BG107510A - CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTAGONISTS OF A HUMAN 11CBy RECEPTOR - Google Patents

CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTAGONISTS OF A HUMAN 11CBy RECEPTOR Download PDF

Info

Publication number
BG107510A
BG107510A BG107510A BG10751003A BG107510A BG 107510 A BG107510 A BG 107510A BG 107510 A BG107510 A BG 107510A BG 10751003 A BG10751003 A BG 10751003A BG 107510 A BG107510 A BG 107510A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
formula
benzamide
compound
Prior art date
Application number
BG107510A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
Christopher Johnson
Martin Jones
Catherine O'TOOLE
Geoffrey Stemp
Kevin Thewlis
David Witty
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0018758.3A external-priority patent/GB0018758D0/en
Priority claimed from GB0112544A external-priority patent/GB0112544D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG107510A publication Critical patent/BG107510A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

The invention relates to compound with the formula or to its pharmaceutically acceptable salt or solvate. In the formula each A is independently hydrogen, C1-6 alkyl, optionally substituted by hydroxyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkenyl or C1-6 acyl group or a halogen atom or hydroxyl, CN or CF3 group; R3 is hydrogen, methyl or ethyl; R4 is an optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring; Z is an O or S atom, or an NH- or CH2- group, or a single bond, at the 3 or 4 position of R4 relative to the carbonyl group; R5 is an optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, or an optionally substituted, saturated or unsaturated, carbocyclic or heterocyclic ring; and Q has the formula wherein Y is a linear or branched C2-4 alkylene group, optionally substituted with hydroxyl group, and X, R1 and R2 are as defined in the description. The carboxamide compounds are antagonists of human receptor 11CBy. 11 claims

Description

Област на приложениеField of application

Това изобретение се отнася до метод за лечение като се използва антагонист на човешкия 11СВу рецептор; ново терапевтично използване на клас от карбоксамидни съединения, които са антагонисти на човешки 11 СВу рецептор; също до нови съединения в този клас, и до методи за получаване на съединенията.This invention relates to a method of treatment using a human 11CBu receptor antagonist; a new therapeutic use of a class of carboxamide compounds that are antagonists of the human 11 CBu receptor; also to new compounds in this class, and to methods for preparing the compounds.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Международна патентна заявка с № на публикацията WO 01/21577 (Takeda Chemical Industries Ltd.) разкрива някои бисарилни съединения като антагонисти на хормон, концентриращ меланин.International Patent Application Publication Number WO 01/21577 (Takeda Chemical Industries Ltd.) discloses certain bisaryl compounds as melanin concentrating hormone antagonists.

WO 98/00401 (Merck & Co. Inc.) разкрива бензамидни производни като пролекарствени средства като антагонисти на фибриногенови рецептори.WO 98/00401 (Merck & Co. Inc.) discloses benzamide derivatives as prodrugs as fibrinogen receptor antagonists.

Европейски патент ЕР 0 358 118 (Boehringer Mannheim GmbH) разкрива някои бисарилни съединения като инхибитори на еритроцитното агрегиране и полезни в лечението на сърдечно и свързано с кръвообращението заболяване.European Patent EP 0 358 118 (Boehringer Mannheim GmbH) discloses certain bisaryl compounds as inhibitors of erythrocyte aggregation and useful in the treatment of cardiovascular disease.

Европейска патентна заявка ЕР 0 968 999 (Mitsui Chemical Inc.) разкрива някои анилидни производни, полезни в лечението на аритмия.European Patent Application EP 0 968 999 (Mitsui Chemical Inc.) discloses certain anilide derivatives useful in the treatment of arrhythmia.

WO 99/01127 (SmithKline Beecham) разкрива някои А/-[(амино алкокси)фенил]бензамиди, които са активни като CCR5 рецепторни лиганди, включително съединенията Л/-[4-[2-[бис(1 -метилетил)амино]етокси]-2флуорофенил]-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид и Л/-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]-етокси]-фенил]-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид. Също WO 99/06146 (SmithKline Beecham) разкрива някои заместени анилиди, които са антагонисти на CCR5 рецептора, включително съединенията:WO 99/01127 (SmithKline Beecham) discloses certain N - [(amino alkoxy) phenyl] benzamides that are active as CCR5 receptor ligands, including N - [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] compounds ethoxy] -2fluorophenyl] - [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide and N- [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] -ethoxy] -phenyl] - [1,1'- biphenyl] -4-carboxamide. Also, WO 99/06146 (SmithKline Beecham) discloses certain substituted anilides that are antagonists of the CCR5 receptor, including the compounds:

[4-(2-диметиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина,Biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -amide, biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide,

Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид,N- [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy-benzamide,

Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид,N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy-benzamide,

Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,N- [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide,

Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide,

4-циклохексил-/У-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl- N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-циклохексил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-бензил-/У-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-benzyl- N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-бензил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина.4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide 4-benzyl-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, and [ 4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid 4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -amide.

Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящото изобретение се основава на откритието, че един клас от карбоксамиди препокриващи се с гореспоменатите бензамиди и анилиди, изненадващо са антагонисти на човешки 11СВу рецептор, разкрит в Nature, 400,261 -265(1999).The present invention is based on the discovery that a class of carboxamides overlapping with the aforementioned benzamides and anilides are surprisingly antagonists of the human 11CBu receptor disclosed in Nature, 400,261-265 (1999).

Съответно се счита, че тези съединения имат роля в предотвратяването, подобряването или коригирането на дисфункции или заболявания, включително, но не ограничено до, инфекции като бактериална, гъбична, протозойна и вирусна инфекции, особено инфекция причинена от HIV-1 или HIV-2; болка; карциноми; диабет; затлъстяване; нарушения свързани с храненето и пиенето, такива като анорексия и булимия; астма; болест на Parkinson; и остра и застойна сърдечнаAccordingly, these compounds are considered to play a role in the prevention, amelioration or correction of dysfunctions or diseases, including, but not limited to, infections such as bacterial, fungal, protozoal and viral infections, especially infection caused by HIV-1 or HIV-2; pain; carcinomas; diabetes; obesity; eating and drinking disorders such as anorexia and bulimia; asthma; Parkinson's disease; and a sharp and congestive heart

недостатъчност; хипотензия; хипертензия; задържане на урина; остеопороза; ангина пекторис; инфаркт на миокарда; язви; алергии; доброкачествена хипертрофия на простатата; психотични и неврологични заболявания, включително мъчително безпокойство, шизофрения, маниакална депресия, делириум, деменция или тежка умствена изостаналост; и дискинезии, като болест на Huntington или синдром на Gilles de la Tourette, измежду другите, споменавани оттук нататък като Заболяванията.insufficiency; hypotension; hypertension; urinary retention; osteoporosis; angina pectoris; myocardial infarction; ulcers; allergies; benign prostatic hypertrophy; psychotic and neurological disorders, including excruciating anxiety, schizophrenia, manic depression, delirium, dementia or severe mental retardation; and dyskinesias, such as Huntington's disease or Gilles de la Tourette's syndrome, among others referred to hereafter as Diseases.

Съгласно настоящото изобретение е предоставен метод за лечение на Заболяванията, който се състои в прилагане на бозайник, страдащ от едно или повече от Заболяванията, на ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол или сол ват, в която:According to the present invention there is provided a method of treating Diseases comprising administering to a mammal suffering from one or more of the Diseases an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or salt thereof, in which:

всеки А е независимо водород, С^балкилова, евентуално заместена с хидроксил, С^балкокси, С!.6алкенилова или С^вацилна група или халогенен атом или хидроксил, CN или CF3 група;each A is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, optionally substituted by hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6. A 6- alkenyl or C 1-4 alkyl group or a halogen atom or a hydroxyl, CN or CF 3 group;

R3 е водород, метил или етил.R3 is hydrogen, methyl or ethyl.

За предпочитане R3 е метил.Preferably R3 is methyl.

R4 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен.R4 is an optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring.

Z е О или S атом, или NH или СН2 група, или единична връзка, при 3тата или 4-та позиция на R4 спрямо карбонилната група.Z is an O or S atom, or an NH or CH 2 group or a single bond, at the 3 or 4 position of R 4 with respect to the carbonyl group.

За предпочитане, Z е връзка.Preferably, Z is a bond.

По-предпочитано, Z е връзка при 4-тата позиция на R4 спрямо карбонилната група.More preferably, Z is a bond at the 4-position of R4 with respect to the carbonyl group.

R5 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен, или евентуално заместен, наситен или ненаситен, карбоциклен или хетероциклен пръстен.R5 is an optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, or optionally substituted, saturated or unsaturated, carbocyclic or heterocyclic ring.

За предпочитане, R5 е фенилов пръстен.Preferably, R 5 is a phenyl ring.

R1 /R1 /

и Q е -X-Y-N \and Q is -X-Y-N \

R2 (a) където X е О или S атом, за предпочитане О атом;R2 (a) wherein X is an O or S atom, preferably an O atom;

Y е линейна или разклонена С2.4алкиленова група, за предпочитане С3 алкиленова група, по избор заместена с хидроксилна група, или е С5.6циклоалкиленова група,Y is a linear or branched C 2 .4alkilenova group, preferably a C 3 alkylene group optionally substituted with a hydroxyl group, or is C 5. 6 cycloalkylene group,

R1 и R2 са независимо линеен или разклонен С^алкил, за предпочитане етил; фенил С^алкилова група; или (b) където X е О или S атом;R 1 and R 2 are independently linear or branched C 1-6 alkyl, preferably ethyl; a phenyl C1-6 alkyl group; or (b) wherein X is an O or S atom;

Y е линейна или разклонена С2.4алкиленова група, евентуално заместена с хидроксилна група,Y is a linear or branched C 2 .4alkilenova group optionally substituted by a hydroxyl group,

R1 и R2 са свързани до образуване на 5, 6 или 7-членен пръстен, за предпочитане на 5-членен пръстен, по избор съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от О, S или N, където N или С пръстенни атоми са евентуално заместени с Ra, -CO-Ra, -CO-NH-Ra или CO-O-Ra, където Ra е линейна или разклонена С^алкилова или арилна група; и 5, 6 или 7-членният пръстен е евентуално кондензиран към по избор заместен бензенов пръстен, или пръстенен атом от 5, 6 или 7членния пръстен е по избор свързан с единична връзка или метиленова група към Y; или (c) където X е О или S атом,R 1 and R 2 are bonded to form a 5, 6 or 7 membered ring, preferably a 5 membered ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from O, S or N, where N or C ring atoms are optionally substituted with Ra, -CO-Ra, -CO-NH-Ra or CO-O-Ra, wherein Ra is a linear or branched C1-6 alkyl or aryl group; and the 5, 6 or 7 membered ring is optionally fused to an optionally substituted benzene ring, or a ring atom of 5, 6 or 7 membered ring is optionally attached to a single bond or methylene group to Y; or (c) where X is an O or S atom,

Y е С2.4алкиленова група, R1 е С2.4алкиленова група свързана към Y до образуване на 5 или 6 членен пръстен и R2 е линейна или разклонена 6алкилова група; или (d) където X е N атом,Y is C 2 . 4 alkylene group, R 1 is C 2 . A 4 alkylene group attached to Y to form a 5 or 6 membered ring and R2 is a linear or branched 6 alkyl group; or (d) where X is an N atom,

Y е С2.4 алкиленова група, R1 е С2.4алкиленова група свързана към X до образуване на 5 или 6 членен пръстен и R2 е линейна или разклонена С1_6алкилова група.Y is C 2 . 4 alkylene group, R 1 is C 2 . A 4 alkylene group attached to X to form a 5 or 6 membered ring and R 2 is a linear or branched C 1-6 alkyl group.

Алкилови групи, включително алкилови групи, които са част от алкокси, ацилна, и т.н. групи, типично съдържат 1 до 6 въглеродни атома, и могат да бъдат линейни или разклонени, такива като метил, етил, изопропил и трет.-бутил, и евентуално заместени с хидроксил. Арилни групи са типично фенил, но могат да включват бициклени групи като нафтил. Циклоалкиловите групи типично съдържат от 3 до 7 въглеродни атома. Хетероцикличните групи могат да бъдат моноциклени 5 до 7 членни пръстени съдържащи до три хетеро атома, такива като пиридил или имидазол, или бициклени, особено хетероциклени пръстени кондензирани към бензенови пръстени, такива като бензоксазол или бензимидазол. Арилните, циклоалкилови и хетероциклени групи могат да бъдат по избор заместени с до три заместителя, които подходящо могат да бъдат избрани от арил, алкил, алкокси, халоген, хидрокси и циано, или със свързани заместители като диоксиметилен.Alkyl groups, including alkyl groups, which are part of alkoxy, acyl, etc. groups typically containing 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, such as methyl, ethyl, isopropyl and t-butyl, and optionally substituted by hydroxyl. Aryl groups are typically phenyl but may include bicyclic groups such as naphthyl. The cycloalkyl groups typically contain from 3 to 7 carbon atoms. The heterocyclic groups may be monocyclic 5 to 7 membered rings containing up to three hetero atoms, such as pyridyl or imidazole, or bicyclic, especially heterocyclic rings fused to benzene rings, such as benzoxazole or benzimidazole. The aryl, cycloalkyl and heterocyclic groups may be optionally substituted with up to three substituents which may be suitably selected from aryl, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy and cyano, or with related substituents such as dioxymethylene.

Подходящи ароматни пръстени за използване като R4 включват фенил, пиридил, тиенил, фуранил и пиразолил. Подходящи заместители по избор за R4 включват халоген, CF3, С^алкил, С^далкокси. R4 може да има 2 или 3 заместителя, но за предпочитане има само 1 заместител в допълнение към Z, или по-предпочитано е незаместен за разлика от Z. Особено подходящи заместители за R4 включват хлоро, флуоро, трифлуорометил, метил, метокси.Suitable aromatic rings for use as R 4 include phenyl, pyridyl, thienyl, furanyl and pyrazolyl. Suitable substituents for R 4 include halogen, CF 3 , C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy. R 4 may have 2 or 3 substituents, but preferably only 1 substituent in addition to Z, or more preferably unsubstituted in contrast to Z. Particularly suitable substituents for R 4 include chloro, fluoro, trifluoromethyl, methyl, methoxy.

R5 може да бъде моноцикъл, например тиенил, фуранил, имидазолил, оксадиазолил, фенил, пиридинил, циклохексил, пиперидинил, пиперазинил, пиразинил, пиримидинил; или кондензирана бициклена пръстенна система, например нафтил, 3,4-диоксиметилен-фенил, бензофуранил, индолил; или бициклена система, в която моноциклен пръстен има цикличен заместител като оксадиазолил, бензилокси. Подходящи заместители по избор за R5 включват халоген, CF3, CF3O, CHF2O, CN, амино, моно- или ди-Cj.R 5 may be a monocyclic, for example thienyl, furanyl, imidazolyl, oxadiazolyl, phenyl, pyridinyl, cyclohexyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl; or a fused bicyclic ring system, for example naphthyl, 3,4-dioxymethylene-phenyl, benzofuranyl, indolyl; or a bicyclic system in which the monocyclic ring has a cyclic substituent such as oxadiazolyl, benzyloxy. Suitable substituents for R 5 include halogen, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CN, amino, mono- or di-C 1.

6алкиламино, С^алкил, Смалкокси, Скачил, Смалкил-Б-, Смалкил-БОг-, Смалкенил, фенил-С^алкил, фенил-Смалкокси. R5 може да има 2 или 3 заместителя, но за предпочитане има само 1 заместител, особено в пара позиция спрямо Z. Особено подходящи заместители за R5 включват хлоро, флуоро, трифлуорометил, циано, амино, метил, етил, трет.-бутил, метокси, ацетил, формил, метилтио, метансулфонил, винил, бензил, бензилокси, водород. 6 alkylamino, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy, Skyl, C 1-4 alkyl-, C 1-4 alkyl-N-, C 1-4 alkynyl, phenyl-C 1-6 alkyl, phenyl-C 1-4 alkoxy. R 5 may have 2 or 3 substituents, but preferably only 1 substituent, especially in the para position relative to Z. Particularly suitable substituents for R 5 include chloro, fluoro, trifluoromethyl, cyano, amino, methyl, ethyl, tert-butyl, methoxy , acetyl, formyl, methylthio, methanesulfonyl, vinyl, benzyl, benzyloxy, hydrogen.

Както за пръстенните заместители А, всички А заместители могат да бъдат водород, но е изгодно не повече от 3 да са водород. Подходящи А заместители включват халоген, С^алкил по избор заместен с хидрокси, Смалкокси, Скачил и Смалкенил.As for ring substituents A, all A substituents may be hydrogen, but it is advantageous not to exceed 3 hydrogen. Suitable A substituents include halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted by hydroxy, C 1-4 alkoxy, Skacyl and C 1-4 alkenyl.

Особено подходящи А заместители включват С^алкокси, С^алкил, Скачил. За предпочитане заместителите за А включват хлоро, флуоро, метил, етил, хидроксиетил, метокси, формил, ацетил, винил и алил. Попредпочитано заместителите за А включват метокси. Подходящо, А заместителят е съседен на групата Q.Particularly suitable A substituents include C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, Skyl. Preferably the substituents for A include chloro, fluoro, methyl, ethyl, hydroxyethyl, methoxy, formyl, acetyl, vinyl and allyl. Preferably the substituents for A include methoxy. Appropriately, the A substituent is adjacent to the Q group.

В системата Q, в конфигурация (а) особено подходящи заместители за R1 и R2 включват метил, етил, изопропил, бензил, фенетил. Y специално може да бъде -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН2-СН(СН3)-СН2-. Когато Y е заместен с хидрокси, той може да бъде например -СН2-СН(ОН)-СН2-.In system Q, in configuration (a), particularly suitable substituents for R1 and R2 include methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, phenethyl. Y may in particular be - (CH 2 ) 2-, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -. When Y is substituted by hydroxy, it may be, for example, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -.

В конфигурация (Ь) на системата Q, пръстенът, образуван чрез свързване на R1 и R2 може да бъде пиролидинил, пиперидинил, азепанил, или имидазолил. Кондензираните пръстени включват индолинил, тетрахидроизохинолинил, тетрахидрохинолинил и бензоазепинил. Когато присъства втори хетероатом, подходящите пръстени включват тиазинил, оксазинил и пиперазинил. Втори N атом може да бъде заместен например с фенил, метил, етил, изопропил или ацетил. Y е типично -(СН2)2-. Пръстенът може да бъде свързан обратно към Y до образуване на хинуклидинилова група.In configuration (b) of system Q, the ring formed by linking R1 and R2 may be pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, or imidazolyl. The fused rings include indolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl and benzoazepinyl. Where a second heteroatom is present, suitable rings include thiazinyl, oxazinyl and piperazinyl. The second N atom may be substituted, for example, by phenyl, methyl, ethyl, isopropyl or acetyl. Y is typically - (CH 2 ) 2 -. The ring may be attached back to Y to form a quinuclidinyl group.

В конфигурация (с) на системата Q, пръстенът, образуван чрез свързване на R1 към Y може да бъде пиролидинилов или пиперидинилов пръстен. Свързването към Y може да бъде такова, че да създаде пръстен, свързан с единична връзка от пръстенен въглероден атом директно към X или през метиленова или етиленова свързваща група. R2 типично е метил, така че N атом от пръстена е заместен с метил.In configuration (c) of system Q, the ring formed by bonding R1 to Y may be a pyrrolidinyl or piperidinyl ring. The bonding to Y may be such as to create a ring bonded to a single ring carbon atom bond directly to X or through a methylene or ethylene bonding group. R 2 is typically methyl, such that the N atom of the ring is replaced by methyl.

В конфигурация (d) на системата Q, пръстенът, образуван чрез свързване на R1 към N е подходящо 5 или 6-членен пръстен, такъв като диазинил или пиперазинил. Y е типично -(СН2)2-. R2 типично е метил, така, че вторият N атом (различен от X) от пръстена е заместен с метил.In configuration (d) of system Q, the ring formed by bonding R1 to N is suitably a 5 or 6 membered ring such as diazinyl or piperazinyl. Y is typically - (CH 2 ) 2 -. R2 is typically methyl, such that the second N atom (other than X) of the ring is substituted with methyl.

В обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (II)Within the scope of formula (I) is a class of compounds of general formula (II)

където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2СН2, Z = връзка, R4 = Ph, R5 е или мета, или пара заместен на R4, и R1, R2 и R5 са, както са дефинирани за формула (I).where A = H and OMe, R3 = Η, X = Ο, Y = CH 2 CH 2 , Z = bond, R4 = Ph, R5 is either meta or steam substituted with R4, and R1, R2 and R5 are as are defined for formula (I).

Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (III)Also within the scope of formula (I) is a class of compounds of general formula (III)

(HI) където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2, Z = О, СН2 или NH и е или мета или пара заместен на R4, R4 = Ph, R5 е Ph, и R1 и R2 са, както са дефинирани за формула (I).(HI) where A = H and OMe, R3 = Η, X = Ο, Y = CH 2 -CH 2 , Z = O, CH 2 or NH and is either meta or para substituted with R 4, R 4 = Ph, R 5 is Ph, and R1 and R2 are as defined for formula (I).

Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (IV)Also within the scope of formula (I) is a class of compounds of general formula (IV)

където A = Н и OMe, R1 = R2 = iPr, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2( и R4 иwhere A = H and OMe, R1 = R2 = iPr, R3 = Η, X = Ο, Y = CH 2 -CH 2 ( and R 4 and

R5 са заместени фенил или хетероцикли, както са дефинирани за формула (I)·R 5 is substituted phenyl or heterocycles as defined for formula (I) ·

Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула с (V)Also within the scope of formula (I) is a class of compounds of general formula (V)

(V) където R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2, Z = О, СН2, NH или връзка, R4 = Ph, R5 е Ph или циклохексил (Су), Z е или мета, или пара заместен на R4, и A (R6, R7) и R1, R2 са, както са дефинирани във формула (I).(V) where R 3 = Η, X = Ο, Y = CH 2 -CH 2 , Z = O, CH 2 , NH or bond, R 4 = Ph, R 5 is Ph or cyclohexyl (Cy), Z is either meta, or steam substituted with R4, and A (R6, R7) and R1, R2 are as defined in formula (I).

Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формулаAlso within the scope of formula (I) is a class of compounds of general formula

където X = Ο, Y = СН2-СН2, R4 = фенил, R5 = фенил или циклохексил (Су), Z = 0, СН2 или връзка, и A (R8, R9), R3 и R1, R2 са, както са дефинирани във формула (I).where X = Ο, Y = CH 2 -CH 2 , R 4 = phenyl, R 5 = phenyl or cyclohexyl (Cy), Z = O, CH 2 or bond, and A (R 8, R 9), R 3 and R 1, R 2 are, as defined in formula (I).

Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (VII)Also within the scope of formula (I) is a class of compounds of general formula (VII)

където A = Н и ОМе, X = 0, R3 = Н, R4 = 3-пиридил (по отношение на карбонилната група), R5 = фенил, Z = пара връзка, и R1, R2 са, както са дефинирани във формула (I).where A = H and OMe, X = 0, R3 = H, R4 = 3-pyridyl (with respect to the carbonyl group), R5 = phenyl, Z = para bond, and R1, R2 are as defined in formula (I ).

Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (VIII)Also within the scope of formula (I) is a class of compounds of general formula (VIII)

където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = О, R4 = фенил, Z = О, СН2 или връзка, R5 = Ph или циклохексил (Су), Y е верига от 3 или 4 въглеродни атома евентуално заместена с хидроксилна група, и R1, R2 са, както са дефинирани във формула (I).where A = H and OMe, R3 = Η, X = O, R4 = phenyl, Z = O, CH 2 or bond, R5 = Ph or cyclohexyl (Cy), Y is a chain of 3 or 4 carbon atoms optionally substituted by hydroxyl group, and R1, R2 are as defined in formula (I).

Също в обхвата на формула (I) е клас от съединения с обща формула (IX)Also within the scope of formula (I) is a class of compounds of general formula (IX)

където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = N, R4 = фенил, Z = пара заместена връзка, R5 = Ph или циклохексил (Су), Y и R2 образуват пиперазинилов пръстен между X и N, и R1 е, както е дефиниран във формула (I).where A = H and OMe, R3 = Η, X = N, R4 = phenyl, Z = para-substituted bond, R5 = Ph or cyclohexyl (Cy), Y and R2 form a piperazinyl ring between X and N, and R1 is as is defined in formula (I).

Предпочитан подклас от съединения за използване в метода за лечение от това изобретение са съединения с формула (I), в която R3 е метил.A preferred subclass of compounds for use in the method of treatment of this invention are compounds of formula (I) wherein R 3 is methyl.

Във формула (I) е нова група от съединения, в която R3 е метил или етил. Новите съединения или тяхна сол или сол ват, образуват допълнителен аспект от това изобретение.Formula (I) is a new group of compounds wherein R 3 is methyl or ethyl. The new compounds, or a salt or solvate thereof, form an additional aspect of this invention.

Специфична група от нови съединения е клас от съединения с обща формула (VI)A specific group of novel compounds is a class of compounds of general formula (VI)

(VI) където R8 и R9 са, както са дефинирани за А във формула (I), R1, R2 и R5 са, както са дефинирани във формула (I), и R3 е метил или етил.(VI) where R8 and R9 are as defined for A in formula (I), R1, R2 and R5 are as defined in formula (I), and R3 is methyl or ethyl.

Подходящо R5 е фенил или циклохексил, евентуално заместен с халоген, халоалкил, алкил или алкокси; Z е О, СН2 или единична връзка; R8 и R9 са независимо избрани от водород, халоген, алкил и алкокси; R1 и R2 са алкил или свързани заедно до образуване на пръстен; и R3 е етил или метил.Suitably R5 is phenyl or cyclohexyl optionally substituted by halogen, haloalkyl, alkyl or alkoxy; Z is O, CH 2 or a single bond; R8 and R9 are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl and alkoxy; R1 and R2 are alkyl or bonded together to form a ring; and R3 is ethyl or methyl.

Друг аспект от това изобретение е клас от нови съединения, или тяхна сол или солват, които са съединенията с формула (I) изключвайки съединенията: /У-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]-2-флуорофенил]-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид,Another aspect of this invention is a class of novel compounds, or a salt or solvate thereof, which are the compounds of formula (I) excluding the compounds: N- [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] ethoxy] -2 -fluorophenyl] - [1, Gbiphenyl] -4-carboxamide,

А/-[4-[2-[бис(1 -метилетил)амино]етокси]фенил]-[1,1 '-бифенил]-4карбоксамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4карбоксилна киселина,N - [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] ethoxy] phenyl] - [1,1'-biphenyl] -4carboxamide, [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide biphenyl-4carboxylic acid,

Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид,N- [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy-benzamide, N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy-benzamide,

Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,N- [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide, N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide,

4-циклохексил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl-N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-циклохексил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-бензил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-Benzyl-N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-бензил-И -[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4I**;4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, and [ 4'-Ethyl-biphenyl-4I ** 4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -amide;

w карбоксилна киселина. w carboxylic acid.

Един допълнителен аспект от това изобретение са онези съединения от примерите тук, които са нови.An additional aspect of this invention is those compounds of the examples herein that are novel.

Съединенията с формули (I) до (IX), или техните соли или солвати, са за предпочитане във фармацевтично приемлива или съществено чиста форма. Под фармацевтично приемлива форма се има предвид, inter alia, фармацевтично приемливо ниво на чистота, като се изключват нормалните фармацевтични добавки като разредители и носители, и не се включват материали, считани за токсични при нормални нива на дозите.The compounds of formulas (I) through (IX), or salts or solvates thereof, are preferably in pharmaceutically acceptable or substantially pure form. In pharmaceutically acceptable form, inter alia a pharmaceutically acceptable purity level is excluded, excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and does not include materials considered toxic at normal dosage levels.

Подходящи соли и солвати включват фармацевтично приемливи соли ь- и фармацевтично приемливи солвати.Suitable salts and solvates include pharmaceutically acceptable salts b and pharmaceutically acceptable solvates.

Подходящи фармацевтично приемливи соли включват метални соли, като например алуминиева, алкално-метални соли като литиева, натриева или калиева, алкалоземно-метални соли като калциева или магнезиева и амониеви или заместени амониеви соли, например тези с нисши алкиламини като триетиламин, хидрокси алкиламини като 2-хидроксиетиламин, бис-(2-хидроксиетил)-амин или три-(2-хидроксиетил)-амин, циклоалкиламини като бициклохексиламин, или с прокаин, дибензилпиперидин, И-бензил-р-фенетиламин, дехидроабиетиламин, Ν,Ν'бисдехидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин или основи от пиридиновия тип като пиридин, колидин, хинин или хинолин.Suitable pharmaceutically acceptable salts include metal salts, such as aluminum, alkali metal salts such as lithium, sodium or potassium, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium and ammonium or substituted ammonium salts, such as those with lower alkylamines such as triethylamines such as triethylamines -hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) -amine or tri- (2-hydroxyethyl) -amine, cycloalkylamines such as bicyclohexylamine, or with procaine, dibenzylpiperidine, N-benzyl-p-phenethylamine, dehydroabietylamine, Ν, hydroxyethylamines, n, N-methylglucamine or pyridine-type bases such as pyridine, collidine, quinine or quinoline.

Подходящи фармацевтично приемливи соли включват също фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли, такива като онези, осигурявани от фармацевтично приемливи неорганични киселини или органични киселини.Suitable pharmaceutically acceptable salts also include pharmaceutically acceptable acid addition salts, such as those provided by pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids.

Подходящи фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли осигурявани от фармацевтично приемливи неорганични киселини включват сулфат, нитрат, фосфат, борат, хидрохлорид, хидробромид и хидройодид.Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts provided by pharmaceutically acceptable inorganic acids include sulfate, nitrate, phosphate, borate, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide.

Подходящи фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли осигурявани от фармацевтично приемливи органични киселини включват ацетат, тартарат, малеат, фумарат, малонат, цитрат, сукцинат, лактат, оксалат, бензоат, аскорбат, метансулфонат, α-кето глутарат и а-глицерофосфат.Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts provided by pharmaceutically acceptable organic acids include acetate, tartrate, maleate, fumarate, malonate, citrate, succinate, lactate, oxalate, benzoate, ascorbate, methanesulfonate, α-keto glutarate and α-glycerol.

Подходящи фармацевтично приемливи солвати включват хидрати.Suitable pharmaceutically acceptable solvates include hydrates.

Една съществено чиста форма обикновено ще съдържа поне 50 % (като се изключат нормалните фармацевтични добавки), за предпочитане 75 %, по-предпочитано 90 % и още по-предпочитано 95 % от съединението с формула (I) до (IX) или или неговата сол или солват.A substantially pure form will typically contain at least 50% (excluding normal pharmaceutical additives), preferably 75%, more preferably 90% and even more preferably 95% of the compound of formula (I) through (IX) or or its salt or solvate.

Една предпочитана фармацевтично приемлива форма е кристалната форма, включително такава форма във фармацевтичен състав. В случая на соли и солвати допълнителните йонни и солвентни остатъци трябва също да бъдат нетоксични.One preferred pharmaceutically acceptable form is the crystalline form, including such form in a pharmaceutical composition. In the case of salts and solvates, the additional ionic and solvent residues must also be non-toxic.

Примери на фармацевтично приемливи соли на съединение с формула (I) до (IX) включват киселинните присъединителни соли с обичайните фармацевтични киселини, например, малеинова, солна, бромоводородна, фосфорна, оцетна, фумарова, салицилова, лимонена, млечна, бадемена, винена, янтърна, бензоена, аскорбинова и метансул фонова.Examples of pharmaceutically acceptable salts of a compound of formula (I) to (IX) include acid addition salts with the usual pharmaceutical acids, for example, maleic, hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, acetic, fumaric, salicylic, citric, lactic, almond, tartaric, succinic , benzoene, ascorbic and methanesul background.

Съединенията с формула (I) до (IX) могат да съществуват в повече от една стереоизомерна форма и изобретението се разпрострира до всички такива форми, а така също до смеси от тях, включително рацемати.The compounds of formula (I) to (IX) may exist in more than one stereoisomeric form and the invention extends to all such forms and mixtures thereof, including racemates.

Съединенията с формула (I) до (IX), или техни соли или солвати, могат да бъдат получени по методите, илюстрирани в следващите общи реакционни схеми, или чрез техни модификации, като се използват лесно достъпни изходни вещества, реагенти и обичайни синтезни процедури. Ако се желае специфичен енантиомер на съединение от настоящото изобретение, той може да бъде синтезиран като се излиза от желания енантиомер на изходното вещество и се осъществяват реакции, които не включват процеси на рацемизация или той може да бъде получен чрез хирален синтез, или чрез дериватизиране с хирална спомагателна добавка, където получената диастереомерна смес се разделя и спомагателната група се отцепва до получаване на чистите желани енантиомери. Алтернативно, когато молекулата съдържа основна функционална група, такава като амино, или киселинна функционална група, такава като карбокси, диастереоизомерните соли се образуват с подходяща оптично активна киселина или основа, последвано от разделяне на диастереоизомерните соли чрез фракционна кристализация и последващо възстановяване на чистите енантиомери.The compounds of formula (I) through (IX), or salts or solvates thereof, may be prepared by the methods illustrated in the following general reaction schemes or by modifications thereof, using readily available starting materials, reagents and conventional synthesis procedures. If a specific enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be synthesized starting from the desired enantiomer of the parent substance and reactions that do not involve racemization processes, or it can be obtained by chiral synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary additive, wherein the resulting diastereomer mixture is separated and the auxiliary group cleaves to yield the pure desired enantiomers. Alternatively, when the molecule contains a basic functional group such as an amino or an acid functional group such as carboxy, the diastereoisomeric salts are formed with a suitable optically active acid or base, followed by separation of the diastereoisomeric salts by fractional crystallization and subsequent reduction of the pure dimers.

Съединения с формула (I) до (IX) могат да се получат чрез кондензиране на подходящо заместени арил или хетероарилкарбоксилни киселини и подходящо заместени анилини, които са търговски достъпни или синтезирани по методи, известни в областта от търговски достъпни изходни вещества, като се използват методи, известни в областта. Например, подходящо заместени арил или хетероарилкарбоксилни киселини се обработват с активиращ реагент, като тионилхлорид, при подходяща температура, такава като при кипене, до получаване на арил или хетероарилкарбонил хлориди, и арил- или хетероарилкарбонил хлоридите се кондензират с подходящо заместени анилини в присъствието на подходяща основа, като диизопропилетиламин, в подходящ разтворител, като дихлорометан, до получаване на съединения с формула (I).Compounds of formula (I) to (IX) may be prepared by condensation of suitably substituted aryl or heteroarylcarboxylic acids and suitably substituted anilines, which are commercially available or synthesized by methods known in the art from commercially available starting materials, using methods known in the art. For example, suitably substituted aryl or heteroarylcarboxylic acids are treated with an activating reagent, such as thionyl chloride, at a suitable temperature, such as boiling, to give aryl or heteroarylcarbonyl chlorides, and aryl or heteroarylcarbonyl chlorides are appropriately condensed. a base, such as diisopropylethylamine, in a suitable solvent, such as dichloromethane, to give compounds of formula (I).

г***d ***

По-специално, получаването на определени карбоксамиди с формула (I), в които R3 е Н е разкрито в WO 99/01127 и WO 99/06146, споменати погоре, и аналогични методи за получаване могат да бъдат използвани в настоящото изобретение. Много допълнителни методи за превръщане на карбоксилна киселина в амид са известни и могат да бъдат намерени в стандартни справочни книги като Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I - VI (публикувана от Wiley-lnterscience).In particular, the preparation of certain carboxamides of formula (I) in which R 3 is H is disclosed in WO 99/01127 and WO 99/06146 mentioned above, and analogous methods of preparation can be used in the present invention. Many additional methods for the conversion of carboxylic acid to amide are known and can be found in standard reference books such as Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I - VI (published by Wiley-lnterscience).

Например съединенията c формула (I) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (X)For example, compounds of formula (I) can be prepared by reacting a compound of formula (X)

R5-Z-R4-COL (X) където L е отцепваща се група като халоген, особено хлор или бром,R5-Z-R4-COL (X) wherein L is a leaving group such as halogen, especially chlorine or bromine,

’Sfcкъдето A, Z, R3, R4, R5 и Q са, както са дефинирани за формула (I).'Where A, Z, R3, R4, R5 and Q are as defined for formula (I).

В този процес, групи които могат да се превърнат в R1, R2, R3, R4 и R5 могат да присъстват по време на свързването, и са превърнати в R1, R2, R3, R4 и R5 след свързването. Може също да бъде удобно да се превърне една R1, R2, R3, R4 и R5 в друга R1, R2, R3, R4 и R5 група след свързването. По-специално, образуването на пръстен между групите R1, X, Y, R2 или добавянето на подходящи циклични групи включващи в себе си R1, X, Y, R2, може да бъде осъществено след свързването.In this process, groups which can be converted to R1, R2, R3, R4 and R5 may be present during the coupling, and are converted to R1, R2, R3, R4 and R5 after coupling. It may also be convenient to convert one R1, R2, R3, R4 and R5 to another R1, R2, R3, R4 and R5 group after coupling. In particular, ring formation between the groups R1, X, Y, R2, or the addition of suitable cyclic groups including R1, X, Y, R2, can occur after coupling.

Съответно, осигурен е процес за получаването на съединение с формула (I) или негова сол или сол ват, където R3 е метил или етил, който процес включва взаимодействието на съединение с формула (X), както бе дефинирано тук преди, със съединение с формула (XI), където А и Q са, както са дефинирани тук преди и R3 е метил или етил.Accordingly, a process is provided for the preparation of a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof, wherein R 3 is methyl or ethyl, which process involves the reaction of a compound of formula (X) as defined herein before with a compound of formula (XI), where A and Q are as defined herein before and R3 is methyl or ethyl.

Следователно е предоставен също процес за получаването на съединение с формула (I) или негова сол или солват, с ограничението, че следните съединения са изключени:Therefore, a process is also provided for the preparation of a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof, with the exception that the following compounds are excluded:

Л/-[4-[2-[бис(1 -метилетил)амино]етокси]-2-флуорофенил]-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксамид,N- [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] ethoxy] -2-fluorophenyl] - [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide,

А/-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]фенил]-[1,Г-бифенил]-4карбоксамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина, /У-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид, /У-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,N- [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] ethoxy] phenyl] - [1,1'-biphenyl] -4carboxamide, [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide of biphenyl -4-carboxylic acid, N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy-benzamide, N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy- benzamide, N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide, N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide,

4-циклохексил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl-N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-циклохексил-М -[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl-N - [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-бензил-/\/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-benzyl- N - [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide,

4-бензил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, който процес включва взаимодействието на съединение с формула (X) както е дефинирано тук преди, със съединение с формула (XI) както е дефинирано тук преди.4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide 4-benzyl-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, and [ 4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid 4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -amide, which process involves the reaction of a compound of formula (X) as defined herein before with a compound of formula (XI) as has been defined here before.

Съединенията с формула (XI) могат да бъдат получени по множество начини, например когато X е О или S свързвайки подходящо заместено нитробензеново съединение с диалкиламиноалкохол или тиол, и превръщане на NO2 групата в NH2 чрез хидрогениране в присъствието на паладиев катализатор (или с желязо/амониев хлорид) преди свързване с киселинен хлорид, например както е илюстрирано по-долу:The compounds of formula (XI) can be prepared in a variety of ways, for example when X is O or S by coupling a suitably substituted nitrobenzene compound with a dialkylamino alcohol or thiol, and converting the NO 2 group to NH 2 by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst (or with iron / ammonium chloride) before coupling with acid chloride, for example as illustrated below:

Киселинните хлориди с формула (X) могат да бъдат получени от съответните киселини, които са търговски достъпни или описани в литературата, или могат да бъдат получени по методи, аналогични на онези от литературата.The acid chlorides of formula (X) may be prepared from the corresponding acids, which are commercially available or described in the literature, or may be prepared by methods analogous to those of the literature.

Алтернативно киселините с формула (X) могат да бъдат получени чрез комбиниране на остатъците, съдържащи съответно R5 и R4 през Z.Alternatively, the acids of formula (X) may be prepared by combining residues containing R5 and R4 respectively through Z.

Това също може да бъде постигнато удобно първо чрез свързване на съединение R4-CO-L със съединението с формула (XI), последвано от взаимодействие със съединение R5-Z-L (или L-R4-CO-L с R5-Z). Например, един амин с формула (XI) може да бъде подложен на взаимодействие с подходящо заместен бромобензоилхлорид, който след това може да взаимодейства например с подходящо заместен фенилов остатък с отцепваща се група, или цикличен амин, както в следната схема:This can also be conveniently accomplished first by coupling compound R4-CO-L with the compound of formula (XI), followed by reaction with compound R5-Z-L (or L-R4-CO-L with R5-Z). For example, an amine of formula (XI) may be reacted with a suitably substituted bromobenzoyl chloride, which may then be reacted with, for example, a suitably substituted phenyl moiety with a leaving group, or a cyclic amine, as in the following scheme:

BINAP = (5)-(+)-2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилBINAP = (5) - (+) - 2,2'-Bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl

Подобни реакции, изграждащи структурата с формула (I) могат да бъдат проведени като се излиза от съединението с формула (X) и се прибави еквивалентът с формула (XI) на части, както на схемата по-долу, където Л/-защитната група на Q, тук пиперазинов пръстен, може да бъде отстранена след свързването на компонентите с формула (I) и заместване с желания заместител:Similar reactions forming the structure of formula (I) can be carried out starting from the compound of formula (X) and adding the equivalent of formula (XI) in parts as in the scheme below, where the L / -protection group of Q, here the piperazine ring, can be removed after coupling the components of formula (I) and replacing it with the desired substituent:

В една алтернативна стратегия за изграждане на съединенията с формула (XI) преди свързването, така че да се въведе хидрокси група в Y, подходящо заместен нитрофенол се свързва към епокси съединение, което след това взаимодейства с амин, образуващ група Q, която е w -O-Y(OH)-NR1R2, преди свързването с R5-Z-R4-CO-L, както е илюстрирано чрез:In an alternative strategy for constructing the compounds of formula (XI) before coupling so as to introduce a hydroxy group into Y, a suitably substituted nitrophenol binds to an epoxy compound which is then reacted with an amine forming a group Q which is w - OY (OH) -NR1R2, prior to binding to R5-Z-R4-CO-L, as illustrated by:

EtOHEtOH

HCI / Et2OHCl / Et 2 O

H21 Pd върху CH 2 1 Pd on C

Процедура G1Procedure G1

Ш) MeOH / Na2COjW) MeOH / Na 2 CO 2

Nos = р-нитробензенсуфонилNos = p-nitrobenzenesulfonyl

Нови съединения с формула (I), където амидният азот е алкилиран (R3 е метил или етил), могат да бъдат получени чрез алкилиране на анилид с формула (XI) преди свързването с киселинен хлорид с формула (X), например чрез използване на следната процедура на редуктивно аминиране:New compounds of formula (I) wherein the amide nitrogen is alkylated (R3 is methyl or ethyl) can be prepared by alkylating an anilide of formula (XI) before coupling with an acid chloride of formula (X), for example by using the following reductive amination procedure:

Съединенията с формула (I) могат да бъдат превърнати в техните фармацевтично приемливи соли чрез взаимодействие с подходящите органични или минерални киселини.The compounds of formula (I) can be converted to their pharmaceutically acceptable salts by reaction with the appropriate organic or mineral acids.

Солвати на съединенията с формула (I) могат да бъдат образувани чрез кристализация или прекристализация от подходящия разтворител. Например, хидрати могат да бъдат образувани чрез кристализация или прекристализация от водни разтвори или разтвори в органични разтворители, съдържащи вода.Solvates of the compounds of formula (I) may be formed by crystallization or recrystallization from a suitable solvent. For example, hydrates may be formed by crystallization or recrystallization from aqueous solutions or solutions in organic solvents containing water.

Също соли или солвати на съединенията с формула (I), които не са фармацевтично приемливи могат да бъдат полезни като междинни съединения в производството на фармацевтично приемливи соли или солвати. Съответно такива соли или солвати също образуват част от това изобретение.Also salts or solvates of the compounds of formula (I) that are not pharmaceutically acceptable may be useful as intermediates in the production of pharmaceutically acceptable salts or solvates. Accordingly, such salts or solvates also form part of this invention.

Гореизброените съединения и техни фармацевтично приемливи соли, особено хидрохлоридната, и фармацевтично приемливи солвати, особено хидрати, образуват предпочитан аспект от настоящото изобретение.The above compounds and their pharmaceutically acceptable salts, especially the hydrochloride, and pharmaceutically acceptable solvates, especially the hydrates, form a preferred aspect of the present invention.

Въз основа на активността на тези съединения като антагонисти на човешки 11 СВу рецептор се счита, че съединенията с формула (I) имат роля в предотвратяването, подобряването или коригирането дисфункции от заболявания включително, но не ограничено до, Заболяванията споменати преди.Based on the activity of these compounds as human 11 CBu receptor antagonists, it is believed that the compounds of formula (I) have a role in the prevention, amelioration or correction of disease dysfunctions including, but not limited to, the Diseases mentioned previously.

