JP2014532741A - バニロイド受容体リガンドとしての、ｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての、式（Ｑ）の置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。

Description

本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての、Ｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。

疼痛、特に神経障害性疼痛の治療は、医学において非常に重要である。有効な疼痛療法が、世界中で必要とされている。慢性および非慢性状態の疼痛の、患者に焦点を当てた標的志向型の治療（これは、患者の疼痛の成功裏かつ十分な治療を意味すると理解されたい）のための活動が緊急に必要とされていることが、適用されている鎮痛薬または侵害受容に関する基本的な研究の分野で最近現れた数多くの科学研究に記載されている。

カプサイシン受容体と称されることも多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための適切な開始点である。この受容体は、とりわけカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛の生成において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的および病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、および尿失禁などの多数のさらなる障害を治療するための適切な標的である。

バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）に対して親和性を有する化合物は例えば、ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）（特許文献１）およびＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）（特許文献２）から知られている。

ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）号 ＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）号

バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性についてだけでなく、それ自体について（効力、有効性）、匹敵するか、またはより良好な特性を有するさらなる化合物が必要とされている。

したがって、化合物の代謝安定性、水性媒体への溶解性、または透過性を改善することが、有利であり得る。これらの因子は、経口生物学的利用能において有益効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学的）プロファイルを変え得；このことによって例えば、より有益な有効期間がもたらされ得る。

医薬組成物の摂取および排出に関与するトランスポーター分子との相互作用が弱いか、または存在しないことも、医薬組成物の生物学的利用能の改善および最大でも僅かな相互作用の現れとみなし得る。さらに、そのような試験結果によって、医薬組成物の相互作用が最大でも僅かであるか、または全くないことが予測され得ることも示唆されるように、医薬組成物の分解および排出に関与する酵素との相互作用も、可能な限り僅かであるべきである。

したがって、本発明の目的は、好ましくは先行技術の化合物を超える利点を有する新規な化合物を提供することであった。化合物は、医薬組成物において、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を治療および／または予防するための医薬組成物において、薬理学的活性成分として特に適しているべきである。

この目的は、本明細書に記載されている主題によって達成される。

下記に示されているとおりの一般式（Ｑ）の置換化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して抜群の親和性を示し、したがって、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために特に適していることが意外にも見出された。

ＶＲ１−受容体に関するその活性に加えて、１つまたは複数の追加の有利な特性、例えば、適切な効力、適切な有効性、体温および／または熱疼痛閾値の上昇がないこと；水性媒体などの生物学的関連媒体における、特に、緩衝液系においてなどの生理学的に許容可能なｐＨ値の水性媒体における、例えば、リン酸塩緩衝液系における適切な溶解性；適切な代謝安定性および多様性（例えば、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素などの肝酵素の酸化能力に対する十分な安定性、およびこれらの酵素を介しての代謝による排泄に関する十分な多様性）などを示す、下記で示すとおりの一般式（Ｑ）の置換化合物が特に適している。

したがって、本発明は、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩および／または生理学的に許容可能なその溶媒和物の形態である、一般式（Ｑ）の置換化合物に関する

［式中、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦＨ_２、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択され（ここで、Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に非置換である）、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、非置換のＣ_１〜４アルキル、または非置換のＣ_３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＯ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に非置換である）、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ_３）を示し、
ｐは、０または１を示し、
Ｒ^１１５は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ_３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で非置換もしくは一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｂは、Ｃ（Ｒ^１１６ａ）（Ｒ^１１６ｂ）を示し（ここで、
Ｒ^１１６ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１６ａはＯＨを示し得ないか、または
Ｒ^１１６ａおよびＲ^１１６ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成している（ここで、ヘテロシクリルの少なくとも１個の環員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される））、または
Ｂは、Ｃ（Ｒ^１１６ｃ）（Ｒ^１１６ｄ）−Ｃ（Ｒ^１１７ａ）（Ｒ^１１７ｂ）を示す（ここで、
Ｒ^１１６ｃは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｄは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、または
Ｒ^１１６ｃおよびＲ^１１６ｄは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成しており（ここで、ヘテロシクリルの少なくとも１個の環員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される）、
Ｒ^１１７ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１７ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１７ａはＯＨを示し得ないか、または
または
Ｒ^１１７ａおよびＲ^１１７ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル（このヘテロシクリルの少なくとも１個の環員はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される）を形成している］。

用語「単一の立体異性体」は好ましくは、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を意味する。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味では、ラセミ化合物ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を意味する。

用語「生理学的に許容可能な塩」は好ましくは、本発明の意味では、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。

少なくとも１個の本発明による化合物と、少なくとも１個の生理学的に許容可能な酸との生理学的に許容可能な塩は好ましくは、本発明の意味では、少なくとも１個の本発明による化合物と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容可能な少なくとも１個の無機酸または有機酸との塩を指す。生理学的に許容可能な酸の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。したがって、塩酸塩およびクエン酸塩が、特に好ましい塩である。

少なくとも１個の本発明による化合物と、少なくとも１個の生理学的に許容可能な塩基との生理学的に許容可能な塩は好ましくは、本発明の意味では、アニオンとしての少なくとも１個の本発明による化合物と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容可能な少なくとも１個の好ましくは無機カチオンとの塩を指す。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が特に好ましいが、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒが分枝または非分枝Ｃ_１〜４アルキル残基を表すアンモニウム塩［ＮＨ_ｘＲ_４−ｘ］^＋も好ましく、特に（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩が好ましい。

用語「アルキル」、「Ｃ_１〜６アルキル」、および「Ｃ_１〜４アルキル」は好ましくは、本発明の意味では、個々に分枝または非分枝であってよく、かつ非置換であってよいか、または一置換もしくは多置換、例えば一置換、二置換、もしくは三置換されていてよく、かつ１〜６個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子、または１〜４個、すなわち、１、２、３、もしくは４個の炭素原子を個々に含有してよい非環式飽和の脂肪族炭化水素残基を含む、すなわち、Ｃ_１〜６脂肪族残基およびＣ_１〜４脂肪族残基、すなわち、Ｃ_１〜６アルカニル、さらにはＣ_１〜４アルカニルを含む。好ましいＣ_１〜６アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。好ましいＣ_１〜４アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される。

用語「アルキル」、「Ｃ_１〜６アルキル」、および「Ｃ_１〜４アルキル」に関係して、用語「一置換」、または二置換もしくは三置換などの「多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、少なくとも１個の置換基による１個または複数の水素原子のそれぞれ互いに独立した単一の置換または複数の置換、例えば二置換もしくは三置換を指す。二置換または三置換の残基および基などの多置換の残基および基に関する、二置換または三置換などの用語「多置換」には、異なる原子上または同じ原子でのこれらの残基および基の多置換、例えば、ＣＦ_３もしくはＣＨ_２ＣＦ_３の場合においてのように、同じ炭素原子上での、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨＣｌ_２の場合においてのように、様々な点での三置換が包含される。同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して、複数の置換を実施することができる。

用語「シクロアルキル」および「Ｃ_３〜６シクロアルキル」は好ましくは、本発明のこの目的のためには、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族（脂環式）炭化水素、すなわち、非置換の炭化水素が飽和しているＣ_３〜６−脂環式残基を意味する。シクロアルキルは、シクロアルキル残基の任意の望ましく可能な環員を介して、個々の上位一般構造に結合していてよい。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、より好ましくはシクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。特に好ましいシクロアルキルは、シクロプロピルである。

用語「ヘテロシクリル」および「３員〜６員のヘテロシクリル」は好ましくは、本発明の意味では、３〜６環員、すなわち３、４、５、または６環員を有する脂肪族飽和の（ただし、芳香族ではない）ヘテロシクロアルキルを含み、すなわち、本発明によるヘテロシクリルは、少なくとも１個の、適切ならば、さらには２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜８アルキル）、好ましくはＯからなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられている３員〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、これらの環員は非置換である。したがって、ヘテロシクリルは、ヘテロ脂環式残基である。ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル残基の任意の望ましく可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルを含む基からのヘテロシクリル残基が好ましい。特に好ましいのは、オキシラニルおよびオキセタニルであり、最も好ましいのは、オキセタニルである。

本発明の範囲内において、式中で使用される記号：

は、個々の上位一般構造への、対応する残基の連結を示している。

本発明による化合物の好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

好ましくは
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

より好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

なおより好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

いっそうより好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

特に、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

なおより特に好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３のうちの少なくとも１個は、≠Ｈである。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３のうちの１個または２個、好ましくはＲ^１０２および／またはＲ^１０３は、Ｈを示す。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３のうちの１個は、Ｈを表し、好ましくはＲ^１０３は、Ｈを表す。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１およびＲ^１０２は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０１およびＲ^１０２は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

本発明による化合物のまだ別の好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

本発明による化合物のいっそう別の好ましい実施形態では、
Ｒ^１０２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０１およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０１およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

本発明による別の特に好ましい実施形態では、部分構造（ＱＳ２）は：

以下からなる群から選択される：

なおより特に好ましくは、部分構造（ＱＳ２）は：

以下からなる群から選択される：

最も好ましくは、部分構造（ＱＳ２）は：

以下からなる群から選択され：

好ましくは、以下からなる群から選択される。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表す。

好ましくは、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルを表す。

より好ましくは、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表す。

本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、Ｒ^２はＣＦ_３を表す。

本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、Ｒ^２はｔｅｒｔ．−ブチルを表す。

本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、Ｒ^２はシクロプロピルを表す。

本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

好ましくは、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

より好ましくは、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

なおより好ましくは、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択される。

本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態では、Ｒ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１個は、≠Ｈである。

本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ^９はＨを示す。

本発明による化合物のまだ別の好ましい実施形態では、
Ｒ^７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^９はＨを表す。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ａは、ＮまたはＣ（ＣＨ_３）を示す。

本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、ＡはＮを示す。

本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、ＡはＣ（ＣＨ_３）を示す。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、部分構造（ＱＳ１）は：

（ａ）部分構造（ＰＱ１）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を表し、
Ｒ^１１６ａは、Ｈ、ＣＨ_３，ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１６ａはＯＨを示し得ないか、または
Ｒ^１１６ａおよびＲ^１１６ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成している（ここで、そのヘテロシリクリルの少なくとも１個の環員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択され、好ましくは、そのヘテロシクリルの１個の環員はＯである）］、または
（ｂ）部分構造（ＰＱ２）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を表し、
Ｒ^１１６ｃは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｄは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１１６ｃおよびＲ^１１６ｄは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成しており（ここで、そのヘテロシリクリルの少なくとも１個の環員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択され、好ましくは、そのヘテロシクリルの１個の環員はＯである）、
Ｒ^１１７ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１７ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１７ａはＯＨを示し得ないか、または
Ｒ^１１７ａおよびＲ^１１７ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成しており（ここで、そのヘテロシリクリルの少なくとも１個の環員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択され、好ましくは、そのヘテロシクリルの１個の環員はＯである）］、
またはｐが０である場合、
（ｃ）ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、もしくは部分構造（ＰＱ３）、好ましくは部分構造（ＰＱ３）

［式中、
ｖは、０または１を示し、
ｗは、０または１を示し、
Ｒ^１１８ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１８ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１１９ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１９ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１２０ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１２０ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１２１は、ＨまたはＣＨ_３を表すが、
ただし、Ｒ^１２１がＨを表す場合、Ｒ^１２０ａはＯＨを示し得ない］
を表す。

好ましくは、
部分構造（ＱＳ１）は、

（ａ）部分構造（ＰＱ１）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨを表し、
Ｒ^１１６ａは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１６ａはＯＨを示し得ないか、または
Ｒ^１１６ａおよびＲ^１１６ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、およびオキセタニルからなる群から選択される非置換部分を形成している］、または
（ｂ）部分構造（ＰＱ２）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を表し、
Ｒ^１１６ｃは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｄは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１７ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１７ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１７ａはＯＨを示し得ない］、
またはｐが０である場合、
（ｃ）部分構造（ＰＱ３）

［式中、
ｖは、０または１を示し、
ｗは、０または１を示し、
Ｒ^１１８ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１８ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１１９ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１９ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１２０ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１２０ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１２１は、ＨまたはＣＨ_３を表すが、
ただし、Ｒ^１２１がＨを表す場合、Ｒ^１２０ａはＯＨを示し得ない］を表す。

より好ましくは、
部分構造（ＱＳ１）は、

（ａ）部分構造（ＰＱ１）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを表し、
Ｒ^１１６ａは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１６ａはＯＨを示し得ないか、または
Ｒ^１１６ａおよびＲ^１１６ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、およびオキセタニルからなる群から選択される非置換部分を形成している］、または
（ｂ）部分構造（ＰＱ２）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを表し、
Ｒ^１１６ｃは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｄは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１７ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１７ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１７ａはＯＨを示し得ない］、
またはｐが０である場合、
（ｃ）部分構造（ＰＱ３）

［式中、
ｖは、０または１を示し、
ｗは、０または１を示し、
Ｒ^１１８ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１８ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１１９ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１９ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１２０ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１２０ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１２１は、ＨまたはＣＨ_３を表すが、
ただし、Ｒ^１２１がＨを表す場合、Ｒ^１２０ａはＯＨを示し得ない］を表す。

さらにより好ましくは、
部分構造（ＱＳ１）は、

（ａ）部分構造（ＰＱ１）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、好ましくはＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを表し、
Ｒ^１１６ａは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１６ａはＯＨを示し得ないか、または
Ｒ^１１６ａおよびＲ^１１６ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のシクロプロピルまたは非置換のオキセタニルを形成している］、または
（ｂ）部分構造（ＰＱ２）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、好ましくはＨを表し、
Ｒ^１１６ｃは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１６ｄは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１７ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１７ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１７ａはＯＨを示し得ない］、
またはｐが０である場合、
（ｃ）部分構造（ＰＱ３）

［式中、
ｖは、０または１を示し、
ｗは、０または１を示し、
Ｒ^１１８ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１８ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１１９ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１９ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１２０ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１２０ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１２１は、Ｈを表すが、
ただし、Ｒ^１２１がＨを表す場合、Ｒ^１２０ａはＯＨを示し得ない］を表す。

さらにより好ましくは、
部分構造（ＱＳ１）は、

（ａ）部分構造（ＰＱ１−１）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、好ましくはＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを表す］、または
（ｂ）部分構造（ＰＱ２−１）

［式中、
Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、好ましくはＨを表す］、
またはｐが０である場合、
（ｃ）部分構造（ＰＱ３−１）

［式中、
ｖは、０または１を示し、
ｗは、０または１を示し、
Ｒ^１１９ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^１１９ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択される］を表す。

特に、部分構造（ＱＳ１）が、

（ａ）部分構造（ＰＱ１−２）または部分構造（ＰＱ１−３）

（ｂ）部分構造（ＰＱ２−１）

またはｐが０である場合、
（ｃ）部分構造（ＰＱ３−２）

［式中、
ｗは１を示し、かつＲ^１１９ａはＯＨを表すか、または
ｗは０を示す］を表す。

本発明の特に好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
好ましくは、ここで、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３のうちの少なくとも１個は、≠Ｈであり、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
好ましくは、ここで、Ｒ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１個は、≠Ｈであり、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ_３）を示し、
部分構造（ＱＳ１）は：

（ａ）ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
（ｂ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または
（ｃ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＯ−ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨを表す。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｑ０−ａ）および／または（Ｑ０−ｂ）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｑ１−ａ）、（Ｑ１−ａ−１）および／または（Ｑ１−ａ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

さらに、一般式（Ｑ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｑ１−ｂ）、（Ｑ１−ｂ−１）、および／または（Ｑ１−ｂ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

加えて、一般式（Ｑ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｑ１−ｃ）、（Ｑ１−ｃ−１）、および／または（Ｑ１−ｃ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態は、一般式（Ｑ１−ｄ）、（Ｑ１−ｄ−１）および／または（Ｑ１−ｄ−２）を有する。

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｑ２−ａ）、（Ｑ２−ａ−１）および／または（Ｑ２−ａ−２）を有する。

