0 P 423 A51
Α53 o / P 421 A22
Α54 Ph -°rr Ρ 405 Α51
Α55 o-- Ρ 411 Α51
Α56 Ph Ρ 431 Α51
Α57 o-- ...o^O Ρ 437 Α51
Α58 Ph -°^O Ρ 445 Α51
Α59 o-- -°^0 Ρ 451 Α51
Α60 U Ο^χ-Ν7 Ρ 406 Α60
Α61 č / ...θ·ζΛ Ρ 497 Α63
Α62 CFxr / Ρ 459 Α63
Α63 / χ0χ/~\ Ρ 419 Α63
Α64 ^0' Ρ 417 Α63
Α65 ^Xr / ονΛ Ρ 421 Α63
Α66 CO / _..0^~Νχ Ρ 441 Α63
Α67 CO / Ρ 441 Α63
Α68 O' / ,,.Ο^Ζ-Νχ Ρ 404 Α63
Α69 / P 437 A63
Α70 <xr / P 434 A63
Α71 / P 459 A63
Α72 Ph P 481 A51
Α73 O WO P 487 A51
Α74 Ph Λ P 445 A51
Α75 0 yb P 451 A51
Α76 Ph ?O20 P 493 A51
Α77 O ’^'CO P 499 A51
Α78 Ph cco P 479 A51
Α79 0'- oco P 485 A51
Α80 Ph ccc P 508 A51
Α81 0·- P 514 A51
Α82 Ph P 403 A51
Α83 O' Υ_Νχ P 409 A51
Α84 -.-Ο ,-oo~V P 449 A84
Α85 =j3” P 445 A88
Α86 P 487 A88
Α87 0-- O^Z-N^ P 425 A88
Α88 / o o^y-N^ P 450 A88
Α89 Q/ P 450 A88
Α90 o- O^Z-N^ P 459 A88
Α91 sO’ O^Z-N7^ P 425 A88
Α92 CO’ H ο^ζ_/^ P 458 A88
Α93 -„-O P 447 A93
Α94 X) χ0ν^~Ν0 P 443 A93
Α95 ,fO' ,-ονΖ~ΝΟ P 485 A93
Α96 Q- .-°^N0 P 423 A93
Α97 XT ,-ο.ζΌ P 431 A93
Α98 / o ,°^-Ό P 448 A93
A99 CK P 431 A93
A100 P 479 A93
A101 oy P 457 A93
A102 sO- χθχζΌ P 423 A93
A103 O-·· P 407 A93
A104 xk P 459 A93
A105 Ph -o/b P 429 A105
A106 O r- P 426 A107
A107 σ· P 424 A107
A108 O y- P 454 A107
Tabuľka B
Zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca III, podmnožinu všeobecného vzorca I, kde A = H a OMe, R1 = R2 = Me2, R3 = H, X = O, Y = CH2-CH2, Z = O, CH2 alebo NH; R4 = Ph, R5 je Ph a Z je buď metá- alebo para-substituovaný na R4.