Счита се също, че лечението на някои от Заболяванията споменати по-горе, с антагонист на човешкия 11 СВу рецептор е ново. Съответно, изобретението предоставя също метод за лечение на диабет, голяма депресия, маниакална депресия, мъчително безпокойство, шизофрения и разстройства на съня в човек или бозайници не-хора, който метод се състои *** в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11СВу рецептор. По-специално изобретението осигурява метод за лечение на диабет в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11СВу рецептор. По-специално изобретението предоставя метод за лечение на голяма депресия в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11 СВу рецептор. По-специално изобретението предоставя метод за лечение на маниакална депресия в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11 СВу рецептор. Поспециално изобретението осигурява метод за лечение на мъчително безпокойство в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11 СВу рецептор. По-специално изобретението осигурява метод за лечение на шизофрения в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11 СВу рецептор. По-специално изобретението осигурява метод за лечение на разстройства на съня в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11СВу рецептор.Treatment of some of the Diseases mentioned above with a human 11 CBu receptor antagonist is also believed to be novel. Accordingly, the invention also provides a method of treating diabetes, major depression, manic depression, excruciating anxiety, schizophrenia and sleep disorders in humans or non-human mammals, which method consists *** in administering a therapeutically effective amount of a human antagonist 11CBu receptor. In particular, the invention provides a method of treating diabetes in humans or non-human mammals, which method comprises administering a therapeutically effective amount of a human 11CBu receptor antagonist. In particular, the invention provides a method of treating major depression in humans or non-human mammals, which method consists in administering a therapeutically effective amount of an antagonist to the human 11 CBu receptor. In particular, the invention provides a method of treating manic depression in humans or non-human mammals, which method comprises administering a therapeutically effective amount of a human 11 CBu receptor antagonist. In particular, the invention provides a method of treating agonizing anxiety in humans or non-human mammals, which method consists in administering a therapeutically effective amount of an antagonist to the human 11 CBu receptor. In particular, the invention provides a method of treating schizophrenia in humans or non-human mammals, which method consists in administering a therapeutically effective amount of an antagonist to the human 11 CBu receptor. In particular, the invention provides a method of treating sleep disorders in humans or non-human mammals, which method consists in administering a therapeutically effective amount of a human 11CBu receptor antagonist.

Прилагането на такива съединения на бозайник може да бъде по пътя на пероралното (включително сублингвално), парентерално, назално, ректално или трансдермално приложение.Administration of such compounds to a mammal may be by way of oral (including sublingual), parenteral, nasal, rectal or transdermal administration.

Количество, което е ефективно за лечение на Заболяванията описани тук преди, зависи от обичайните фактори, такива като естеството и тежестта на заболяванията, които се лекуват, и теглото на бозайника. Обаче една единична доза нормално ще съдържа 1 до 1000 mg, подходящо 1 до 500 mg, например едно количество в обхвата от 2 до 400 mg, такова като 2, 5,10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 и 400 mg от активното съединение. Единичните дози обикновено ще бъдат прилагани един или повече от един път на ден, например 1, 2, 3, 4, 5 или 6 пъти на ден, по-обичайно 1 до 4 пъти на ден, така че общата дневна доза нормално да е в обхвата за 70 kg възрастен, от 1 до 1000 mg, например 1 до 500 mg, тя е в обхвата от приблизително 0.01 до 15 mg/kg/ден, по-обичайно 0.1 до 6 mg/kg/ден, например 1 до 6 mg/kg/ден.The amount that is effective in treating the Diseases described herein before depends on common factors such as the nature and severity of the diseases being treated and the weight of the mammal. However, a single dose will normally contain 1 to 1000 mg, suitably 1 to 500 mg, for example one amount in the range of 2 to 400 mg, such as 2, 5,10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 and 400 mg of the active compound. Single doses will usually be administered one or more times a day, for example 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, more typically 1 to 4 times a day, so that the total daily dose is normally in the the range for 70 kg adult, from 1 to 1000 mg, for example 1 to 500 mg, is in the range from about 0.01 to 15 mg / kg / day, more generally 0.1 to 6 mg / kg / day, for example 1 to 6 mg / kg / day.

До голяма степен се предпочита съединенията с формула (I) да се прилагат във формата на състав за единична доза, такъв като перорален (включително сублингвален), назален, ректален, локален или парентерален (особено интравенозен) състав за единична доза.It is highly preferred that the compounds of formula (I) be administered in unit dosage form, such as oral (including sublingual), nasal, rectal, topical or parenteral (especially intravenous) unit dose formulations.

Такива състави се приготвят чрез смесване и са подходящо пригодени за перорално или парентерално приложение, и като такива могат да бъдат във формата на таблетки, капсули, перорални течни препарати, прахове, гранули, таблетки за смучене, прахове за възстановяване, разтвори или суспензии за инжектиране или инфузия, или супозитории. Перорално прилагащите се състави са предпочитани, по-специално оформените перорални състави, тъй като те са по-удобни за общо използване.Such compositions are prepared by mixing and are suitably suited for oral or parenteral administration, and as such may be in the form of tablets, capsules, oral liquid formulations, powders, granules, tablets, suction tablets, reconstitution powders, solutions or suspensions for injection. or infusion or suppositories. Oral administration compositions are preferred, in particular shaped oral compositions, as they are more convenient for general use.

Таблетките и капсулите за перорално приложение обикновено са представени в единична доза и съдържат обичайни ексципиенти като свързващи средства, пълнители, разредители, таблетиращи средства, омазняващи средства, дезинтегриращи средства, оцветители,Oral tablets and capsules are usually presented in a single dose and contain the usual excipients such as binders, fillers, diluents, tabletting agents, lubricants, disintegrants, colorants,

ароматизиращи и овлажняващи агенти. Таблетките могат да бъдат покрити съгласно добре известните методи в областта.flavoring and moisturizing agents. The tablets may be coated according to well known methods in the art.

Подходящи пълнители за използване включват целулоза, манитол, лактоза и други подобни агенти. Подходящи дезинтегриращи средства включват нишесте, поливинилпиролидон и нишестени производни като натриев нишестен гликолат. Подходящи омазняващи средства включват, например, магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи овлажняващи агенти включват натриев лаурилсулфат.Suitable fillers for use include cellulose, mannitol, lactose and the like. Suitable disintegrants include starch, polyvinylpyrrolidone and starch derivatives such as sodium starch glycolate. Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate. Suitable pharmaceutically acceptable wetting agents include sodium lauryl sulfate.

Тези твърди перорални състави могат да бъдат получени чрез обичайни методи на смесване, пълнене, таблетиране или подобни. Повторението на операциите на смесване може да бъде използвано за разпределяне на активния агент изцяло в тези състави, като се използват големи количества пълнители. Такива операции разбира се, са обичайни в областта.These solid oral compositions may be prepared by conventional methods of mixing, filling, tabletting or the like. The repetition of blending operations can be used to distribute the active agent entirely in these formulations using large amounts of fillers. Such operations, of course, are common in the art.

Пероралните течни препарати могат да бъдат във формата например на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири, или могат да бъдат представени като сух продукт за възстановяване с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетил целулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел или хидрирани хранителни мазнини; емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; не-водни носители (които могат да включват хранителни масла) например, бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като естерите на глицерина, пропиленгликола или етиловия алкохол; консерванти, например метилов или пропилов р-хидроксибензоат или сорбинова киселина; и ако се желае, обичайни ароматизиращи и оцветяващи агенти.Oral liquid preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable carrier before use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats; emulsifying agents, for example lecithin, sorbitan monooleate or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils) for example, almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerol esters, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives, for example methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid; and, if desired, conventional flavoring and coloring agents.

Пероралните формулировки включват също обичайни формулировки със забавено освобождаване, такива като таблетки или гранули, имащи ентеросолвентно покритие.Oral formulations also include conventional sustained release formulations such as tablets or granules having an enteric coated coating.

За парентерално приложение, флуидните единични дозирани форми се приготвят така, че да съдържат съединението и стерилен пълнител. Съединението, в зависимост от пълнителя и концентрацията, може да бъде или суспендирано, или разтворено. Парентералните разтвори нормално се приготвят чрез разтваряне на съединението в носител и стерилизиращо филтруване преди пълненето в подходящ флакон или ампула и запечатване. Изгодно е адюванти като локален анестетик, консерванти и буфериращи средства също да са разтворени в носителя. За повишаване на стабилността, съставът след пълненето може да бъде замразен във флакона и водата отстранена под вакуум.For parenteral administration, the fluid unit dosage forms are prepared to contain the compound and a sterile vehicle. The compound, depending on the vehicle and concentration, can be either suspended or dissolved. Parenteral solutions are normally prepared by dissolving the compound in a vehicle and sterilizing filtration before filling it in a suitable vial or ampoule and sealing it. Advantageously, adjuvants such as topical anesthetic, preservatives and buffering agents are also dissolved in the carrier. For stability, the composition after filling may be frozen in the vial and the water removed in vacuo.

Парентерални суспензии се приготвят по същество по същия начин, с изключение на това, че съединението е суспендирано в носителя вместо да бъде разтворено, и е стерилизирано чрез излагане на етиленоксид преди суспендирането в стерилния пълнител. Изгодно, в състава е включено повърхностно-активно или овлажняващо вещество за улесняване на еднородното разпределение на съединението от изобретението.Parenteral suspensions are prepared essentially in the same way, except that the compound is suspended in the carrier instead of dissolved, and sterilized by exposure to ethylene oxide prior to suspension in the sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate the uniform distribution of the compound of the invention.

Като обща практика съставите обикновено ще бъдат придружени от написани или отпечатани указания за използване в засегнатото медицинско лечение.As a general practice, the formulations will usually be accompanied by written or printed instructions for use in the medical treatment concerned.

Съединения от настоящото изобретение могат да бъдат използвани самостоятелно или заедно с други съединения, такива като терапевтични съединения.Compounds of the present invention may be used alone or together with other compounds, such as therapeutic compounds.

Не са очаквани неблагоприятни токсикологични ефекти за съединенията от изобретението, когато са прилагани в съответствие с изобретението.No adverse toxicological effects are expected for the compounds of the invention when administered in accordance with the invention.

Съответно, в един допълнителен аспект настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав за използване в лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията, който съдържа съединение от това изобретение, или негова фармацевтично приемлива сол или солват, и фармацевтично приемлив носител.Accordingly, in a further aspect the present invention provides a pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prophylaxis of one or more of the Diseases comprising a compound of this invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Настоящото изобретение също предоставя метод за лечение и/или профилактика на едно или повече от Заболяванията, включващ прилагането на страдащия, нуждаещ се от това, на ефективно или профилактично количество от съединение от това изобретение, или негова фармацевтично приемлива сол или солват.The present invention also provides a method of treating and / or preventing one or more of the Diseases, comprising administering to a sufferer in need thereof an effective or prophylactic amount of a compound of this invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

В един допълнителен аспект изобретението осигурява използването на съединение от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол или солват, за производството на лекарствено средство за лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията.In another aspect, the invention provides the use of a compound of this invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the Diseases.

В още един допълнителен аспект, изобретението осигурява използването на ново съединение от това изобретение или негови фармацевтично приемливи сол или солват, като терапевтично средство поспециално за лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията.In yet another aspect, the invention provides the use of a new compound of this invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as a therapeutic agent especially for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the Diseases.

Съединения за използване в това изобретение и тяхното получаване са илюстрирани в следващите Примери и Таблици.Compounds for use in this invention and their preparation are illustrated in the following Examples and Tables.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Тези Примери илюстрират общите процедури и източници на химични реагенти, използвани за получаване на съединения, чиито структури са показани в Таблиците с данни, които следват Примерите. В случая на Примери получени като членове от поредица на свързване, синтетичният произход на всички изходни компоненти от системата е показан в Примерите. Методът, по който индивидуалните членове на поредицата бяха получени, е посочен в Таблица по скоро чрез позоваване на съответен Пример, отколкото чрез детайлизиране на експерименталната процедура за всеки случай. Дадена е масспектралната характеристика на всички Примери в таблиците с данни. Допълнително характеризиране е предоставено за избрани типични Примери с пълни експериментални процедури.These Examples illustrate the general procedures and sources of chemical reagents used to prepare compounds whose structures are shown in the datasheets that follow the Examples. In the case of the Examples obtained as members of the coupling sequence, the synthetic origin of all the starting components of the system is shown in the Examples. The method by which the individual members of the series were obtained is indicated in Table rather by reference to the corresponding Example than by detailing the experimental procedure in each case. The mass spectral characteristics of all the Examples in the datasheets are given. Further characterization is provided for selected typical Examples with full experimental procedures.

Пример А1 [WO 00/06146]Example A1 [WO 00/06146]

С използване на процедурата от Пример А7 с 4-бифенилкарбоксилна киселина [Aldrich] вместо 2'-метил-4-бифенилкарбоксилна киселина.Using the procedure of Example A7 with 4-biphenylcarboxylic acid [Aldrich] instead of 2'-methyl-4-biphenylcarboxylic acid.

Пример А2Example A2

Съответно Пример А7 с 4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензоена киселина [J.Org.Chem. 50; 8; 1985; 1182].Accordingly, Example A7 with 4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzoic acid [J.Org.Chem. 50; 8; 1985; 1182].

Пример АЗExample AZ

Съответно Accordingly Пример An example А7 A7 с 4-пиразол-1-ил-бензоена with 4-pyrazol-1-yl-benzoene киселина acid [Can.J.Chem.; 41; [Can.J.Chem .; 41; 1963; 1540]. 1963; 1540]. Пример А4 Example A4 Съответно Accordingly Пример An example А7 A7 с 3-бифенилкарбоксилна with 3-biphenylcarboxyl киселина acid [Med.Chem.Res.; ( [Med.Chem.Res .; ( 5; 2; 1996]. 5; 2; 1996]. Пример А5 Example A5 Съответно Accordingly Пример An example А7 A7 с 4-(2-пиридил)-бензоена with 4- (2-pyridyl) -benzoene киселина acid [J.Chem.Soc.; 1940; 355, 356]. [J.Chem.Soc .; 1940; 355, 356].

Пример А6Example A6

Съответно Пример А7 с 3’-ацетил-бифенил-4-карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 97/43262].Accordingly, Example A7 with 3'-acetyl-biphenyl-4-carboxylic acid [Patent Application WO 97/43262].

Пример А7 ”*· [3-Метокси-4-(2-бис-(2-метилетил)амино)-етокси)-фенил амид наExample A7 * * [3-Methoxy-4- (2-bis- (2-methylethyl) amino) -ethoxy) -phenyl amide

2-метилфенил-4-фенилкарбоксилна киселина2-Methylphenyl-4-phenylcarboxylic acid

Към разтвор от киселината (2'-метил-бифенил-4-карбоксилна киселина) [Патентна заявка WO 99/01127] (55 mg, 0.26 mmol) в диметилформамид бяха прибавени (1-(3-диметиламинопропил)-3-етил карбодиимид хидрохлорид [Aldrich] (50 mg, 0.26 mmol) и 1-хидрокси-7азабензотриазол [Aldrich] (35 mg, 0.26 mmol), последвани от диизопропилетиламин (0.04 ml, 0.25 mmol) и анилина (4-(2диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фениламин) (69 mg, 0.22 mmol), [получен чрез метода, използван за образуване на 3-метокси-4-(2пиролидин-1-ил-етокси)-фениламин в Пример А51, но с 225 диизопропиламино-етанол вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин]. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 16 часа. Разтворителят бе изпарен и остатъкът разтворен повторно в дихлорометан (10 ml), филтруван през SAX [Varian] колона (2 g) и филтратът после бе разбъркван 16 часа с PS-изоцианатна смола [Argonaut Technologies] (100 mg, 0.38 mmol). Сместа бе филтрувана, изпарена и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан воден разтвор на амоняк - метанол като елуент, до получаване на съединението от заглавието като масло.(1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethyl carbodiimide hydrochloride was added to a solution of acid (2'-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid) [Patent application WO 99/01127] (55 mg, 0.26 mmol) in dimethylformamide [Aldrich] (50 mg, 0.26 mmol) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole [Aldrich] (35 mg, 0.26 mmol), followed by diisopropylethylamine (0.04 ml, 0.25 mmol) and aniline (4- (2diisopropylamino-ethoxy) -3- methoxy-phenylamine) (69 mg, 0.22 mmol) [obtained by the method used to form 3-methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenylamine in Example A51, but with 225 diisopropylamino-ethanol instead of 1 - (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine] Reactions the mixture was stirred at room temperature for 16 hours The solvent was evaporated and the residue redissolved in dichloromethane (10 ml), filtered through a SAX [Varian] column (2 g) and the filtrate was then stirred for 16 hours with PS-isocyanate resin [Argonaut Technologies ] (100 mg, 0.38 mmol) The mixture was filtered, evaporated and the residue purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane aqueous ammonia-methanol as eluent to afford the title compound as an oil.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.04 (12Н, d), 2.28 (ЗН, s), 2.90 (2Н, t), 3.05 (2Н, m), 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.04 (12H, d), 2.28 (3H, s), 2.90 (2H, t), 3.05 (2H, m),

3.91 (ЗН, s). 3.95 (2Н, t), 6.88 (1Н, d), 7.03 (1Н, dd), 7.27 - 7.32 (4Н, т), 7.44, (2Н, d), 7.53 (1Н, d), 7.94 (2Н, d) и 8.01 (1Н, bs); MS (AP+ve): m/z 461 [M+H]+.3.91 (3H, s). 3.95 (2H, t), 6.88 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 7.27 - 7.32 (4H, t), 7.44, (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.94 (2H, d) ) and 8.01 (1H, bs); MS (AP + ve): m / z 461 [M + H] + .

Пример А8Example A8

С използване на процедурата от Пример А7 с циклохексил-4бензоена киселина [Aldrich], вместо (2'-метил-бифенил-4-карбоксилна киселина).Using the procedure of Example A7 with cyclohexyl-4-benzoic acid [Aldrich], instead of (2'-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid).

Пример А9Example A9

Съответно Пример А7 с 4-(2-тиенил)-бензоена киселина [J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1; 17; 1992; 2203].Accordingly Example A7 with 4- (2-Thienyl) -benzoic acid [J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1; 17; 1992; 2203].

Пример А10Example A10

Съответно Пример А7 с 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензоена киселина [Патентна заявка WO 99/06409].Accordingly, Example A7 with 4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -benzoic acid [Patent application WO 99/06409].

Пример А11Example A11

Съответно Пример А7 с 4’-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бифенил-Accordingly Example A7 with 4 '- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -biphenyl-

4-карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 97/43262].4-carboxylic acid [Patent application WO 97/43262].

Пример А12Example A12

Съответно Пример А7 с 4-бензил-карбоксилна киселина [Apin].Accordingly, Example A7 with 4-benzyl-carboxylic acid [Apin].

Пример А13Example A13

Съответно Пример А7 с 3’-циано-бифенил-3-карбоксилна киселина [J.Chem.Soc.PerkinTrans.2; 1; 1984; 35 - 38].Accordingly Example A7 with 3'-cyano-biphenyl-3-carboxylic acid [J.Chem.Soc.PerkinTrans.2; 1; 1984; 35-38].

Пример А14Example A14

Съответно Пример А7 с 3’-метансулфонил-бифенил-4-карбоксилна киселина [Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.Nauk; 11; 1966; 62].Accordingly, Example A7 with 3'-methanesulfonyl-biphenyl-4-carboxylic acid [Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.Nauk; 11; 1966; 62].

Пример А15Example A15

Съответно Пример А7 с З-тиофен-2-ил-бензоена киселина [Tetrahedron Lett.; 39; 24; 1998;4175].Accordingly Example A7 with 3-thiophen-2-yl-benzoic acid [Tetrahedron Lett .; 39; 24; 1998; 4175].

Пример А16Example A16

Съответно Пример А7 с З-тиофен-З-ил-бензоена киселина [J.Chem.Soc.B; 1970; 1595].Accordingly Example A7 with 3-thiophen-3-yl-benzoic acid [J.Chem.Soc.B .; 1970; 1595].

Пример А17Example A17

Съответно Пример А7 с 4-ацетил-4-бифенилкарбоксилна киселина [Aldrich].Accordingly, Example A7 with 4-acetyl-4-biphenylcarboxylic acid [Aldrich].

Пример А18Example A18

Съответно Пример А7 с 4’-циано-3’-метилбифенил-4-карбоксилна киселина [W0 98/50358].Accordingly, Example A7 with 4′-cyano-3′-methylbiphenyl-4-carboxylic acid [W0 98/50358].

Пример А19Example A19

Съответно Пример А7 с 4’-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-Accordingly Example A7 with 4 '- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -biphenyl-

4-карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 97/43262].4-carboxylic acid [Patent application WO 97/43262].

Пример А20Example A20

Съответно Пример А7 с 4-тиофен-З-ил-бензоена киселина [J. Chem.Soc.B; 1970; 1595].Accordingly Example A7 with 4-thiophen-3-yl-benzoic acid [J. Chem.Soc.B; 1970; 1595].

Пример А21Example A21

Съответно Пример А7 с 4-пиразин-2-ил-бензоена киселина [Патентна заявка WO 98/54164].Accordingly Example A7 with 4-pyrazin-2-yl-benzoic acid [Patent application WO 98/54164].

Пример А22Example A22

С използване на процедурите от Пример А93 с 2-метоксифенилборна киселина [Aldrich] вместо 4-метилфенилборна киселина, и Пример А51 с 2(диизопропиламино)-етанол вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин.Using the procedures of Example A93 with 2-methoxyphenylboronic acid [Aldrich] instead of 4-methylphenylboronic acid, and Example A51 with 2 (diisopropylamino) -ethanol instead of 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine.

Пример А23Example A23

С използване на процедурата от Пример А22 с 4-трифлуоро27 метилфенилборна киселина [Aldrich], вместо 2-метоксифенилборна киселина [Aldrich].Using the procedure of Example A22 with 4-trifluoro27 methylphenylboronic acid [Aldrich] instead of 2-methoxyphenylboronic acid [Aldrich].

Пример А24Example A24

Съответно Пример А23 с 3-аминофенилборна киселина [Aldrich],Accordingly Example A23 with 3-aminophenylboronic acid [Aldrich],

Пример А25Example A25

Съответно Пример А23 с 4-бензилоксифенилборна киселина [Lancaster].Accordingly Example A23 with 4-benzyloxyphenylboronic acid [Lancaster].

Пример А26Example A26

Съответно Пример А23 с 2-нафтилборна киселина [Lancaster],Accordingly, Example A23 with 2-naphthylboronic acid [Lancaster],

Пример А27Example A27

Съответно Пример А23 с 3-нафтилборна киселина [Lancaster],Accordingly Example A23 with 3-naphthylboronic acid [Lancaster],

Пример А28Example A28

Съответно Пример А23 с 4-метилфенилборна киселина [Lancaster], Пример А29Accordingly Example A23 with 4-methylphenylboronic acid [Lancaster], Example A29

Съответно Пример А23 с 4-метилтиофенилборна киселина [Lancaster].Accordingly Example A23 with 4-methylthiophenylboronic acid [Lancaster].

Пример АЗОAn example of AEO

Съответно Пример А23 с 3-трифлуорометилфенилборна киселина [Lancaster].Accordingly Example A23 with 3-trifluoromethylphenylboronic acid [Lancaster].

Пример А31Example A31

Съответно Пример А23 с 4-карбонилфенилборна киселина [Aldrich].Accordingly Example A23 with 4-carbonylphenylboronic acid [Aldrich].