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

さらに、一般式（Ｑ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｑ２−ｂ）、（Ｑ２−ｂ−１）および／または（Ｑ２−ｂ−２）を有する。

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態は、一般式（Ｑ２−ｃ）、（Ｑ２−ｃ−１）、および／または（Ｑ２−ｃ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｑ３−ａ）、（Ｑ３−ａ−１）、および／または（Ｑ３−ａ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

さらに、一般式（Ｑ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｑ３−ｂ）、（Ｑ３−ｂ−１）、および／または（Ｑ３−ｂ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

さらに、一般式（Ｑ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｑ３−ｃ）、（Ｑ３−ｃ−１）、および／または（Ｑ３−ｃ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態は、一般式（Ｑ３−ｄ）、（Ｑ３−ｄ−１）、および／または（Ｑ３−ｄ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物のなおさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｑ３−ｅ）、（Ｑ３−ｅ−１）、および／または（Ｑ３−ｅ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｑ）の本発明による化合物の特に好ましい実施形態は、一般式（Ｑ１−ｃ）、（Ｑ１−ｃ−１）、（Ｑ１−ｃ−２）、（Ｑ１−ｄ）、（Ｑ１−ｄ−１）、（Ｑ１−ｄ−２）、（Ｑ３−ｄ）、（Ｑ３−ｄ−１）、（Ｑ３−ｄ−２）（Ｑ３−ｅ）、（Ｑ３−ｅ−１）、および／または（Ｑ３−ｅ−２）を有し、ここで、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。

本発明の特に好ましい実施形態では、一般式（Ｑ）、（Ｑ０−ａ）、（Ｑ０−ｂ）、（Ｑ１−ａ）、（Ｑ１−ａ−１）、（Ｑ１−ａ−２）、（Ｑ１−ｂ）、（Ｑ１−ｂ−１）、（Ｑ１−ｂ−２）、（Ｑ１−ｃ）、（Ｑ１−ｃ−１）、（Ｑ１−ｃ−２）、（Ｑ１−ｄ）、（Ｑ１−ｄ−１）、（Ｑ１−ｄ−２）、（Ｑ２−ａ）、（Ｑ２−ａ−１）、（Ｑ２−ａ−２）、（Ｑ２−ｂ）、（Ｑ２−ｂ−１）、（Ｑ２−ｂ−２）、（Ｑ２−ｃ）、（Ｑ２−ｃ−１）、（Ｑ２−ｃ−２）、（Ｑ３−ａ）、（Ｑ３−ａ−１）、（Ｑ３−ａ−２）、（Ｑ３−ｂ）、（Ｑ３−ｂ−１）、（Ｑ３−ｂ−２）、（Ｑ３−ｃ）、（Ｑ３−ｃ−１）、（Ｑ３−ｃ−２）、（Ｑ３−ｄ）、（Ｑ３−ｄ−１）、（Ｑ３−ｄ−２）、（Ｑ３−ｅ）、（Ｑ３−ｅ−１）、および／または（Ｑ３−ｅ−２）の化合物中の基Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、またはＯ−ＣＨ_３、好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌを表し（好ましくは、Ｒ^１０３がＨであり、かつＲ^１０２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、またはＯＣＨ_３を表す場合に、より好ましくは、Ｒ^１０３がＨであり、かつＲ^１０２がＨ、Ｆ、またはＣｌを表す場合に、なおより好ましくは、Ｒ^１０２およびＲ^１０３が両方とも、Ｈを表す場合に）、残りの個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。

本発明のさらに特に好ましい実施形態では、一般式（Ｑ１−ｂ）、（Ｑ１−ｂ−１）、および／または（Ｑ１−ｂ−２）の化合物において、
Ａは、ＮまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＣＨ_３を示し、
Ｒ^１０２は、ＨまたはＦを示し、
Ｒ^１０３は、Ｈを示し、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ^７は、ＨまたはＦを示し、
Ｒ^９は、Ｈを表し、
Ｒ^１１５は、ＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを示す。

本発明のさらに特に好ましい実施形態では、一般式（Ｑ３−ｂ）、（Ｑ３−ｂ−１）、および／または（Ｑ３−ｂ−２）の化合物において、
Ａは、ＮまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、
Ｒ^１０１は、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ_３を示し、
Ｒ^１０２は、ＨまたはＦを示し、
Ｒ^１０３は、Ｈを示し、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ^７は、ＨまたはＦを示し、
Ｒ^９は、Ｈを表し、
Ｒ^１１９ａは、ＨまたはＯＨを示し、
Ｒ^１１９ｂは、Ｈを示し、
ｖは、０または１を示し、
ｗは、０または１を示し、
Ｒ^１２１は、Ｈを示す。

特に好ましいのは、場合によって、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である下記の群からの本発明による化合物である：
Ａ１ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ａ２ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ａ３ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ａ４ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ａ５ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ａ６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ａ７ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ａ８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−尿素；
Ａ９ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ａ１０ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ａ１１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
Ａ１２ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
Ａ１３ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−尿素；
Ａ１４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−尿素；
Ａ１５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−尿素；
Ａ１６ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−尿素；
Ａ１７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
Ａ１８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
Ａ１９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
Ａ２０ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
Ａ２１ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ２２ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
Ａ２３ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−尿素；
Ａ２４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
Ａ２５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
Ａ２６ １−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ２７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ２８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ２９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−アセトアミド；
Ａ３０ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−アセトアミド
Ａ３１ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ３２ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ３３ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ３４ （２Ｓ）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ３５ （２Ｒ）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ３６ ２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ３７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ３８ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ３９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ４０ Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ４１ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ４２ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ４３ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ４４ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ４５ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ４６ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ４７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ４８ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ４９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ５０ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ５１ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ５２ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ５３ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ５４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ５５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ５６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｍ−トリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ５７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ５８ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ５９ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ６０ １−［［２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ６１ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ６２ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ６３ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ６４ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ６５ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ６６ １−［［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ６７ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ６８ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ６９ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（ｏ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ７０ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ７１ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（ｐ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ７２ １−［［２−（２，３−ジメチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ７３ １−［［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ７４ １−［［２−（２，５−ジメチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ７５ １−［［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ７６ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ７７ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ７８ １−［［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ７９ １−［［２−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ８０ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ８１ １−［［２−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ８２ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ８３ １−［［２−［３−（ジフルオロ−メチル）−フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ８４ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−［３−（メトキシメチル）−フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ８５ １−［［２−（３−シアノ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ８６ １−［［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ８７ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ８８ １−［［２−（２−エトキシ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ８９ １−［［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ９０ １−［［２−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ９１ １−［［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ９２ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ９３ １−［［２−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ９４ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ９５ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ９６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
Ａ９７ １−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ９８ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ９９ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１００ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１０１ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１０２ ２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１０３ ２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１０４ Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１０５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−尿素；
Ａ１０６ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−尿素；
Ａ１０７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素；
Ａ１０８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素；
Ａ１０９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素；
Ａ１１０ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素；
Ａ１１１ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１１２ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１１３ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
Ａ１１４ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１１５ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１１６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１１７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１１８ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１１９ （２Ｓ）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１２０ （２Ｒ）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１２１ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１２２ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１２３ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１２４ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１２５ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１２６ Ｎ−［［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１２７ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１２８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１２９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１３０ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１３１ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ１３２ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１３３ １−［［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１３４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１３５ １−［［２−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１３６ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１３７ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１３８ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１３９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１４０ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１４１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−尿素；
Ａ１４２ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ１４３ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ１４４ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ａ１４５ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１４６ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１４７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１４８ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ａ１４９ ２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ａ１５０ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
Ａ１５１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
Ａ１５２ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素；
Ａ１５３ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素；
Ａ１５４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素；
Ａ１５５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素；
Ａ１５６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素；
Ａ１５７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素；
Ａ１５８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素；および
Ａ１５９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素。

さらに、ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、なおより好ましくは７５ｎＭ未満、加えて好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０％の置き換えを惹起する本発明による化合物を好ましいとすることができる。

プロセスにおいて、Ｃａ^２＋流入を、Ｃａ^２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で、本明細書に後記されているとおりに定量化する。

本発明による置換化合物ならびに対応する立体異性体ならびにまた個々の対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は、毒物学的に安全であり、したがって、医薬組成物中において医薬活性成分として適している。

したがって本発明は、それぞれの場合に、適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または各々、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の本発明による化合物と、また適切ならば１種または複数の薬学的に相容性の補助剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。

これらの本発明による医薬組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するために、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するために、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するために適しており、すなわちこれらは、アゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。

同様に、本発明による医薬組成物は好ましくは、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために適している。

本発明による医薬組成物は、成人ならびに幼児および乳児を包含する子供に投与するために適している。

本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体医薬形態として、例えば、注射用液剤、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在してよく、適切ならば、錠剤に圧縮するか、カプセル剤にデカントするか、または液体に懸濁することができ、また、その量で投与することができる。

適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または適切ならば、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の本発明による置換化合物に加えて、本発明による医薬組成物は従来どおり、例えば、賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、発泡剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に相容性の医薬補助剤を含有する。

使用される生理学的に相容性の補助剤、またその量の選択は、その医薬組成物が、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸で、または例えば皮膚、粘膜、および眼の感染症に局所で適用されることが予定されているかに左右される。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は好ましくは、経口適用に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、また噴霧剤は好ましくは、非経口、局所、および吸入適用に適している。皮膚浸透を促進する作用物質が適切ならば加えられている、リポジトリ中に溶解された形態か、またはプラスター剤での本発明による医薬組成物中で使用される本発明による置換化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤形態は、個々の本発明による置換化合物を、遅延手法でも放出し得る。

例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ７６〜９３に記載されているような当技術分野で知られている従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて、本発明による医薬組成物を調製する。対応する記載は、参照によって本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。個々の上記で示した一般式Ｉの本発明による置換化合物の、患者に投与される量は様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、また適用の種類、適応症、および障害の重症度に左右される。通常、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のそのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇを適用する。

本発明による医薬組成物は好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するために；利尿のために；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすために；覚醒を増大させるために；創傷および／もしくは熱傷を治療するために；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるために；運動活性をモジュレートするために；不安緩解のための；局所麻酔のために、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するために適している。

特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数の障害および／または疾患を治療および／または予防するために適している。

最も特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療および／または予防するために適している。

本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節する際に使用するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害し、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激する際に使用するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤に関する。

したがって本発明は、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患を予防および／または治療する際に使用するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。

したがって特に、本発明は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。

疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療する際に使用するための本発明による置換化合物、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤が、最も特に好ましい。

本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための医薬組成物を調製するための、さらに例えば、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患などのバニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための；少なくとも１種の本発明による置換化合物、また適切ならば、１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤の少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用にさらに関する。

本発明の他の態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための方法、ならびにさらに、哺乳動物において、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防する；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であり、この方法は、有効量の少なくとも１種の本発明による置換化合物を哺乳動物に投与することを含む。

疼痛に対する有効性は例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、またはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ、Ｐａｉｎ １９８８、３３（１）、８７〜１０７； Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、Ｐａｉｎ １９９２、５０（３）、３５５〜３６３）において、テールフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４ ７９（１９４１）））によって、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ １９７７、４、１６１〜１７４によって）によって示すことができる。

本発明はさらに、本発明による置換化合物を調製するプロセスに関する。

特に、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、少なくとも１種の一般式（Ｑ−ＩＩ）の化合物を

［式中、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、Ｒ^２、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］、Ｄ＝ＯＨまたはＨａｌである一般式（Ｑ−ＩＩＩ）の化合物と

［式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＣｌを表し、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｂ、Ｒ^１１５、およびｐはそれぞれ、前述の意味のうちの１つを有し、ＡはＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で反応させて、一般式（Ｑ）の化合物を形成するか

［式中、ＡはＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を表し、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、およびＲ^２ならびにＲ^７、Ｒ^９、Ｂ、Ｒ^１１５およびｐは、前述の意味のうちの１つを有する］；または
反応媒体中、クロロギ酸フェニルの存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基および／または少なくとも１種のカップリング試薬の存在下で、少なくとも１種の一般式（Ｑ−ＩＩ）の化合物を

［式中、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、およびＲ^２は、前述の意味のうちの１つを有する］反応させて、一般式（Ｑ−ＩＶ）の化合物を形成し

［式中、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、およびＲ^２は、前述の意味のうちの１つを有する］、前記化合物を適切ならば精製および／または単離し、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（Ｑ−ＩＶ）の化合物を一般式（Ｑ−Ｖ）の化合物と反応させて

［式中、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｂ、Ｒ^１１５およびｐは、前述の意味のうちの１つを有し、Ａは、Ｎを示す］、一般式（Ｑ）の化合物を形成する

［式中、ＡはＮを表し、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、およびＲ^２ならびにＲ^７、Ｒ^９、Ｂ、Ｒ^１１５およびｐは、前述の意味のいずれかを有する］
プロセスによって、本発明による化合物を調製することができる。

上記で示した一般式（Ｑ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（Ｑ−ＩＩ）の化合物と、特にＤ＝ＯＨである上記で示した一般式（Ｑ−ＩＩＩ）のカルボン酸との反応を、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、（１，２）−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば、好ましくは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、適切ならば、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも１種の有機塩基の存在下、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で実施する。

別法では、上記で示した一般式（Ｑ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（Ｑ−ＩＩ）の化合物と、Ｄ＝Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは、脱離基としてのハロゲン、好ましくは、塩素または臭素原子を表す）である上記で示した一般式（Ｑ−ＩＩＩ）のカルボン酸ハロゲン化物との反応は、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびジイソプロピルアミンからなる群から選択される有機塩基または無機塩基の存在下、−７０℃〜１００℃の温度で実施する。

上記で示した式（Ｑ−ＩＩ）、（Ｑ−ＩＩＩ）、（Ｑ−ＩＶ）、および（Ｑ−Ｖ）の化合物はそれぞれ、市販されていて、かつ／または当業者に知られている従来のプロセスを使用して調製することができる。特に、これらの化合物を調製するプロセスは例えば、ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）号（特許文献１）およびＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）号（特許文献２）に開示されている。これらの参照文献の対応する部分は、本明細書により本開示の一部であると考えられる。

本発明による化合物を合成するために適用することができる全ての反応をそれぞれ、例えば圧力または成分を加える順序に関して、当業者が熟知している従来の条件下で実施することができる。適切ならば、当業者は、簡単な先行試験を実施することによって、個々の条件下での最適な手順を決定することができる。本明細書に前記した反応を使用して得られる中間体および最終生成物はそれぞれ、所望の場合には、かつ／または必要な場合には、当業者に知られている従来の方法を使用して、精製および／または単離することができる。適切な精製プロセスは、例えば抽出プロセス、およびカラムクロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィープロセスである。本発明による化合物を合成するために適用することができる反応シークエンス、さらには中間体または最終生成物の個々の精製および／または単離のプロセスステップは全て、部分的に、または完全に不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。

本発明による置換化合物は、その遊離塩基の形態の両方で、また対応する塩、特に生理学的に許容可能な塩の形態で、さらに水和物などの溶媒和物の形態で単離することができる。

例えば無機酸または有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、および／またはアスパラギン酸と反応させることによって、個々の本発明による置換化合物の遊離塩基を、対応する塩、好ましくは生理学的に許容可能な塩に変換することができる。個々の本発明による置換化合物の遊離塩基および対応する立体異性体の遊離塩基も同様に、遊離酸を使用して、対応する生理学的に許容可能な塩に、または例えば、サッカリン、シクラマート、もしくはアセスルファムなどの糖添加剤の塩に変換することができる。

したがって、本発明による置換化合物の遊離酸のような本発明による置換化合物を、適切な塩基と反応させることによって、対応する生理学的に許容可能な塩に変換することができる。例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩［ＮＨ_ｘＲ_４−ｘ］^＋（ここで、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒは、分枝または非分枝のＣ_１〜４アルキル残基を表す）が包含される。

本発明による置換化合物および対応する立体異性体は適切ならば、対応する酸、対応する塩基、またはこれらの化合物の塩のように、当業者に知られている従来の方法を使用して、その溶媒和物の形態で、好ましくはその水和物の形態でも得ることができる。