(III)
Príklad č. Z meta/para r [M+H]+ Postup
B1 0 m v 463 B1
B2 ch2 P V 461 B1
B3 0 m o Q° 229 A51
B4 ch2 P o Q° 447 A51
B5 0 m 407 A51
B6 ch2 P ...o^y-Nx, 405 A51
B7 0 m ...Oxj-N^ 433 A51
B8 ch2 P ...Oxj-Νχ 431 A51
B9 0 m -°<3 433 A51
B10 ch2 P ,°y3 431 A51
B11 0 m 421 A51
Β12 ch2 P 419 A51
Β13 0 m [~ 435 A51
Β14 ch2 P r~ 433 A51
Β15 0 m 0 433 A51
Β16 ch2 P o ...0^>-Nx 431 A51
Β17 0 m /—Ph 483 A51
Β18 ch2 P r—Ph 481 A51
Β19 0 m 433 A51
Β20 ch2 P 431 A51
Β21 ch2 P 419 A51
Β22 0 m —o 447 A51
Β23 ch2 P ,^-ο 445 A51
Β24 0 m / __/Ph 497 A51
Β25 ch2 P 495 A51
B26 0 m ?Z^'OO 509 A51
B27 ch2 P 507 A51
B28 0 m 495 A51
B29 ch2 P 493 A51
B30 0 m 524 A51
B31 ch2 P 522 A51
B32 0 m 419 A51
B33 ch2 P 'O1' 417 A51
B34 ch2 m 461 B1
B35 0 P 463 B1
B36 NH P z^· 462 B37
B37 NH P 432 B37
Tabuľka C
Zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca IV, podmnožinu všeobecného vzorca I, kde
A = H a OMe, R1 = R2 = Me2, R3 = H, X = O, Y = CH2-CH2; R4, R5 = substituovaný fenyl alebo heterocyklus,
- 55(IV)
Príklad č. Z 3/4 substitúcia C=0 O R5 [M+H]+ Spôsob
C1 väzba 4 x/ Ph 461 C1
C2 väzba 4 Ph 477 C1
C3 väzba 4 Ph 461 C1
C4 väzba 3 Λ Ph 453 C1
C5 0 3 cV Cl 521, 523, 525 C1
C6 väzba 3 /C Ph 451 C1
C7 väzba 4 F N Ph 448 C1
C8 0 4 Ph 481,483 C1
C9 väzba 3 .A 539, 541 C1
C10 väzba 3 •or° ľ CF, .-0' 539 C1
C11 väzba 3 0' 453 C1
C12 väzba 3 ...σ’ ή- 525 C1
Tabuľka D
Zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca V, podmnožinu všeobecného vzorca I, kde R3 = H, X = O, Y = CH2-CH2, Z = O, CH2> NH alebo väzba; R4 = Ph, R5 je Ph alebo cyklohexyl (Cy) a Zje buď metá- alebo para-substituovaný na R4.
(V)
Príklad č. Z R6 R7 R5 metá/ para r [M+H]+ Spôsob
D1 väzba Cl H Ph P V 452, 454 D1
D2 0 Cl H Ph m V 468, 470 D1
D3 ch2 Cl H Ph P V 466, 468 D1
D4 väzba CI H Cy P y 458, 460 D1
D5 väzba H CI Ph P Y 452, 454 D5
D6 0 H CI Ph m Y' 468, 470 D5
D7 ch2 H CI Ph P v 466, 468 D5
D8 väzba H CI Cy P y 458, 460 D5
D9 väzba F H Ph P y 435 D9
D10 ch2 F H Ph P y 449 D9
D11 väzba F H Ph P y 441 D9
D12 väzba H F Ph P y 435 D12
D13 0 H F Ph P y ,.·°χΖ~Νγ 451 D12
D14 ch2 H F Ph P y 449 D12
D15 väzba H F Cy P y ZK/-Ny 441 D12
D16 väzba Me H Ph P y 431 D16
D17 0 Me H Ph m y 447 D16
D18 ch2 Me H Ph P y z<V~Y 445 D16
D19 väzba Me H Cy P y •-°^v 437 D16
D20 väzba H Me Ph P y 431 D20
D21 0 H Me Ph m y 447 D20
D22 ch2 H Me Ph P v 445 D20