Пример А32Example A32

Съответно Пример А23 с 3,4-(метилендиокси)фенилборна киселина [Aldrich],Accordingly Example A23 with 3,4- (methylenedioxy) phenylboronic acid [Aldrich],

Пример АЗЗAn example of a gas station

Съответно Пример А23 с 4-винилфенилборна киселина [Aldrich],Accordingly Example A23 with 4-vinylphenylboronic acid [Aldrich],

Пример А34Example A34

Съответно Пример А23 с 3-метоксифенилборна киселина [Lancaster],Accordingly Example A23 with 3-methoxyphenylboronic acid [Lancaster],

Пример А35Example A35

С използване на процедурата от Пример А51 с 1-(2-хидрокси28 етил)морфолин [Aldrich] вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.Using the procedure of Example A51 with 1- (2-hydroxy28 ethyl) morpholine [Aldrich] instead of 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine.

Пример А36Example A36

С използване на процедурата от Пример А35 с 4-циклохексилбензоена киселина [Aldrich] вместо 4-бифенилкарбоксилна киселина.Using the procedure of Example A35 with 4-cyclohexylbenzoic acid [Aldrich] instead of 4-biphenylcarboxylic acid.

Пример А37Example A37

С използване на процедурата от Пример А51 с 2-диметиламиноетанол [Aldrich], вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.Using the procedure of Example A51 with 2-dimethylaminoethanol [Aldrich] instead of 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine.

Пример А39Example A39

Съответно Пример А51 с (Р)-(+)-1-метил-2-пиролидинметанол (Патентна заявка WO 99/32480).Accordingly, Example A51 with (P) - (+) - 1-methyl-2-pyrrolidinethanol (Patent Application WO 99/32480).

Пример А41Example A41

Съответно Пример А51 с З-хидрокси-1-метилпиперидин [Aldrich].Accordingly, Example A51 with 3-hydroxy-1-methylpiperidine [Aldrich].

Пример А43Example A43

Съответно Пример А51 с 2-диметиламино-1-пропанол [ICN-RF],Accordingly, Example A51 with 2-dimethylamino-1-propanol [ICN-RF],

Пример А45Example A45

Съответно Пример А51 с 2-(диетиламино)-етанол [Aldrich].Accordingly, Example A51 with 2- (diethylamino) -ethanol [Aldrich].

Пример А47Example A47

Съответно Пример А51 с (8)-(-)-1-метил-2-пиролидинметанол [Aldrich].Accordingly, Example A51 with (S) - (-) - 1-methyl-2-pyrrolidinethanol [Aldrich].

Пример А49Example A49

Съответно Пример А51 с /У-бензил-Л/-метилетаноламин [Aldrich].Accordingly, Example A51 with (N-benzyl-N) -methylethanolamine [Aldrich].

Пример А51 [3-Метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фениламид на бифенил-Example A51 [3-Methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenylamide] biphenyl-

4-карбоксилна киселина.4-carboxylic acid.

Към разтвор от хидрокси амина (1-(2-хидроксиетил)-пиролидин) [Aldrich], (1.87ml, 16 mmol) в диметилформамид бе прибавен на порции натриев хидрид [60 % дисперсия в масло, (544 mg, 16 mmol)]. След разбъркване при стайна температура за 10 минути, на капки бе прибавен разтвор от халонитробензена (1-хлоро-2-метокси-4-нитро-бензен) [Avocado] (3 g, 16 mmol) в диметилформамид (10 ml). Реакционната смес бе оставена да се разбърква при стайна температура за 16 h, след това концентрирана. Остатъкът бе разтворен в етилацетат (200 ml) и промит с вода (3 х 50 ml). Органичната фаза бе изсушена с магнезиев сулфат, изпарена и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан - воден разтвор на амоняк - метанол като елуент до получаване на 1-[2-(2-метокси-4-нитро-фенокси)-етил]-пиролидин като кафяво масло.To a solution of hydroxy amine (1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine) [Aldrich], (1.87ml, 16 mmol) in dimethylformamide was added portionwise sodium hydride [60% dispersion in oil, (544 mg, 16 mmol)] . After stirring at room temperature for 10 minutes, a solution of halonitrobenzene (1-chloro-2-methoxy-4-nitro-benzene) [Avocado] (3 g, 16 mmol) in dimethylformamide (10 ml) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 16 h, then concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml) and washed with water (3 x 50 ml). The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated and the residue purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane - aqueous ammonia - methanol as eluent to give 1- [2- (2-methoxy-4-nitro-phenoxy) - ethyl] -pyrrolidine as a brown oil.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.82 (4Н, т), 2.65 (4Н, т), 3.01 (2Н, t), 3.94 (ЗН, s), 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.82 (4H, m), 2.65 (4H, m), 3.01 (2H, t), 3.94 (3H, s),

4.24 (2Н, t), 6.92 (1Н, d), 7.74 (1Н, d) и 7.89(1 Н, dd); MS (АР +ve): m/z 2Q7 [М+Н]+.4.24 (2H, t), 6.92 (1H, d), 7.74 (1H, d) and 7.89 (1H, dd); MS (AP + ve): m / z 2Q7 [M + H] + .

Към разтвор от амина 1-[2-(2-метокси-4-нитро-фенокси)-етил]пиролидин (2.3 д, 8.6 mmol) в етанол (100 ml) бе добавен 10 % Pd/C (50 mg). Сместа бе разбърквана 16 h при стайна температура в атмосфера от водород при атмосферно налягане, после филтрувана през Целит и филтратът концентриран до получаване на съответния анилин: З-метокси-4(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фениламин, като кафяво твърдо вещество.To a solution of amine 1- [2- (2-methoxy-4-nitro-phenoxy) -ethyl] pyrrolidine (2.3 g, 8.6 mmol) in ethanol (100 ml) was added 10% Pd / C (50 mg). The mixture was stirred for 16 h at room temperature under hydrogen at atmospheric pressure, then filtered through Celite and the filtrate concentrated to give the corresponding aniline: 3-methoxy-4 (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenylamine, as a brown solid.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.80 (4Н, т), 2.62 (4Н, т), 2.89 (2Н, t), 3.80 (ЗН, s), 4.06 (2h, t), 6.20 (1Н, dd), 6.29 (1Н, d) и 6.75 (1Н, d); MS (АР +ve): m/z 237 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.80 (4H, m), 2.62 (4H, m), 2.89 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.06 (2h, t), 6.20 (1H, dd). 6.29 (1H, d) and 6.75 (1H, d); MS (AP + ve): m / z 237 [M + H] + .

Към карбоксилната киселина (4-бифенил карбоксилна киселина) [Aldrich] (47.5 mg, 0.24 mmol) суспендирана в дихлорометан (1 ml), бе прибавен оксалилхлорид [Aldrich] (0.06 ml, 0.72 mmol), последван от една капка диметилформамид. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 1 h, концентрирана, после три пъти съвместно изпарена с дихлорометан до получаване на 4-фенилбензоилхлорид. Той бе разтворен в дихлорометан (1 ml) и прибавен към разтвор, съдържащ амина (3-метокси-To the carboxylic acid (4-biphenyl carboxylic acid) [Aldrich] (47.5 mg, 0.24 mmol) suspended in dichloromethane (1 ml), oxalyl chloride [Aldrich] (0.06 ml, 0.72 mmol) was added followed by one drop of dimethylformamide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, concentrated, then co-evaporated three times with dichloromethane to give 4-phenylbenzoyl chloride. It was dissolved in dichloromethane (1 ml) and added to a solution containing the amine (3-methoxy-

4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фениламин), (47 mg, 0.2 mmol), триетиламин (0.14 ml, 1 mmol) и дихлорометан (1 ml). Реакционната смес бе разбърквана 16 часа при стайна температура, концентрирана, разтворена повторно в дихлорометан (10 ml), филтрувана през SAX колона [Varian] (2 g) и разбъркана с PS-изоцианатна смола [Argonaut Technologies] (100 mg, 0.38 mmol) за 16 часа. Сместа бе филтрувана, изпарена, после пречистена с флаш хроматография върху силикагел като се използва дихлорометан воден разтвор на амоняк - метанол като елуент, до получаване на съединението от заглавието като масло.4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenylamine), (47 mg, 0.2 mmol), triethylamine (0.14 ml, 1 mmol) and dichloromethane (1 ml). The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature, concentrated, redissolved in dichloromethane (10 ml), filtered through a SAX column [Varian] (2 g) and stirred with PS-isocyanate resin [Argonaut Technologies] (100 mg, 0.38 mmol) for 16 hours. The mixture was filtered, evaporated, then purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane aqueous ammonia-methanol as eluent to afford the title compound as an oil.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.88 (4Н, т), 2.90 (4Н, т), 3.08 (2Н, t), 3.84 (ЗН, s), 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.88 (4H, m), 2.90 (4H, m), 3.08 (2H, t), 3.84 (3H, s),

4.21 (2Н, t), 6.83 (1Н, d), 7.03 (1Н, dd), 7.27 - 7.70 (8Н, т) и 8.01 (2Н, d); MS (AP+ve); m/z 417 [M+H]+.4.21 (2H, t), 6.83 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 7.27- 7.70 (8H, m) and 8.01 (2H, d); MS (AP + ve); m / z 417 [M + H] + .

Пример А54Example A54

С използване на процедурата от Пример А51 с 1-диметиламино-2пропанол [Aldrich] вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин.Using the procedure of Example A51 with 1-dimethylamino-2-propanol [Aldrich] instead of 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine.

Пример А56Example A56

Съответно Пример А51 с 1-(2-хидроксиетил)-пиперидин [Aldrich].Accordingly, Example A51 with 1- (2-hydroxyethyl) -piperidine [Aldrich].

Пример А58Example A58

Съответно Пример А51 с 2-(хексаметиленамино)-етанол [Lancaster], Пример А60Accordingly Example A51 with 2- (hexamethyleneamino) -ethanol [Lancaster], Example A60

С използване на процедурите от Пример А93 с 3-аминофенилборна киселина вместо 2-метоксифенилборна киселина и Пример 51 с 2диметиламиноетанол вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.Using the procedures of Example A93 with 3-aminophenylboronic acid instead of 2-methoxyphenylboronic acid and Example 51 with 2-dimethylaminoethanol instead of 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine.

Пример А63Example A63

С използване на процедурата от Пример А60 с 4карбоксифенилборна киселина [Aldrich] вместо 3-аминофенилборна киселина.Using the procedure of Example A60 with 4carboxyphenylboronic acid [Aldrich] instead of 3-aminophenylboronic acid.

Пример А70Example A70

Съответно Пример А63 с (3,4-метилендиоксифенил)борна киселина [Aldrich].Accordingly, Example A63 with (3,4-methylenedioxyphenyl) boric acid [Aldrich].

Пример А72Example A72

С използване на процедурата от Пример 51 с Л/-(2-фенил)-етил-/Уметил-етаноламин [J. Org. Chem. 1985, 50 (22), 4359] вместо 1-(2хид роксиети л )-п и рол идин.Using the procedure of Example 51 with N- (2-phenyl) -ethyl- / methyl-ethanolamine [J. Org. Chem. 1985, 50 (22), 4359] instead of 1- (2hydroxyethyl) -n and idine roll.

Пример А74Example A74

Съответно Пример 51 с 2-диметиламиноциклохексанол [J. Chem. Soc. С (1969), (2), 248 - 52].Accordingly, Example 51 with 2-dimethylaminocyclohexanol [J. Chem. Soc. C (1969), (2), 248 - 52].

Пример А76Example A76

Съответно Пример 51 с 2-(1,2,4,5-тетрахидро-бензо[с1]азепин-3-ил)етанол [Патент US 394682]Accordingly, Example 51 with 2- (1,2,4,5-tetrahydro-benzo [C1] azepin-3-yl) ethanol [Patent US 394682]

Пример А78Example A78

Съответно Пример 51 с 2-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-етанол [Патентна заявка WO 97/19926].Accordingly, Example 51 with 2- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -ethanol [Patent application WO 97/19926].

Пример А80Example A80

Съответно Пример 51 с 2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-етанол [J. Med. Chem. 1994, 37(13), 1964].Accordingly, Example 51 with 2- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -ethanol [J. Med. Chem. 1994, 37 (13), 1964].

Пример А82Example A82

Съответно Пример 51 с 1-метил-З-пиролидинол [Aldrich].Accordingly, Example 51 with 1-methyl-3-pyrrolidinol [Aldrich].

Пример А84Example A84

С използване на процедурите от Пример А93 с 4-метоксифенилборна киселина [Aldrich] вместо 2-метоксифенилборна киселина и Пример А51 с 2-диетиламиноетанол вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.Using the procedures of Example A93 with 4-methoxyphenylboronic acid [Aldrich] instead of 2-methoxyphenylboronic acid and Example A51 with 2-diethylaminoethanol instead of 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine.

Пример А88Example A88

С използване на процедурите от Пример А84 с 4-метокси-Зпиридилборна киселина [Патентна заявка WO 99/24440] вместо 4-метоксифенилборна киселина.Using the procedures of Example A84 with 4-methoxy-3-pyridylboronic acid [Patent application WO 99/24440] instead of 4-methoxyphenylboronic acid.

Пример А89Example A89

Съответно Пример А88 с 2-метокси-З-пиридилборна киселина [Патентна заявка WO 99/10331].Accordingly, Example A88 with 2-methoxy-3-pyridylboronic acid [Patent application WO 99/10331].

Пример А90Example A90

Съответно Пример А88 с бензо-[Ь]-фуран-2-борна киселина [Aldrich].Accordingly, Example A88 with benzo [b] furan-2-boronic acid [Aldrich].

Пример А91Example A91

Съответно Пример А88 с тиофен-3-борна киселина [Aldrich].Accordingly, Example A88 with thiophene-3-boronic acid [Aldrich].

Пример А92Example A92

Съответно Пример А88 с индол-5-борна киселина [Frontier].Accordingly, Example A88 with indole-5-boronic acid [Frontier].

Пример А93 [3-Метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-амид на 4’-метилбифенил-4-карбоксилна киселинаExample A 4'-Methylbiphenyl-4-carboxylic acid [3-Methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -amide

Смес от 3-метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фениламин [Пример А51] (4.7 тМ, 1.1 д) и триетиламин (14 mmol) бе обработена с 4-бромобензоилхлорид [Aldrich] в дихлорометан (20 ml) и държана при стайна температура 16 часа. Разтворителят бе изпарен и суровият продукт пречистен с хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк до получаване на 4-бромо-Л/-[3метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-бензамид като бяло твърдо вещество със % добив.A mixture of 3-methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenylamine [Example A51] (4.7 mM, 1.1 g) and triethylamine (14 mmol) was treated with 4-bromobenzoyl chloride [Aldrich] in dichloromethane ( 20 ml) and kept at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated and the crude product purified by chromatography on silica gel using dichloromethane - methanol - aqueous ammonia to give 4-bromo-N- [3methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl ] -benzamide as a white solid in% yield.

1Н NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (2Н, dd), 7.73 (2Н, dd), 7.50 (1Н, d), 7.30 (1 Η, dd), 6.94 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.76 (ЗН, s), 2.77 (2H, t), 2.51 (4H, m под DMSOd-5 сигнал) и 1.67 (4H, m); MS: (ES+ve) m/z 419,421 [M+H]+. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.91 (2H, dd), 7.73 (2H, dd), 7.50 (1H, d), 7.30 (1Η, dd), 6.94 (1H, d), 4.02 (2H , t), 3.76 (3H, s), 2.77 (2H, t), 2.51 (4H, m under DMSOd-5 signal) and 1.67 (4H, m); MS: (ES + ve) m / z 419.421 [M + H] + .

Амидът 4-бромо-А/-[3-метокси-4(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]бензамид (0.1 mM, 42 mg) и 4-метил-бензенборна киселина [Aldrich] (0.1 mM, 14 mg), бяха подложени на кипене под обратен хладник за 16 часа в смес от бензен (8 ml), етанол (2 ml) и 2 М воден натриев карбонат (2 ml) в присъствието на тетракис-(трифенилфосфин)-паладий[0] (5 mg) в атмосфера от аргон. Сместа бе охладена, горният слой отдекантиран и този разтвор пречистен чрез хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан : метанол (10:1), последван от ацетонитрил : наситен воден разтвор на амоняк (25 : 1) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.4-Bromo-N- [3-methoxy-4 (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] benzamide (0.1 mM, 42 mg) and 4-methyl-benzenic acid [Aldrich] (0.1 mM, 14 mg) were refluxed for 16 hours in a mixture of benzene (8 ml), ethanol (2 ml) and 2 M aqueous sodium carbonate (2 ml) in the presence of tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium [0 ] (5 mg) in argon atmosphere. The mixture was cooled, the top layer was decanted and this solution purified by chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol (10: 1) followed by acetonitrile: saturated aqueous ammonia (25: 1) to give the title compound as a white solid substance.

1Н NMR (CDCI3): δ 7.92 (2Н, dd), 7.68 (2Н, dd), 7.50 (2Н, dd), 7.26 (ЗН, dddd), 6.96 (1Н, dd), 6.88 (1Н, d), 4.13 (1Н, t), 3.87 (ЗН, s), 2,92 (2Н, t), 2.60 (4Н, т), 2.41 (ЗН, s) и 1.80 (4Н, т); MS: (AP-ve) m/z 429 [М-Н]’; (AP+ve) m/z 431 [M+H]+. 1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7.92 (2H, dd), 7.68 (2H, dd), 7.50 (2H, dd), 7.26 (3H, dddd), 6.96 (1H, dd), 6.88 (1H, d) , 4.13 (1H, t), 3.87 (3H, s), 2.92 (2H, t), 2.60 (4H, t), 2.41 (3H, s) and 1.80 (4H, t); MS: (AP-ve) m / z 429 [M-H] '; (AP + ve) m / z 431 [M + H] + .

Пример А100Example A100

С използване на процедурата от Пример А93 с 4-(2,6диметоксипиримидинил)-борна киселина [Frontier] вместо 4-метил-бензенборна киселина.Using the procedure of Example A93 with 4- (2,6-dimethoxypyrimidinyl) -boronic acid [Frontier] instead of 4-methyl-benzenic acid.

Пример А103Example A103

Съответно Пример А93 с фуран-3-борна киселина [Frontier].Accordingly, Example A93 with furan-3-boric acid [Frontier].

Пример А104Example A104

Съответно Пример А93 с мезитил-борна киселина [Frontier],Accordingly, Example A93 with mesylbutyric acid [Frontier],

Пример А105 w С използване на процедурата от Пример А51 освен, че се използва хлороформ вместо дихлорометан като разтворител и елуент и с използване на 3-хинуклидинол [Aldrich] вместо 1-(2-хидроксиетилпиролидин).Example A105 w Using the procedure of Example A51 except that chloroform was used instead of dichloromethane as solvent and eluent and using 3-quinuclidinol [Aldrich] instead of 1- (2-hydroxyethylpyrrolidine).

Пример А107Example A107

С използване на процедурата от Пример В37, освен че се използва пиперидин вместо анилин.Using the procedure of Example B37, except piperidine was used instead of aniline.

Пример В1Example B1

С използване на процедурата от Пример А7 с 3-феноксибензоена киселина [Aldrich] вместо 2'-метил-бифенил-4-карбоксилна киселина.Using the procedure of Example A7 with 3-phenoxybenzoic acid [Aldrich] instead of 2'-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid.

Пример В2Example B2

Съответно Пример В1 като се използва 4-бензилбензоена киселина [Apin].Accordingly, Example B1 using 4-benzylbenzoic acid [Apin].

Пример В34Example B34

Съответно Пример В1 като се използва 3-бензилбензоена киселина [Патентна заявка WO 98/28268].Accordingly, Example B1 using 3-benzylbenzoic acid [Patent Application WO 98/28268].

Пример В35Example B35

Съответно Пример В1 като се използва 4-феноксибензоена киселина [Aldrich].Accordingly, Example B1 using 4-phenoxybenzoic acid [Aldrich].

Пример В37Example B37

Л/-[-[3-Метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-4-фениламино-бензамидN - [- [3-Methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -4-phenylamino-benzamide

Сух цезиев карбонат (0.15 тМ, 49 mg), (S)-BINAP [Aldrich] (0.015 тМ, 9 mg) и паладиев ацетат (0.0075 mM, 2 mg) бяха подложени на звукова обработка в безводен етиленгликол диметилетер (15 ml) за 40 минути, в атмосфера от аргон. Тази суспензия бе обработена с 4-бромо-Л/-[3-метокси-Dry cesium carbonate (0.15 mM, 49 mg), (S) -BINAP [Aldrich] (0.015 mM, 9 mg) and palladium acetate (0.0075 mM, 2 mg) were sonicated in anhydrous ethylene glycol dimethyl ether (15 ml) for 40 minutes, in argon atmosphere. This suspension was treated with 4-bromo-N - [3-methoxy-

4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-бензамид [Пример А93] (0.1 тМ, 42 mg) и анилин (0.11 тМ, 10 mg), после подложена на кипене под обратен хладник за 40 часа. Суспензията бе филтрувана през хидрофобна мембрана, концентрирана, после пречистена върху С18 R.P. силициев диоксид, като се използва ацетонитрил:вода до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -benzamide [Example A93] (0.1 mM, 42 mg) and aniline (0.11 mM, 10 mg), then refluxed for 40 hours. The suspension was filtered through a hydrophobic membrane, concentrated, then purified on C18 R.P. silica using acetonitrile: water to give the title compound as a white solid.

1Н NMR (MeOH-d4): δ 7.96 (2Н, dd) 7.92 (1Н, d), 3.1 (2H, dd), 7.20 (1 Η, dd), 7.04 (1H, d), 4.28 (2H, t), 3.92 (ЗН, s), 3.78 (2H, m), 3.60 (2H, t), 3.58 - 3.13 (6H, m) и 2,26 - 1.47 (10H, m); MS: (ES+ve) m/z 424 [M+H]+. 1 H NMR (MeOH-d 4 ): δ 7.96 (2H, dd) 7.92 (1H, d), 3.1 (2H, dd), 7.20 (1 Η, dd), 7.04 (1H, d), 4.28 (2H. t), 3.92 (3H, s), 3.78 (2H, m), 3.60 (2H, t), 3.58-3.13 (6H, m) and 2.26-1.47 (10H, m); MS: (ES + ve) m / z 424 [M + H] + .

Пример C1Example C1

C използване на процедурата от Пример А7 с 2-метилбифенил-4карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 96/06079] вместо 2'-метилбифенил-4-карбоксилна киселина.Using the procedure of Example A7 with 2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid [Patent application WO 96/06079] instead of 2'-methylbiphenyl-4-carboxylic acid.

Пример С2Example C2

Съответно Пример С1 като се използва З-метоксибифенил-4карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 95/34540].Accordingly, Example C1 using 3-methoxybiphenyl-4carboxylic acid [Patent application WO 95/34540].

Пример СЗAn example of NW

Съответно Пример С1 като се използва З-метил бифенил-4карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 95/34540].Accordingly, Example C1 using 3-methyl biphenyl-4carboxylic acid [Patent application WO 95/34540].