その調製の後に、その立体異性体の混合物の形態で、好ましくはそのラセミ化合物の形態で、またはその様々な鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の他の混合物の形態で、本発明による置換化合物が得られたら、それらを、当業者に知られている従来のプロセスを使用して、分離し、適切ならば単離することができる。例には、クロマトグラフィー分離プロセス、特に標準圧力下、または高圧下での液体クロマトグラフィープロセス、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣプロセス、また分別結晶化プロセスが包含される。これらのプロセスによって、キラル固定相ＨＰＬＣによってか、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンファスルホン酸を用いる結晶化によって形成された個別の鏡像異性体、例えばジアステレオマー塩を互いに分離することが可能となる。

下記の反応およびスキームにおいて使用する薬品および反応成分は市販されているか、またはそれぞれの場合に、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。

ステップｊ０１で、当業者が熟知している方法によって、メタノールを使用して、Ｈａｌが好ましくはＣｌまたはＢｒを表す酸ハロゲン化物Ｊ−０をエステル化して、化合物Ｊ−Ｉを形成することができる。

ステップｊ０２で、例えばアセトニトリルＣＨ_３−ＣＮを適切ならば塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、ピバル酸メチルＪ−ＩをオキソアルキルニトリルＪ−ＩＩに変換することができる。

ステップｊ０３で、例えばヒドラジン水和物を使用するなどの当業者に知られている方法によって、環化で、化合物Ｊ−ＩＩをアミノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＩＩに変換することができる。

ステップｊ０４で、例えば亜硝酸塩を使用するなどの当業者に知られている方法によって、初めにアミノ化合物Ｊ−ＩＩＩをジアゾニウム塩に変換することができ、シアン化物を適切ならばカップリング試薬の存在下で使用して、窒素を除去することで、そのジアゾニウム塩をシアノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＶに変換することができる。

ステップｊ０５で、例えば部分構造（ＱＳ２）のハロゲン化物、すなわち、Ｈａｌ−（ＱＳ２）を適切ならば塩基および／またはカップリング試薬の存在下で使用するか（ここで、Ｈａｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、またはボロン酸Ｂ（ＯＨ）_２（ＱＳ２）または対応するボロン酸エステルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用する当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−ＩＶをＮ位で置換させると、そうして、化合物Ｊ−Ｖを得ることができる。

別法では、ステップｋ０１で、例えば、金属水素化物などの適切な水素化試薬を使用する当業者に知られている方法によって、初めにエステルＫ−０を還元してアルデヒドＫ−Ｉを形成する第２の合成経路が、化合物Ｊ−Ｖを調製するために適している。

次いで、ステップｋ０２で、当業者に知られている方法によって、アルデヒドＫ−Ｉを、第一級アミンＫ−ＩＶから出発してステップｋ０５で得ることができるヒドラジンＫ−Ｖと反応させて、当業者に知られている方法によって水を除去することで、ヒドラジンＫ−ＩＩを形成することができる。

ステップｋ０３で、例えばＮＣＳなどの塩素化試薬を使用するなどの、二重結合を損なわない当業者に知られている方法によって、ヒドラジンＫ−ＩＩをハロゲン化、好ましくは塩素化することができ、こうして、化合物Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。

ステップｋ０４で、例えばハロゲン置換ニトリルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、環化で、ヒドラゾノイルハロゲン化物Ｋ−ＩＩＩをシアノ置換化合物Ｊ−Ｖに変換することができる。

ステップｊ０６で、例えば、パラジウム／活性炭などの適切な触媒を使用するか、または適切な水素化試薬を使用する当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−Ｖを水素化することができ、こうして、化合物（Ｑ−ＩＩ）を得ることができる。

ステップｊ０７で、例えばクロロギ酸フェニルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（Ｑ−ＩＩ）を化合物（Ｑ−ＩＶ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。

ステップｊ０８で、アミン（Ｑ−Ｖ）を尿素化合物（Ｑ）（式中、Ａ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（Ｑ−ＩＶ）と反応させることによって、これを達成することができる。

ステップｊ０９で、アミン（Ｑ−ＩＩ）をアミド（Ｑ）（式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３））に変換することができる。例えば、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、酸ハロゲン化物、好ましくはＤ＝Ｈａｌである式（Ｑ−ＩＩＩ）の塩化物と反応させることによって、または適切ならば適切なカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵまたはＣＤＩの存在下、適切ならば塩基を加えて、Ｄ＝ＯＨである式（Ｑ−ＩＩＩ）の酸と反応させることによって、これを達成することができる。さらに、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、化合物（Ｑ−ＩＩＩａ）を反応させることによって、アミン（Ｑ−ＩＩ）をアミド（Ｑ）（式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３））に変換することができる。

Ａ＝Ｎである一般式（Ｑ）による化合物はさらに、一般反応スキーム２による反応シークエンスによって調製することができる

ステップｖ１で、例えば、適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下でクロロギ酸フェニルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（Ｑ−Ｖ）を化合物（Ｑ−Ｖａ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。

ステップｖ２で、アミン（Ｑ−ＩＩ）を尿素化合物（Ｑ）（式中、Ａ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（Ｑ−Ｖａ）と反応させることによって、これを達成することができる。

反応ステップｊ０１からｊ０９、またｋ０１からｋ０５、さらにはｖ１およびｖ２を実施するために当業者が熟知している方法は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第６版、２００７； Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ Ａ ａｎｄ Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７； 著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓなどの有機化学についての標準的な研究から推論することができる。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって、さらなる方法、また参照文献が発行され得る。

以下の例で、本発明をさらに説明するが、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

表示「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。

他の略語：
ｄ 日数
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＨ_３・Ｓ（ＣＨ_３）_２ ボラン−硫化メチル複合体（ＢＨ_３−ＤＭＳ）
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＣＣ シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＣＨ_３ＣＯＯＫ カリウムアセテート
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ_２Ｏ 水
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎまたはｍｉｎ． 分
ＭＳ 質量分析法
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＮｉＢｒ_２ ｂｉｐｙ 臭化ニッケル（ＩＩ）および２，２’−ビピリジンの複合体
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ ペトロロイムエーテル
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ 体積対体積
ｗ／ｗ 重量対重量

調製された化合物の収率を最適化しなかった。

温度は全て、修正されていない。

明確に説明されていない出発物質は全て、市販されていたか（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば各々、ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標） Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、またはその合成は既に、専門家用文献に正確に記載されているか（実験ガイドラインは、例えば各々、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、または当業者に知られている従来の方法を使用して調製することができるかのいずれかであった。

カラムクロマトグラフィーで使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。

クロマトグラフィーのための溶媒または溶離剤の混合比は、ｖ／ｖで規定されている。

中間体生成物および例示的化合物を全て、^１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析することで特性決定した。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］^＋でのｍ／ｚ）を、例示的化合物および選択された中間体生成物の全てについて実施した。

選択された中間体生成物の合成：
１．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンの合成（ステップｊ０１〜ｊ０６）
ステップｊ０１：塩化ピバロイル（Ｊ−０）（１当量、６０ｇ）を、メタノール（１２０ｍＬ）の溶液に３０分以内、０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（１２０ｍＬ）を加えた後に、分離した有機相を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と共に共蒸留した。液体生成物Ｊ−Ｉを、純度９９％（５７ｇ）で得ることができた。

ステップｊ０２：ＮａＨ（パラフィン油中５０％）（１．２当量、４．６ｇ）を１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶かし、混合物を数分間撹拌した。アセトニトリル（１．２当量、４．２ｇ）を１５分以内で滴加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ピバル酸メチル（Ｊ−Ｉ）（１当量、１０ｇ）を１５分以内で滴加し、反応混合物を３時間還流させた。反応が完了した後に、反応混合物を氷冷水（２００ｇ）中に入れ、ｐＨ４．５まで酸性化し、ジクロロメタン（１２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）から再結晶化させた後に、生成物（Ｊ−ＩＩ）５ｇ（収率５１％）を固体の茶色の物質として得ることができた。

ステップｊ０３：室温で、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（Ｊ−ＩＩ）（１当量、５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に入れ、ヒドラジン水和物（２当量、４．４２ｇ）と混合し、３時間還流させた。蒸留によってエタノールを除去した後に得られた残渣を水（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶化させた後に、生成物（Ｊ−ＩＩＩ）（５ｇ、収率８９％）を薄赤色の固体として得た。

ステップｊ０４：３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｊ−ＩＩＩ）（１当量、４０ｇ）を希ＨＣｌ（水１２０ｍＬ中にＨＣｌ１２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＮＯ_２（１．０３当量、１００ｍＬ中に２５ｇ）と０〜５℃で、３０分間にわたって滴下混合した。３０分間撹拌した後に、反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３で中和した。ＫＣＮ（２．４当量、４８ｇ）、水（１２０ｍＬ）、およびＣｕＣＮ（１．１２当量、３１ｇ）の反応によって得られたジアゾニウム塩を、反応混合物に３０分以内で滴加し、混合物をさらに３０分間、７５℃で撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、白色の固体（Ｊ−ＩＶ）（６．５ｇ、１５％）を生成した。

ステップｊ０５（方法１）：
３−ｔｅｒｔ．−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％）（１２．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の懸濁液に室温で、撹拌しながら加えた。１５分間撹拌した後に、１−ヨード−３−クロロベンゼン（３７．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に室温で滴加した。１００℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒として、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの様々な混合物）によって精製して、生成物Ｊ−Ｖを得た。

ステップｊ０５（方法２）：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）_２（３−クロロフェニル）または対応するボロン酸エステル（２０ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（１５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れ、室温で撹拌しながらピリジン（２０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒として、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの様々な混合物）によって精製し、こうして、生成物Ｊ−Ｖを得る。

ステップｊ０６：（方法１）：
Ｊ−Ｖをパラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）と共に、メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気に室温で６時間曝露した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル）によって精製し、こうして、生成物（Ｕ−ＩＩ）を得た。

ステップｊ０６：（方法２）：
Ｊ−Ｖをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ＢＨ_３・Ｓ（ＣＨ_３）_２（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３ｍＬ、３当量）をそれに加えた。反応混合物を８時間還流加熱し、それに２ＮのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加え、反応混合物をさらに３０分間還流させた。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）と混合し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒としての、ジクロロメタンおよびメタノールの様々な混合物）によって精製し、こうして、生成物（Ｕ−ＩＩ）を得る。

同様の手法で、１において本明細書に前記したプロセスを使用して、次のさらなる中間体生成物を合成した（し得る）。：

２．１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−メタンアミンの合成（ステップｋ０１〜ｋ０５およびｊ０６）
ステップｋ０１：保護ガス雰囲気下で、ＬＡｌＨ（水素化アルミニウムリチウム）（０．２５当量、０．７ｇ）を無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れた。エチル−２，２，２−トリフルオロアセタート（Ｋ−０）（１当量、１０ｇ）を無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れ、懸濁液に−７８℃で、１時間にわたって滴加した。次いで、混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、エタノール（９５％）（２．５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温に加熱し、氷冷水（３０ｍＬ）に濃Ｈ_２ＳＯ_４（７．５ｍＬ）と共に入れた。有機相を分離し、真空下で濃縮し、反応生成物Ｋ−Ｉをすぐに、次の反応ステップｋ０２に導入した。

ステップｋ０５：３−クロロアニリン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、５０ｇ）を−５〜０℃で濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。温度を維持しながら、ＮａＮＯ_２（１．２当量、３２．４ｇ）、水（３０ｍＬ）、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２．２当量、７０．６ｇ）、および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を３時間にわたって滴加した。−５〜０℃でさらに２時間撹拌した後に、ＮａＯＨ溶液を使用して、反応混合物をｐＨ９に調節し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：８％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）４０ｇ（７２％）を茶色のオイルとして生成した。

ステップｋ０２：ｋ０１から得られたアルデヒド（Ｋ−Ｉ）（２当量、３００ｍＬ）および（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、２０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に入れ、５時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製して、生成物（２５ｇ、７２％）Ｋ−ＩＩを茶色のオイルとして得た。

ステップｋ０３：ヒドラジンＫ−ＩＩ（１当量、２５ｇ）をジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３当量、１９．５ｇ）を室温で１５分以内で少量ずつ加え、混合物を３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸留によって除去し、残渣を酢酸エチルに入れた。酢酸エチルを真空下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物Ｋ−ＩＩＩ（２６．５ｇ、９２％）をピンク色に着色したオイルとして得た。

ステップｋ０４：室温で、塩化ヒドラゾノイルＫ−ＩＩＩ（１当量、１０ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に入れ、２−クロロアクリロニトリル（２当量、６．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２当量、１０．７ｍＬ）と混合した。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物（５．５ｇ、５２％）を白色の固体Ｊ−Ｖとして得た。

ステップｊ０６（方法３）：
カルボニトリルＪ−Ｖ（１当量、１ｇ）をアンモニアのメタノール溶液（１５０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｈ−キューブ内で水素化した（１０バール、８０℃、１ｍＬ／分、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）。真空下で溶媒を除去した後に、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（ＩＩ）を白色の固体（０．９２ｇ、９１％）として得ることができた。

同様の手法で、２で本明細書に前記したプロセスを使用して、次のさらなる中間体生成物を合成した（し得る）。：

３．メチルフェニル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマートの調製

ステップａ：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（９．１６ｇ、６６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、内容物を０℃に冷却した。次いで、クロロギ酸フェニル（３．２８ｇ（２．６５ｍＬ）、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間滴加し、反応混合物全体を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を濾過し、濾液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、必要な生成物を白色の固体（３．２ｇ、４５％）として得た。

４．（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリドの調製

ステップａ：ナトリウムエトキシドの溶液（ナトリウム（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶かすことによって新たに調製）に、シュウ酸ジエチル（０．９２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、続いて、シクロプロピルメチルケトン（０．７４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、３時間撹拌した。氷冷水（１０ｍＬ）を加え、エタノールを減圧下で蒸発させた。残った水性層を２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡茶色の液体（４００ｍｇ、３１％）を得た。

ステップｂ：ステップ−ａ生成物（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液に、塩酸メトキシルアミン（水中３０％の溶液、０．４ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、反応混合物を１時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残った水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体（１８０ｍｇ、７８％）を得た。

ステップｃ：ステップ−ｂ生成物（１．１ｇ、５．１６４ｍｍｏｌ、１当量）および３−クロロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（１．８４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、酢酸（２０ｍＬ）に入れ、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）および反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ；溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル（４：９６））によって精製して、淡茶色の半固体（１．１５ｇ、７７％）を得た。

ステップｄ：ステップ−ｃ生成物（２．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０８ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２ＮのＨＣｌ水溶液（１．２ｍＬ）を使用して、残渣のｐＨ約３に調整した。酸性の水性層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体（１．４ｇ、６２％）を得た。

ステップｅ：ステップ−ｄ生成物（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、０．６当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、生じた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。炭酸水素アンモニウム（０．８４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ；溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル（１６：８４））によって精製して、白色の固体（１ｇ、７２％）を得た。

ステップｆ：ステップ−ｅ生成物（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３．ＤＭＳ（１．４４ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を加えた（反応混合物のｐＨは約４）。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ、３回）で洗浄して、塩酸塩化合物を白色の固体（６００ｍｇ、２８％）として得た。

例示的化合物の合成：
１．アミド（Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３））の調製
スキーム１（ステップｊ０９）においてのとおり、一般式（Ｑ−ＩＩ）のアミンを一般式のカルボン酸または一般式（Ｑ−ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体と反応させて、一般式（Ｑ）の化合物［式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）（アミド）］を形成するための一般的な指示

１．１ 方法Ａ：
一般式（Ｑ−ＩＩＩ）の酸（１当量）、一般式（Ｑ−ＩＩ）のアミン（１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１．２当量）をＤＭＦ（酸１０ｍｍｏｌ／２０ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌し、その後、そこに水を加える。反応混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、水性相をＮａＣｌで飽和させ、続いて、ＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２などの種々の比でのＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして、生成物（Ｑ）を得る。

１．２ 方法Ｂ：
一般式（Ｑ−ＩＩＩ）の酸（１当量）および一般式（Ｑ−ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍＬ中に酸１ｍｍｏｌ）に溶かし、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．４当量）、およびトリエチルアミン（３当量）と０℃で混合する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１などの種々の比でのＳｉＯ_２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、こうして（Ｑ）を得る。