D23 väzba H Me Cy P y /θχ/~·Νγ 437 D20
D24 väzba coch3 H Ph P Nr 431 D24
D25 väzba OMe CHO Ph P y 475 D25
D26 väzba CH(OH)ch3 H Ph P r 433 D26
D27 väzba Et H Ph P r 417 D27
D28 väzba H H Ph P y 417 D28
D29 0 H H Ph m y ...Ο^Ζ-Νγ- 433 D28
D30 väzba H H Ph P ,·°χΖ^ΝΧ 361 D30
D31 0 H H Ph P y -°^v 433 D28
D32 0 H H Ph P r ...o.y~'V 405 D32
D33 0 H H Ph m r .,ΟχΖ“^ 405 D32
D34 väzba H H Cy P v 423 D28
D35 väzba H H cy P o r 395 D32
D36 ch2 H H Ph P V 431 D28
D37 ch2 H H Ph P o r 403 D32
D38 väzba H H p- EtPh P y 445 D38
D39 väzba H H P- EtPh P 417 D39
Tabuľka E
Zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca VI, podmnožinu všeobecného vzorca I, kde A = H, Cl, F a OMe, X = O, Y = CH2-CH2; R4 = fenyl, R5 = fenyl alebo cyklohexyl (Cy), Z = O, CH2 alebo väzba
(VI)
Príklad č. Z m/p R3 R8 R9 R5 [M+H] + Spôsob
E1 väzba P Me H MeO Ph V 461 E1
E2 0 m Me H MeO Ph y ..-Ο^Νγ 477 E1
E4 ch2 P Me H MeO Ph y .-0χΖ~Νγ 475 E1
E5 väzba P Me H MeO cy y 467 E1
Ε6 väzba P Et H MeO Ph o^-nC 447 E1
Ε7 väzba P Et H MeO Ph 445 E1
Ε8 väzba P Me H MeO Ph 431 E1
Ε9 väzba P Me H MeO Ph 433 E1
Ε10 väzba P Et H MeO Cy 453 E1
Ε11 väzba P Et H MeO Cy xo^-nO 451 E1
Ε12 väzba P Me Cl MeO Ph 468, 470 E12
Ε13 väzba P Me H MeO 2-F-Ph 0^<-nC 451 E13
Ε14 väzba P Me H MeO 2-Me-Ph o^z-nC 447 E14
Ε15 väzba P Me H MeO 2-MeO-Ph 463 E14
Ε16 väzba P Me H MeO 2-CI-Ph o^-nO 468,470 E14
Ε17 väzba P Me H MeO 4-F-Ph 451 E14
Ε18 väzba P Me H MeO 4-F3C-Ph 501 E14
Ε19 väzba P Me H MeO 4-Me-Ph 0^-nC 447 E14
Ε20 väzba P Me H MeO 4-MeO-Ph o^z-nC 463 E14
Ε21 väzba P Me H MeO 4-CI-Ph 468,470 E14
Ε22 väzba P Me H MeO 4-Et-Ph 461 E14
Ε23 väzba P Me H MeO 4-t-Bu-Ph o^z-nC 489 E14
E24 väzba P Me F MeO Ph o^-nC 451 E24
E25 väzba P Et H Me Ph T 459 E25
E26 väzba P Et H Me Cy ..-0χΖ~Νχ< 465 E25
E27 ch2 P Et H Me Ph 473 E25
Tabuľka F
Zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca VII, podmnožinu všeobecného vzorca I, kde A = H a OMe, X = O, R4 = 3-pyridyl, R5 = fenyl, Z = para-väzba
(VII)
Príklad č. F1 .-°^N'R2 [M+H]+ Spôsob
F1 R1 = R2 = Me 392 F1
F2 418 F1
F3 418 F1
F4 v 448 F1
-62Tabuľka G
Zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, podmnožinu všeobecného vzorca I, kde A = H a OMe, R3 = H, X = O, R4 = fenyl, Z = O, CH2 alebo väzba a R5 = Ph alebo cyklohexyl (Cy), Y je reťazec 3 alebo 4 atómov uhlíka, voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou.