Пример С4Example C4

Съответно Пример С1 като се използва 4-фенилтиофен-2карбоксилна киселина [Specs].Accordingly, Example Cl using 4-phenylthiophene-2carboxylic acid [Specs].

Пример С5Example C5

Съответно Пример С1 като се използва 4-(3,5-дихлорофенокси)фуран-2-карбоксилна киселина [Maybridge].Accordingly, Example C1 using 4- (3,5-dichlorophenoxy) furan-2-carboxylic acid [Maybridge].

Пример С6Example C6

Съответно Пример С1 като се използва 5-метил-1-фенилпиразол-4карбоксилна киселина [Maybridge].Accordingly, Example Cl using 5-methyl-1-phenylpyrazole-4 carboxylic acid [Maybridge].

Пример С7Example C7

Съответно Пример С1 като се използва 6-фенил-никотинова киселина [WO 00/06085].Accordingly, Example Cl using 6-phenyl-nicotinic acid [WO 00/06085].

Пример С8Example C8

Съответно Пример С1 като се използва З-хлоро-бифенил-4карбоксилна киселина [Патент JP-09221476],Accordingly, Example C1 using 3-chloro-biphenyl-4-carboxylic acid [Patent JP-09221476],

Пример С9Example C9

Съответно Пример С1 като се използва 5-(4-хлорофенил)-2трифлуорометил-фуран-3-карбоксилна киселина [Maybridge].Accordingly, Example C1 using 5- (4-chlorophenyl) -2-trifluoromethyl-furan-3-carboxylic acid [Maybridge].

Пример СЮAn example of a SU

Съответно Пример С1 като се използва 2-(4-хлорофенил)-3(трифлуорометил)-пиразол-4-карбоксилна киселина [Maybridge].Accordingly, Example Cl using 2- (4-chlorophenyl) -3 (trifluoromethyl) -pyrazole-4-carboxylic acid [Maybridge].

Пример С11Example C11

Съответно Пример С1 като се използва 5-(2-пиридил)-тиофен-2карбоксилна киселина [Maybridge].Accordingly, Example C1 using 5- (2-pyridyl) -thiophene-2-carboxylic acid [Maybridge].

Пример С12Example C12

Съответно Пример С1 като се използва 5-(метил-трифлуорометил-2Н-пиразол-3-ил)-тиофен-2-карбоксилна киселина [Maybridge].Accordingly, Example Cl using 5- (methyl-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl) -thiophene-2-carboxylic acid [Maybridge].

Пример D1Example D1

С използване на процедурата от Пример D5 с 3,4-дихлоронитробензен [Aldrich] вместо 2,4-дихлоронитробензен.Using the procedure of Example D5 with 3,4-dichloronitrobenzene [Aldrich] instead of 2,4-dichloronitrobenzene.

Пример D5 [2-Хлоро-4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселинаExample Biphenyl-4-carboxylic acid [2-chloro-4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide

Към тригърлена колба (снабдена с хладник, фуния с кранче и термометър), съдържаща желязо на прах (938 mg, 16.8 mmol) смесено с разтвор от амониев хлорид (28 mmol) във вода (28 ml), бе добавен аминът [2-(3-хлоро-4-нитро-фенокси)-етил]-диизопропил-амин [получен по метода, използван за създаване на 1-[2-(2-метокси-4-нитро-фенокси)-етил]пиролидин в Пример А51, но с 2-4-дихлоронитробензен [Aldrich] вместо 4хлоро-3-метоксинитробензен и 2-диизопропиламинетанол вместо 1-(2хидроксилетил)-пиролидин], на капки в продължение на 10 минути. Реакционната смес бе подложена внимателно на кипене докато анализът с t.I.c. (тънкослойна хроматография) показа липса на изходно вещество. Сместа бе филтрувана на горещо и неорганичните остатъци промити с метанол. Обединените филтрати бяха разпределени между вода (5 ml) и етилацетат (3x10 ml), органичната фаза изсушена (MgSO4), филтрувана и изпарена. Водната фаза бе обработена с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 ml), екстрахирана с етилацетат (3 х 10 ml), изсушена (MgSO4) и изпарена. Остатъците от двете екстракции бяха обединени и пречистени с флаш хроматография върху силикагел, като се използва дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк като елуент до получаване на 2-хлоро-4-(2-диизопропиламино-етокси)-фениламин като кафяво масло.To the three-necked flask (equipped with a refrigerator, a funnel with a faucet and a thermometer) containing iron powder (938 mg, 16.8 mmol) mixed with a solution of ammonium chloride (28 mmol) in water (28 ml) was added the amine [2- ( 3-chloro-4-nitro-phenoxy) -ethyl] -diisopropyl-amine [prepared by the method used to create 1- [2- (2-methoxy-4-nitro-phenoxy) -ethyl] pyrrolidine in Example A51, but with 2-4-dichloronitrobenzene [Aldrich] in place of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene and 2-diisopropylaminethanol instead of 1- (2-hydroxylethyl) -pyrrolidine], dropwise over 10 minutes. The reaction mixture was gently boiled until analysis with tIc (thin layer chromatography) showed no starting material. The mixture was filtered hot and the inorganic residues washed with methanol. The combined filtrates were partitioned between water (5 ml) and ethyl acetate (3x10 ml), the organic phase dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated. The aqueous phase was treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml), extracted with ethyl acetate (3 x 10 ml), dried (MgSO 4 ) and evaporated. The residues of the two extractions were combined and purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane - methanol - aqueous ammonia as eluent to give 2-chloro-4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenylamine as a brown oil.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.02(12Н, d), 2.77 (2Н, t), 3.03 (2Н, септ.), 3.72 (2Н, bs), 3.80 (2Н, t), 6.68 (2Н, т) и 6.85 (1Н, т); MS (AP+vc): m/z 271,273 (М+Н]+. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.02 (12H, d), 2.77 (2H, t), 3.03 (2H, sept.), 3.72 (2H, bs), 3.80 (2H, t), 6.68 (2H, t ) and 6.85 (1H, m); MS (AP + vc): m / z 271.273 (M + H] + .

Този материал бе използван вместо 3-метокси-4-(2-пиролидин-1-илетокси)-фениламин в процедурата от Пример А51 до получаване на съединението от заглавието като бистро масло.This material was used in place of 3-methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -phenylamine in the procedure of Example A51 to afford the title compound as a clear oil.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.26 (12Н. d), 3.07 (2Н, m), 3.35 (2Н, m), 4.22 (2Н, m), 6.89 (1Н, dd), 7.01 (1H, m), 7.44 (ЗН, q), 7.62 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.97 (2H, d) и 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.26 (12H, d), 3.07 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.22 (2H, m), 6.89 (1H, dd), 7.01 (1H, m). 7.44 (3H, q), 7.62 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.97 (2H, d), and

8.34 (1H, d); MS (AP+ve): m/z 452, 454 [M+H]+.8.34 (1H, d); MS (AP + ve): m / z 452, 454 [M + H] + .

Пример D9Example D9

C използване на процедурата от Пример А51 с 2,4дифлуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.Using the procedure of Example A51 with 2,4difluoronitrobenzene [Aldrich] instead of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene.

Пример D12 [WO 00/06146]Example D12 [WO 00/06146]

С използване на процедурата от Пример А51 с 3,4дифлуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.Using the procedure of Example A51 with 3,4difluoronitrobenzene [Aldrich] instead of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene.

Пример D16Example D16

С използване на процедурата от Пример А51 с 2-метил-4флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.Using the procedure of Example A51 with 2-methyl-4fluoronitrobenzene [Aldrich] instead of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene.

Пример D20Example D20

С използване на процедурата от Пример А51 с З-метил-4флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.Using the procedure of Example A51 with 3-methyl-4fluoronitrobenzene [Aldrich] instead of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene.

Пример D24Example D24

С използване на процедурата от Пример А51 с З-ацетил-4флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен.Using the procedure of Example A51 with 3-acetyl-4fluoronitrobenzene [Aldrich] instead of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene.

Пример D25 [4-(2-Диизопропиламино-етокси)-2-формил-5-метокси-фенил]амид на бифенил-4-карбоксилна киселина [4-(2-Диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фенил]-амид на бифенил-Example D biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenyl] -amide D25 [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -2-formyl-5-methoxy-phenyl] -amide of biphenyl-

4-карбоксилна киселина [Патентна заявка WO 99/01127] (223 mg, 0.5 mmol) бе обработен с глиоксалова киселина трихидрат (1 ml), дихлорометан (5 ml) и метансулфонова киселина (0.5 ml). Сместа бе разбърквана енергично 24 часа, после обработена с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и екстрахирана с дихлорометан (3 х 20 ml). Обединените органични фази бяха изсушени (MgSO4), филтрувани и изпарени, после подложени на флаш f*· ** хроматография върху силикагел [хлороформ - метанол - воден разтвор на оцетна киселина] до получаване на съединението от заглавието като ацетатна сол, бяло твърдо вещество.4-Carboxylic acid [Patent application WO 99/01127] (223 mg, 0.5 mmol) was treated with glyoxalic acid trihydrate (1 ml), dichloromethane (5 ml) and methanesulfonic acid (0.5 ml). The mixture was stirred vigorously for 24 hours, then treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 ml) and extracted with dichloromethane (3 x 20 ml). The combined organic phases were dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated, then flash chromatographed on silica gel [chloroform - methanol - aqueous acetic acid solution] to give the title compound as an acetate salt, white solid .

1Н NMR (CDCI3): δ 1.13 (12Н, d), 2.04 (ЗН, s), 3.02 (2Н, t), 3.20 (2Н, хепт.), 4.05 (ЗН, s), 4.10 (2Н, t), 5.0 (1Н, bs), 7.22 (1Н, s), 7.40 (1Н, t), 7.48 (2Н, 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.13 (12H, d), 2.04 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.20 (2H, hept.), 4.05 (3H, s), 4.10 (2H, t) ), 5.0 (1H, bs), 7.22 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.48 (2H,

d), 7.65 (2Н, d), 7.76 (2Н, d), 8.14 (2Н, d), 8.72 (1Н, s) и 9.34 (1Н, s); MS (AP+ve): m/z 475 [М+Н+].d) 7.65 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.14 (2H, d), 8.72 (1H, s) and 9.34 (1H, s); MS (AP + ve): m / z 475 [M + H + ].

Пример D26 [4-(2-Диетиламино-етокси)-3-(1 -хидрокси-етил)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселинаExample D biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-Diethylamino-ethoxy) -3- (1-hydroxy-ethyl) -phenyl] -amide

Към [3-ацетил-4-(2-етиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-438 карбоксилна киселина [Пример D24] (20 mg, 0.05 mmol) разтворен в 1 : 1 смес от тетрахидрофуран/етанол (3 ml), бе прибавен натриев борохидрид [Aldrich] (6 mg, 0.15mmol). Реакционната смес бе разбърквана при температура на околната среда 16 часа. Разтворителят бе изпарен и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел като се използват дихлорометан - воден разтвор на амоняк - метанол като елуенти, до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.Biphenyl-438 carboxylic acid [3-acetyl-4- (2-ethylamino-ethoxy) -phenyl] -amide [Example D24] (20 mg, 0.05 mmol) dissolved in a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran / ethanol (3 ml ), sodium borohydride [Aldrich] (6 mg, 0.15 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The solvent was evaporated and the residue purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane-aqueous ammonia-methanol as eluent to afford the title compound as a white solid.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.09 (6Н, t), 1.49 (ЗН, d), 2.75 (4Н, q), 2.95 (2Н, t), 4.15 (2Н, t), 5.01 (1Н, q), 6.84 (1Н, d), 7.45 - 7.67 (9Н, т) и 7.95 (2Н, d) MS (AP+ve): m/z 433 [М+Н+]. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.09 (6H, t), 1.49 (3H, d), 2.75 (4H, q), 2.95 (2H, t), 4.15 (2H, t), 5.01 (1H, q) , 6.84 (1H, d), 7.45-7.77 (9H, m) and 7.95 (2H, d) MS (AP + ve): m / z 433 [M + H + ].

Пример D27 [4-(2-Диетиламино-етокси)-3-етил-фенил]-амид на бифенил-4карбоксилна киселинаExample D biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-Diethylamino-ethoxy) -3-ethyl-phenyl] -amide

Към [3-ацетил-4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4карбоксилна киселина [Пример D24] (25 mg, 0.06 mmol) разтворен в дихлорометан (1.5 ml), бе прибавен триетилсилан (0.5 ml) и трифлуорооцетна киселина (0.25 ml). Полученият жълт разтвор бе разбъркван при стайна температура 120 h. Разтворителите бяха изпарени и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел, като се използват дихлорометан - воден разтвор на амоняк - метанол като елуенти до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.Biphenyl-4carboxylic acid [3-acetyl-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -amide [Example D24] (25 mg, 0.06 mmol) dissolved in dichloromethane (1.5 ml) was added triethylsilane (0.5 ml ) and trifluoroacetic acid (0.25 ml). The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 120 h. The solvents were evaporated and the residue purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane - aqueous ammonia - methanol as eluent to afford the title compound as a white solid.

1Н NMR (CDCI3): δ 1,17 (6Н, т), 2.64 (2Н, q), 2.8 (4Н, q), 3.06 (2Н, t), 4.15 (2Н, t), 6.82 (1Н, d), 7.35 - 7.71 (9Н, т) и 7.96 (2Н, d) 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.17 (6H, m), 2.64 (2H, q), 2.8 (4H, q), 3.06 (2H, t), 4.15 (2H, t), 6.82 (1H, d ), 7.35 - 7.71 (9H, m) and 7.96 (2H, d)

MS (AP+ve): m/z 417 [M+H]+.MS (AP + ve): m / z 417 [M + H] + .

Пример D28 [WO 99/01127]Example D28 [WO 99/01127]

С използване на процедурата от Пример А51 с 4-флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен, и 2-диизопропиламиноетанол вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин.Using the procedure of Example A51 with 4-fluoronitrobenzene [Aldrich] instead of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene, and 2-diisopropylaminoethanol instead of 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine.

Пример D30 [WO 99/01127]Example D30 [WO 99/01127]

С използване на процедурата от Пример D28 с 239 диметиламиноетанол [Aldrich] вместо 2-диизопропиламиноетанол.Using the procedure of Example D28 with 239 dimethylaminoethanol [Aldrich] instead of 2-diisopropylaminoethanol.

Пример D32 [WO 99/01127]Example D32 [WO 99/01127]

С използване на процедурата от Пример D28 с 2-диетиламиноетанол [Aldrich] вместо 2-диизопропиламиноетанол.Using the procedure of Example D28 with 2-diethylaminoethanol [Aldrich] instead of 2-diisopropylaminoethanol.

Пример D38 [WO 99/01127]Example D38 [WO 99/01127]

С използване на процедурата от Пример А22 с 4-флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен, и 4-етилфенилборна киселина вместо 4-метоксифенилборна киселина.Using the procedure of Example A22 with 4-fluoronitrobenzene [Aldrich] instead of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene, and 4-ethylphenylboronic acid instead of 4-methoxyphenylboronic acid.

Пример D39 [WO 99/01127]Example D39 [WO 99/01127]

С използване на процедурата от Пример А84 с 4-флуоронитробензен [Aldrich] вместо 4-хлоро-З-метоксинитробензен, и 4-етилфенилборна киселина вместо 4-метоксифенилборна киселина.Using the procedure of Example A84 with 4-fluoronitrobenzene [Aldrich] instead of 4-chloro-3-methoxynitrobenzene, and 4-ethylphenylboronic acid instead of 4-methoxyphenylboronic acid.

Пример Е1 [4-(2-Диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фенил]-метил-амид на бифенил-4-карбоксилна киселинаExample E of [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenyl] -methyl-amide of biphenyl-4-carboxylic acid

Към 4-(2-диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фениламин (1 mmol) [Пример А7] бяха прибавени триетилортоформиат (8 ml) и трифлуорооцетна киселина (0.15 ml). Полученият разтвор бе нагряван до 90 °C в продължение на 4 h. Разтворът бе изпарен, после повторно разтворен в етанол и охладен приблизително до -10 °C. На порции, в продължение на 10 минути бе въведен натриев борохидрид (190 mg, 5 mmol), след което сместа бе оставена да се затопли до стайна температура. Разтворът бе разбъркван при стайна температура 16 h, после подкислен до pH 1 с 2М солна киселина. Сместа бе концентрирана приблизително до 10 ml, после разпределена между етилацетат и вода. Водната фаза бе нагласена до pH 14 като се използва 2 М воден разтвор на натриев хидроксид и екстрахирана с дихлорометан (хЗ), изсушена (MgSO4), филтрувана и изпарена. Остатъкът бе пречистен с флаш хроматография върху силикагел като се използва дихлорометан - воден разтвор на амоняк метанол като елуент до получаване на [4-(2-диизопропиламино-етокси)-340Triethylorthoformate (8 ml) and trifluoroacetic acid (0.15 ml) were added to 4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenylamine (1 mmol) [Example A7]. The resulting solution was heated to 90 ° C for 4 h. The solution was evaporated, then redissolved in ethanol and cooled to approximately -10 ° C. Sodium borohydride (190 mg, 5 mmol) was introduced in portions over 10 minutes and then the mixture was allowed to warm to room temperature. The solution was stirred at room temperature for 16 h, then acidified to pH 1 with 2M hydrochloric acid. The mixture was concentrated to approximately 10 ml, then partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous phase was adjusted to pH 14 using 2 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane (x3), dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane-aqueous ammonia methanol as eluent to give [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -340

ί*“*· метокси-фенил]-метил-амин като масло. 1Н NMR (CDCI3): δ 1.03 (12Η, d),methoxy-phenyl] -methyl-amine as an oil. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.03 (12Η, d),

2.80 (ЗН, s), 2.85 (2Н, t), 3.02 (2Н, q), 3.80 (ЗН, s), 3.86 (2Н, t), 6.13 (1Н, dd), 6.23 (1 Η, d) и 6.80 (1Н, d); MS (AP+ve): m/z 281 [M+H]+.2.80 (3H, s), 2.85 (2H, t), 3.02 (2H, q), 3.80 (3H, s), 3.86 (2H, t), 6.13 (1H, dd), 6.23 (1 Η, d), and 6.80 (1H, d); MS (AP + ve): m / z 281 [M + H] + .

Към 4-фенилбензоена киселина (0.2 mmol), суспендирана в дихлорометан бе прибавен оксалилхлорид (0.6 mmol), последван от диметилформамид (1 капка). Реакционната смес бе разбърквана 1 h, изпарена, изпарена съвместно (хЗ) с дихлорометан, после повторно разтворена в дихлорометан (1 ml). Прибавен бе разтвор, съдържащ амина [4-(2-диизопропиламино-етокси)-3-метокси-фенил]-метил-амин (0.2 mmol) и триетиламин (140 mg, 1 mmol) разтворен в дихлорометан (1 ml). Този разтвор бе разбъркван при температура на околната среда 14 часа, изпарен, разтворен в дихлорометан (1 ml) и обработен с PS-изоцианатна смола [Argonaut Technologies] (150 mg). След допълнителни 18 h разклащане при температура на околната среда сместа бе филтрувана, пропусната през SAX колона [Varian] (1 g), изпарена и остатъкът пречистен с хроматография върху силикагел като се използва дихлорометан - воден разтвор на амоняк - метанол като елуент, до получаване на съединението от заглавието като масло.Oxalyl chloride (0.6 mmol) was added to 4-phenylbenzoic acid (0.2 mmol) suspended in dichloromethane, followed by dimethylformamide (1 drop). The reaction mixture was stirred for 1 h, evaporated, co-evaporated (x3) with dichloromethane, then redissolved in dichloromethane (1 ml). A solution containing the amine [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenyl] -methyl-amine (0.2 mmol) and triethylamine (140 mg, 1 mmol) dissolved in dichloromethane (1 ml) was added. This solution was stirred at ambient temperature for 14 hours, evaporated, dissolved in dichloromethane (1 ml) and treated with PS-isocyanate resin [Argonaut Technologies] (150 mg). After an additional 18 hours of shaking at ambient temperature, the mixture was filtered, passed through a SAX column [Varian] (1 g), evaporated and the residue purified by chromatography on silica gel using dichloromethane - aqueous ammonia - methanol as eluent to give of the title compound as oil.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.21 (12Н, bd), 2.88 - 3.24 (4Н, m), 3.32 (ЗН, s), 3.87 (ЗН, s), 4.11 (2Н, m), 6.82 - 6.91 (ЗН, m) и 7.26 - 7.56 (9Н, m); MS (AP+ve): m/z 476 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.21 (12H, bd), 2.88 - 3.24 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, m), 6.82 - 6.91 ( 3H, m) and 7.26 - 7.56 (9H, m); MS (AP + ve): m / z 476 [M + H] + .

Пример E5Example E5

C използване на процедурата от Пример Е1 с триетил ортоацетат [Aldrich] вместо триетил ортоформиат.Using the procedure of Example E1 with triethyl orthoacetate [Aldrich] instead of triethyl orthoformate.

Пример Е12 [2-Хлоро-4-(2-диизопропиламино-етокси)-5-метокси-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина [4-(2-Диетиламино-етокси)-3-метокси-фенил)-метил-амид на бифенил-Example E12 [2-Chloro-4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -5-methoxy-phenyl] -amide of biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-Diethylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenyl) - biphenyl methyl amide-

4-карбоксилна киселина [Пример Е9] (45 mg, 0.1 mmol), бе разтворен в хлороформ (1 ml) и обработен с бензотриазол [Aldrich] (12 mg, 0.1 mmol) и /V-хлоросукцинимид (13 mg, 0.11 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда 16 часа, после изпарена и подложена на флаш хроматография върху силикагел (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк) до получаване на съединението от заглавието като масло.4-carboxylic acid [Example E9] (45 mg, 0.1 mmol) was dissolved in chloroform (1 ml) and treated with benzotriazole [Aldrich] (12 mg, 0.1 mmol) and N-chlorosuccinimide (13 mg, 0.11 mmol) . The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours, then evaporated and flash chromatographed on silica gel (dichloromethane - methanol - aqueous ammonia) to give the title compound as an oil.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.06 (6Н, t), 2.63 (4Н, q), 2.90 (2Н, t), 3.39 (ЗН, s), 3.67 (ЗН, s), 4.03 (2Н, t), 6.57 (1Н, s), 6.84 (1Н, s) и 7.31 - 7.53 (9Н, m); MS (AP+ve): m/z 467, 469 [М+Н]+. 1 H NMR (CDCI 3 ): δ 1.06 (6H, t), 2.63 (4H, q), 2.90 (2H, t), 3.39 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.03 (2H, t) , 6.57 (1H, s), 6.84 (1H, s) and 7.31 - 7.53 (9H, m); MS (AP + ve): m / z 467, 469 [M + H] + .