１．３ 方法Ｃ：
一般式（Ｑ−ＩＩＩ）の酸（１当量）を初めに、塩素化剤と、好ましくは塩化チオニルと混合し、こうして得られた混合物を還流下で沸騰させ、こうして、酸（Ｑ−ＩＩＩ）を、対応する酸塩化物に変換する。一般式（Ｑ−ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍＬ中に酸１ｍｍｏｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３当量）と０℃で混合する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１などの種々の比でのＳｉＯ_２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、こうして、（Ｑ）を得る。

１．４ 方法Ｄ：
フェニルエステル（Ｑ−ＩＩＩａ）（１当量）および対応するアミン（Ｑ−ＩＩ）（１．１当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ中に反応混合物１０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた後に、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１などの種々の比でのＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｑ）を得る。

２．尿素（Ａ＝Ｎ）の調製
一般式（Ｑ−ＩＩ）または（Ｑ−Ｖ）のアミンをクロロギ酸フェニルと反応させて、式（Ｑ−ＩＶ）または（Ｑ−Ｖａ）の化合物を形成し（スキーム１、ステップｊ０７およびスキーム２、ステップｖ１）、続いて、式（Ｑ−ＩＶ）の化合物を一般式（Ｑ−Ｖ）のアミンと（スキーム１、ステップｊ０８）、または式（Ｑ−Ｖａ）の化合物を一般式（Ｑ−ＩＩ）のアミンと（スキーム２、ステップｖ２）反応させて、一般式（Ｑ）の化合物［式中、Ａ＝Ｎ］を形成するための一般的な指示：

ステップｊ０７／ステップｖ１：一般式（Ｑ−ＩＩ）または（Ｑ−Ｖ）のアミン（１当量）をジクロロメタン（７０ｍＬ中にアミン１０ｍｍｏｌ）に入れ、これにクロロギ酸フェニル（１．１当量）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２などの種々の比でのＳｉＯ_２、ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｑ−ＩＶ）または（Ｑ−Ｖａ）を得る。

ステップｊ０８／ステップｖ２：得られたカルバミン酸フェニルエステル（Ｑ−ＩＶ）または（Ｑ−Ｖａ）（１当量）および対応するアミン（Ｑ−Ｖ）または（Ｑ−ＩＩ）（１．１当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ中に反応混合物１０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた後に、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１などの種々の比でのＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｑ）を得る。

例示的化合物の合成
例示的化合物Ａ１〜Ａ１５９を、上記および下記に開示している方法のうちのいずれかによって得た。当業者は、特定の例示的化合物を得るために、どの方法を使用すべきかを知っている。

選択された例示的化合物の詳細な合成
例Ａ１７：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（例Ａ１８について記載された合成）（８１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルカルバマート（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、還流で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン １：１）によって精製して、例Ａ１７（１２１ｍｇ；８３％）を得た。

例Ａ１８：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：メチルグリコール（２．２ｍＬ、２８．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（７．８ｇ、５６．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物をｎ−ペンタン（３０ｍＬ）で洗浄して、２−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（３ｇ、７４％、固体として；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒ_ｆ：０．２）を得た。

ステップ２：２−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気中、室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（２．０ｇ、９３．９％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

ステップ３：３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（２．５ｍＬ、３２．４ｍｏｌ、３．０当量）およびクロロギ酸フェニル（１．３６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、再び蒸発させた。生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルカルバマート（２．７ｇ、７６．８％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．５）。

ステップ４：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３６ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルカルバマート（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗製物を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）を溶離剤として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル）尿素（例Ａ１８）（８５ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）、Ｒ_ｆ：０．５）。

例Ａ２５：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：１（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（９９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１，２−プロパンジオール２（０．２１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応が終了したら、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液の溶媒を低圧下で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３（２３４ｍｇ、５３％）を得た。

ステップ２：出発物質３（２３４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした。これに、Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を加えた。生じた混合物を室温、Ｈ_２下で、２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物４（２０２ｍｇ、９９％）を得た。

ステップ３：化合物４（２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮに溶かした。この反応混合物に、ピリジン（０．０９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．１４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物５（８１ｍｇ、２５％）を得た。

ステップ４：化合物５（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアミン６（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に一晩（約１２〜１５時間）加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物７（５７ｍｇ、９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ）、７．７４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝１３．９２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．１９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ，Ｒ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ｀）、４．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，Ｒ−ＣＨ−Ｏ）、４．３８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＯ−ＣＨ_２およびＲ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’）、４．２８〜４．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ_２）

例Ａ３０：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−アセトアミドの合成

ステップ１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５８ｇ）のＮＭＰ（４０ｍＬ）中の混合物を窒素下で−２０℃に冷却した。２−フルオロニトロベンゼン（２ｇ）およびクロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｍＬ）のＮＭＰ（４０ｍＬ）中の混合物を−１０℃〜−２０℃で徐々に加えた。３０分後に、さらなるポーションのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５９ｇ）を加えた。反応物を、２ＭのＨＣｌ３０ｍＬおよび砕氷２０ｇ中でクエンチし、次いでｎ−ヘキサン４０ｍＬを加え、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をｎ−ヘキサン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、ヘキサン２０ｍＬで洗浄した。次いで、溶媒を蒸発させ、ＣＣによって精製して、所望の化合物２（２．１７ｇ）を黄色の液体として収率６０％で得た。

ステップ２：１０％Ｐｄ／Ｃを、２（２．１７ｇ）のメタノール中の溶液に加え、混合物にＨ_２（ガス）を装入した。反応混合物を２時間撹拌した後に、混合物を、セライトを使用して濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。３（９５９ｍｇ）が黄色のオイルとして収率４４％で得られた。

ステップ３：ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．１５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、３（９５９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、これに、ＮａＮＯ_２（５１９ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．５６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ中の溶液を徐々に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、２０℃にし、出発物質が消費されるまで、撹拌した。次いで、反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１Ｍ；ｐＨ＝９〜１０まで）、およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。沈殿した芳香族ヨウ化物を濾別し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。４（４７４ｍｇ）が黄色のオイルとして収率３８％で得られた。

ステップ４：化合物４（４７４ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２ｍｏｌ％）、ｄｐｐｆ（４ｍｏｌ％）、Ｚｎ粉末（１２ｍｏｌ％）、およびＺｎ（ＣＮ）_２（１．５当量）を、Ｎ_２でフラッシュしたフラスコに入れた。ＤＭＡ（０．０２当量）を、シリンジを介して加えた。ＴＬＣによって４の消失が示されるまで（１５時間）、生じた混合物を１２０℃、Ｎ_２下で、激しく撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２ＮのＮＨ_４ＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後に、酢酸エチル溶液を回転蒸発によって濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒を使用するＣＣによって精製して、５（２６０ｍｇ）をオフホワイト色の固体（収率７８％）として得た。

ステップ５：化合物５（２６０ｍｇ）および１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７ｍＬ）を約２５℃で１８時間撹拌した。窒素を混合物に気泡導入して、過剰のＨＣｌを７時間にわたって除去し、次いで、混合物を濃縮した。トルエン（２ｍＬ）を留去し、次いで、残渣をヘキサン（２ｍＬ）と共に１０分間撹拌した。ヘキサンをデカンテーションによって除去し、残渣をヘキサン（１ｍＬ）と共に１０分間撹拌した。次いで、ヘキサンをデカンテーションによって除去した。残渣をトルエン（１．５ｍＬ）と共に約２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、１：１のトルエン／ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、所望の化合物６（１６０ｍｇ）を薄茶色の固体として収率８０％で得た。

ステップ６：カルボン酸６（１．０当量）のＤＣＭ中の溶液を氷浴中で冷却し、ＥＤＣ（１．０５当量）、ＨＯＢｔ（１．０５当量）、ＴＥＡ（３当量）、および７（１．０当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、０．５ＮのＨＣｌ、次いで水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒の蒸発、続く（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）を使用するＣＣによって、８（２３０ｍｇ）をオフホワイト色の固体（収率６２％）として得た。

ステップ７：化合物８（１．２０６ｇ）を１：１のＥｔＯＨ／４ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、８０℃に４時間加熱した。完了したら、反応物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次いで、氷浴に入れ、濃ＨＣｌを加えることによってｐＨ＝７まで中和した。水を加えることによって、反応物の体積を二倍にし、氷浴中で冷却し、その後、１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝４〜５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発によってＥｔＯＡｃを除去した。所望のアミド９を茶色のオイルとして得、さらに精製することなく、次のステップを続けた。

ステップ８：９（１当量）のメタノール中の撹拌溶液に、氷冷下で、塩化チオニル（２．５当量）を１５分かけて滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後に、氷浴を外し、反応を４０℃で４時間継続し、メタノールを留去し、水を加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、エステル１０（７６ｍｇ）を純粋な形態で茶色の固体として得た（収率３０％。

ステップ９：化合物１０（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ中の溶液を、無水ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１．５当量）に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、ブラインを０℃で徐々に加え、次いで、ＴＨＦを蒸発によって除去し、混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。抽出された有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発によって除去した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物１１（４３ｍｇ）を白色の固体として収率６０％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，２Ｈ）。

例Ａ３３：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：１（６ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ）のメタノール６０ｍＬ中の撹拌溶液に氷冷下で、塩化チオニル（５．１２ｍＬ、７０．３７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。反応混合物を２時間撹拌した後に、メタノールを蒸留し、水６０ｍＬを加えた。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬ、ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４上）させ、酢酸エチルを蒸発させ、残渣をＣＣによって精製した後に、２を黄色のオイルとして収率９８％で得た。

ステップ２：１０％Ｐｄ／Ｃを、２のメタノール中の溶液に加え、混合物にＨ_２（ガス）を装入した。反応混合物を６時間撹拌した後に、混合物を、セライトを使用して濾過し、残渣をＣＣによって精製して、３を黄色のオイルとして収率９０％で得た。

ステップ３：ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（６．４５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、３（１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、これに、ＮａＮＯ_２（１．５６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．６９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ中の溶液を徐々に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、２０℃にし、出発物質が消費されるまで撹拌した。次いで、反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１Ｍ；ｐＨ＝９〜１０まで）、およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。沈殿した固体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを溶媒系として使用するＣＣによって精製して、所望の生成物４を黄色のオイル（２．１９ｇ、収率６３％）として得た。

ステップ４：化合物４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２ｍｏｌ％）、ｄｐｐｆ（４ｍｏｌ％）、Ｚｎ粉末（１２ｍｏｌ％）、およびＺｎ（ＣＮ）_２（１．５当量）を、Ｎ_２でフラッシュしたフラスコに入れた。ＤＭＡ（０．０２当量）を、シリンジを介して加えた。生じた混合物を１２０℃、Ｎ_２下で、激しく撹拌しながら、ＴＬＣによって４の消失が示されるまで（１５時間）加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２ＮのＮＨ_４ＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後に、酢酸エチル溶液を回転蒸発によって濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒を使用するＣＣによって精製して、メチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパノアート５を黄色のオイルとして得た（収率８０％）。

ステップ５：５（２．１５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦおよびＨ_２Ｏ（１：１）の混合溶媒２０ｍＬならびにＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物にＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、これを冷却し、１〜２のｐＨまで、希ＨＣｌによって酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、生成物６をオフホワイト色の固体（１．９８ｇ、収率９９％）として得た。生成物をさらに精製することなく、次のステップを続けた。

ステップ６：カルボン酸６（１．０当量）のＤＣＭ中の溶液を氷浴中で冷却し、ＥＤＣ（１．０５当量）、ＨＯＢｔ（１．０５当量）、ＴＥＡ（３当量）、および７（１．０当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、０．５ＮのＨＣｌ、次いで水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒の蒸発、続くＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって、所望のアミド８をオフホワイト色の固体として得た（収率６０％）。

ステップ７：化合物８（１．２０６ｇ）を、１：１のＥｔＯＨ／４ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を８０℃に４時間加熱した。完了したら、混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いで、氷浴に入れ、濃ＨＣｌを加えることによって、ｐＨ＝７まで中和した。反応物の体積を、水を加えることによって２倍にし、氷浴中で冷却し、その後、１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝４〜５に酸性化し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを蒸発によって除去した。残渣をＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製し、所望の生成物９を、オフホワイト色の固体として得た（１．０６７ｇ、収率８５％）。

ステップ８：９（１当量）のメタノール中の撹拌溶液に、氷冷下で、塩化チオニル（２．５当量）を１５分かけて滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後に、氷浴を外し、撹拌を４０℃で４時間継続し、次いで、メタノールを蒸留し、水を加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４上）、酢酸エチルを蒸発させ、ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、エステル１０を純粋な形態で白色の固体として得た（収率５８％）。

ステップ９：化合物１０（１当量）の無水ＴＨＦ溶液を、無水ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１．５当量）に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、ブラインを０℃で徐々に加え、次いで、ＴＨＦを蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。抽出した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、かつ酢酸エチルを蒸発によって除去した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、所望の生成物１１を白色の固体として得た（収率８５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３９〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，ＮＨ）、４，７６（ｄ，Ｊ＝５，８５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，ＯＨ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。

例Ａ４６：２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）プロパンアミドの合成

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（５０１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、４−フルオロフェニルボロン酸（５２９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸銅（５１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（２８ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３０１ｍｇ、０．３０１ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を空気の存在下、室温で２日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾過ケークをジクロロメタン２５０ｍＬで洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（５０１ｍｇ、７４％）を得た。

ステップ２：ジオキサン９ｍＬ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（５０１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を溶かし、ジオキサン中の塩化水素（２．２７ｍＬ、ｃ＝４ｍｏｌ／Ｌ、９．０６ｍｍｌ、６．５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濾過し、濾過ケークをエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１８８ｍｇ、４６％）を得た。

ステップ３：（１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１／２０、ｖ／ｖ、２．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル）フェニル）プロピオン酸（６８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＴＵ（１５１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏ、１当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．２３２ｍＬ、１７６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、水２０ｍＬで洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：１））によって精製して、２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）プロパンアミド（１１９ｍｇ、７９％）を得た。

例Ａ５０：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：１（３ｇ、１９．５９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７９２ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（２．５ｍＬ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、温度を−３０℃未満に維持した。反応混合物を−３０℃で５分間撹拌し、次いで、２−クロロプロピオン酸エチル（０．２５ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。濾液を真空下で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２（６８３ｍｇ）を収率１４％で得た。

ステップ２：２（６８３ｍｇ、２．６９７ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、炭素上の１０％パラジウム（７０ｍｇ）を加えた。混合物に、Ｈ_２（ガス）バルーンを装入した。生じた混合物を１５時間撹拌し、次いで、セライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。３（４４７ｍｇ）を収率７４％で得た。

ステップ３：３（４４７ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮおよび水中の撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．１４２ｇ、６．００６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２７６ｍｇ、４．００４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（８３１ｍｇ、５．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。４（４６８ｍｇ）を収率７０％で得た。

ステップ４：４（６２６ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２２７ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１６ｍｇ、０．１８７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ_３で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。５（２２２ｍｇ）を収率５１％で得た。

ステップ５：５（２２２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦおよび水（１：１）を含む共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨを用いて３〜４のｐＨまで酸性化した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。６（１８８ｍｇ）を収率９６％で得た。

ステップ６：６（１０８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および７（１６０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１５１ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０６ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。８（１９４ｍｇ）を収率８０％で得た。

ステップ７：８（１９４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、４ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。１ＮのＨＣｌによって、混合物を４〜５のｐＨまで酸性化した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。９（２１８ｍｇ）を収率９９％で得た。

ステップ８：９（２１８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．１３１ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、温度を０℃未満に維持した。反応混合物を３５℃で２４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、次いで、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。濾液の溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１０（１４５ｍｇ）を収率６５％で得た。

ステップ９：０℃に冷却された１０（１４５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水および４ＮのＮａＯＨを混合物に加えて、クエンチした。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、次いで、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１１（１１１ｍｇ）を収率８１％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｔ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｑ，１Ｈ）、２．２４（ｔ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）。

