KR20110108409A - (1ｓ, 2ｒ)-밀나시프란 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 연속 단계들로 구성되는 (1S, 2R)-밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법에 관한 것이다. (a) 알칼리 금속 함유 염기 존재에서 페닐아세토니트릴 및 (R)-에피클로히드린의 반응, 이어 염기 처리, 및 이어 산 처리하여 하기 화학식 (II)의 락톤을 얻는 단계; (b) 상기 락톤 및 MNEt2와의 반응, 여기에서 M은 알칼리 금속, 또는 루이스 산-아민 착물 존재에서 NHEt2와의 반응으로 아미드-알코올을 얻는 단계; (c) 상기 아미드-알코올 및 염화티오닐과의 반응으로 염화아미드를 얻는 단계; (d) 상기 염화아미드를 프탈이미드염과의 반응으로 프탈이미드 유도체를 얻는 단계; (e) 상기 프탈이미드 유도체의 프탈이미드기를 가수분해하여 (1S, 2R)-밀나시프란을 얻는 단계, 및 (f) 적합한 용매 시스템에서 약학적으로 허용 가능한 산 존재에서의 염화 (salification) 단계.

Description

(1Ｓ, 2Ｒ)-밀나시프란 합성 방법{Method for synthesis of (1S, 2R)-MILNACIPRAN}
본 발명은 (1S, 2R)-밀나시프란 비대칭 합성 방법 및 대부분 (1S, 2R) 거울상 이성질체 형태의 염소화 중간체에 관한 것이다.
밀나시프란은 우울증 치료에 처방되는 세로토닌-노르아드레날린 재포 (recapture) 억제 항우울제이다(FR 2 508 035).
많은 라세미 화합물 합성방법들이 문헌에 기재되어 있다 (EP 0 377 381; EP 0 200 638; EP 1 757 597; EP 1 767 522; EP 1 845 084; EP 1 770 084; Shuto S. 등., J. Med. Chem. 1995, 38, 2964-2968).
또한, 최근에 라세미 혼합물보다 거울상 이성질체(1S, 2R)-밀나시프란이 더욱 효과적이라고 발표되었다 (Viazzo P. 등, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 26, 4519-4522).
이러한 거울상 이성질체가 풍부한 형태를 얻는 처음 방법은 라세미 혼합물로부터 거울상 이성질체를 분리 또는 분할하는 것이었다 (Bonnaud B. 등, J. Chromatogr. 1985, 318, 398-403). 그러나, 이러한 방법은 생성물의 최소한 절반 이상의 손실이 있으므로 산업적으로 비용-효율적인 방법이 아니다. 이후 거울상-선택적 합성이 거울상 이성질체가 풍부한 밀나시프란 제조를 위하여 개발되었다 (Doyle M. P. 및 Hu W. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299-302 ; Roggen H. 등, Bloorg. Med. Chem. 2007, 17, 2834-2837; Shuto S. 등, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 641-644 ; Wang X. -Q. 등, Chinese journal of Pharmaceuticals 2004, 35, 259-260 ; WO 2005/118 564).