(VIII)
Príklad č. Z m/p R5 XYN r -s» [M+H]+ Spôsob
G1 väzba P Ph ÓH r 449 G1
G2 väzba P Ph ÓH ...o 461 G1
G3 väzba P Ph ÓH xy 476 G1
G4 väzba P Ph ÓH -O 476 G1
G5 väzba P Ph ÓH ...o 465 G5
G6 väzba P Ph ÓH -O 475 G1
G7 väzba P Ph ÓH .Ό 475 G1
G8 väzba P cy OH ,o 453 G8
G9 väzba P Ph OH ...o 447 G8
G10 väzba P Cy OH r .-•N^x 455 G8
G11 väzba P Ph OH r 449 G8
G12 väzba P Cy Ο^γγ^Ν OH X 483 G5, G8
G13 väzba P Ph Ο^Χ OH X 477 G5, G8
G14 väzba P Cy Ογ^Ν OH x 482 G8
G15 väzba P Ph OH Xr 476 G8
G16 väzba P Cy O^Y^N OH X 481 G8
G17 väzba P cy Ο-^γ^-Ν OH X 481 G8
G18 väzba P Ph Ο^γγ^Ν OH x 475 G8
G19 väzba P Ph Ο^Χ OH -O 475 G8
G20 väzba P Ph ογ^Ν OH r\ X 444 G8, G5
G21 väzba P Ph Ο^γγ^Ν OH X 461 G8
G22 väzba P Ph θ'-—- NMe2 419 G22
G23 0 m Ph NMe2 435 G22
G24 ch2 P Ph NMe2 433 G22
G25 väzba P Cy NMe2 425 G22
-64Tabuľka H
Zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca IX, podmnožinu všeobecného vzorca I, kde A = H a OMe, R3 = H, X = N, R4 = fenyl, Z = para-substituovaná väzba a R5 = Ph alebo cyklohexyl (Cy), Y a R2 tvoria piperazinylový kruh medzi X a N.
(IX)
Príklad č. R5 R1 [M+H]+ Spôsob
H1 Cy Me 408 H1
H2 Cy Et 436 H1
F3 Cy iPr 422 H1
Aktivita zlúčenín, použitých v tomto vynáleze, sa dá stanoviť štúdiami kompetitívneho viazania na 11CBy receptory nasledujúcim spôsobom:
Štúdie viazania rádioligandov
Štúdie viazania rádioligandov sa uskutočnili na dobre premytých membránach z HEK293 buniek, stabilne exprimujúcich 11CBy receptory. Membrány (5 až 15 mg proteínu) sa inkubovali s [125l]-melanín koncentrujúcim hormónom (0,22 nM) (získaným od NEN) v prítomnosti a neprítomnosti konkurenčných testovaných zlúčenín 45 minút pri 37 °C v pufri (pH 7,4), obsahujúcom 50 mM Tris a 0,2 % BSA. Nešpecifické viazanie sa stanovilo použitím 0,1 mM melanín koncentrujúceho hormónu (získaného od firmy Bachem). Testované zlúčeniny sa pridali v koncentráciách medzi 10 M a 10 pM v 10 koncentračných stupňoch. Po inkubácii sa reakcia zastavila filtráciou cez GF/B filtre a reakčná zmes sa premyla 4 x 1 ml ľadovo studeného 50 mM Tris pufra. K filtrom sa pridal Microscint 20 (Packard) a rádioaktivita sa merala použitím prístroja Packard TopCount.
-65Viazané cpm v prítomnosti testovanej zlúčeniny sa vyjadrili ako zlomok viazaných cpm v neprítomnosti testovanej zlúčeniny a vyniesli sa voči koncentrácii zlúčeniny. Z toho sa určila IC50, z ktorej sa počítalo pKi.
Najsilnejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú hodnoty pKi v rozsahu od 7,1 do 7,8. Napríklad:
Príklad Rozsah pKi
A48 7,5-7,8
B2 7,1-7,4
C8 7,1-7,4
D15 7,5-7,8
E9 7,5-7,8
F4 7,1-7,4
G1 7,1-7,4
H1 7,1-7,4

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie karboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov (D kde každé A je nezávisle vodík, C^alkyl, voliteľne substituovaný hydroxylom, Ον6alkoxy, C^-alkenyl alebo C^e-acylová skupina alebo atóm halogénu alebo hydroxyl, CN alebo CF3 skupina;
    R3 je vodík, metyl alebo etyl;
    R4 je voliteľne substituovaný aromatický karbocyklický alebo heterocyklický kruh;
    Z je atóm O alebo S, alebo NH alebo CH2 skupina, alebo jednoduchá väzba v polohe 3 alebo 4 na R4 vzhľadom na karbonylovú skupinu;
    R5 je voliteľne substituovaný aromatický karbocyklický alebo heterocyklický kruh, alebo voliteľne substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, aromatický karbocyklický alebo heterocyklický kruh;
    R1 /
    a Q je -X-Y-N \
    R2
    a) keď X je atóm O alebo S;
    Y je nerozvetvená alebo rozvetvená C2-4-alkylénová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou, alebo je to Cs-6-cykloalkylénová skupina,
    R1 a R2 sú nezávisle nerozvetvený alebo rozvetvený Ci-6-alkyl, fenyl-C^e-alkyl; alebo
    b) keď X je atóm O alebo S;
    Y je nerozvetvená alebo rozvetvená C2.4-alkylénová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou,
    R1 a R2 sú navzájom viazané, aby vytvorili 5-, 6- alebo 7-členný kruh, voliteľne obsahujúci jeden alebo viaceré ďalšie heteroatómy, vybrané z O, S alebo N, kde N alebo C atómy v kruhu sú voliteľne substituované Ra, -CO-Ra, -CO-NH-Ra alebo CO-O-Ra, kde Ra je nerozvetvená alebo rozvetvená C-i-6-alkylová alebo arylová skupina; a 5-, 6- alebo 7-členný kruh je voliteľne prikondenzovaný k voliteľne substituovanému benzénovému kruhu, alebo atóm 5-, 6- alebo 7-členného kruhu je voliteľne viazaný jednoduchou väzbou alebo metylénovou skupinou k Y; alebo
    c) keď X je atóm O alebo S,
    Y je C2.4-alkylénová skupina, R1 je C2_4-alkylénová skupina, viazaná na Y, aby vytvorila 5- alebo 6-členný kruh, a R2 je nerozvetvená alebo rozvetvená C-i-6alkylová skupina; alebo
    d) keď X je atóm N,
    Y je C2.4-alkylénová skupina, R1 je C2.4-alkylénová skupina, viazaná na X, aby vytvorila 5- alebo 6-členný kruh, a R2 je nerozvetvená alebo rozvetvená Ci-6alkylová skupina, na výrobu lieku na liečenie porúch vybraných zo skupiny zahrnujúcej: infekcie, napríklad bakteriálne, plesňové, prvokové a vírusové infekcie, najmä infekcie, spôsobené HIV-1 alebo HIV-2; bolesti; rakovinu; diabetes; obezitu; stravovacie a pitné abnormality, ako sú anorexia a bulímia; astmu; Parkinsonovu chorobu; akútne a kongestívne zlyhanie srdca; nízky krvný tlak; vysoký krvný tlak; zadržiavanie moču; osteoporózu; anginu pectoris; infarkt myokardu; vredy; alergie; benígne zväčšenie prostaty; psychotické a neurologické poruchy, vrátane úzkosti, schizofrénie, manicko-depresívnej psychózy; delírium; demenciu alebo ťažkú duševná zaostalosť; a dyskinézy, ako je medziiným Huntingtonova choroba alebo Gilles de la Touretteov syndróm.
  2. 2. Karboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I definované v nároku 1 alebo ich soli alebo solváty, kde R3 je metyl alebo etyl.
  3. 3. Karboxamidové zlúčeniny podľa nároku 2, ktoré sú vybrané zo zlúčenín uvedených v tabuľke E.
  4. 4. Karboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I definované v nároku 1 alebo ich soli alebo solváty, s výnimkou zlúčenín: A/-[4-[2-[bis(1-metyletyl)-amino]-etoxy]-2-fluórfenyl]-[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxamid, /V-[4-[2-[bis(1-metyletyl)-amino]-etoxy]-fenyl]-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxamid, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny bifenyl-4-karboxylovej, /V-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamid, A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamid, A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamid, A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamid, 4-cyklohexyl-A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-cyklohexyl-/V-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-benzyl-A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, 4-benzyl-/V-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamid, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej, a [4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej.
  5. 5. Spôsob prípravy karboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí alebo solvátov podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X
    R5-Z-R4-COL (X) kde R5, Z a R4 sú určené pre všeobecný vzorec I v nároku 1, a L je odstupujúca
    skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI Λ /Q (XI) HhT y 'A R3 A
    kde Q a A sú určené pre všeobecný vzorec I v nároku 1 a R3 je metyl alebo etyl.