例Ａ５９：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：メチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾアート（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（９．４０ｇ、２４８．７ｍｍｏｌ、５当量）を室温で加え、４時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（８ｇ、９４％、オフホワイト色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．３０）を得た。

ステップ２：（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（３．０ｇ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、反応混合物をＨ_２ガスバルーン下、室温で、６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）を溶離剤として使用する中性アルミナカラムによって精製して、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（１．１ｇ、４８％）を固体として得た；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．３）。

ステップ３：（４−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．１７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（０．０９２ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（７：１３）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、フェニル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバマート（１１０ｍｇ、６０％、オフホワイト色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．４）を得た。

ステップ４：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバマート（８２．４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応が完了した後に、固体沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で、続いてｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（化合物Ａ５９）（８０ｍｇ；４７％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）；Ｒ_ｆ：０．２）を得た。

例Ａ６０：１−［［２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：ＤＭＡＰ（４．２５ｇ、３４ｍｍｏｌ、０．０１当量）をＤＣＭ（３Ｌ）に加え、内容物を−１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（トリフリン酸）無水物（７６５ｇ、３．２ｍｏｌ、１．０５当量）を、続いて、エチルビニルエーテル（２５０ｇ、３．０４ｍｏｌ）を−１０℃で４５分間滴加した。次いで、反応混合物全体を初めは０℃で８時間、後で室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（酢酸エチル１０％／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．７）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６００ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を茶色に着色した液体（４５０ｇ、粗製）として得た。

ステップ２：エタノール（１４００ｍＬ）中の二塩酸ヒドラジン（２２５ｇ、２．１４ｍｏｌ、１．６当量）を十分に撹拌した。ＴＥＡ（１３５．４ｇ（１８５．４ｍＬ）、１．３４ｍｏｌ、１当量）を、周囲温度で４５分間で滴加した。次いで、２（２２５ｇ、粗製）を室温で滴加し、反応混合物全体を一晩還流させた。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．４）によってモニタリングした。反応が完了したら、エタノールを完全に留去し、残渣を氷水（５００ｍＬ）に入れ、生成物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物をオフホワイト色の固体（１７５ｇ、粗製）として得た。

ステップ３：ＮａＨ（３３．０８ｇ（１９．８５ｍｏｌ、６０％）、１．５当量）をヘキサンで洗浄し、無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で滴加し、十分に撹拌した。３（７５ｇ、０．５５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で滴加した。次いで、４−メトキシルベンジルクロリド（８６．３ｇ、０．５５ｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の溶液を滴下し、反応混合物全体を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．４）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を２ＮのＨＣｌ（２×２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、内容物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、必要な生成物を茶色に着色した液体（９８ｇ、収率７０％）として得た。

ステップ４：ジイソプロピルアミン（２８．４ｍｏｌ、３９．４ｍＬ）、１．２当量）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に入れ、十分に撹拌し、内容物を０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２３４．４ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴加し、内容物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、４（６２ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を３０分間滴加し、内容物を３０分間滴加し、内容物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。次いで、無水ＣＯ_２ガスを反応混合物に１．５時間気泡導入した。反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．１）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、水性層を、塩基性条件下で酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水性層を２０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物をオフホワイト色の固体（４０ｇ、収率５５％）として得た。

ステップ５：５（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０ｍＬ、１５倍）中の溶液に、触媒量のＤＭＦを加え、混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル（９９．３ｇ（６１ｍＬ）、０．８３ｍｏｌ、５当量）を０℃で３０分間滴加した。反応混合物全体を還流加熱し、この温度で２時間維持した。反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．４）によってモニタリングした。出発物質が消失したら、ＤＣＭを完全に留去した。上記で調製した酸塩化物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かし、アンモニア水溶液（７００ｍＬ）に０℃で滴加した。反応混合物全体を１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．７）によってモニタリングした。反応が完了したら、氷冷水（２００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物をオフホワイト色の固体（３７ｇ、粗製）として得た。得られた粗製物をそのまま、次のステップのために使用した。

ステップ６：水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（４．７ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）をフラスコに装入した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、６（３７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間で滴加し、反応混合物を５時間還流加熱した。反応の進行をＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．２）によってモニタリングした。反応物が完全には移動しなかったので、ＬＡＨ（２．３ｇ）を再び加え、混合物をさらに４時間還流させた。反応の完了の後に、反応内容物を飽和硫酸ナトリウム溶液（１Ｌ）に徐々に加え、セライトで濾過し、生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物をオフホワイト色の固体（３２．５ｇ、粗製）として得た。得られた粗製物をそのまま、次のステップのために使用した。

ステップ７：０℃に冷却されている７（（８０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２２．７ｇ（３０．２ｍＬ）、０．０２６ｍｏｌ、０．８当量）を１０分間で滴加した。次いで、Ｂｏｃ無水物（Ｂｏｃ_２Ｏ）（６１．２ｇ（６２．５ｍＬ）、０．２８ｍｏｌ、１当量）を０℃で２０〜３０分間滴加した。反応混合物全体を初めに、０℃で３０分間撹拌し、かつ室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．６）によってモニタリングした。反応が完了したら、ＤＣＭを完全に留去し、残渣を氷水（５００ｍＬ）に入れ、生成物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶化させて、必要な生成物をオフホワイト色の固体（８０ｇ、収率７４％）として得た。

ステップ８：０℃に冷却されている８（２０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ、１５倍）中の撹拌溶液に、塩化アルミニウム（１７．３４ｇ、０．１２９ｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ３０分間加えた。反応混合物を５０〜６０℃に徐々に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ_ｆ約０．１）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を希ＨＣｌで処理し、次いで氷冷水（３００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を茶色に着色した固体（４．６ｇ、粗製）として得た。得られた粗製物をそのまま、次のステップのために使用した。

ステップ９：９（７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（７ｍＬ、１０倍）に室温で入れ、次いでこの混合物に、ＴＥＡ（５．８６ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、混合物を１０分間撹拌し、０〜５℃に冷却した。Ｂｏｃ_２Ｏ（９．２４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に３０分間滴加し、温度を０〜５℃で３時間維持した。反応の進行をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応混合物を２時間周囲温度にし、ＤＣＭを留去し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、必要な生成物を白色に着色した固体（５ｇ、収率４４．４８％）として得た。

ステップ１０：化合物１０（５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−プロパノール中のＨＣｌ（５．８ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。乾燥した後に、所望の生成物を収率９７％で得た（３．６７ｇ）。

ステップ１１：化合物１１（２．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（７ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いて、フェニル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル−カルバマート（３．６３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）（例Ａ５８において記載した合成）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応が完了した後に、固体沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で、続いてｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１２（３．３８ｇ、７３％）を得た。

ステップ１２：４−クロロ−フェニルボロン酸（９３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、化合物１２（９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（０．０４４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５ｍＬ）に加えた。室温で、ピリジン（０．４８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：２））によって精製して、１−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（化合物Ａ６０）（７６ｍｇ、５７％）を得た。

例５８、６１〜８８、および９２〜９５を同様の手法で調製したか、または例Ａ６０に従って同様に調製することができる。

例Ａ８９：１−［［２−（２，３−Ｄｉクロロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：反応混合物が透明な溶液を形成するまで、２，３−ジクロロアニリン（３５ｇ、２１６．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＮａＮＯ_２（１７．９ｇ、２５９．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の水（５０ｍＬ）溶液を−５〜０℃で滴加した。反応混合物をＳｎＣｌ_２（９０．１ｇ、４７５．２４ｍｍｏｌ、２．２当量）の濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に−５℃で３０分間滴加した。得られた固体沈殿物を濾別し、過剰の氷冷水で洗浄して、（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラジン（４５．８ｇ、９８％、淡黄色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）Ｒ_ｆ：０．５５）を得た。

ステップ２：６０％ＮａＨ（３３．８０ｇ、１．４０８ｍｏｌ、２当量）のジオキサン（７００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、アセトニトリル（４４．３ｍＬ、０．８４５ｍｏｌ、１．２当量）を０℃で、３０分間にわたって加え、続いて、トリフルオロ酢酸エチル（８３．７０ｍＬ、０．７０４ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃に３時間、徐々に、かつ慎重に加熱した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、１ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨを約６に調節し、混合物をエーテル（２００ｍＬ×４）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で蒸発させて、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（９５ｇ、粗製、茶色のオイル）を得た。

ステップ３：４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（２０ｇ、１４５．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラジン（４７．５ｇ、１４５．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、３時間還流させた。エタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７．０２ｇ、３９．６５％、黄色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）Ｒ_ｆ：０．６）を得た。

ステップ４：ＫＩ（３０．３８ｇ、１８６．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびイソアミルニトリル（２６．２ｍＬ、１８６．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１８ｇ、６１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１２時間還流させた。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）を使用するＣＣによって精製して、１−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．２ｇ、粗製、黄色のオイル；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）Ｒ_ｆ：０．６）を得た。

ステップ５：１−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．１ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（２．３９ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、２００℃に２時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（１：９）を使用するＣＣによって精製して、１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（５．０２ｇ、粗製、黄色の固体）を得た。

ステップ６：１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（５．０２ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＨ_３・Ｓ（ＣＨ_３）_２（３．７４ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、１時間還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、１ＮのＮａＯＨ溶液で、約１０のｐＨまで塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、淡黄色のオイルを得た。オイルをエーテルＨＣｌで処理して、（１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１．１５、３ステップで収率２７％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒ_ｆ０．５５）。

ステップ７：フェニル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバマート（０．１７５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いて化合物（１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．２１８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（７０ｍｇ；２３％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ：０．５５）。

例Ａ９０：１−［［２−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：反応混合物が透明な溶液を形成するまで、３−クロロ−２−メトキシアニリン（５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＮａＮＯ_２（３．２８ｇ、４７．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の水（５ｍＬ）溶液を−５〜０℃で滴加した。反応混合物を、ＳｎＣｌ_２（１３．２４ｇ、６９．７４ｍｍｏｌ、２．２当量）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に−５℃で３０分間滴加した。得られた固体沈殿物を濾別し、過剰の氷冷水で洗浄して、（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ヒドラジン（６．０４９ｇ、９４％、茶色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）Ｒ_ｆ：０．４）を得た。

ステップ２：６０％ＮａＨ（３３．８０ｇ、１．４０８ｍｏｌ、２当量）のジオキサン（７００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、アセトニトリル（４４．３ｍＬ、０．８４５ｍｏｌ、１．２当量）を０℃で、３０分間にわたって加え、続いて、トリフルオロ酢酸エチル（８３．７０ｍＬ、０．７０４ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃に３時間、徐々に、かつ慎重に加熱した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、１ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨを約６に調節し、エーテル（２００ｍＬ×４）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で蒸発させて、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（９５ｇ、粗製、茶色のオイル）を得た。この化合物を、参照化合物のＴＬＣとマッチングさせることによって確認した。

ステップ３：４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（１．６４ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ヒドラジン（２．５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を３時間還流させた。エタノールを蒸発させ、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、再び真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８４ｇ、２４％、黄色のオイル；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３），Ｒ_ｆ：０．５）を得た。

ステップ４：ＫＩ（１．３６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびイソアミルニトリル（１．１ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１２時間還流させた。アセトニトリルを蒸発させ、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１９）を使用するＣＣによって精製して、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ、粗製、黄色のオイル；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）、Ｒ_ｆ：０．７５）を得た。

ステップ５：１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（０．０４４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、２００℃に２時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（１：１９）を使用するＣＣによって精製して、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（０．０５ｇ、粗製、黄色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）Ｒ_ｆ：０．５）を得た。

ステップ６：１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（２．０３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＨ_３−ＤＭＳ（０．５１２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、３時間還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、約１０のｐＨまで塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、淡黄色のオイルを得た。オイルをエーテルおよびＨＣｌで処理して、（１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．２０、３ステップで収率６％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒ_ｆ０．５）。

ステップ７：（１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いて、フェニル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル−カルバマート（１３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗製物をＣＣによって精製して、１−（（１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（１１０ｍｇ；６１％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）；Ｒ_ｆ：０．５５）。

例Ａ９１：１−［［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：反応混合物が透明な溶液を形成するまで、５−クロロ−２−メトキシアニリン（２０．０ｇ、１２６．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＮａＮＯ_２（１０．５ｇ、１５２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の水（４０ｍＬ）溶液を−５〜０℃で滴加した。反応混合物を、ＳｎＣｌ_２（５２．９０ｇ、２７９．３６ｍｍｏｌ、２．２当量）の濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−５℃で３０分間滴加した。得られた固体沈殿物を濾別し、過剰の氷冷水で洗浄して、（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ヒドラジン（２５．３ｇ、９２％、オフホワイト色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）Ｒ_ｆ：０．６）を得た。

ステップ２：例Ａ８９、ステップ２について記載されたとおり。

ステップ３：４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（２５．０ｇ、１８２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ヒドラジン（３８．１３ｇ、１８２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を３時間還流させた。エタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡＣ／ＰＥ（２：３）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３．０９ｇ、２５％、黄色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）Ｒ_ｆ：０．６）を得た。

ステップ４：ＫＩ（１７．１１ｇ、１０３．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびイソアミルニトリル（１３．９ｍＬ、１０３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０ｇ、３４．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を１２時間還流させた。アセトニトリルを蒸発させ、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）を使用するＣＣによって精製して、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．８４ｇ、粗製、黄色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）Ｒ_ｆ：０．６５）を得た。

ステップ５：１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．８３ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（１．０３ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を２００℃に２時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（１：１９）を使用するＣＣによって精製して、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（３．８５ｇ、粗製、黄色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）Ｒ_ｆ：０．６５）を得た。

ステップ６：１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（３．０９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＨ_３−ＤＭＳ（２．３０ｇ、３０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、１時間還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、約１０のｐＨまで塩基性にし、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、淡黄色のオイルを得た。オイルをエーテルおよびＨＣｌで処理して、（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１．３ｇ、３ステップで収率２０％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒ_ｆ０．５）。

ステップ７：フェニル４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバマート（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２３０６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いて（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．２３０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒混合物を蒸発させて、残渣を得、ＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（０．１２０ｇ；３３％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ：０．６）。

例Ａ１００：Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１３５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（３ｍＬ／０．１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、４当量）を、続いてＴＢＴＵ（１３１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＯＢｔ（１３１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、混合物を３時間撹拌し、次いで（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３６時間撹拌した。反応が完了した後に、反応ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：４）を使用するＣＣによって精製して、Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）プロパンアミド（１４３ｍｇ；６１％）を得た。

ステップ２：Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）プロパンアミド（１４１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中ｃ＝１ｍｏｌ／Ｌ、０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．６当量）を室温で加え、混合物を５時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：３を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）プロパンアミド（５５ｍｇ、４９％；ＴＬＣ系：メタノール／ＣＨＣｌ_３（１：９）Ｒ_ｆ：０．５）を得た。

例Ａ１０１：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１５．０ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（２３．０９ｍＬ、１３６．９ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で１５分間加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブライン（１５０ｍＬ）、および水（１５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（１５ｇ、９３％）をオフホワイト色の固体として得た（ＬＣ−ＭＳ純度、９９％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．８）。

ステップ２：Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（４４．６８ｍＬ、１４１．６３ｍｍｏｌ、１当量）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、新たに調製したジエチルエーテル（２２０ｍＬ）中のエチルマグネシウムヨージド（２１２．４４ｍＬ、４２４．８９ｍｍｏｌ、３当量）を−７８℃で４５分間加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで、メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（３３．０ｇ、１４１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をセライトパッドに通した。エーテル層を分離し、１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１９：１）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパノール（９．０１ｇ、２８％；ＴＬＣ系：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）、Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

ステップ３：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパノール（９．０１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、イミダゾール（５．３３ｇ、７８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で、続いて、ＴＢＤＭＳＣｌ（７．０８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを得、これを、ＰＥを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、純粋な（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（９．０１ｇ、６７％；ＴＬＣ系：ＰＥ、Ｒ_ｆ：０．８）を無色のオイルとして得た。