Пример Е13Example E13

С използване на процедурите от Пример А93 с [4-(2-диетиламиноетокси)-3-метокси-фенил]-метил-амин [Пример Е9] вместо 4-(2диетиламино-етокси)-3-метокси-фениламин и 2-флуорометилфенилборна киселина [Aldrich] вместо 4-метоксифенилборна киселина и от Пример 51 с (Л/-диетил)етаноламин вместо 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.Using the procedures of Example A93 with [4- (2-diethylaminoethoxy) -3-methoxy-phenyl] -methyl-amine [Example E9] instead of 4- (2-diethylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenylamine and 2-fluoromethylphenylboronic acid [Aldrich] instead of 4-methoxyphenylboronic acid and Example 51 with (N-diethyl) ethanolamine instead of 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine.

Пример Е14Example E14

С използване на процедурата от Пример Е13 с 2-метилфенилборна киселина [Aldrich] вместо с 4-хлорофенилборна киселина.Using the procedure of Example E13 with 2-methylphenylboronic acid [Aldrich] instead of 4-chlorophenylboronic acid.

Пример Е16Example E16

Съответно Пример Е14 с 2-хлорометилфенилборна киселина [Aldrich]. Пример Е17Accordingly, Example E14 with 2-chloromethylphenylboronic acid [Aldrich]. Example E17

Съответно Пример Е14 с 4-флуорометилфенилборна киселина [Aldrich].Accordingly, Example E14 with 4-fluoromethylphenylboronic acid [Aldrich].

Пример Е21Example E21

Съответно Пример Е14 с 4-хлорометилфенилборна киселина [Aldrich].Accordingly, Example E14 with 4-chloromethylphenylboronic acid [Aldrich].

Пример Е22Example E22

Съответно Пример Е14 с 4-етилфенилборна киселина [Aldrich].Accordingly, Example E14 with 4-ethylphenylboronic acid [Aldrich].

Пример Е23Example E23

Съответно Пример Е14 с 4-трет.бутилфенилборна киселина [Aldrich].Accordingly, Example E14 with 4-tert-butylphenylboronic acid [Aldrich].

Пример Е24 [4-(2-Диетиламино-етокси)-3-метокси-фенил]-метил-амид на 442 бифенилкарбоксилна киселина [Пример Е9] (45 mg, 0.1 mmol), бе разтворен в ацетонитрил (1 ml) и обработен с /У-флуоро-ЛГ-хлорометилтриетилендиамин-бис(тетрафлуороборат) (43 mg, 0.12 mmol), и нагрят до 80 °C за 6 часа. Разтворителят бе изпарен и остатъкът подложен на флаш хроматография върху силикагел (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк) до получаване на съединението от заглавието като масло.EXAMPLE 442 Biphenylcarboxylic acid [4- (2-Diethylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenyl] -methyl-amide [Example E9] (45 mg, 0.1 mmol) was dissolved in acetonitrile (1 ml) and treated with Example E24. N-fluoro-N-chloromethyltriethylenediamine bis (tetrafluoroborate) (43 mg, 0.12 mmol), and heated to 80 ° C for 6 hours. The solvent was evaporated and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel (dichloromethane - methanol - aqueous ammonia) to give the title compound as an oil.

MS (AP+ve): m/z 451 [М+Н]+.MS (AP + ve): m / z 451 [M + H] + .

Пример Е25Example E25

С използване на процедурата от Пример Е1 с 4-(2-диизопропиламиноетокси)-3-метил-фениламин [Пример D20] вместо 4-(2-диизопропиламиноетокси)-3-метокси-фениламин и триетилортоацетат вместо триетилортоформиат.Using the procedure of Example E1 with 4- (2-diisopropylaminoethoxy) -3-methyl-phenylamine [Example D20] instead of 4- (2-diisopropylaminoethoxy) -3-methoxy-phenylamine and triethylorthoacetate instead of triethylorthoformate.

Пример F1Example F1

С използване на процедурата от Пример А7 с 6-фенил-никотинова киселина (Патентна заявка WO 00/06085) вместо 2'-метил-4бифенилкарбоксилна киселина и /У-диметипетаноламин вместо 2-(диизопропиламино)етанол,Using the procedure of Example A7 with 6-phenyl-nicotinic acid (Patent application WO 00/06085) instead of 2'-methyl-4-biphenylcarboxylic acid and N-dimethylethanolamine instead of 2- (diisopropylamino) ethanol,

Пример G1 [4-((И)-Диетиламино-хидрокси-пропокси)-3-метокси-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселинаExample Biphenyl-4-carboxylic acid [4 - ((R) -Diethylamino-hydroxy-propoxy) -3-methoxy-phenyl] -amide

4-Нитро-2-метоксифенол [Aldrich] (845 mg, 5 mmol) бе разтворен в DMF (25 ml) и обработен с натриев хидрид (60 % маслена дисперсия, 200 mg). Когато отделянето на газ престана, сместа бе обработена с (R)-pнитрофенилсуфонилглицидол [Aldrich] и бе затоплена до 50 °C с разбъркване. След 16 часа сместа бе охладена, изпарена, разпределена между вода (20 ml) и дихлорометан (3 х 25 ml), изсушена (MgSO4), филтрувана и изпарена. Остатъкът бе пречистен с флаш хроматография върху силикагел (хексан - етер) до получаване на (/?)-2-(2-метокси-4-нитрофеноксиметил)-оксиран като бледокафяво твърдо вещество с 80 % добив.4-Nitro-2-methoxyphenol [Aldrich] (845 mg, 5 mmol) was dissolved in DMF (25 ml) and treated with sodium hydride (60% oil dispersion, 200 mg). When gas evolution ceased, the mixture was treated with (R) -nitrophenylsulfonylglycidol [Aldrich] and warmed to 50 ° C with stirring. After 16 hours, the mixture was cooled, evaporated, partitioned between water (20 ml) and dichloromethane (3 x 25 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (hexane-ether) to give (R) -2- (2-methoxy-4-nitrophenoxymethyl) -oxane as a pale brown solid in 80% yield.

1Н NMR (CDCI3): δ 2.79 (1Н, dd), 2.95 (1H, dd), 3.41 (1H, dddd), 3.96 (ЗН, 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.79 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 3.41 (1H, dddd), 3.96 (3H,

s), 4.06 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.75 (1H, d) и 7.87 (1H, dd).s), 4.06 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.75 (1H, d) and 7.87 (1H, dd).

(/?)-2-(2-Метокси-4-нитро-феноксиметил)-оксиран (0.5 mmol, 113 mg), в дихлорометан (3 ml) бе обработен с амина (диетиламин) [Aldrich] (1.5 mmol, 110 mg) и титанов тетраизопропоксид [Aldrich] (50 μΙ). Разтворът бе разбъркван при температура на околната среда 24 h, обработен с вода (1 ml) и разклащан енергично 10 минути. Получената суспензия бе пропусната през касета хидроматрикс [Varian ChemElut] (5 ml) и елуирана с дихлорометан (10 ml) до получаване на (/?)-диетиламино-(2-метокси-4нитро-фенокси)-пропан-2-ол като жълто масло.(R) -2- (2-Methoxy-4-nitro-phenoxymethyl) -oxane (0.5 mmol, 113 mg), in dichloromethane (3 ml) was treated with amine (diethylamine) [Aldrich] (1.5 mmol, 110 mg) ) and titanium tetraisopropoxide [Aldrich] (50 μΙ). The solution was stirred at ambient temperature for 24 h, treated with water (1 ml) and shaken vigorously for 10 minutes. The resulting suspension was passed through a Hydramatrix [Varian ChemElut] cartridge (5 ml) and eluted with dichloromethane (10 ml) to give (R) - diethylamino- (2-methoxy-4-nitro-phenoxy) -propan-2-ol as a yellow butter.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.07 (6Н, t), 2.55 - 2.72 (7Н, m), 3.94 (ЗН, s), 4.09 - 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.07 (6H, t), 2.55 - 2.72 (7H, m), 3.94 (3H, s), 4.09 -

4.13 (ЗН, m), 6.97 (1Н, d), 7.74 (1H, d) и 7.89 (1H, dd); MS (AP+ve): m/z 299 [M+H+].4.13 (3H, m), 6.97 (1H, d), 7.74 (1H, d) and 7.89 (1H, dd); MS (AP + ve): m / z 299 [M + H + ].

Този материал бе разтворен в етанол (5 ml) и обработен с хлороводород (2М в диетилетер) 0.1 ml, после с 10 % паладий върху въглен (20 mg) и хидриран при атмосферно налягане за 24 часа. Разтворът бе продухан с аргон, после филтруван през Целит и изпарен до получаване на (Я)-(4-амино-2-метокси-фенокси)-диетиламино-пропан-2-ол хидрохлорид като бяло кристално вещество.This material was dissolved in ethanol (5 ml) and treated with hydrogen chloride (2M in diethyl ether) 0.1 ml, then 10% palladium on carbon (20 mg) and hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours. The solution was purged with argon, then filtered through Celite and evaporated to give (R) - (4-amino-2-methoxy-phenoxy) -diethylamino-propan-2-ol hydrochloride as a white crystalline substance.

1Н NMR (CD3OD): δ 1.19 (6Н, t), 3.36 - 3.45 (6Н, т), 3.88 (s, ЗН), 4.02 4.11 (2Н, т), 4.03 (1Н, т), 6.95 - 7.03 (2Н, т) и 7.13 (1Н, d). 1 H NMR (CD 3 OD): δ 1.19 (6H, t), 3.36-3.45 (6H, m), 3.88 (s, 3H), 4.02 4.11 (2H, m), 4.03 (1H, m), 6.95 - 7.03 (2H, m) and 7.13 (1H, d).

Разтвор от този материал в дихлорометан (2 ml) бе обработен с триетиламин (2 mmol, 280 μΙ) и триетилсилил трифлуорометансулфонат (1 mmol, 264 mg). След 30 минути бе въведена 4-бифенилкарбоксилна киселина хлорид [Пример 1] (1 mmol, 217 mg) и сместа бе разбърквана 12 часа. Разтворителят бе изпарен и остатъкът разтворен в метанол (100 ml) и обработен с калиев карбонат (2 д). След разбъркване за шест часа суспензията бе изпарена, направена на шлам с дихлорометан (20 ml), филтрувана, филтратът изпарен и остатъкът пречистен с флаш хроматография (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк), до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.A solution of this material in dichloromethane (2 ml) was treated with triethylamine (2 mmol, 280 μΙ) and triethylsilyl trifluoromethanesulfonate (1 mmol, 264 mg). After 30 minutes, 4-biphenylcarboxylic acid chloride [Example 1] (1 mmol, 217 mg) was introduced and the mixture was stirred for 12 hours. The solvent was evaporated and the residue dissolved in methanol (100 ml) and treated with potassium carbonate (2 g). After stirring for six hours, the slurry was evaporated, taken up in dichloromethane (20 ml), filtered, the filtrate evaporated and the residue purified by flash chromatography (dichloromethane - methanol - aqueous ammonia solution) to give the title compound as a white solid. .

1H NMR (CDCI3): δ 1.11 (6Η, t). 2.61 - 2.78 (6H, m), 3.88 (ЗН, s), 3.5 - 4.5 (1H, vbs), 3.99 - 4.13 (3H, m), 6.92 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.41 - 7.49 (3H, m), 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.11 (6Η, t). 2.61 - 2.78 (6H, m), 3.88 (3H, s), 3.5 - 4.5 (1H, vbs), 3.99 - 4.13 (3H, m), 6.92 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.41 - 7.49 (3H, m),

7.56 (1H. d), 7.63 (2H, d), 7.69 (2H, d) и 7.97 (ЗН, d); MS (AP+ve); m/z 449 [M+H+],7.56 (1H, d), 7.63 (2H, d), 7.69 (2H, d) and 7.97 (3H, d); MS (AP + ve); m / z 449 [M + H + ],

Пример G5Example G5

Като се използва процедурата за получаването на (/?)-диетиламино(2-метокси-4-нитро-фенокси)-пропан-2-ол [Пример G1], но със заместване на дихлорометана с 1,2-дихлороетан, и на диетиламина с диизопропиламин. В допълнение, сместа от амин и епоксид бе нагрявана 12 h при 80 °C, вместо да бъде държана при температура на околната среда 24 часа.Using the procedure for the preparation of (R) - diethylamino (2-methoxy-4-nitro-phenoxy) -propan-2-ol [Example G1], but by replacing dichloromethane with 1,2-dichloroethane, and diethylamine with diisopropylamine. In addition, the amine-epoxide mixture was heated at 80 ° C for 12 hours instead of being kept at ambient temperature for 24 hours.

Пример G8Example G8

С използване на процедурата от Пример G1, но като се използва (S)р-нитрофенилсуфонил-глицидол вместо (/?)-р-нитрофенилсуфонилглицидол, и пиролидин вместо диетиламин.Using the procedure of Example G1, but using (S) p-nitrophenylsulfonylglycidol instead of (R) - p-nitrophenylsulfonylglycidol, and pyrrolidine instead of diethylamine.

Пример G22Example G22

С използване на процедурата от Пример А51, но като се използва 4диметиламино-1-бутанол [ICN-RF] вместо 1-(2-хидроксиетил)-пиролидин.Using the procedure of Example A51 but using 4-dimethylamino-1-butanol [ICN-RF] instead of 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine.

Пример Н1Example H1

4-Циклохексил-А/-[3-метокси-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]бензамид4-Cyclohexyl-N- [3-methoxy-4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] benzamide

Разтвор от 1-(2-метокси-4-нитро-фенил)-пиперазин (Патентна заявка WO 99/06382) (10 mmol, 2.37 g) в дихлорометан (50 ml), бе обработен с дитрет.-бутилдикарбонат (10 mmol, 2.18 g) с разбъркване. Настъпи енергично отделяне на газ, което престана след 1 h. Разтворът после бе изпарен до жълто твърдо вещество, mpem.-бутилов естер на 4-(2-метокси-4-нитрофенил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина.A solution of 1- (2-methoxy-4-nitro-phenyl) -piperazine (Patent application WO 99/06382) (10 mmol, 2.37 g) in dichloromethane (50 ml) was treated with ditret-butyldicarbonate (10 mmol, 2.18 g) with stirring. Vigorous gas evolution occurred, which ceased after 1 h. The solution was then evaporated to a yellow solid, 4- (2-methoxy-4-nitrophenyl) -piperazine-1-carboxylic acid MP-butyl ester.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.50 (9Н, s), 3.16 (4Н, t), 3.61 (4Н, t), 3.96 (ЗН, s), 6.88 (1H,d), 7.72 (1Н, d) и 7.86 (1H,dd). 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.50 (9H, s), 3.16 (4H, t), 3.61 (4H, t), 3.96 (3H, s), 6.88 (1H, d), 7.72 (1H, d) and 7.86 (1H, dd).

Този материал бе разтворен в етанол (50 ml) и обработен с 10 % Pd върху въглен (100 mg). Суспензията бе хидрогенирана при 1 атмосфера за 2 часа, после филтрувана през Целит и изпарена до получаване на трет.бутилов естер на 4-(4-амино-2-метокси-фенил)-пипразин-1-карбоксилна киселина като кафяво масло.This material was dissolved in ethanol (50 ml) and treated with 10% Pd on charcoal (100 mg). The suspension was hydrogenated under 1 atmosphere for 2 hours, then filtered through Celite and evaporated to give 4- (4-amino-2-methoxy-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a brown oil.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.48 (9Н, s), 2.86 - 2.91 (4Н, t), 3.52 - 3.60 (4Н, t), 3.81 (ЗН, s), 6.22 - 6.27 (2Н, т) и 6.73 (1Н, d). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.48 (9H, s), 2.86 - 2.91 (4H, t), 3.52 - 3.60 (4H, t), 3.81 (3H, s), 6.22 - 6.27 (2H, t) and 6.73 (1H, d).

Този анилин (0.2 mmol, 61 mg) бе разтворен в дихлорометан (1 ml) и обработен последователно с DIEA смола [Argonaut Technologies] (0.5 g) иThis aniline (0.2 mmol, 61 mg) was dissolved in dichloromethane (1 ml) and treated sequentially with DIEA resin [Argonaut Technologies] (0.5 g) and

4-циклохексилбензоилхлорид [Пример А36]. Сместа бе разклащана внимателно 12 часа, после филтрувана, изпарена и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк) до получаване на mpem.-бутилов естер на 4-(4-{[1-(4циклохексил-фенил)-метаноил]-амино}-2-метокси-фенил)-пиперазин-1карбоксилна киселина като бяло кристално вещество.4-cyclohexylbenzoyl chloride [Example A36]. The mixture was shaken gently for 12 hours, then filtered, evaporated and the residue purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane - methanol - aqueous ammonia solution) to give 4- (4 - {[1- (4cyclohexyl-) -butyl ester). phenyl) -methanoyl] -amino} -2-methoxy-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid as a white crystalline substance.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.25 - 1.47 (5Н, т), 1.54 (9Н, s), 1.75 - 1.88 (5Н, т), 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.25 - 1.47 (5H, m), 1.54 (9H, s), 1.75 - 1.88 (5H, m),

2.56 (1Н, т), 2.98 (4Н, t), 3.61 (4Н, t), 3.91 (ЗН, s), 6.87 (1Н, d), 6.93 (1Н, dd), 7.32 (2Н, d), 7.54 (1Н, s), 7.77, (1Н, s) и 7.78 (2Н, d); MS (AP+ve): m/z 493 [М+Н+].2.56 (1H, m), 2.98 (4H, t), 3.61 (4H, t), 3.91 (3H, s), 6.87 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 7.32 (2H, d), 7.54 (1H, s), 7.77, (1H, s) and 7.78 (2H, d); MS (AP + ve): m / z 493 [M + H + ].

Този материал бе разтворен в дихлорометан (5 ml) и обработен с анизол (1 ml) и трифлуорооцетна киселина (5 ml). След 2 часа разтворът бе изпарен, после двукратно изпарен съвместно от толуен. Остатъкът бе разтворен в дихлорометан (10 ml), промит с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 ml), органичната фаза изсушена (MgSO4), филтрувана и изпарена до кафяво масло, 4-циклохексил-/\/-(3-метокси-4-пиперазин-1-илфенил)-бензамид.This material was dissolved in dichloromethane (5 ml) and treated with anisole (1 ml) and trifluoroacetic acid (5 ml). After 2 hours the solution was evaporated, then twice evaporated together with toluene. The residue was dissolved in dichloromethane (10 ml), washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 ml), the organic phase dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated to a brown oil, 4-cyclohexyl - / - (3-methoxy- 4-Piperazin-1-ylphenyl) -benzamide.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.22 - 1.87 (10, m), 2.57 (1, m), 3.04 - 3.12 (8Н, m), 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.22 - 1.87 (10, m), 2.57 (1, m), 3.04 - 3.12 (8H, m),

3.91 (ЗН, s), 6.95 (2Н, b s), 7.32 (2H, d), 7.54 (1H, m), 7.77 (1H, s) и 7.78 (2H,3.91 (3H, s), 6.95 (2H, b s), 7.32 (2H, d), 7.54 (1H, m), 7.77 (1H, s), and 7.78 (2H,

d); MS (AP+ve): m/z 394 [M+H+].d); MS (AP + ve): m / z 394 [M + H + ].

Този амин (0.1 mmol, 39 mg) бе разтворен в етанол (3 ml) и обработен с метаформалдехид (100 mg), Амберлист цианоборохидридна смола [Novabiochem] (100 mg) и оцетна киселина (50 μΙ). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда три часа, после филтрувана, изпарена и остатъкът пречистен с флаш хроматография върху силикагел (дихлорометан - метанол - воден разтвор на амоняк) до получаване на съединението от заглавието като бледокафяво масло. То бе изпарено от разредена оцетна киселина до получаване на моноацетатната сол хидрат.This amine (0.1 mmol, 39 mg) was dissolved in ethanol (3 ml) and treated with metformaldehyde (100 mg), Amberlist cyanoborohydride resin [Novabiochem] (100 mg) and acetic acid (50 μΙ). The mixture was stirred at ambient temperature for three hours, then filtered, evaporated and the residue purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane - methanol - aqueous ammonia solution) to give the title compound as a pale brown oil. It was evaporated from dilute acetic acid to give the monoacetate salt hydrate.

1Н NMR (CDCI3): δ 1.22 - 1.45 (5Н, т), 1.76 - 1.87 (5Н, т), 2.02 (6Н, 2xs), 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.22 - 1.45 (5H, m), 1.76 - 1.87 (5H, m), 2.02 (6H, 2xs),

2.56 (1Н, т), 3.22 - 3.23 (4Н, t). 3.29 - 3.30 (4Н, t), 3.88 (ЗН, s), 6.86 (1Н, d),2.56 (1H, m), 3.22-2.23 (4H, t). 3.29 - 3.30 (4H, t), 3.88 (3H, s), 6.86 (1H, d),

6.94 (1Н, dd), 7.30 (1Н, d), 7.59 (1Н, d), 7.79 (2Н, d), 7.98 (1Н, s) и 8.54 (4Н, bs);6.94 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.98 (1H, s) and 8.54 (4H, bs);

MS (AP+ve): m/z 408 [М+Н+].MS (AP + ve): m / z 408 [M + H + ].

Следващите таблици дават Примери, които илюлстрират, но не ограничават изобретението по никакъв начин.The following tables give Examples which illustrate but do not limit the invention in any way.

Таблица ATable A

Обхващаща съединения с обща формула (II), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2СН2, Z = връзка; R4 = Ph и R5 е или мета, или пара заместен на R4.Comprising compounds of general formula (II), a subset of formula (I), wherein A = H and OMe, R3 = Η, X = Ο, Y = CH 2 CH 2 , Z = bond; R4 = Ph and R5 is either meta or steam substituted with R4.