그러나, 이러한 대부분 합성방법들은 아지드화나트륨을 사용하고, 이는 독성 및 폭발로 이어질 수 있는 불안정성으로 산업적으로 고려되기 어렵다. 따라서 더욱 안정하고, 경제적이며 효율적인 새로운 (1S, 2R)- 밀나시프란 합성방법이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 (1S, 2R)- 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법을 제공하는 것이며,
Figure pct00001
다음의 단계들로 이루어진다:
(a) 알칼리 금속 함유 염기 존재에서 페닐아세토니트릴 및 (R)-에피클로히드린의 반응, 이어 염기 처리, 및 이어 산 처리하여 하기 화학식 (II)의 락톤을 얻는 단계:
Figure pct00002
(b) 앞 단계 (a)에서 얻은 락톤 (II) 및 MNEt2와의 반응, 여기에서 M은 알칼리 금속, 또는 루이스 산-아민 착물 존재에서 NHEt2와의 반응, 여기에서 아민은 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N, N-디에틸아닐린, N, N-디에틸벤질아민, N- 메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N, N'-디메틸피페라진 및 헥사메틸렌 테트라민, 으로 하기 화학식 (III)의 아미드-알코올을 얻는 단계:
Figure pct00003
(c) 앞 단계 (b)에서 얻은 화학식 (III)의 아미드-알코올 및 염화티오닐과의 반응으로 하기 화학식 (IV)의 염화아미드를 얻는 단계:
Figure pct00004
(d) 앞 단계 (c)에서 얻은 화학식 (IV)의 염화아미드를 칼륨염과 같은 프탈이미드염과의 반응으로 하기 화학식 (V)의 프탈이미드 유도체를 얻는 단계:
Figure pct00005
(e) 앞 단계 (d)에서 얻은 화학식 (V)의 프탈이미드 유도체의 프탈이미드기를 가수분해하여 (1S, 2R)-밀나시프란을 얻는 단계, 및
(f) 앞 단계 (e)에서 얻은(1S, 2R)-밀나시프란을 적합한 용매 시스템에서 약학적으로 허용 가능한 산 존재에서 염화 (salification)하는 단계.
본 발명에서, ‘약학적으로 허용 가능한’이란 대체로 안정하고, 독성이 없고 생물학적 또는 기타 측면에서 바람직하고 인간의 약학적 용도뿐 아니라 수의학적 용도에서 허용되는 약학적 조성물 제조에 유용하다는 것을 의미한다.
본 발명에서 화합물의 ‘약학적으로 허용 가능한 산 부가염’이란 상기와 같이 약학적으로 허용 가능하며, 모 화합물의 바람직한 약리활성을 가지며 약학적으로 허용 가능한 산을 화합물에 부가하여 수득되는 염을 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한 산’이란 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 또는 벤젠 -술폰산, 벤조산, 캄포-술폰산, 시트르산, 에탄-술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄-술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄-술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌 술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔-술폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산을 의미한다. 바람직하게는, 염산이다.
단계 (a):
본 단계는 다음과 같은 연속 반응으로 이루어진다:
Figure pct00006
본원에서 ‘알칼리 금속 함유 염기’란 화학식 RM의 염기, 여기에서: - M은 알칼리 금속, 특히 나트륨 (Na), 칼륨 (K) 또는 리듐 (Li)이고, - R은 수소원자, 알킬 (예를들면 부틸 또는 헥실), 알콕시 (예를들면 3급 부틸옥시) 또는 NRX2기이고, 이때 R1은 수소원자, 알킬 (예를들면 이소프로필) 또는 Si (CH3)3 기이다.
본원에서 ‘알킬’이란 포화, 선형 또는 분지형 1-6개의 탄소원자로 이루어진 탄화수소 사슬이다. 특히 부틸, 헥실, 또는 이소프로필 기를 포함한다.
본원에서 ‘알콕시’란 상기 알킬의 나머지 부분이 산소원자와 연결된 것이다. 특히, 3급 부틸옥시 기를 포함한다.
알칼리 금속 함유 염기는 NaH, NaNH2, 칼륨 또는 리듐 헥사메틸디실라잔 (KHMDS 또는 LiHMDS), 부틸 리듐, 헥실 리듐, 나트륨 또는 칼륨 3급 부틸레이트 또는 리듐 디이소프로필아미드 (LDA)에서 선택된다. 바람직하게는, NaH 또는 NaNH2, 및 더욱 바람직하게는 NaNH2이다.
연속적 염기 처리로써, 화합물 (3)의 니트릴 기는 카르복실산으로 가수분해되어 화합물 (4)가 얻어진다. 알칼리 금속 수산화물 예를들면 NaOH 또는 KOH, 특히 NaOH은 이러한 처리에 적합하다.
또한, 산 처리에 의해 카르복실산 유도체 (4)는 락톤 (II)으로 환화된다. 이러한 처리에 특히 적합한 산으로는 염산, 특히 25% 염산 수용액이다.