ステップ４：（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（９．８７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（８．４５ｇ、８５．８ｍｍｏｌ、３当量）、およびビス−ピナコラトジボラン（７．９９ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌および脱気（アルゴンで脱気）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．０１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を９０℃に３時間加熱した。ジオキサンを蒸発させ、得られた残渣をＰＥ（３０ｍＬ）で希釈して、これをフロウロシルパッド（ｆｌｏｕｒｏｓｉｌ ｐａｄ）で濾過し、次いで、蒸発させて、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロポキシ）ジメチルシラン（１０．２３ｇ）を半固体（ＴＬＣ系：ＰＥ、Ｒ_ｆ：０．３）として得た。

ステップ５：例Ａ１１８、ステップ６について記載したとおり。

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロポキシ）−ジメチルシラン（１０．２３ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０．６９ｇ、７８．２７ｍｍｏｌ、３当量）、およびベンジル２−ブロモアクリラート（９．５９ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌および脱気（アルゴンで脱気）懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．０６ｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を９０〜１００℃に１時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、粗製のベンジル２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）アクリラート（４．１４ｇ）を黄色のオイルとして得、これを精製することなく、次のステージのために使用した（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４９）、Ｒ_ｆ：０．５）。

ステップ７：粗製のベンジル２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）アクリラート（４．１４ｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０７ｍｇ、５％ｍｏｌ当量）を加え、水素ガスバルーン下、室温で１時間撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）_２を濾別し、濾液を蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（３：１７）を溶離剤として使用するシリカゲル（中性、１００〜２００）カラムによって精製して、粗製の２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１．８ｇ、６４％のＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ純度）をオフホワイト色の固体として得た。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、（１．２３ｇ、３ステップで収率１３％）を得た。［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）、Ｒ_ｆ：０．６］。

ステップ８：２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてＥＤＣ．ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、１０分間撹拌したら、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）を使用するＣＣによって精製して、２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）プロパンアミド（１０３ｍｇ；３１％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）Ｒ_ｆ：０．５）。

ステップ９：２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−プロパンアミド（１０３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（９０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加え、混合物を２時間撹拌し、その後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を、メタノール／ＣＨＣｌ_３（１：９）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）プロパンアミド（４１ｍｇ、４９％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣ系：メタノール／ＣＨＣｌ_３（１：９）Ｒ_ｆ：０．５）。

例Ａ１０５：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（例Ａ１０６について記載された合成）（０．１０４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、続いて、フェニル３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニルカルバマート（０．１０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を室温で加え、混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を、ＣＣ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：２）によって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）尿素（１０４ｍｇ；６５％）を得た。

例Ａ１０６：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１〜３：例Ａ１０１の合成について記載したとおり。

ステップ４：（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５０ｍＬ）中の脱気懸濁液に、ＢＩＮＡＰ（０．２６１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ベンゾフェノンイミン（２．１ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．６４ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を密閉管内で加え、次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１３８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０１３当量）を加え、混合物を１００℃に８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−フルオロアニリン（４．８ｇ）を粗製物として黄色のオイルとして得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４９）、Ｒ_ｆ：０．７５）。

ステップ５：４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−フルオロアニリン（４．５ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、１時間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水性層を１ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ；生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）シクロプロパノール（０．７ｇ、４９％、黄色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．２５）を得た。

ステップ６：１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）シクロプロパノール（０．７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびクロロギ酸フェニル（０．５ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、０℃で室温まで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ×２）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ；生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、フェニル３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニルカルバマート（０．９ｇ、７５％、オフホワイト色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．６）を得た。

ステップ７：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いて、フェニル３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−フェニルカルバマート（０．１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を使用するＣＣによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−フェニル）尿素（０．０９１２ｇ；４３％）を、淡黄色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１）；Ｒ_ｆ：０．４５）。

例Ａ１０７：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：フェニル４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニルカルバマート（例Ａ１０８について記載された合成）（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０２当量）および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１８５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で加え、混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をＣＣ（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ３：２）によって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）尿素（９２ｍｇ；６１％）を得た。

例Ａ１０８：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：４−ブロモアニリン（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、臭化ベンジル（１．２４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾別し、濾液を濃縮し、生じた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１９）を使用するＣＣによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモアニリン（９００ｍｇ、８７％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．７）を得た。

ステップ２：−７８℃に冷却されているＮ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモアニリン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．３当量）を徐々に加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、３−オキサタノン（ｏｘａｔａｎｏｎｅ）（１０３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、温度を−２０℃に上げた。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、生じた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を使用するＣＣによって精製して、３−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）オキセタン−３−オール（３２０ｍｇ、６５％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）、Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

ステップ３：３−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）オキセタン−３−オール（１．５ｇ、５．２１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、混合物をＨ_２４０ｐｓｉの水素雰囲気中で５時間撹拌した。混合物をセライトに通し、濾液を減圧下で濃縮して、３−（４−アミノフェニル）オキセタン−３−オール（１．１ｇ、７７％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）、Ｒ_ｆ：０．５５）を得た。

ステップ４：３−（４−アミノフェニル）オキセタン−３−オール（１．１９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（１．０５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびクロロギ酸フェニル（１．０５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、フェニル４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニルカルバマート（１．２ｇ、６３％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）、Ｒ_ｆ：０．７）。

ステップ５：フェニル４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニルカルバマート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１１９．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加え、４０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）を使用するＣＣによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）尿素（１００ｍｇ；６１％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）；Ｒ_ｆ：０．４５）。

例Ａ１０９：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１７８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いて、フェニル３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニルカルバマート（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０２当量）を室温で加え、還流で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を、ＣＣ（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：１）によって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）尿素（１１６ｍｇ；７７％）を得た。

例Ａ１１０：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２１．７ｇ、１５７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、臭化ベンジル（１９．８ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１３．８ｇ、５５％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒ_ｆ：０．６）を得た。

ステップ２：−７８℃に冷却したＮ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−３−フルオロアニリン（６．８ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を徐々に加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて、３−オキサタノン（１．３２ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、温度を室温まで上げた。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。生じた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）を使用するＣＣによって精製して、３−（４−（ジベンジルアミノ）−２−フルオロフェニル）オキセタン−３−オール（３．０ｇ、４５％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．４５）を得た。

ステップ３：３−（４−（ジベンジルアミノ）−２−フルオロフェニル）オキセタン−３−オール（２．１５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２３０ｇ）をアルゴン下で加え、水素バルーン圧下で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通し、濾液を真空下で濃縮した。生じた粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）を使用するＣＣによって精製して、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキセタン−３−オール（０．９ｇ、７３％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ１００％、Ｒ_ｆ：０．５）を得た。

ステップ４：３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキセタン−３−オール（０．９３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．８２ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびクロロギ酸フェニル（０．７ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）で抽出し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。生じた残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄して、フェニル３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニルカルバマート（０．８９２ｇ、５９％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣ系：１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ：０．５５）。

ステップ５：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．２０６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニルカルバマート（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）を使用するＣＣによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）尿素（０．０７５ｇ；２３％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）；Ｒ_ｆ：０．５５）。

例Ａ１１１：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：例Ａ１１８、ステップ３について記載したとおり。

ステップ２：０℃の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（１０ｇ、４９．０２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（２．９３ｇ、７３．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ徐々に加えた。添加の後に、懸濁液を５０℃に３０分間加熱し、室温に冷却し、次いで、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５ｍＬ、５３．９２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールが完全に消費されるまで、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた水性残渣をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し；合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。得られた粗製の化合物を、ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゼン（６ｇ、４７％）を黄色の液体として得た（ＴＬＣ溶媒系：３０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；Ｒ_ｆ：０．４）。

ステップ３：４−ブロモ−２−フルオロ−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゼン（６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（５．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＯＯＫ（６．７ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液を、アルゴン流でパージすることによって３０分間脱酸素し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３６．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、パージをさらに１０分間継続した。ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゼンが完全に消費されるまで、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗製化合物を、ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５ｇ、６２％）を淡黄色のオイルとして得た。（ＴＬＣ溶媒系：３０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；Ｒ_ｆ：０．４）。

ステップ４：例Ａ１１８、ステップ６について記載したとおり。

ステップ５：２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５ｇ、１６．１２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．７ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴンをパージすることによって室温で３０分間脱酸素し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６５７ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加え、パージを継続した。１０分後に、ベンジル２−ブロモアクリラート（４．６ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが完全に消費されるまで、１００℃で１時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製の化合物を、ＰＥ中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、ベンジル２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）アクリラート（１．４ｇ、２５％）を淡茶色のオイルとして得た（ＴＬＣ溶媒系：３０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；Ｒ_ｆ：０．４）。

ステップ６：ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、ベンジル２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）アクリラートが完全に消費されるまで、ベンジル２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）アクリラート（２．８ｇ、８．１３９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の懸濁液を室温で１時間水素化した（バルーン圧）。反応混合物をセライトバッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた粗製の化合物を、ＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（１．２ｇ、５８％）を無色のオイルとして得た（ＴＬＣ溶媒系：３０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；Ｒ_ｆ：０．１５）。

ステップ７：２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−フェニル）プロパン酸（８２．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６８ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７４．０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＨＯＢｔ（５９．０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で順次加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３（１：９）を使用するＣＣによって精製して、Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（１１５ｍｇ；７０％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３（１：９）、Ｒ_ｆ：０．５）を得た。

例Ａ１１７：Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（例Ａ１１８について記載された合成）（６０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌ＴＨＦ／ＤＭＦ（２．０ｍＬ／０．１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＴＢＴＵ（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、およびＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を室温で順次加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を３６時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：１）を使用するＣＣによって精製して、Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）−プロパンアミド（１０６ｍｇ；８７％）を得た。

例Ａ１１８：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：０℃のジエチレングリコール（３０ｇ、４８３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９．６７ｇ、２４１．９３ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液を少量ずつ徐々に加え、これに続いて、臭化ベンジル（２８．９ｍＬ、２４１．９３ｍｍｏｌ）を加え、その後、懸濁液を、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、出発物質が完全に消費されるまで、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２５０ｍＬ）、合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製の化合物を、ＰＥ中２５％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、２−（ベンジルオキシ）エタノール（２５ｇ、３４％）を淡黄色の液体として得た（ＴＬＣ溶媒系：ＰＥ中４０％のＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ：０．３）。

ステップ２：−１０℃〜−５℃の２−（ベンジルオキシ）エタノール（１７．０ｇ、１１１．８４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（３５．０ｇ、１３４．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２３．８８ｇ、１３４．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ徐々に加えたが、その際、温度を−１０℃〜−５℃に維持した。添加の後に、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗製の化合物を、ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１３．５ｇ、５６．２％）を淡黄色の液体として得た（ＴＬＣ溶媒系：ＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ：０．７）。

ステップ３：−５℃〜０℃の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１５ｇ、７９．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（６．０ｇ、１５８．７３ｍｍｏｌ）を等量に分けて加え、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、出発物質が完全に消費されるまで、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。濃縮して得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、分離した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（３０ｇ、９９％（２バッチから））］を無色のオイルとして得た（ＴＬＣ溶媒系：ＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ：０．３）。

ステップ４：０℃の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（５ｇ、２４．５０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の懸濁液、１．９６ｇ、４９．０１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた懸濁液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（６．３２ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールが完全に消費されるまで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製の化合物を、ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼン（４．２ｇ、５１％）を黄色の液体として得た（ＴＬＣ溶媒系：ＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ：０．６）。

ステップ５：１−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１４．０ｇ、４１．２９７ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（２０．９ｇ、８２．５９ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＯＯＫ（８．０９ｇ、８２．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴン流でパージすることによって３０分間脱酸素し、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．８９ｇ、４．１２９ｍｍｏｌ）を加え、パージをさらに１０分間継続した。ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、１−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼンが完全に消費されるまで、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗製の化合物を、ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュフロロシル（ｆｌｏｒｏｓｉｌ））によって精製して、２−（４−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．５ｇ、７９％）を淡黄色のオイルとして得た（ＴＬＣ溶媒系：ＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ：０．４５）。

ステップ６：２−ブロモアクリル酸（２５．０ｇ、１６６．６６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２１．８．０ｍＬ、１８３．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（４６ｇ、３３３．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、２−ブロモアクリル酸が完全に消費されるまで８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗製の化合物を、ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、ベンジル２−ブロモアクリラート（２２ｇ、５３％）を黄色の液体として得た（ＴＬＣ溶媒系：ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ：０．７）。

ステップ７：２−（４−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０．５ｇ、１２４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の懸濁液を、アルゴンをパージすることによって室温で３０分間脱酸素し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．６９ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を加え、パージを継続した。１０分後に、ベンジル２−ブロモアクリラート（１５．７ｇ、６２．１７ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、２−（４−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが完全に消費されるまで、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製の化合物を、ＰＥ中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、ベンジル２−（４−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）アクリラート（２．８ｇ、１６％）を淡茶色のオイルとして得た（ＴＬＣ溶媒系：ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ：０．３）。

ステップ８：ＴＬＣ分析によって証明されるとおり、ベンジル２−（４−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）アクリラートが完全に消費されるまで、ベンジル２−（４−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）アクリラート（２．２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（３００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の懸濁液を室温で２時間水素化した（バルーン圧）。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かすことによって精製し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２ｍＬ）と共に振盪した。ＥｔＯＡｃ層を分離し；水性層をクエン酸水溶液（ｐＨ約５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（４５０ｍｇ、３６％）を無色のオイルとして得た（ＴＬＣ溶媒系：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ：０．１５）。

ステップ９：２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−フェニル）プロパン酸（１１６．０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９２４ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７６．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＨＯＢｔ（６１．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で順次加え、１５分間撹拌した。次いで、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５５：４５）を使用するＣＣで精製して、Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（８５ｍｇ；３５％、淡黄色の半固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（４：１）Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

例Ａ１２４：Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパンアミドの合成

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（５０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、４−フルオロフェニルボロン酸（５５４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸銅（５４１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３１５ｍｇ、０．３１５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を空気の存在下、室温で２日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２３２ｍｇ、３４％）を得た。

ステップ２：ジクロロメタン３ｍＬ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２３２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、１当量）を溶かし、トリフルオロ酢酸（０．４９６ｍｇ、０．３３１ｍｌ、６．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液（ｃ＝１ｍｏｌ／Ｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１２７ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ３：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１／２０、ｖ／ｖ、２ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＴＵ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ、１当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６８ｍＬ、１２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：２））、Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（９３ｍｇ、７８％）を得た。

例Ａ１２５：Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパンアミドの合成

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（５０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、３−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸（８１４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸銅（５４１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３１５ｍｇ、０．３１５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を、空気の存在下、室温で２日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２９４ｍｇ、３６％）を得た。

ステップ２：ジオキサン４．７ｍＬ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２９４ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１当量）を溶かし、ジオキサン中の塩化水素（１．１６ｍＬ、ｃ＝４ｍｏｌ／Ｌ、４．６２ｍｍｏ、６．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した：懸濁液を蒸発させ、生成物をエーテル／ペンタン（７ｍＬ、１／２．５、ｖ／ｖ）中で沈殿させた。沈殿物を濾別し、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１１９ｍｇ、４８％）を得た。

ステップ３：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１１９ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１／２０、ｖ／ｖ、３ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＴＵ（１１２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏ、１当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．２３４ｍＬ、１７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：２））によって精製して、Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（１３７ｍｇ、７３％）を得た。

例Ａ１２６：Ｎ−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパンアミドの合成

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２５１ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、１当量）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２９９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸銅（２５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（１５１ｍｇ、０．１５１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を空気の存在下、室温で２日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２１４ｍｇ、６０％）を得た。

ステップ２：ジオキサン４ｍＬ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２１４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、１当量）を溶かし、ジオキサン中の塩化水素（０．９２３ｍＬ、ｃ＝４ｍｏｌ／Ｌ、３．６９ｍｍｏ、６．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿物を濾別し、ジオキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１３９ｍｇ、７８％）を得た。

ステップ３：（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１／２０、ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＴＵ（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏ、１当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：１））によって精製して、Ｎ−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（２３ｍｇ、９２％）を得た。

例Ａ１２７：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：例Ａ５９、ステップ１について記載したとおり。