Пример № Example No. R5 R5 г Mr мета/пара target / pair [μ+ηΓ [μ + ηΓ Процедура Procedure А1 A1 Ph Ph Ρ Ρ 447 447 Α7 Α7 А2 A2 Уя 1 1 1 V Ouya 1 1 1 V Ρ Ρ 453 453 Α7 Α7 АЗ AZ Ρ Ρ 437 437 Α7 Α7 А4 A4 Ph Ph m m 447 447 Α7 Α7 А5 A5 Or Or Ρ Ρ 448 448 Α7 Α7 А6 A6 Ρ Ρ 489 489 Α7 Α7 А7 A7 ό~ ό ~ Ρ Ρ 461 461 Α7 Α7 А8 A8 O'- O'- Ρ Ρ 453 453 Α7 Α7

А9 A9 Р R. 453 453 А7 A7 А10 A10 Р R. 451 451 А7 A7 All All Р R. 529 529 А7 A7 A12 A12 ••-Ο •• -Ο yxy-^x yxy- ^ x Р R. 461 461 А7 A7 A13 A13 m m 472 472 А7 A7 A14 A14 0^ 0 ^ Р R. 525 525 А7 A7 A15 A15 -Ό -Ό m m 453453 А7 A7 A16 A16 ζΧ ζΧ m m 453 453 А7 A7 A17 A17 °Η> ° Η> у ΛΧγ in ΛΧγ Р R. 489 489 А7 A7 AI8 AI8 Ύι. Ύι. Р R. 486 486 А7 A7 A19 A19 у in Р R. 529 529 А7 A7 A2O A2O 0-- 0-- учу^ learn ^ Р R. 453 453 А7 A7 A21 A21 Q- Q- уку-i^ uku-i ^ Р R. 449 449 А7 A7

А22 A22 CH • CH • P P 477 477 A22 A22 А23 A23 V ,о^-йу V, o ^ -yu P P 515 515 A22 A22 А24 A24 P P 462 462 A22 A22 А25 A25 У° 0-- In ° 0-- V ,,0^-Йу V ,, 0 ^ -Yu P P 553 553 A22 A22 А26 A26 P P 497 497 A22 A22 А27 A27 Q>- Q> - P P 497 497 A22 A22 А28 A28 -O -O zkz·*^ zkz · * ^ P P 461 461 A22 A22 А29 A29 P P 493 493 A22 A22 АЗО AZO ,,-o^z-n^/ ,, - o ^ z-n ^ / P P 515 515 A22 A22

А31 A31 P P 475 475 A22 A22 А32 A32 o \ o \ P P 491 t 491 t A22 A22 АЗЗ AZZ P P 473 473 A22 A22 А34 A34 М' M ' P P 477 477 A22 A22 А35 A35 Ph Ph P P 433 433 A51 A51 А36 A36 О-. Oh. P P 439 439 A51 A51 А37 A37 Ph Ph P P 397 397 A51 A51 А38 A38 ο-- ο-- / ,,.04/-N</ ,,. 0 4 / -N < P P 391 391 A51 A51 А39 A39 1 . '0 1. '0 1 1 P P 423 423 A51 A51 А40 A40 Ph Ph -°ЛЬ - ° L P P 417 417 A51 A51 А41 A41 Ph Ph P P 417 417 A51 A51 А42 A42 1 t • 1 0 1 t • 1 0 ъ / uh / P P 423 423 A51 A51

А43 A43 Hi Hi 0X4J^N'>4 0 X4 J ^ N '> 4 P P 405 405 A51 A51 А44 A44 • 1 1 1 0 • 1 1 1 0 1 1 P P 411 411 A51 A51 А45 A45 Ph Ph P P 419 419 A51 A51 А46 A46 1 < t 0 1 < t 0 P P 425 425 A51 A51 А47 A47 Ph Ph -07 -07 P P 417 417 A51 A51 А48 A48 o o -07 -07 P P 423 423 A51 A51 А49 A49 Ph Ph 1—Ph .-o^A 1 — Ph. -O ^ A P P 467 467 A51 A51 А50 A50 1 1 1 i 1 1 01 1 1 i 1 1 0 /—Ph / —Ph P P 473 473 AS1 AS1 А51 A51 Ph Ph ,-o^-C , -o ^ -C P P 417 417 A51 A51 А52 A52 1 J 1 0 1 J 1 0 ζ-Οχ/Ό ζ-Οχ / Ό P P 423 423 A51 A51 А53 A53 co co I I P P 421 421 A22 A22 А54 A54 Ph Ph P P 405 405 A51 A51 А55 A55 0 1 r 1 t 0 1 r 1 t P P 411 411 A51 A51

А56 A56 Ph Ph Ρ Ρ 431 431 Α51 Α51 А57 A57 ο-- ο-- Ρ Ρ 437 437 Α51 Α51 А58 A58 Ph Ph Ρ Ρ 445 445 Α51 Α51 А59 A59 i 1 1 1 0 i 1 1 1 0 лу-О lu-o Ρ Ρ 451 451 Α51 Α51 АбО ABO и and χΟ^χ-ιζ χΟ ^ χ-ιζ Ρ Ρ 406 406 Α60 Α60 А61 A61 0 0 Ρ Ρ 497 497 Α63 Α63 А62 A62 CFxr CF xr Ρ Ρ 459 459 Α63 Α63 АбЗ Para Ρ Ρ 419 419 Α63 Α63 А64 A64 XT XT Ρ Ρ 417 417 Α63 Α63 А65 A65 Xr Xr Ρ Ρ 421 421 Α63 Α63 Абб Abb οό οό Ρ Ρ 441 441 Α63 Α63 А67 A67 CO' CO ' / / Ρ Ρ 441 441 Α63 Α63 А68 A68 XT XT Ρ Ρ 404 404 Α63 Α63 А69 A69 -.O' -.O ' Ρ Ρ 437 437 Α63 Α63 А70 A70 ζθ ζθ / ..o-'Z-C / ..o-'Z-C Ρ Ρ 434 434 Α63 Α63

А71 A71 Ρ Ρ 459 459 Α63 Α63 А72 A72 Ph Ph 'LOO 'LOO Ρ Ρ 481 481 Α51 Α51 А73 A73 σ σ LOO LOO Ρ Ρ 487 487 Α51 Α51 А74 A74 Ph Ph )-0 ) -0 Ρ Ρ 445 445 Α51 Α51 А75 A75 σ σ >b > b Ρ Ρ 451 451 Α51 Α51 А76 A76 Ph Ph r-cb r-cb Ρ Ρ 493 493 Α51 Α51 А77 A77 σ σ Ρ Ρ 499 499 Α51 Α51 А78 A78 Ph Ph 000 000 Ρ Ρ 479 479 Α51 Α51 А79 A79 σ σ oco oco Ρ Ρ 485 485 Α51 Α51 А80 A80 Ph Ph oo, oo, Ρ Ρ 508 508 Α51 Α51 А81 A81 O' O ' 00s. 00s. Ρ Ρ 514 514 Α51 Α51 А82 A82 Ph Ph Ρ Ρ 403 403 Α51 Α51 А83 A83 σ σ .,.0^ .,. 0 ^ Ρ Ρ 409 409 Α51 Α51 А84 A84 a f a f χΟχ/Ό χΟχ / Ό Ρ Ρ 449 449 Α84 Α84 А85 A85 χΟ-Ζ^Ό χΟ-Ζ ^ Ό Ρ Ρ 445 445 Α88 Α88 А8б A8b χο·ζ^Όχ ο · ζ ^ Ό Ρ Ρ 487 487 Α88 Α88 А87 A87 χοόΌχ ο όΌ Ρ Ρ 425 425 AS8 AS8

A88 A88 37 37 r- r- P P 450 450 A88 A88 A89 A89 QC QC P P 450 450 A88 A88 A90 A90 07 07 P P 459 459 A88 A88 A91 A91 О“ Oh " r- r- P P 425 425 A88 A88 A92 A92 iO iO P P 458 458 A88 A88 A93 A93 x<K/-»0 x <K / - »0 P P 447 447 A93 A93 A94 A94 o3' o3 ' ^<4/^0 ^ <4 / ^ 0 P P 443 443 A93 A93 A95 A95 ,X>' , X> ' ^0χΖ~Ο ^ 0χΖ ~ Ο P P 485 485 A93 A93 A96 A96 O' O ' χΟ^Ό χΟ ^ Ό P P 423 423 A93 A93 A97 A97 xr xr P P 431 431 A93 A93 A98 A98 / / χΟ^~Ο χΟ ^ ~ Ο P P 448 448 A93 A93 A99 A99 oc oc P P 431 431 A93 A93 ΑΪΟΟ ΑΪΟΟ 7 7 x°x/~O x ° x / ~ O P P 479 479 A93 A93 A1O1 A1O1 7 7 х<5>У^О x <5> B ^ O P P 457 457 A93 A93 A102 A102 sO- sO- xOs^O xOs ^ O P P 423 423 A93 A93 A1O3 A1O3 0“ 0 " χ0χ/~Ο χ0χ / ~ Ο P P 407 407 A93 A93 A104 A104 A A χΟχΖ-Ό χΟχΖ-Ό P P 459 459 A93 A93 A1O5 A1O5 Ph Ph P P 429 429 A105 A105

А106 A106 О Oh r- r- Ρ Ρ 426 426 Α107 Α107 А107 A107 σ σ Ρ Ρ 424 424 Α107 Α107 А108 A108 σ σ Ρ Ρ 454 454 Α107 Α107

Таблица ВTable C

Обхващаща съединения с обща формула (III), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R1 = R2 = Ме2, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2, Z = 0, СН2 или NH; R4 = Ph, R5 е Ph и Z е или мета, или пара заместен на R4.Comprising compounds of general formula (III), a subset of formula (I), where A = H and OMe, R1 = R2 = Me 2 , R3 = Η, X = Ο, Y = CH 2 -CH 2 , Z = 0. CH 2 or NH; R4 = Ph, R5 is Ph and Z is either meta or steam substituted with R4.

Пример № Example No. Ζ Ζ мета/пара target / pair r r [м+н]+ [m + n] + Процедура Procedure Β1 Β1 0 0 m m у in 463 463 В1 B1 Β2 Β2 сн2 dream 2 Ρ Ρ У In 461 461 В1 B1 Β3 Β3 0 0 m m χΟ^-ιΟ* χΟ ^ -ιΟ * 229 229 А51 A51 Β4 Β4 сн2 dream 2 Ρ Ρ ..-о^г-нО9 ..- o ^ Mr. 9 4447 4447 А51 A51

B5 B5 0 0 ΠΊ ΠΊ / ..-0^<-Nx / ..- 0 ^ <- N x 407 407 Α51 Α51 B6 B6 СН2 CH 2 Р R. / / 405 405 Α51 Α51 В7 Q7 0 0 m m ..-OkJ-X ..- OkJ-X 433 433 Α51 Α51 В8 Q8 СН2 CH 2 Р R. 431 431 Α51 Α51

В9 Q9 Ο Ο га ha 433 433 A51 A51 BIO BIO сн2 dream 2 Р R. -°<!> - ° <!> 431 431 A51 A51 Bll Bll 0 0 m m 421 421 A51 A51 B12 B12 сн2 dream 2 Р R. 419 419 A51 A51 B13 B13 о Fr. m m г~ r ~ 435 435 A51 A51 B14 B14 сн2 dream 2 Р R. г~ r ~ 433 433 A51 A51 B15 B15 о Fr. m m Ο xoJ-»4Ο x oJ- »4 433 433 A51 A51 B16 B16 сн2 dream 2 Р R. ο ο 431 431 A51 A51 B17 B17 о Fr. m m /—Ph / —Ph 483 483 A51 A51 B18 B18 сн2 dream 2 Р R. /—Ph / —Ph 481 481 A51 A51 B19 B19 0 0 ш w 433 433 AS1 AS1 B2O B2O сн2 dream 2 Р R. ,-Os/-»O , -Os / - »O 431 431 A51 A51 B21 B21 сн2 dream 2 Р R. 419 419 A51 A51 B22 B22 0 0 m m 447 447 A51 A51

В23 B23 сн2 dream 2 Р R. 445 445 Α51 Α51 В24 Q24 0 0 ш w 497 497 Α51 Α51 В25 B25 сн2 dream 2 Р R. 495 495 Α51 Α51 В26 Q26 0 0 m m с-ОО c-OO 509 509 Α51 Α51 В27 Q27 сн2 dream 2 Р R. Λ-ΌΟ Λ-ΌΟ 507 507 AS1 AS1 В28 Q28 0 0 т t 495 495 Α51 Α51 В29 Q29 сн2 dream 2 Р R. 493 493 Α51 Α51 взо oto 0 0 m m 'тх 'tx 524 524 Α51 Α51 В31 B31 сн2 dream 2 Р R. °'Х ° 'X 522 522 Α51 Α51 В32 Q32 0 0 m m '°*ОХ '° * O X 419 419 Α51 Α51 ВЗЗ OZZ сн2 dream 2 Р R. --‘’•/у' - '' / u ' 417 417 Α51 Α51 В34 B34 сн2 dream 2 ш w xO^jjX. xO ^ jjX. 461 461 Bl Bl В35 B35 0 0 Р R. 463 463 Bl Bl В36 B36 NH NH Р R. .,ο^Α ., ο ^ Α 462 462 B37 B37 В37 B37 NH NH Р R. 432 432 B37 B37

Таблица СTable C

Обхващаща съединения с обща формула (IV), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R1 = R2 = Ме2, R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2; R4, R5 = заместен фенил или хетероцикълComprising compounds of general formula (IV), a subset of formula (I), wherein A = H and OMe, R1 = R2 = Me 2 , R3 = Η, X = Ο, Y = CH 2 -CH 2 ; R4, R5 = substituted phenyl or heterocycle

(IV)(IV)

Пример № Example No. Z Z 3/4 заместване w.r.t С = 0 3/4 substitution w.r.t C = 0 R5 R5 [M+H]+ [M + H] + Метод Method С1 C1 връзка connection 4 4 Ph Ph 461 461 C1 C1 С2 C2 връзка connection 4 4 дУ dU Ph Ph 477 477 C1 C1 СЗ NW връзка connection 4 4 Ph Ph 461 461 C1 C1 С4 C4 връзка connection 3 3 Ph Ph 453 453 C1 C1 С5 C5 0 0 3 3 521,523, 525 521,523, 525 C1 C1 С6 C6 връзка connection 3 3 ре re Ph Ph 451 451 C1 C1 С7 C7 връзка connection 4 4 Ph Ph 448 448 C1 C1

С8 C8 Вр. Ver. 4 4 Ph Ph 481,483 481,483 С1 C1 С9 C9 Вр. Ver. 3 3 ДУ DU 539, 541 539, 541 С1 C1 С10 C10 Вр. Ver. 3 3 ду yeah 539 539 С1 C1 СИ SI Вр. Ver. 3 3 а a 453 453 С1 C1 С12 C12 Вр. Ver. 3 3 сД sd 525 525 С1 C1

Таблица DTable D

Обхващаща съединения с обща формула (V), подгрупа от формула (I), където R3 = Η, X = Ο, Y = СН2-СН2, Z = О, СН2, NH или връзка; R4 = Ph, R5 е Ph или циклохексил (Су) и Z е или мета, или пара заместен на R4.Comprising compounds of general formula (V), a subset of formula (I), wherein R 3 = Η, X = Ο, Y = CH 2 -CH 2 , Z = O, CH 2 , NH or a bond; R4 = Ph, R5 is Ph or cyclohexyl (Cy) and Z is either meta or para substituted with R4.

ч»·h »·

(V)(V)

Пример № Example No. Z Z R6 R6 R7 R7 R5 R5 мета/ пара target / pair г Mr [М+Н]+ [M + H] + Метод Method D1 D1 връзка connection CI CI Н N. Ph Ph Р R. 452, 454 452, 454 D1 D1 D2 D2 0 0 CI CI Н N. Ph Ph m m у in 468, 470 468, 470 D1 D1

D3 D3 СН2 CH2 CI CI Н N. Ph Ph Ρ Ρ у in 466, 468 466, 468 D1 D1 D4 D4 връзка connection CI CI Н N. Су Su Ρ Ρ V V 458, 460 458, 460 D1 D1 D5 D5 връзка connection Н N. CI CI Ph Ph Ρ Ρ V V 452, 454 452, 454 D5 D5 D6 D6 0 0 Н N. CI CI Ph Ph m m у ...Ο^-Νγ' in ... Ο ^ -Νγ ' 468, 470 468, 470 D5 D5

Чвй··Qui ··

D7 D7 CH2 CH 2 и and а a Ph Ph P P 466, 468 466, 468 D5 D5 D8 D8 Зръз. A star. и and а a Су Su P P 458, 460 458, 460 D5 D5 D9 D9 Връз. Connection. F F н n Ph Ph P P 435 435 D9 D9 DIO PART сн2 dream 2 F F н n Ph Ph P P y AA*··/ y AA * ·· / 449 449 D9 D9 Dll Dll Връз Connection F F н n Ph Ph P P y y 441 441 D9 D9 D12 D12 Връз. Connection. Н N. F F Ph Ph P P 435 435 D12 D12 D13 D13 0 0 Н N. F F Ph Ph m m 451 451 D12 D12 D14 D14 сн2 dream 2 Н N. F F Ph Ph P P \ o \ o 449 449 D12 D12 D15 D15 Връз. Connection. н n F F Cy Cy P P y y 441 441 D12 D12 D16 D16 Връз. Connection. Ме Me Н N. Ph Ph P P 431 431 D16 D16 D17 D17 0 0 Ме Me Н N. Ph Ph m m у ..,Ο^χ-Νγ' * in .., Ο ^ χ-Νγ ' * 447 447 D16 D16

D18 D18 CH2 CH 2 Me Me H H Ph Ph P P y y 445 445 D16 D16 D19 D19 Bp. Bp. Me Me H H cy cy P P y ,-'θχΖ-Νγ' y , - 'θχΖ-Νγ' 437 437 D16 D16 D20 D20 Bp. Bp. H H Me Me Ph Ph P P У χΟ^-Νγ- In χΟ ^ -Νγ- 431 431 D20 D20 D21 D21 0 0 H H Me Me Ph Ph m m 447 447 D20 D20 D22 D22 CH2 CH 2 H H Me Me Ph Ph P P y ,.0sZ~y y , .0sZ ~ y 445 445 D20 D20 D23 D23 Bp. Bp. H H Me Me Cy Cy P P У In 437 437 D20 D20 D24 D24 Bp. Bp. COCH3 COCH 3 H H Ph Ph P P y y 431 431 D24 D24 D25 D25 Bp. Bp. OMe OMe CHO CHO Ph Ph P P y y 475 475 D25 D25 D26 D26 Bp. Bp. OHOHJCHj OHOHJCHj H H Ph Ph P P ..ЛчЛ-Ό ..LhL-Ό 433 433 D26 D26 D27 D27 Bp. Bp. Et Et H H Ph Ph P P Τ' „.«V'-fV- Τ ' "." V'-fV- 417· 417 · D27 D27 D28 D28 Bp. Bp. H H H H Ph Ph P P y y 417 417 D28 D28 D29 D29 0 0 H H H H Ph Ph m m y x0sZ~y y x0sZ ~ y 433 433 D28 D28

D30 D30 Вр. Ver. н n н n Ph Ph P P 361 361 D30 D30 D31 D31 0 0 н n н n Ph Ph P P V V 433 433 D28 D28 D32 D32 0 0 н n н n Ph Ph P P χθν-ιΟ χθν-ιΟ 405 405 D32 D32 D33 D33 0 0 н n н n Ph Ph m m r ,0sy~ r , 0sy ~ 405 405 D32 D32 D34 D34 Вр. Ver. н n н n Су Su P P Y Y 423 423 D28 D28 D35 D35 Вр. Ver. н n н n Су Su P P 395 395 D32 D32 D36 D36 сн2 dream 2 н n н n Ph Ph P P Ύ Ύ 431 431 D28 D28 D37 D37 сн2 dream 2 н n н n Ph Ph P P r r 403 403 D32 D32 D38 D38 Вр. Ver. н n н n P- EtPh P- EtPh P P Ύ χ<4/4»γΎ χ <4/4 »γ 445 445 D38 D38 D39 D39 Вр. Ver. н n н n P- Et₽h P- Et RUBh P P r r 417 417 »39 »39

Таблица ЕTable F

Обхващаща съединения с обща формула (VI), подгрупа от формула (I), където А = Н, Cl, F и ОМе, X = Ο, У = СН2-СН2; R4 - фенил, R5 = фенил или циклохексил (Су), Z = О, СН2 или връзка.Comprising compounds of general formula (VI), a subset of formula (I), wherein A = H, Cl, F and OMe, X = Ο, Y = CH 2 -CH 2 ; R 4 is phenyl, R 5 = phenyl or cyclohexyl (Cy), Z = O, CH 2 or a bond.

(VI)(VI)

Пример № Example No. Z Z о/р r R3 R3 R8 R8 R9 R9 R5 R5 [M+H]+ [M + H] + Метод Method Е1 E1 връзка connection Р R. Ме Me H H MeO MeO Ph Ph 461 461 E1 E1 Е2 E2 0 0 m m Ме Me H H MeO MeO Ph Ph 477 477 E1 E1 Е4 E4 СН2 CH 2 Р R. Ме Me H H MeO MeO Ph Ph 475 475 E1 E1 Е5 E5 връзка connection Р R. Ме Me H H MeO MeO Cy Cy 467 467 E1 E1 Е6 E6 връзка connection Р R. Et Et H H MeO MeO Ph Ph 447 447 E1 E1 Е7 E7 връзка connection Р R. Et Et H H MeO MeO Ph Ph 445 445 E1 E1 Е8 E8 връзка connection Р R. Me Me H H MeO MeO Ph Ph 431 431 E1 E1 Е9 E9 връзка connection Р R. Me Me H H MeO MeO Ph Ph 433 433 E1 E1 Е10 E10 връзка connection Р R. Et Et H H MeO MeO cy cy 453 453 E1 E1 Е11 E11 връзка connection Р R. Et Et H H MeO MeO Cy Cy 451 451 E1 E1 Е12 E12 връзка connection Р R. Me Me Cl Cl MeO MeO Ph Ph 468, 470 468, 470 E12 E12

Е13 E13 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 2-P-Ph 2-P-Ph ,0^-tQ , 0 ^ -tQ 451 451 Ε13 Ε13 Е14 E14 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 2-Mfr- Ph 2-Mfr- Ph 447 447 Ε14 Ε14 Е15 E15 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 2- MeO- Ph 2- MeO- Ph 463 463 Ε14 Ε14 Е16 E16 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 468. 470 468. 470 Ε14 Ε14 Е17 E17 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 4-F-Ph 4-F-Ph 451 451 Ε14 Ε14 Е18 E18 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 4-F3C- Ph 4-F3C- Ph 501 501 Ε14 Ε14 Е19 E19 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 4-MePh 4-MePh 447 447 Ε14 Ε14 Е20 E20 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 4- MeO> Ph 4- MeO> Ph 463 463 Ε14 Ε14 Е21 E21 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 468, 470 468, 470 Ε14 Ε14 Е22 E22 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 4-Bt-Ph 4-Bt-Ph 461 461 Ε14 Ε14 Е23 E23 Връз. Connection. Р R. Ме Me Η Η MeO MeO 4tBuPh 4tBuPh /Оу~тС / Oh ~ tC 489 489 Ε14 Ε14 Е24 E24 Връз. Connection. Р R. Ме Me F F MeO MeO Ph Ph 451 451 Ε24 Ε24 Е25 E25 Връз. Connection. Р R. Et Et Η Η Me Me Ph Ph ZKZ~^< ZKZ ~ ^ < 459 459 Ε25 Ε25 Е26 E26 Връз. Connection. Р R. Et Et Η Η Me Me cy cy 465 465 Ε25 Ε25 Е27 E27 сн2 dream 2 Р R. Et Et • • Me Me Ph Ph Ζ>>Ζί< Ζ >> Ζί < 473 473 Ε25 Ε25

Таблица FTable F

Обхващаща съединения с обща формула (VII), подгрупа от формула (1), където А = Н и ОМе, X = О, R4 = 3-пиридил, R5 = фенил, Z = пара връзка.Comprising compounds of general formula (VII), a subset of formula (1), wherein A = H and OMe, X = O, R4 = 3-pyridyl, R5 = phenyl, Z = para bond.