  6. 6. Spôsob prípravy karboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí alebo solvátov určených v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca X, kde R5, Z a R4 sú určené pre všeobecný vzorec I v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, kde Q, A a R3 sú určené v nároku 1, s podmienkou, že je vylúčený spôsob prípravy nasledujúcich zlúčenín:
    /V-[4-[2-[bis(1 -metyletyl)-amino]-etoxy]-2-fluórfenyl]-[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxamidu, A/-[4-[2-[bis( 1 -metyletyl)-amino]-etoxy]-fenyl]-[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxamidu, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amidu kyseliny bifenyl-4-karboxylovej, A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamidu, /V-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-4-fenoxy-benzamidu, A/-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamidu,
    A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-3-fenoxy-benzamidu, 4-cyklohexyl-/V-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamidu, 4-cyklohexyl-/V-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamidu, 4-benzyl-/V-[4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-benzamidu, 4-benzyl-A/-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-benzamidu, [4-(2-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-amidu kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej, a [4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-amidu kyseliny 4'-etyl-bifenyl-4-karboxylovej.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu jednej alebo viacerých porúch, vyznačujúci sa tým, že obsahuje karboxamidovú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvátov v účinnom alebo profylaktickom množstve a farmaceutický prijateľný nosič.
  8. 8. Karboxamidové zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich soli alebo solváty na liečenie a/alebo profylaxiu jednej alebo viacerých porúch vybraných zo skupiny zahrnujúcej: infekcie, napríklad bakteriálne, plesňové, prvokové a vírusové infekcie, najmä infekcie, spôsobené HIV-1 alebo HIV-2; bolesti; rakovinu; diabetes; obezitu;
    stravovacie a pitné abnormality, ako sú anorexia a bulímia; astmu; Parkinsonovu chorobu; akútne a kongestívne zlyhanie srdca; nízky krvný tlak; vysoký krvný tlak; zadržiavanie moču; osteoporózu; angínu pectoris; infarkt myokardu; vredy; alergie; benígne zväčšenie prostaty; psychotické a neurologické poruchy, vrátane úzkosti, schizofrénie, manicko-depresívnej psychózy; delírium; demenciu alebo ťažkú duševná zaostalosť; a dyskinézy, ako je medziiným Huntingtonova choroba alebo Gilles de la Touretteov syndróm, u cicavca, ktorý takúto liečbu potrebuje.
  9. 9. Použitie karboxamidových zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu jednej alebo viacerých porúch.
  10. 10. Použitie karboxamidových zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov ako terapeutickej látky, najmä na liečenie a/alebo profylaxiu jednej alebo viacerých porúch.
  11. 11. Použitie karboxamidových zlúčenín podľa vynálezu ako antagonistov ľudského 11CBy receptora na výrobu lieku na liečenie cukrovky, ťažkej depresie, manickej depresie, úzkosti, schizofrénie a porúch spánku, u ľudských alebo aj u nie ľudských cicavcov.