ステップ２：（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１当量）を含有するＤＣＭ（１００ｍＬ）の冷却（０℃）撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１６．５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて、ＮＢＳ（１１．２４ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０．５０ｇ、８５％；ＴＬＣ系：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（７：３）、Ｒ_ｆ：０．６）を得た。

ステップ３：６０％ＮａＨ（１．３９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）のエチレングリコール（９０ｍＬ）中の冷却（０℃）懸濁液に、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（９．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を収集し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシ）エタノール（５ｇ、６７％、オイル；ＴＬＣ系：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）、Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

ステップ４：２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシ）エタノール（５．０ｇ、１．０当量）の撹拌ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物をＨ_２ガスバルーン下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、２−（４−アミノ−２−フルオロベンジルオキシ）エタノール（３．０ｇ、６０％、固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）、Ｒ_ｆ：０．３．）を得た。

ステップ５：２−（４−アミノ−２−フルオロベンジルオキシ）エタノール（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（３．２６ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ、３当量）を、続いて、クロロギ酸フェニル（１．７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（７：１３）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、２−（４−（ベンゾイルオキシアミノ）−２−フルオロベンジルオキシ）エタノール（２．８ｇ、７０％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．４）を得た。

ステップ６：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いて２−（４−（ベンゾイルオキシアミノ）−２−フルオロベンジルオキシ）エタノール（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）−メチル）フェニル）尿素（８０ｍｇ；５０％、オフホワイト色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ ＰＥ（３：２）、Ｒ_ｆ：０．２）を得た。

例Ａ１２８：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：例Ａ５９、ステップ１について記載したとおり。

ステップ２：例Ａ１２７、ステップ２について記載したとおり。

ステップ３：Ｋ_２ＣＯ_３（８．８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のメトキシエタノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を収集し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１７：３）を溶離液として使用するＣＣによって精製して、２−フルオロ−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−４−ニトロベンゼン（４ｇ、４０％）をオイルとして得た（ＴＬＣ系：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（７：３）、Ｒ_ｆ：０．５）。

ステップ４：２−フルオロ−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−４−ニトロベンゼン（４．０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、反応混合物をＨ_２ガスバルーン下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、溶媒を蒸発させて、３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）アニリン（２．５０ｇ、７２％）を固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．３）。

ステップ５：３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）アニリン（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（３．１５ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（１．６４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、混合物を室温１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（３：７）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ヒドロキシルアミンを白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．４）。

ステップ６：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いて、Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ヒドロキシルアミン（８０．１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。分離した固体を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシ−エトキシ）メチル）フェニル）尿素（７０ｍｇ；５５％、白色の固体）を得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）；Ｒ_ｆ：０．２）

例Ａ１２９：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１０８ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２６６ｍＬ、０．１：６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いて、２−（４−（ベンゾイルオキシアミノ）−２−フルオロベンジルオキシ）エタノール（１３３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．０７当量）を還流で加え、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）によって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）尿素（９６ｍｇ；４９％）を得た。

例Ａ１３３：１−［［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２６６ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いて、２−（４−（ベンゾイルオキシアミノ）−２−フルオロベンジルオキシ）エタノール（９０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．０７当量）を還流で加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ２：１）によって精製して、１−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）尿素（１０１ｍｇ；６７％）を得た。

例Ａ１３４：１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）尿素の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（５０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、４−フルオロフェニルボロン酸（５５４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸銅（５４１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３１５ｍｇ、０．３１５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を空気の存在下、室温で２日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２３２ｍｇ、３４％）を得た。

ステップ２：ジクロロメタン３ｍＬ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２３２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、１当量）を溶かし、トリフルオロ酢酸（０．４９６ｍｇ、０．３３１ｍｍｌ、６．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液（ｃ＝１ｍｏｌ／Ｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１２７ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ３：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１３６ｍＬ、９９ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−フェニルカルバマート（７６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：２））によって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）尿素（８３ｍｇ、７３％）を得た。

例Ａ１３５：１−（（１−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）尿素の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２５１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１当量）、３−エトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（３４１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸銅（２５９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン中の混合物に、ピリジン（１５１ｍｇ、０．１５１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾過ケークをジクロロメタン２５０ｍＬで洗浄し、濾液を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（３５４ｍｇ、９４％）を得た。

ステップ２：ジオキサン６ｍＬ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（３５４ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を溶かし、ジオキサン中の塩化水素（１．４４ｍＬ、ｃ＝４ｍｏｌ／Ｌ、５．７６ｍｍｌ、６．５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濾過し、フィルターケークをジオキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（１−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（２１１ｍｇ、７１％）を得た。

ステップ３：（１−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１６６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−フェニルカルバマート（９３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：１））によって精製して、１−（（１−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）尿素（６０ｍｇ、３９％）を得た。

例Ａ１４０：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（例Ａ１４１について記載された合成）（１０２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（１０８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、混合物を還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）尿素（１５９ｍｇ；９２％、白色の固体）を得た。

例Ａ１３８：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：氷冷下で、１（２．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のメタノール２５ｍＬ中の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応混合物を２時間撹拌した後に、メタノールを留去し、水３０ｍＬを加える。分離したエステルを酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍＬおよびブラインで洗浄する。乾燥させ（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、酢酸エチルを蒸発させ、ＣＣによって精製して、（２．２３ｇ）を黄色のオイルとして収率８３％で得た。

ステップ２：ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．４５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、２（１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、これに段階的に、Ｈ_２Ｏ中のＮａＮＯ_２（１．５６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．６９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、２０℃にし、出発物質が消費されるまで、撹拌した。次いで、反応混合物にＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１Ｍ；ｐＨ＝９〜１０まで）、およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。沈殿した芳香族ヨウ化物を濾別し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３（１．４３ｇ）を黄色のオイルとして収率４２％で得た。

ステップ３：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２３１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５．００ｍＬ）を含有する１００ｍＬ丸底フラスコを、窒素ガスで数回パージした。次いで、このフラスコに、３（４．６３ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＣｓＦ_２溶液１０ｍＬで処理し、周囲温度で３０分間撹拌した、セライトおよびシリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬ（３回）で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを溶媒系として使用するＣＣによって精製して、所望の生成物４を黄色のオイルとして収率８３％で（８００ｍｇ）で得た。

ステップ４：４（８００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦおよびＨ_２Ｏ（１：１）の混合溶媒１０ｍＬならびにＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（４０３ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を冷却し、希ＨＣｌによって、１〜２のｐＨまで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。５（７４８ｍｇ）を黄色のオイルとして収率９９％で得た。生成物をさらに精製することなく、次のステップを続けた。

ステップ５：カルボン酸５（７４８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液を氷浴中で冷却し、ＥＤＣ（１．０５当量）、ＨＯＢｔ（１．０５当量）、ＴＥＡ（３当量）、および６（１当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、次いで水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒の蒸発、続くＣＣ精製によって、７（１．０４ｇ）をオフホワイト色の固体として収率６０％で得た。

ステップ６：ＴＨＦ中２ＭのＢＨ_３・ＳＭｅ_２（０．５３ｍＬ）中の化合物７（２５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、０℃で１時間、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（１．６ｍＬ）の溶液を反応混合物に０℃で加え、次いで、３０％Ｈ_２Ｏ_２溶液（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで、周囲温度で３０分間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣＯ_３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた後に、粗製の生成物をＣＣによって精製して、８（１３１ｍｇ）を白色の固体として収率４７％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，ＮＨ）、４．４５〜４．４８（ｄｄ，Ｊ_１＝５．６７Ｈｚ，Ｊ_２＝２．６７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。

例Ａ１４１：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：マロン酸ジメチル（６．２２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．７０ｇ、６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、５０℃に３０分間加熱したら、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過してＫ_２ＣＯ_３を除去し、ＤＭＦを真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（６．５ｇ、７６％）を固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．５０）。

ステップ２：ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＣｌ（１．０７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および水（０．５ｍＬ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１９：１）を使用するＣＣによって精製して、メチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセタート（２．５ｇ、６４％）を粘稠性のオイル（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）、Ｒ_ｆ：０．５５）として得た。

ステップ３：メチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセタート（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（２．０８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加え、７０℃で１６時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、２ＮのＨＣｌを用いて中性であるように調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）エタノール（２．０ｇ、７７％）を粘稠性のオイルとして得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．３）。

ステップ４：２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）エタノール（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ_２ガスバルーン下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライト床に通し、濾液の溶媒を蒸発させて、２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）エタノール（１３０ｍｇ、７５％）を粘稠性のオイルとして得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．２）。

ステップ５：２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）エタノール（１．３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（１．３２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびクロロギ酸フェニル（１．４５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を使用するＣＣによって精製して、フェニル３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（１．５ｇ、６５％、白色の固体）を得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．３）。

ステップ６：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（２２７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、中性アルミナおよびＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）（溶離剤として）を使用するＣＣによって、続いて、分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）尿素（１５０ｍｇ；４５％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）；Ｒ_ｆ：０．２）を得た。

例Ａ１５１：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：１（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の撹拌溶液に、塩化リチウム（９６２ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５２４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、およびトリブチルビニルスズ（１．５９ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応が終了するまで、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライト床で濾過し、次いで、濾液の溶媒を真空中で減らした。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液の溶媒を低圧下で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２（２８５ｍｇ）を収率３８％で得た。

ステップ２：２（２８５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の、共溶媒としての水およびアセトン中の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ中０．５％のＯｓＯ_４およびＨ_２Ｏ中５０％のＮＭＯを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液の溶媒を低圧下で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３（２６２ｍｇ、７６％）を得た。

ステップ３：３（２６２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（０．３２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液の溶媒を低圧下で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４（２６２ｍｇ、８３％）を得た。

ステップ４：出発物質４（２６２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした。Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）をこれに加えた。生じた混合物を室温、Ｈ_２下で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物５（２２７ｍｇ、９９％）を得た。

ステップ５：化合物５（２２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮに溶かした。反応混合物をピリジン（０．０９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．１５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物６（４０３ｍｇ、９９％）を得た。

ステップ６：化合物６（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアミン７（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に一晩（約１２〜１５時間）加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をＣＣによって精製して、純粋な化合物８（２１３ｍｇ、９２％）を得た。

ステップ７：８（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の水中の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物９（５５ｍｇ、７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ）、７．７６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝８．４０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＨおよびＡｒＣＨ_２−ＮＨ）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、４．７４（ｍ，２Ｈ，Ｒ−ＣＨ_２−Ｏ）、４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ_２）。

例Ａ１５２：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（例Ａ１５３について記載された合成）（１０２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２１４５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニルカルバマート（１２０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を室温で加え、混合物を還流で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）尿素（１６２ｍｇ；８８％）を得た。

例Ａ１５３：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：例Ａ１４１、ステップ１について記載したとおり。

ステップ２：ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（４．０ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌エタノール溶液（４０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ−Ｃ（４００ｍｇ）を加え、混合物をＨ_２ガスバルーン下、室温で２時間撹拌し、次いで、混合物をセライト床に通し、濾液の溶媒を蒸発させて、ジメチル２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）マロナート（３．２ｇ、８７％、固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

ステップ３：ジメチル２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）マロナート（３．０ｇ、１２．４４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（３．０ｍＬ、３７．３４４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびクロロギ酸フェニル（１．８９ｍＬ、１４．９３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、ジメチル２−（２−フルオロ−４−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル）マロナート（３．５ｇ、７８％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．５）を得た。

ステップ４：ジメチル２−（２−フルオロ−４−（フェノキシカルボニルアミノ）−フェニル）マロナート（３．０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（６２１ｍｇ、１６．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いて塩化リチウム（７０５ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、混合物を０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、フェニル４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニルカルバマート（４８２ｍｇ、１９％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒ_ｆ：０．６）を得た。

ステップ５：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１５３ｍｇ、０．４９１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．４７５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてフェニル４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニルカルバマート（１５０ｍｇ、０．４９１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：１９）を溶離剤として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）尿素（８５．５ｍｇ；３６％）をオフホワイト色の固体として得た；ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）；Ｒ_ｆ：０．５）。

例Ａ１５４：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：例Ａ１４１、ステップ１について記載したとおり。

ステップ２：ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２０４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（２１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加え、混合物を室温で６時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマロナート（１５０ｍｇ、７１％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒ_ｆ：０．４）を得た。

ステップ３：ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマロナート（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（０．６７ｇｍ、１７．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）を使用するＣＣによって精製して、２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（４００ｍｇ、５０％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

ステップ４：２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、混合物を水素ガスバルーン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（６５ｍｇ、７６％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．４）を得た。

ステップ５：２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１．５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（１．２ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびクロロギ酸フェニル（１．３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。アセトンを蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）を溶離剤として使用するシリカＣＣによって精製して、フェニル４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニルカルバマート（１．７ｇ、７１％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）、Ｒ_ｆ：０．５５）。

ステップ６：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてフェニル４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニルカルバマート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（０．５：９．５）を溶離剤として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）尿素（１７０ｍｇ；５４％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）；Ｒ_ｆ：０．４５）。

例Ａ１５５：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（９．７７ｍＬ、８５．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２９．３６ｇ、２１２．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．５１ｍＬ、７０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を収集し、冷水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製の生成物をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄して、ジメチル２−（４−ニトロフェニル）マロナート１４ｇ、７８％）を淡黄色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．５０）。

ステップ２：ジメチル２−（４−ニトロフェニル）マロナート（１０ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１０．９ｇ、７９．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（４．９４ｍＬ、７９．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ジメチル２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）マロナート（７ｇ、６６％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．５．）を得た。

ステップ３：ジメチル２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）マロナート（５ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（２．１２ｇ、５６．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を使用するＣＣによって精製して、２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジオール（１．６ｇ、４０％；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．２）を得た。

ステップ４：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジオール（１．２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、混合物を水素ガスバルーン雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１ｇ、９７％；ＴＬＣ系：クロロホルム／ＭｅＯＨ（９：１）；Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

ステップ５：２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．７６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、クロロホルム／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、フェニル４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニルカルバマート（１．１ｇ、６０％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：クロロホルム−ＭｅＯＨ；９：１；Ｒ_ｆ：０．４）。

ステップ６：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてフェニル４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニルカルバマート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（０．５：９．５）を溶離剤として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）尿素（１０５ｍｇ；６５％）を白色の固体として得た（ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）、Ｒ_ｆ：０．３）。

例Ａ１５６：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（例Ａ１５４について記載された合成）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、４当量）を、続いてフェニル４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニルカルバマート（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、混合物を還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（４：１）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）尿素（１１２ｍｇ；７５％）を得た。

例Ａ１５７：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、４当量）を、続いてフェニル４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニルカルバマート（９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：１）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）尿素（１０６ｍｇ；７３％）を得た。

例Ａ１５８：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）酢酸（１０．０ｇ、５５．２０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（６．７ｍＬ、１１０．０４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で１０分間加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、過剰のＳＯＣｌ_２を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、メチル２−（４−ニトロフェニル）アセタート（１０．５ｇ、９８％、固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．６０）を得た。

ステップ２：メチル２−（４−ニトロフェニル）アセタート（８．０ｇ、４０．９９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、テトラメチルジアミノメタン（８．３８ｍＬ、６１．４９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて無水酢酸（１２．７８ｍＬ、１３５．１７ｍｍｏｌ、３．３当量）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、エーテル（８０ｍＬ×２）で抽出し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、メチル２−（４−ニトロフェニル）アクリラート（４．０ｇ、４７％、固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒ_ｆ：０．６０）を得た。

ステップ３：メチル２−（４−ニトロフェニル）アクリラート（４．０ｇ、１９．３２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエーテル（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（トルエン中２０％の溶液）（４０ｍＬ、５７．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を−７８℃で加え、次いで、混合物を０℃に２時間にわたって加温し、次いで、混合物を水（１．０ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（１５％）（３ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、２−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１．５ｇ、４３％、オイル）を得た；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒ_ｆ：０．４）。