단계들 (al), (a2) 및 (a3)은 동일 반응기에서, 중간 생성물들 (3) 및 (4)를 분리함이 없이 진행될 수 있다 (원-포트 반응). 이러한 조건에서는, 동일한 단일 용매, 특히 톨루엔이 이들 세 단계들에서 사용될 수 있고, 단계들 (a2) 및 (a3)의 염기 및 산은 수용액 형태로 도입될 수 있다.
단계 (b):
'알칼리 금속’은 특히 나트륨, 칼륨 및 리듐이다. 특히 MNEt2는 NHEt2 및 알칼리 금속 알콕사이드와의 반응으로 얻어진다. MNEt2은 두 시약들 NHEt2 및 알칼리 금속 알콕사이드를 락톤 함유 반응물에 첨가하면 그 자리에서 형성될 수 있다.
본원에서 ‘알칼리 금속 알콕사이드’는 화학식 Alk-O-M의 화합물이며, 여기에서 M은 상기 알칼리 금속이고 Alk는 포화, 선형 또는 분지형 1-6개, 바람직하게는 1-4개의 탄소원자로 이루어진 탄화수소 사슬이다. 특히 MeONa, MeOK, EtONa 또한 EtOK이다.
M = Li일 때, LiNEt2은 리듐 유도체, 예를들면 부틸 리듐을 NHEt2에 첨가하여 형성될 수 있다. 이 경우, 바람직하게는 LiNEt2은 락톤을 함유한 반응물에 도입되기 전에 제조될 수 있다.
본원에서 ‘리듐 유도체’는 화학식 Alk' Li의 유도체이며, 여기에서 Alk'은 포화, 선형 또는 분지형 1-6개, 바람직하게는 1-4개의 탄소원자로 이루어진 탄화수소 사슬이다. 특히 부틸리듐이다.
본원에서 ‘루이스 산’은 전자쌍을 수용하고 따라서 락톤 (II)의 카르보닐 C=O 산소원자와 착물을 형성할 수 있는 화학적 물질이다. 이러한 경우, 락톤의 카르보닐은 활성화되어 친핵성 화합물 (NHEt2)의 첨가가 촉진된다. 특히, 루이스 산은 AlCl3이다.
바람직하게는, 본 단계는 디에틸아민 및 착물 AlCl3-NHEt2 존재에서 진행될 수 있다.
루이스 산의 존재에서 NHEt2을 사용하는 경우를 포함하여, AlCl3와 같은 루이스 산 존재에서 락톤 및 톨루엔 사이 프리델-크라프트 아실화 반응이 예상되지만, 본 단계는 특히 용매로써 톨루엔에서 진행될 수 있다,
바람직하게는, 본 단계는 NHEt2 및 루이스 산으로서 AlCl3 존재에서 진행될 수 있다.
단계 (c):
본 염소화 단계 과정에서, 염산이 형성된다. 다음 단계 전에 이를 제거하는 것이 중요하다. 톨루엔과 같은 용매를 사용하면, 반응물 농축에 의해 용이하게 제거된다.
사실, 톨루엔을 사용하면, 염화메틸렌과 같은 용매의 경우보다 비점이 더 높으므로 염산은 공-증류로 제거될 수 있다.
단계 (d):
본 단계는 프탈이미드 칼륨염으로 진행된다. 본 반응은 용매로써 톨루엔에서 잘 진행될 수 있다.
단계 (e):
본 프탈이미드 유도체의 일급 아민으로의 가수분해 단계는 히드라진, 메틸아민과 같은 알킬아민, 또는 에탄올아민과 같은 히드록시알킬아민과의 반응으로 진행된다.
본원에서 ‘알킬아민’은 화학식 Alk''NH2의 아민이며, Alk''은 포화, 선형 또는 분지형 1-6개, 바람직하게는 1-4개의 탄소원자로 이루어진 탄화수소 사슬이다. 특히 메틸아민이다.
본원에서 ‘히드록시알킬아민’이란 화학식 HO-R2-NH2의 히드록실-아민이며, R2은 포화, 선형 또는 분지형 1-6개, 바람직하게는 1-4개의 탄소원자로 이루어진 탄화수소 사슬이다. 특히 에탄올아민이다.