Пример № Example No. [М+Н]+ [M + H] + Метод Method F1 F1 R1 = R2 = Ме R1 = R2 = Me 392 392 F1 F1 F2 F2 418 418 F1 F1 F3 F3 418 418 F1 F1 F4 F4 448 448 F1 F1

Таблица GTable G

Обхващаща съединения с обща формула (VIII), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = О; R4 = фенил, Z = О, СН2 или връзка и R5 = Ph или циклохексил (Су), Y е верига от 3 или 4 въглеродни атома евентуално заместена с хидроксилна група.Comprising compounds of general formula (VIII), a subset of formula (I), wherein A = H and OMe, R3 = Η, X = O; R 4 = phenyl, Z = O, CH 2 or bond and R 5 = Ph or cyclohexyl (Cy), Y is a chain of 3 or 4 carbon atoms optionally substituted by a hydroxyl group.

(XIII)(XIII)

Пример № Example No. Z Z т/р t / year R5 R5 XYN XYN ••NxR2•• Nx R2 [M+H]+ [M + H] + Метод Method G1 G1 връзка connection Р R. Ph Ph I I X X 449 449 G1 G1 G2 G2 връзка connection Р R. Ph Ph o o 461 461 G1 G1 G3 G3 връзка connection Р R. Ph Ph XT XT 476 476 G1 G1 G4 G4 връзка connection Р R. Ph Ph Ο^γ^Ν Ο ^ γ ^ Ν X X 476 476 G1 G1 G5 G5 връзка connection Р R. Pb Pb O'Y^N s O'Y ^ N s x> x> 465 465 G5 G5 G6 G6 връзка connection Р R. Ph Ph οΎ^Ν οΎ ^ Ν 475 475 G1 G1 G7 G7 връзка connection Р R. Ph Ph οΎ^Ν οΎ ^ Ν X X 475 475 G1 G1 G8 G8 връзка connection Р R. Cy Cy J3 J3 453 453 G8 G8 G9 G9 връзка connection Р R. Ph Ph O'Yj”' N O'Yj '' N J3 J3 447 447 G8 G8

G10 G10 Вр. Ver. Р R. Су Su OH OH 455 455 G8 G8 G11 G11 Вр- Vr- Р R. Ph Ph ΰ/γχ Ν OHΰ / γ χ Ν OH 449 449 G8 G8 G12 G12 Вр. Ver. Р R. Су Su X X 483 483 G5,G8 G5, G8 G13 G13 Вр- Vr- Р R. Ph Ph ozY\ OHo z Y \ OH X X 477 477 G5,G8 G5, G8 G14 G14 Вр. Ver. Р R. Су Su 'Ί? 'Ί? 482 482 G8 G8 G15 G15 Вр. Ver. Р R. Ph Ph O/\/4N OHO / \ / 4 N OH XX XX 476 476 G8 G8 G16 G16 Вр. Ver. Р R. Су Su ΟΧΧχ|ζΧΧΝ OHΟ ΧΧχ | ζΧΧ Ν OH 481 481 G8 G8 G17 G17 | Вр. | Ver. Р R. Су Su O^X OH O ^ X OH 481 481 G8 G8 G18 G18 Вр. Ver. Р R. Ph Ph °Г OH ° D OH X) X) 475 475 G8 G8 G19 G19 Вр. Ver. Р R. Ph Ph OH OH •O • O 475 475 G8 G8 G20 G20 Вр. Ver. Р R. Ph Ph 444 444 G8,G5 G8, G5 G21 G21 Вр. Ver. Р R. Ph Ph 'V 'V -X) -X) 461 461 G8 G8 G22 G22 Вр. Ver. Р R. Ph Ph NMej NMej 419 419 G22 G22 G23 G23 0 0 m m Ph Ph NMe2 NMe2 435 435 G22 G22 G24 G24 сн2 dream 2 Р R. Ph Ph ΝΜβ2 ΝΜβ2 433 433 G22 G22 G25 G25 Вр. Ver. Р R. Cy Cy ΝΜβ2 ΝΜβ2 425 425 G22 G22

Таблица ΗTable Η

Обхващаща съединения с обща формула (IX), подгрупа от формула (I), където А = Н и ОМе, R3 = Η, X = N; R4 = фенил, Ζ - пара заместена връзка и R5 = Ph или циклохексил (Су), Y и R2 образуват пиперазинилов пръстен между X и N.Comprising compounds of general formula (IX), a subset of formula (I), wherein A = H and OMe, R3 = Η, X = N; R4 = phenyl, Ζ is a para-substituted bond, and R5 = Ph or cyclohexyl (Cy), Y and R2 form a piperazinyl ring between X and N.

Пример № Example No. R5 R5 R1 R1 [М+Н]+ [M + H] + Метод Method Н1 H1 Су Su Ме Me 408 408 Н1 H1 Н2 H2 Су Su Et Et 436 436 Н1 H1 НЗ NZ Су Su iPr iPr 422 422 Н1 H1

Активността на съединенията, използвани в това изобретение, може да бъде оценена чрез анализи на конкурентно свързване към 11СВу рецептори, както следва:The activity of the compounds used in this invention can be evaluated by competitive binding assays to 11CBy receptors as follows:

Изследвания на радиолигандно свързванеRadioligand binding studies

Изследванията на радиолигандното свързване бяха проведени на добре промити мембрани от НЕК293 клетки, стабилно експресиращи 11СВу рецептори. Мембраните (5 - 15 mg протеин) бяха инкубирани със [1251]хормон, концентриращ меланин (0.22 пМ) (придобит от NEN) в присъствието и отсъствието на конкуриращи изследвани съединения за 45 min при 37 °C в буфер (pH 7.4), съдържащ 50 mM Tris и 0.2 % BSA. Не-специфичното свързване бе определено като се използва 0.1 mM хормон, концентриращ меланин (придобит от Bachem). Изследваните съединения бяха прибавени при концентрации между 10 М и 10 рМ в 10 концентрационни етапа. След инкубирането, реакцията бе прекъсната чрез филтруване през GF/В филтри и промита с 4 х 1 ml ледено-студен 50 mM Tris буфер. Прибавен бе Microscint 20 (Packard) към филтрите и радиоактивността бе измерена като се използва устройство Packard TopCount.Radioligand binding assays were performed on well-washed membranes of HEK293 cells stably expressing 11CBy receptors. Membranes (5 - 15 mg protein) were incubated with [1251] melanin concentrating hormone (0.22 nM) (obtained from NEN) in the presence and absence of competing test compounds for 45 min at 37 ° C in buffer (pH 7.4) containing 50 mM Tris and 0.2% BSA. Non-specific binding was determined using 0.1 mM melanin concentrating hormone (obtained from Bachem). The test compounds were added at concentrations between 10 M and 10 pM in 10 concentration steps. After incubation, the reaction was quenched by filtration through GF / B filters and washed with 4 x 1 ml ice-cold 50 mM Tris buffer. Microscint 20 (Packard) was added to the filters and the radioactivity was measured using a Packard TopCount device.

Свързаната cpm в присъствието на изследвано съединение бе изразена като дроб от свързаната срт в отсъствието на изследвано съединение и нанесена на графика срещу концентрацията на съединение. От нея бе определена IC50, от която бе изчислена pKi.Bound cpm in the presence of test compound was expressed as a fraction of bound cpm in the absence of test compound and plotted against compound concentration. It determined the IC50 from which pKi was calculated.

Най-ефикасните съединения от настоящото изобретение имат pKi стойности в обхвата от 7.1 до 7.8 Например:The most effective compounds of the present invention have pKi values in the range of 7.1 to 7.8 For example:

Пример An example обхват на pKi range of pKi А48 A48 7.5-7.8 7.5-7.8 В2 B2 7.1 -7.4 7.1 -7.4 С8 C8 7.1 -7.4 7.1 -7.4 D15 D15 7.5-7.8 7.5-7.8 Е9 E9 7.5-7.8 7.5-7.8 F4 F4 7.1-7.4 7.1-7.4 G1 G1 7.1-7.4 7.1-7.4 Н1 H1 7.1-7.4 7.1-7.4

Claims (11)

1. Метод за лечение на Заболяванията, който се състои в прилагане на бозайник, страдащ от едно или повече от Заболяванията, на ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол или солват, в която:A method for treating Diseases comprising administering to a mammal suffering from one or more of the Diseases an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in which: всеки А е независимо водород, С^валкилова евентуално заместена с хидроксил, С^алкокси, С^балкенилова или С^вацилна група или халогенен атом или хидроксил, CN или CF3 група;each A is independently hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted by hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkenyl or C 1-4 alkyl group or halogen atom or hydroxyl, CN or CF 3 group; R3 е водород, метил или етил;R3 is hydrogen, methyl or ethyl; R4 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен;R4 is an optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring; Z е 0 или S атом, или NH или СН2 група, или единична връзка, при 3-тата или 4-та позиция на R4 спрямо карбонилната група;Z is O or S atom, or NH or CH 2 group or single bond, at the 3 or 4 position of R 4 with respect to the carbonyl group; R5 е по избор заместен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен, или евентуално заместен, наситен или ненаситен, карбоциклен или хетероциклен пръстен;R5 is an optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, or optionally substituted, saturated or unsaturated, carbocyclic or heterocyclic ring; R1 / и Q е -x-Y-N \R1 / and Q is -x-Y-N \ R2 (a) където X е О или S атом;R2 (a) wherein X is an O or S atom; Y е линейна или разклонена С2.4алкиленова група, евентуално заместена с хидроксилна група, или е С5.6циклоалкиленова група,Y is linear or branched C 2 . 4 alkylene group optionally substituted by hydroxyl group or is C 5 . 6 cycloalkylene group, R1 и R2 са независимо линейна или разклонена С^балкилова, фенилС^ балкилова група; или (b) където X е О или S атом;R1 and R2 are independently linear or branched C ^ balkilova, phenylC ^ alkyl group; or (b) wherein X is an O or S atom; Y е линейна или разклонена С2.4алкиленова група, евентуално заместена с хидроксилна група,Y is linear or branched C 2 . 4 alkylene group optionally substituted by hydroxyl group, R1 и R2 са свързани до образуване на 5, 6 или 7-членен пръстен по избор съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от О, S или N, където N или С пръстенни атоми са по избор заместени с Ra, -CO-Ra, -CO-NH-Ra, или CO-O-Ra, където Ra е линейна или разклонена С^алкилова или арилна група; и 5, 6 или 7-членният пръстен е евентуално кондензиран към по избор заместен бензенов пръстен, или пръстенен атом от 5, 6 или 7- членният пръстен е евентуално свързан чрез единична връзка или метиленова група към Y; или (c) където X е О или S атом,R 1 and R 2 are bonded to form a 5, 6 or 7 membered ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from O, S or N, where N or C ring atoms are optionally substituted by Ra, -CO-Ra , -CO-NH-Ra, or CO-O-Ra, wherein Ra is a linear or branched C 1-6 alkyl or aryl group; and the 5, 6 or 7 membered ring is optionally fused to an optionally substituted benzene ring, or a ring atom of the 5, 6 or 7 membered ring is optionally attached via a single bond or methylene group to Y; or (c) where X is an O or S atom, Y е С2.4алкиленова група, R1 е С2.4алкиленова група свързана към Y до образуване на 5 или 6 членен пръстен и R2 е линейна или разклонена 6алкилова група; или (d) където X е N атом,Y is C 2 . 4 alkylene group, R 1 is C 2 . A 4 alkylene group attached to Y to form a 5 or 6 membered ring and R2 is a linear or branched 6 alkyl group; or (d) where X is an N atom, Y е С2.4алкиленова група, R1 е С2.4алкиленова група свързана към X до образуване на 5 или 6 членен пръстен и R2 е линейна или разклонена 6алкилова група.Y is C 2 . 4 alkylene group, R 1 is C 2 . A 4 alkylene group attached to X to form a 5 or 6 membered ring and R2 is a linear or branched 6 alkyl group. 2. Съединение с формула (I), както е дефинирано в претенция 1 или негова сол или сол ват, в което R3 е метил или етил.A compound of formula (I) as defined in claim 1 or a salt or solvate thereof, wherein R 3 is methyl or ethyl. 3. Съединение съгласно претенция 2, което е всяко едно от съединенията, изложени в Таблица Е тук.The compound of claim 2, which is any one of the compounds set forth in Table E herein. 4. Съединение с формула (I) както е дефинирано в претенция 1 или негова сол или солват, с изключение на съединенията: /У-[4-[2-[бис(1 -метилетил)амино]етокси]-2-флуорофенил]-[1,1 '-бифенил]-4карбоксамид, /У-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]фенил]-[1,Г-бифенил]-4карбоксамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина,A compound of formula (I) as defined in claim 1 or a salt or solvate thereof, with the exception of the compounds: N- [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] ethoxy] -2-fluorophenyl] - [1,1'-biphenyl] -4carboxamide, N- [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] ethoxy] phenyl] - [1,1'-biphenyl] -4carboxamide, [4- (2 biphenyl-4-carboxylic acid-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide, Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамидN- [4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy-benzamide, N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy-benzamide, N / - [ 4- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide Д/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide, 4-циклохексил-/\/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl- N - [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, 4-циклохексил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, 4-бензил-/\/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-benzyl- N - [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, 4-бензил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4-карбоксилна киселина.4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide 4-benzyl-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, and [ 4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid 4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -amide. 5. Процес за получаването на съединение с формула (I), или негова сол или солват, както е дефинирано в претенция 2, който процес включва взаимодействието на съединение с формула (X)A process for the preparation of a compound of formula (I), or a salt or solvate thereof, as defined in claim 2, which process involves the reaction of a compound of formula (X) R5-Z-R4-COL (X) където R5, Z, и R4 са, както са дефинирани за формула (I) в претенция 1, и L е отцепваща се група, със съединение с формула (XI) където Q и А са, както са дефинирани във формула (I) в претенция 1 и R3 е метил или етил.R5-Z-R4-COL (X) wherein R5, Z, and R4 are as defined for formula (I) in claim 1, and L is a leaving group, with a compound of formula (XI) wherein Q and A are as defined in formula (I) in claim 1 and R3 is methyl or ethyl. 6. Процес за получаването на съединение с формула (I), или негова сол или солват, както е дефинирано в претенция 1, който процес включва взаимодействието на съединение с формула (X), където R5, Z и R4 са, както са дефинирани за формула (I) в претенция 1, със съединение с формула (XI), в която Q, А, и R3 са, както са дефинирани в претенция 1, с ограничението, че процес за получаването на: Л/-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]-2-флуорофенил]-[1,1'-бифенил]-4карбоксамид, /\/-[4-[2-[бис(1-метилетил)амино]етокси]фенил]-[1,Г-бифенил]-4карбоксамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на бифенил-4-карбоксилна киселина, /\/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, А/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-4-фенокси-бензамид, /У-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид, Л/-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-3-фенокси-бензамид,A process for the preparation of a compound of formula (I), or a salt or solvate thereof, as defined in claim 1, which process involves the reaction of a compound of formula (X) wherein R 5, Z and R 4 are as defined for formula (I) in claim 1, with a compound of formula (XI) in which Q, A, and R 3 are as defined in claim 1, with the restriction that the process for preparing: L / - [4- [2 - [bis (1-methylethyl) amino] ethoxy] -2-fluorophenyl] - [1,1'-biphenyl] -4carboxamide, N - [4- [2- [bis (1-methylethyl) amino] ethoxy] phenyl] - [1,1'-biphenyl] -4carboxamide, [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -a biphenyl-4-carboxylic acid, N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -4-phenoxy-benzamide, N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] - 4-Phenoxy-benzamide, N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy-benzamide, N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -3-phenoxy- benzamide, 4-циклохексил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl-N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, 4-циклохексил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-cyclohexyl-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, 4-бензил-Л/-[4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-бензамид,4-Benzyl-N- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, 4-бензил-М-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-бензамид, [4-(2-диизопропиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4карбоксилна киселина, и [4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-амид на 4’-етил-бифенил-4-карбоксилна киселина е изключен.4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -phenyl] -amide 4-benzyl-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -benzamide, and [ 4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid 4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -amide is excluded. 7. Фармацевтичен състав за използване в лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията, който съдържа съединение от това изобретение, или негова фармацевтично приемлива сол или солват, и фармацевтично приемлив носител.A pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prophylaxis of one or more of the Diseases comprising a compound of this invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 8. Метод за лечение и/или профилактика на едно или повече от Заболяванията, състоящ се в прилагането на страдащия, нуждаещ се от това, на ефективно или профилактично количество от съединение от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол или солват.8. A method of treating and / or preventing one or more of the Diseases comprising administering to a sufferer in need thereof an effective or prophylactic amount of a compound of this invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 9. Използване на съединение от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол или солват, за производството на лекарствено средство за лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията.Use of a compound of this invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the Diseases. 10. Използване на ново съединение от това изобретение или на негова фармацевтично приемлива сол или солват, като терапевтично средство, по-специално за лечението и/или профилактиката на едно или повече от Заболяванията.Use of a new compound of this invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as a therapeutic agent, in particular for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the Diseases. 11. Метод за лечение на диабет, голяма депресия, маниакална депресия, мъчително безпокойство, шизофрения и разстройства на съня, в човек или бозайници не-хора, който метод се състои в прилагането на терапевтично ефективно количество от антагонист на човешкия 11СВу рецептор.11. A method of treating diabetes, major depression, manic depression, excruciating anxiety, schizophrenia and sleep disorders, in human or non-human mammals, which method comprises administering a therapeutically effective amount of a human 11CBu receptor antagonist.
BG107510A 2000-07-31 2003-01-30 CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTAGONISTS OF A HUMAN 11CBy RECEPTOR BG107510A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0018758.3A GB0018758D0 (en) 2000-07-31 2000-07-31 Novel use and compunds
GB0112544A GB0112544D0 (en) 2001-05-23 2001-05-23 Novel use and compounds
PCT/EP2001/008637 WO2002010146A1 (en) 2000-07-31 2001-07-26 Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107510A true BG107510A (en) 2003-09-30

Family

ID=26244767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107510A BG107510A (en) 2000-07-31 2003-01-30 CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTAGONISTS OF A HUMAN 11CBy RECEPTOR

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1305304A1 (en)
JP (1) JP2004505070A (en)
KR (1) KR20030059084A (en)
CN (1) CN1444573A (en)
AP (1) AP2003002720A0 (en)
AU (1) AU2001278508A1 (en)
BG (1) BG107510A (en)
BR (1) BR0112856A (en)
CA (1) CA2417638A1 (en)
CZ (1) CZ2003297A3 (en)
EA (1) EA200300064A1 (en)
HU (1) HUP0302966A2 (en)
IL (1) IL153645A0 (en)
MA (1) MA25829A1 (en)
MX (1) MXPA03000923A (en)
NO (1) NO20030471L (en)
OA (1) OA12346A (en)
PL (1) PL365183A1 (en)
SK (1) SK1142003A3 (en)
WO (1) WO2002010146A1 (en)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003222648A1 (en) 2002-05-13 2003-12-02 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
DE10233817A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DK1618092T3 (en) * 2003-05-01 2011-01-31 Bristol Myers Squibb Co Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
PL1651612T3 (en) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd 3,4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7037927B2 (en) 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
CN1950332A (en) * 2004-03-02 2007-04-18 神经能质公司 Heteroalkyl-substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
DE102004010893A1 (en) * 2004-03-06 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New β-ketoamide compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102004039789A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted polycyclic amines, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (en) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd PIPERIDIN ADDITION SALTS 4-IL-ACID AMID 4- (2,6-DICLORO-BENZOILAMINO) 1H-PIRAZOL-3-CARBOXILICO.
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
KR20080094699A (en) 2006-02-15 2008-10-23 사노피-아벤티스 Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
TWI417100B (en) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
PE20091928A1 (en) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co HAVE HYDROXYSUSTITUTED PYRIMIDINES AS NON-BASIC MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR-1 ANTAGONISTS
SA109300358B1 (en) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي Isoindolone Metabotropic Glutamate receptor Potentiators
AR072297A1 (en) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag DERIVATIVES OF INDOL-2-IL-PIRIDIN-3-ILO, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES THEM AND ITS USE IN MEDICINES FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY THE SYNTHESIS ALDOSTERONE.
US8338367B2 (en) 2008-10-15 2012-12-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fused heteroaryl diamide compounds useful as MMP-13 inhibitors
JP5529876B2 (en) 2008-10-17 2014-06-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Heteroaryl-substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors
AR075401A1 (en) 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis SUBSTITUTED INDANS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USE OF THE SAME AS A MEDICINAL PRODUCT
UY32443A (en) 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis NEW TETRAHYDRONAFTALENES, PROCESSES FOR THE PREPARATION AND USE OF THE SAME AS A MEDICINAL PRODUCT.
EP2819993B1 (en) 2012-03-01 2020-09-02 University Of Cincinnati Ros-activated compounds as selective anti-cancer therapeutics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA985542B (en) * 1997-07-03 1999-04-07 Smithkline Beecham Corp Substituted benzanilides as CCR5 receptor ligands antiinflammatory agents and antiviral agents
HUP0102752A3 (en) * 1998-07-28 2002-11-28 Smithkline Beecham Corp Substituted anilide compounds
AU2460600A (en) * 1999-02-10 2000-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2417638A1 (en) 2002-02-07
CN1444573A (en) 2003-09-24
PL365183A1 (en) 2004-12-27
SK1142003A3 (en) 2003-06-03
AU2001278508A1 (en) 2002-02-13
EP1305304A1 (en) 2003-05-02
MA25829A1 (en) 2003-07-01
EA200300064A1 (en) 2003-06-26
MXPA03000923A (en) 2003-06-09
HUP0302966A2 (en) 2003-12-29
BR0112856A (en) 2003-07-01
CZ2003297A3 (en) 2003-05-14
NO20030471D0 (en) 2003-01-30
IL153645A0 (en) 2003-07-06
JP2004505070A (en) 2004-02-19
WO2002010146A1 (en) 2002-02-07
OA12346A (en) 2004-04-13
KR20030059084A (en) 2003-07-07
AP2003002720A0 (en) 2003-06-30
NO20030471L (en) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107510A (en) CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTAGONISTS OF A HUMAN 11CBy RECEPTOR
US8389743B2 (en) Histamine-3 receptor antagonists
AU2012229172B2 (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
JP6211509B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101462891B1 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
KR20010081112A (en) Benzamide Derivatives And Their Use As APOB-100 Secretion Inhibitors
JP6183451B2 (en) 2-acylaminothiazole derivatives or salts thereof
US20040009988A1 (en) Bioisosteric bensamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
JP2007525460A (en) c-fms kinase inhibitor
MX2007013384A (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine h3 -receptor ligands.
JP6319436B2 (en) 2-acylaminothiazole derivatives or salts thereof
IE54620B1 (en) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl) pyridines
JP2011500782A (en) Novel non-peptide derivatives as bradykinin B1 antagonists
US20040063686A1 (en) Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
KR20140091041A (en) Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an so2-containing group as vanilloid receptor ligands
JP2004300133A (en) Amine derivative
JP6569678B2 (en) 2-aminothiazole derivative or salt thereof
WO2002098871A1 (en) Phenylcarboxamides and process for preparation thereof