SK114-2003A 2000-07-31 2001-07-26 Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor SK1142003A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0018758.3A GB0018758D0 (en) 2000-07-31 2000-07-31 Novel use and compunds
GB0112544A GB0112544D0 (en) 2001-05-23 2001-05-23 Novel use and compounds
PCT/EP2001/008637 WO2002010146A1 (en) 2000-07-31 2001-07-26 Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1142003A3 true SK1142003A3 (en) 2003-06-03

Family

ID=26244767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK114-2003A SK1142003A3 (en) 2000-07-31 2001-07-26 Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1305304A1 (sk)
JP (1) JP2004505070A (sk)
KR (1) KR20030059084A (sk)
CN (1) CN1444573A (sk)
AP (1) AP2003002720A0 (sk)
AU (1) AU2001278508A1 (sk)
BG (1) BG107510A (sk)
BR (1) BR0112856A (sk)
CA (1) CA2417638A1 (sk)
CZ (1) CZ2003297A3 (sk)
EA (1) EA200300064A1 (sk)
HU (1) HUP0302966A2 (sk)
IL (1) IL153645A0 (sk)
MA (1) MA25829A1 (sk)
MX (1) MXPA03000923A (sk)
NO (1) NO20030471L (sk)
OA (1) OA12346A (sk)
PL (1) PL365183A1 (sk)
SK (1) SK1142003A3 (sk)
WO (1) WO2002010146A1 (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2484233A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RS20050789A (sr) * 2003-05-01 2008-04-04 Bristol-Myers Squibb Company, Aril-supstituisana jedinjenja pirazol-amida pogodna za primenu kao inhibitori kinaze
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
US7037927B2 (en) * 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1720826A4 (en) * 2004-03-02 2007-10-31 Neurogen Corp HETEROALKYL SUBSTITUTED BIPHENYL-4-CARBOXYL ACRYLAMIDE ANALOG
DE102004010893A1 (de) * 2004-03-06 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue ß-Ketoamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102004039789A1 (de) * 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP1987006B1 (en) 2006-02-15 2011-01-12 Sanofi-Aventis Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
EP2344480A1 (en) 2008-10-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Fused heteroaryl diamide compounds useful as mmp-13 inhibitors
EP2340243B1 (en) 2008-10-17 2014-10-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
AR075401A1 (es) 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis Indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
UY32443A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos tetrahidronaftalenos, procesos para su preparación y uso de los mismos como medicamento.
CA2866080C (en) 2012-03-01 2021-01-19 University Of Cincinnati Ros-activated compounds as selective anti-cancer therapeutics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA985542B (en) * 1997-07-03 1999-04-07 Smithkline Beecham Corp Substituted benzanilides as CCR5 receptor ligands antiinflammatory agents and antiviral agents
WO2000006146A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Substituted anilide compounds and methods
NZ514095A (en) * 1999-02-10 2001-09-28 Welfide Corp Amide compounds and medicinal use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR0112856A (pt) 2003-07-01
MA25829A1 (fr) 2003-07-01
PL365183A1 (en) 2004-12-27
OA12346A (en) 2004-04-13
MXPA03000923A (es) 2003-06-09
AU2001278508A1 (en) 2002-02-13
WO2002010146A1 (en) 2002-02-07
HUP0302966A2 (hu) 2003-12-29
CN1444573A (zh) 2003-09-24
IL153645A0 (en) 2003-07-06
NO20030471L (no) 2003-03-28
EA200300064A1 (ru) 2003-06-26
BG107510A (bg) 2003-09-30
EP1305304A1 (en) 2003-05-02
CA2417638A1 (en) 2002-02-07
KR20030059084A (ko) 2003-07-07
CZ2003297A3 (cs) 2003-05-14
NO20030471D0 (no) 2003-01-30
JP2004505070A (ja) 2004-02-19
AP2003002720A0 (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1142003A3 (en) Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor
EP1960347B1 (en) 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3) inhibitors
US20040009988A1 (en) Bioisosteric bensamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
KR20010081112A (ko) 벤즈아미드 유도체들 및 그들의 ａｐｏｂ-100 분비억제제로서의 용도
JP4938777B2 (ja) ベンジルピペラジン誘導体およびその医薬使用
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
WO2003087044A2 (en) Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
JPWO2008059854A1 (ja) ピペリジン誘導体またはその塩
WO2001025190A1 (fr) Nouveaux derives de diarylamide et utilisation de ces composes comme medicaments
MX2009000110A (es) Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38.
JP6319436B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
JPWO2014133056A1 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
WO2004000825A1 (en) Novel compounds
US20040024215A1 (en) Benzamide derivatives and their use as apob-100 and mtp inhibitors
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
US20040063686A1 (en) Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
WO2003047575A1 (en) Therapeutic benzamide derivatives
WO2003048121A1 (en) Therapeutic benzamide derivatives
JP6569678B2 (ja) ２−アミノチアゾール誘導体またはその塩
JP2004300133A (ja) アミン誘導体
JP2003507463A (ja) 置換ピペラジン誘導体、その調製及びその薬物としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application