바람직하게는, 본 단계는 에탄올아민 존재에서 진행된다.
본 단계는 톨루엔 용매에서 진행될 수 있다. 그러나, 히드라진, 알킬아민 또는 히드록시알킬아민은 수용액 형태로 첨가될 수 있다.
단계 (f):
본 단계에서, 앞 단계 (e)에서 얻은 (1S, 2R)-밀나시프란을 염화 및 동시에 결정화 및 여과로서 (1S, 2R)-밀나시프란의 산 부가염을 정제 및 분리하는 것이 가능하다.
바람직하게는, 본 단계는 염산 존재에서 진행되어 (1S, 2R)-밀나시프란 염산염을 형성한다.
유리하게는, 염화 용도의 용매 시스템은 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔, 이소프로필 아세테이트 및 이소프로판올 혼합물이다.
바람직하게는 혼합물은 용매 총 부피에 대하여 다음 조성을 가진다:
- 0 내지 50%, 바람직하게는 30 내지 40 부피% 톨루엔,
- 40 내지 90%, 바람직하게는 50 내지 80부피% 이소프로필 아세테이트, 및
- 5 내지 25%, 바람직하게는 10 내지 20부피% 이소프로판올.
또 다른 본 발명의 목적은 특히 합성 중간체로써 (1S, 2R) 거울상 이성질체 형태인 다음 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 것이다.
Figure pct00007
본 화합물은 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 및 더욱 바람직하게는 98% 이상의 거울상체 잉여로 수득된다.
특히, 단계들 (a) 내지 (e)는 유리하게도 동일한 및 단일 용매, 예를들면 톨루엔으로 이루어진 반응 매질에서 진행될 수 있다.
사실, 전체 단계들에서 (염화 단계 제외) 동일한 및 단일 용매를 사용하면, 화합물 제조 과정이 간단하고 각 단계에서 용매 교환이 필요하지 않으므로 비용이 절감된다. 이러한 조건들에서, 다음 단계들 과정에 방해가 되는 일부 불순물들을 제거하기 위하여 추출단계들이 수행된다고 하더라도 반응 중간체들을 분리할 필요가 없다.
따라서 본 발명자들은 놀랍게도 반응 전 과정이 단계 (a) 내지 (e) 단계 동안 동일하고 단일한 용매, 바람직하게는 톨루엔에서 진행될 수 있다는 것을 알았다.
이러한 조건들에서, 단계 (a) 내지 (d), 바람직하게는 단계 (a) 내지 (e)에서 얻어진 중간 생성물들의 반응물로부터 분리할 필요가 없다. 따라서 얻어진 중간 생성물은 반응 매질, 바람직하게는 톨루엔 용액에 있으며, 건조 또는 반-건조 형태로 분리할 필요가 없다. 반응 매질 농축 단계들은 추출단계 이후 진행될 수 있으나, 비용 및 편의성을 이유로 바람직하게는 반응 매질을 건조 증발시키지 않는다. 이는 중간체 정제 단계 과정에서 추가적인 생성물 손실을 피할 수 있는 이점이 있다.
따라서, 본 방법에 의하면, (1S, 2R)-밀나시프란을 거울상체 잉여 최소 98%로, 바람직하게는 출발물질로 사용된 (R)-에피클로히드린에 대하여 40% 이상, 바람직하게는 45% 이상의 수율로 얻을 수 있다.
본 발명은 다음 비-제한적 예시들로 더욱 명확하게 이해될 것이다.