ステップ４：水（２．０ｍＬ）を含有する撹拌アセトン（８．０ｍＬ）溶液に、２−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１．５ｇ、８．３７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中２．５％の溶液）（１．４ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ、０．０１７当量）、およびＮＭＯ（５０％水溶液）（４ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。生じた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：１９）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，２，３−トリオール（１．１ｇ、６１％、固体；ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）、Ｒ_ｆ：０．５）を得た。

ステップ５：２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，２，３−トリオール（１．１ｇ、５．１６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物をＨ_２ガスバルーン下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト床に通し、濾液の溶媒を蒸発させて、２−（４−アミノフェニル）プロパン−１，２，３−トリオール（９００ｍｇ、９５％、固体；ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）、Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

ステップ６：２−（４−アミノフェニル）プロパン−１，２，３−トリオール（９００ｍｇ、４．９１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ_３（４ｍＬ：２ｍＬ：４ｍＬ）中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．６８ｍＬ、５．３６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で、続いてブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。生じた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：１９）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、フェニル４−（１，２，３−ｔｒｉヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルカルバマート（９００ｍｇ、６０％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：９）、Ｒ_ｆ：０．４）を得た。

ステップ７：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いて化合物フェニル４−（１，２，３−トリヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルカルバマート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌し、次いでこれを、真空下で濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（３：１７）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（１，２，３−トリヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）尿素（１２０ｍｇ；７５％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１：４）；Ｒ_ｆ：０．３）を得た。

例Ａ１５９：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１０２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌ＭｅＣＮ（９ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いて、フェニル４−（１，２，３−トリヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルカルバマート（１１９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を室温で加え、混合物を還流で１６時間撹拌し、次いでこれを、真空下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するＣＣによって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（１，２，３−トリヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）尿素（１２２ｍｇ；６７％）を得た。

質量分光分析データを本明細書に下記で、次の例示的化合物を例として列挙する（表１）：

薬理学的方法
Ｉ． バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、次のアッセイを使用して決定することができる。このアッセイでは、Ｃａ^２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、受容体チャネルを介してのＣａ^２＋の流入を定量化する。

方法：
完全培地：１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ、熱不活化）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）；１重量％のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）、および２５ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ培地（２．５Ｓ、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を含むＨＡＭＳ Ｆ１２ 栄養素混合物５０ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）。

細胞培養プレート：透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされている黒色９６ウェルプレート（９６ウェル黒色／透明プレート、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）を追加的に、ラミニン（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）でコーティングするが、その際、ラミニンをＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ不含のＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）で希釈して、１００μｇ／ｍＬの濃度にする。１００μｇ／ｍＬのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、−２０℃で貯蔵する。アリコートをＰＢＳで、１：１０の比で希釈して１０μｇ／ｍＬのラミニンにし、５０μＬの溶液を各々、細胞培養プレートの窪みにピペットで移した。細胞培養プレートを３７℃で少なくとも２時間インキュベートし、過剰の溶液を吸引によって除去し、窪みをＰＢＳでそれぞれ２回洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを過剰のＰＢＳと共に貯蔵し、このＰＢＳを、細胞を供給する直前まで除去しない。

細胞の調製：
断頭されたラットから、脊柱を除去し、すぐに、１体積％（体積パーセント）のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）、すなわち、氷浴内に置かれている緩衝液中に入れる。脊柱を縦方向に切り、筋膜と共に脊柱管から除去する。続いて、背根神経節（ＤＲＧ）を除去し、再び、１体積％のＡＡ溶液と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液中で貯蔵する。血液残遺物および脊髄神経を全て除去したＤＲＧをそれぞれの場合に、冷たい２型コラゲナーゼ（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）５００μＬに移し、３７℃で３５分間インキュベートする。２．５体積％のトリプシン（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）を加えた後に、インキュベーションを３７℃で１０分間継続する。インキュベーションが完了した後に、酵素溶液をピペットで慎重に除去し、完全培地５００μＬを残りのＤＲＧそれぞれに加える。ＤＲＧを各々、複数回懸濁させ、カニューレＮｏ．１、Ｎｏ．１２、およびＮｏ．１６を介して、シリンジを使用して吸引し、５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎ管に移し、これに１５ｍＬまで、完全培地を充填する。各Ｆａｌｃｏｎ管の内容物を各々、７０μｍ Ｆａｌｃｏｎフィルター素子を介して濾過し、１，２００ｒｐｍおよび室温で１０分間遠心分離する。生じたペレットを各々、完全培地２５０μＬに入れ、細胞数を決定する。

懸濁液中の細胞数を１ｍＬ当たり３×１０^５に設定し、この懸濁液１５０μＬをそれぞれの場合に、本明細書に前記されているとおりにコーティングされている細胞培養プレート内の窪みに導入する。インキュベーター内に、プレートを３７℃、ＣＯ_２５体積％、および９５％相対湿度で、２〜３日間放置する。続いて、細胞に、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を３７℃で３０分間負荷し、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベートした後に、ＦＬＩＰＲアッセイでのＣａ^２＋測定のために使用する。この場合、Ｃａ^２＋依存性蛍光を、物質を加える前、および加えた後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。

ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ^２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する。これによって、１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）を加えた後のＣａ^２＋シグナルに対する活性化％で結果が得られる。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ^２＋流入も決定する。

脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ^２＋流入の抑制をもたらす。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。

３回の分析（ｎ＝３）を実施し、かつ少なくとも３つの独立した実験（Ｎ＝４）で繰り返す。

種々の濃度の、一般式Ｉの試験されるべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０％置換をもたらすＩＣ_５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３）で変換することによって、被験物質でのＫ_ｉ値を得た。

ＩＩ．バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
バニロイド受容体１（ＶＲ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、以下のアッセイを使用して決定することもできる。このアッセイでは、Ｃａ^２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、チャネルを介してのＣａ^２＋の流入を定量化する。

方法：
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ Ｋ１細胞、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）、英国）に、ＶＲ１遺伝子を安定的にトランスフェクトする。機能試験のために、これらの細胞を、透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされた黒色９６ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）上に、密度２５，０００細胞／ウェルの密度で播種する。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２で、培地（Ｈａｍ Ｆ１２ 栄養素混合物、１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１８μｇ／ｍＬのＬ−プロリン）中で一晩インキュベートする。翌日、細胞をＦｌｕｏ−４（Ｆｌｕｏ−４ ２μＭ、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝食塩水、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ））と共に、３７℃で３０分間インキュベートする。その後、プレートをＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベーションした後に、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＣａ^２＋測定のために使用する。Ｃａ^２＋依存性蛍光を、試験すべき物質の添加前後に測定する（λｅｘ波長＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。

ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ^２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する（１０μＭのカプサイシンを加えた後のＣａ^２＋シグナルに対する活性化％）。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ^２＋流入も決定する。

脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ^２＋流入の抑制をもたらした。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。

種々の濃度の、一般式Ｉの試験すべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換をもたらすＩＣ_５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３）で変換することによって、被験物質でのＫ_ｉ値を得た。

薬理学的データ
本明細書に前記したとおり（薬理学的方法ＩまたはＩＩ）、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）についての本発明による化合物の親和性を決定した。

本発明による化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対して抜群の親和性を示す（表２および３）。

表２および３において、下記の略語は次の意味を有する：
Ｃａｐ＝カプサイシン
ＡＧ＝アゴニスト
「＠」記号の後の値は、当該阻害（百分率として）が各々決定された濃度を示している。

Claims (15)

1. 場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態にある、一般式（Ｑ）の置換化合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦＨ_２、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択され（ここで、Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に非置換である）、
   Ｒ^２は、ＣＦ_３、非置換のＣ_１〜４アルキルまたは非置換のＣ_３〜６シクロアルキルを表し、
   Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキルおよびＯ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に非置換である）、
   Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、
   ｐは、０または１を示し、
   Ｒ^１１５は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＯＨおよびＯＣＨ_３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ_１〜６アルキルを表し、
   Ｂは、Ｃ（Ｒ^１１６ａ）（Ｒ^１１６ｂ）を示すか（ここで、
   Ｒ^１１６ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１６ｂは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１６ａはＯＨを示し得ないことを条件とするか、または
   Ｒ^１１６ａおよびＲ^１１６ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成している（ここで、前記ヘテロシクリルの少なくとも１個の環員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される））、または
   Ｂは、Ｃ（Ｒ^１１６ｃ）（Ｒ^１１６ｄ）−Ｃ（Ｒ^１１７ａ）（Ｒ^１１７ｂ）を示す（ここで、
   Ｒ^１１６ｃは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１６ｄは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるか、または
   Ｒ^１１６ｃおよびＲ^１１６ｄは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成しており（ここで、ヘテロシクリルの少なくとも１個の環員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される）、
   Ｒ^１１７ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１７ｂは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
   ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１７ａはＯＨを示し得ないことを条件とするか、または
   Ｒ^１１７ａおよびＲ^１１７ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、非置換のＣ_３〜６シクロアルキルまたは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成している（ここで、ヘテロシクリルの少なくとも１個の環員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から選択される））］。
2. Ｒ^２がＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはシクロプロピルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３が互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３のうちの少なくとも１個が≠Ｈであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
5. Ｒ^７およびＲ^９が互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
6. Ｒ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１個が≠Ｈであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
7. Ａが、ＮまたはＣ（ＣＨ_３）を示すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
8. 部分構造（ＱＳ１）
   

   

   が、（ａ）部分構造（ＰＱ１）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨを表し、
   Ｒ^１１６ａは、Ｈ、ＣＨ_３およびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１６ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択されるが、
   ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１６ａはＯＨを示し得ないことを条件とするか、または
   Ｒ^１１６ａおよびＲ^１１６ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニルおよびオキセタニルからなる群から選択される非置換部分を形成している］、
   （ｂ）部分構造（ＰＱ２）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を表し、
   Ｒ^１１６ｃは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
   Ｒ^１１６ｄは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
   Ｒ^１１７ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１７ｂは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
   ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１７ａはＯＨを示し得ないことを条件とする］、
   またはｐが０である場合、
   （ｃ）部分構造（ＰＱ３）
   

   

   ［式中、
   ｖは、０または１を示し、
   ｗは、０または１を示し、
   Ｒ^１１８ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１８ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
   Ｒ^１１９ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１９ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
   Ｒ^１２０ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１２０ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
   Ｒ^１２１は、ＨまたはＣＨ_３を表すが、
   ただし、Ｒ^１２１がＨを表す場合、Ｒ^１２０ａはＯＨを示し得ないことを条件とする］
   を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
9. 部分構造（ＱＳ１）
   

   

   が、（ａ）部分構造（ＰＱ１）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを表し、
   Ｒ^１１６ａは、Ｈ、ＣＨ_３およびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１６ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択されるが、
   ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１６ａはＯＨを示し得ないことを条件とするか、または
   Ｒ^１１６ａおよびＲ^１１６ｂは、それらを連結している炭素原子と一緒に、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される非置換のＣ_３〜６シクロアルキル、またはオキシラニルおよびオキセタニルからなる群から選択される非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成している］、
   （ｂ）部分構造（ＰＱ２）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを表し、
   Ｒ^１１６ｃは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１６ｄは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
   Ｒ^１１７ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１７ｂは、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨからなる群から選択されるが、
   ただし、Ｒ^１１５がＨを表す場合、Ｒ^１１７ａはＯＨを示し得ないことを条件とする］、
   またはｐが０である場合、
   （ｃ）部分構造（ＰＱ３）
   

   

   ［式中、
   ｖは、０または１を示し、
   ｗは、０または１を示し、
   Ｒ^１１８ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１８ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
   Ｒ^１１９ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１１９ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
   Ｒ^１２０ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
   Ｒ^１２０ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され、
   Ｒ^１２１は、ＨまたはＣＨ_３を表すが、
   ただし、Ｒ^１２１がＨを表す場合、Ｒ^１２０ａはＯＨを示し得ないことを条件とする］
   を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
10. 部分構造（ＱＳ１）
    

    

    が、（ａ）部分構造（ＰＱ１−１）
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを表す］、
    （ｂ）部分構造（ＰＱ２−１）
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１１５は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを表す］、
    またはｐが０である場合、
    （ｃ）部分構造（ＰＱ３−１）
    

    

    ［式中、
    ｖは、０または１を示し、
    ｗは、０または１を示し、
    Ｒ^１１９ａは、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、そして
    Ｒ^１１９ｂは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択される］
    を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
11. 部分構造（ＱＳ１）
    

    

    が、（ａ）部分構造（ＰＱ１−２）もしくは部分構造（ＰＱ１−３）
    

    

    （ｂ）部分構造（ＰＱ２−１）
    

    

    またはｐが０である場合、
    （ｃ）部分構造（ＰＱ３−２）
    

    

    ［式中、
    ｗは１を示し、かつＲ^１１９ａはＯＨを表すか、または
    ｗは０を示す］
    を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
12. Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３が互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
    Ｒ^２が、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
    Ｒ^７およびＲ^９が互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
    Ａが、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、かつ
    部分構造（ＱＳ１）
    

    

    が、（ａ）ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
    （ｂ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または
    （ｃ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＯ−ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨ
    を表すことを特徴とする、請求項１〜３、５および８〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
13. 場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態にある、
    Ａ１ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
    Ａ２ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
    Ａ３ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
    Ａ４ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
    Ａ５ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
    Ａ６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
    Ａ７ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
    Ａ８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−尿素；
    Ａ９ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
    Ａ１０ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
    Ａ１１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
    Ａ１２ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
    Ａ１３ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−尿素；
    Ａ１４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−尿素；
    Ａ１５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−尿素；
    Ａ１６ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−尿素；
    Ａ１７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
    Ａ１８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
    Ａ１９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
    Ａ２０ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
    Ａ２１ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ２２ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
    Ａ２３ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−尿素；
    Ａ２４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
    Ａ２５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
    Ａ２６ １−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ２７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ２８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ２９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−アセトアミド；
    Ａ３０ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−アセトアミド
    Ａ３１ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ３２ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ３３ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ３４ （２Ｓ）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ３５ （２Ｒ）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ３６ ２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ３７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ３８ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ３９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ４０ Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ４１ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ４２ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ４３ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ４４ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ４５ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ４６ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ４７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ４８ ２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ４９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ５０ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ５１ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ５２ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ５３ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ５４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ５５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ５６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｍ−トリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ５７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ５８ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ５９ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ６０ １−［［２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ６１ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ６２ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ６３ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ６４ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ６５ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ６６ １−［［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ６７ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ６８ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ６９ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（ｏ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ７０ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ７１ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（ｐ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ７２ １−［［２−（２，３−ジメチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ７３ １−［［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ７４ １−［［２−（２，５−ジメチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ７５ １−［［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ７６ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ７７ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ７８ １−［［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ７９ １−［［２−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ８０ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ８１ １−［［２−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ８２ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ８３ １−［［２−［３−（ジフルオロ−メチル）−フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ８４ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−［３−（メトキシメチル）−フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ８５ １−［［２−（３−シアノ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ８６ １−［［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ８７ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ８８ １−［［２−（２−エトキシ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ８９ １−［［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ９０ １−［［２−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ９１ １−［［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ９２ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ９３ １−［［２−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ９４ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ９５ １−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ９６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ９７ １−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−３−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ９８ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ９９ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１００ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１０１ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１０２ ２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１０３ ２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１０４ Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１０５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１０６ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１０７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１０８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１０９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１１０ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１１１ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１１２ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１１３ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
    Ａ１１４ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１１５ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１１６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１１７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１１８ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１１９ （２Ｓ）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１２０ （２Ｒ）−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１２１ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１２２ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１２３ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１２４ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１２５ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１２６ Ｎ−［［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１２７ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１２８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１２９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１３０ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１３１ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ１３２ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１３３ １−［［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１３４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１３５ １−［［２−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１３６ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１３７ ２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１３８ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１３９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１４０ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１４１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−尿素；
    Ａ１４２ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ１４３ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ１４４ １−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ａ１４５ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１４６ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１４７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１４８ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ａ１４９ ２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ａ１５０ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
    Ａ１５１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
    Ａ１５２ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素；
    Ａ１５３ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素；
    Ａ１５４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素；
    Ａ１５５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素；
    Ａ１５６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素；
    Ａ１５７ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−フェニル］−尿素；
    Ａ１５８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素；および
    Ａ１５９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−フェニル］−尿素
    からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
14. 請求項１〜１３のいずれか一つに記載の置換化合物を少なくとも１種含む医薬組成物。
15. 疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種もしくは複数の疾患および／もしくは障害の治療および／もしくは予防に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、および／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の置換化合物。