다음 반응들에 따라 최종 생성물 41kg 기준으로 (1S, 2R) -밀나시프란 염산염이 합성된다:
Figure pct00008
단계 1 내지 4:
28 kg의 나트륨아미드 (682 몰)이 400 L 톨루엔에 현탁되어 격렬하게 교반되었고, 10 L 톨루엔에 희석된 85.5 kg의 페닐아세토니트릴 (729.5 몰)이 0 내지 5°C에서 첨가되었다. 반응물은 최소한 1시간 동안 100℃에서 교반되었다. 20L 톨루엔 중의 27 kg의 키랄 에피클로히드린 (292 몰) 용액이 10℃을 유지하면서 첨가되었다. 첨가된 후, 반응물은 최소한 2시간 동안 교반되었다. 5 내지 40℃에서 반응물을 240 L 수성 용액에 첨가하여 가수분해가 진행되었다. 얻어진 용액 농축 후, 115 kg의 30% 소다가 첨가되었고 반응물은 95℃으로 가열되어 니트릴기 가수분해가 진행되었다. 반응물을 2회 190 L 톨루엔으로 세척하였다. 톨루엔 상이 제거되고 270 L 톨루엔 첨가로 수상이 회복되고 25% 염산용액으로 pH 1 내지 2로 산성화되었다. 이후 반응물은 60℃에서 최소한 3시간 가열되었다. 상층액 분리 후, 락톤을 가지는 톨루엔 상은 140L 물로 세척되고 10% 탄산나트륨용액으로 pH 8 내지 9로 중화되고 다시 140L 물로 세척되었다. 얻어진 톨루엔 상은 38 kg 락톤 (218 몰)을 함유한 120L로 농축되었다.
단계 5:
34 kg 염화알루미늄 (255 몰)이 240 L 톨루엔에 현탁되고 38.3 kg의 디에틸아민 (523.5 몰)이 첨가되면서 온도는 15 내지 30℃으로 유지되었다. 앞 단계에서 얻어진 락톤 농축물 (38 kg)을 반응물에 첨가하고 온도는 25℃으로 유지되었다. 반응물은 최소한 1시간 30분간 교반되었다. 침전물 형성이 관찰된다.
본 반응물은 345 L 물로 가수분해되었고 여과 보조제 첨가 후 여과되었다.
상층액 분리 후, 유기상은 2회 235 L 및 175 L 물로 세척되고 아미드-알코올 110L 농축물이 얻어질 때까지 농축되었다.
단계 6:
24.7 kg 염화티오닐 (207 몰)이 농축물에 1시간 이내 25℃에서 격렬하게 교반되면서 첨가되었다. 반응물은 온도를 50℃으로 제한하면서 진공 중 농축되었다. 본 농축 조작은 62 L 톨루엔을 2회 첨가한 후 2회 반복되었고 염소화 아미드 농축물을 얻었다.
단계 7:
앞 단계에서 획득된 염소화 아미드 농축물은 칼륨 프탈이미드 현탁액
(155L 톨루엔 중의 51.9 kg 칼륨 프탈이미드 (280 몰))에 첨가되고, 반응물은 최소한 3시간 동안 85℃으로 가열되었다. 반응물은 45℃으로 냉각되고, 2회 130L 물로 세척되었다. 상등액 분리 후, 얻어진 톨루엔 상은 약 74kg 프탈이미도-아미드 (196.5 몰)를 함유하였다.
단계 8:
격렬하게 교반되면서 92.4 kg 에탄올아민 (1513 몰)이 프탈이미도-아미드 톨루엔 용액에 도입되고; 반응물은 2시간 동안 82.5℃으로 가열되었다. 냉각 및 247 L 톨루엔 첨가 후, 반응물은 225 L 염수 20% NaCl 용액으로 세척되었다. 수성 상을 52 L 톨루엔으로 2회 향류-추출 (counter-extraction)한 후, 톨루엔 상들이 모아지고 2회 225 L 염수 20% NaCl 용액으로 세척되었다. 상층액 분리 후, 185 L 물이 톨루엔 상에 첨가되었고 반응물은 25% 염산으로 pH 2 내지 3으로 산성화되었다. 상등액 분리 후, 산 유기상은 74 L 물로 추출되었다. 유기상은 제거되었다. 모아진 유기상은 20% 소다 수용액으로 pH 12 내지 13으로 조절한 후 2회 370 및 150 L 톨루엔으로 추출되었다. 회수된 유기상들은 80 L 물로 세척되고 농축되었다.
단계 9:
톨루엔 농축물에, 283L 이소프로필 아세테이트 및 48.4L 이소프로판올이 첨가되었다. 이소프로판올 중의 5N 염산 용액이 본 유기용액에 첨가되어 30℃에서 pH는 3 내지 4 (약 30L 용액)이 되었다. 산 용액 도입 과정에서, 염산염이 침전되고, 반응물은 10℃으로 냉각되고 최소한 2시간 동안 이 온도를 유지하였다. 현탁액이 여과되고, 3회 56L 이소프로필 아세테이트로 세척되었다. 얻어진 생성물은 진공에서 70℃으로 건조되었다. 41 kg (1S, 2R)-밀나시프란 염산염 (145 몰)이 수득되었고, 즉 키랄 에피클로히드린에 대하여 수율은 49.6%로 얻어졌다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 (1S, 2R)- 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법에 있어서,
    Figure pct00009

    (a) 알칼리 금속 함유 염기 존재에서 페닐아세토니트릴 및 (R)-에피클로히드린의 반응, 이어 염기 처리, 및 이어 산 처리하여 하기 화학식 (II)의 락톤을 얻는 단계:
    Figure pct00010

    (b) 앞 단계 (a)에서 얻은 락톤 (II) 및 MNEt2와의 반응, 여기에서 M은 알칼리 금속이고, 또는 루이스 산-아민 착물 존재에서 NHEt2와의 반응, 여기에서 아민은 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N, N-디에틸아닐린, N, N-디에틸벤질아민, N- 메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N, N'-디메틸피페라진 및 헥사메틸렌 테트라민이고,에 의해 하기 화학식 (III)의 아미드-알코올을 얻는 단계:
    Figure pct00011

    (c) 앞 단계 (b)에서 얻은 화학식 (III)의 아미드-알코올 및 염화티오닐과의 반응으로 하기 화학식 (IV)의 염화아미드를 얻는 단계:
    Figure pct00012

    (d) 앞 단계 (c)에서 얻은 화학식 (IV)의 염화아미드를 칼륨염과 같은 프탈이미드염과의 반응으로 하기 화학식 (V)의 프탈이미드 유도체를 얻는 단계:
    Figure pct00013

    (e) 앞 단계 (d)에서 얻은 화학식 (V)의 프탈이미드 유도체의 프탈이미드기를 가수분해하여 (1S, 2R)-밀나시프란을 얻는 단계, 및
    (f) 앞 단계 (e)에서 얻은(1S, 2R)-밀나시프란을 적합한 용매 시스템에서 약학적으로 허용 가능한 산 존재에서 염화 (salification)하는 단계로 이루어진, (1S, 2R)- 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계들 (a) 내지 (e)은 동일한 단일 용매를 포함하는 반응 매질에서 진행되는 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)-밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)-밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계들 (a) 내지 (d), 바람직하게는 (a) 내지 (e)에서 얻어진 중간 생성물은 반응 매질에서 분리되지 않고 진행되는 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)- 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (b)는 NHEt2 및 루이스 산으로서 AlCl3의 존재에서 진행되는 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)- 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가수분해단계 (e)는 히드라진, 알킬아민 예를들면 메틸아민, 또는 히드록시알킬아민 예를들면 에탄올아민과의 반응으로 진행되는 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)-밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염화 단계 (f)는 (1S,2R)-밀나시프란 염산염을 얻기 위하여 염산 존재에서 진행되는 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)- 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염화 단계 (f)는 톨루엔을 포함한 용매 시스템에서 진행되는 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)- 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매 시스템은 톨루엔, 이소프로필 아세테이트 및 이소프로판올의 혼합물인 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)-밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매 시스템은 용매 총 부피에 대하여:
    - 0 내지 50%, 바람직하게는 30 내지 40 부피% 톨루엔,
    - 40 내지 90%, 바람직하게는 50 내지 80부피% 이소프로필 아세테이트, 및
    - 5 내지 25%, 바람직하게는 10 내지 20부피% 이소프로판올의 조성을 가지는 것을 특징으로 하는, (1S, 2R)- 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 산 부가염 합성방법.
  11. (1S, 2R) 거울상 이성질체 형태인 다음 화학식 (IV)의 화합물.
    Figure pct00014
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