KR20000070260A - 아실화된 α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법 - Google Patents

Abstract

높은 수율 및 순도로 아미노니트릴로부터 직접 아실화된 α-아미노 카르복시산 아미드를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 쇼튼 바우만 조건하에서 아미노 니트릴을 아실 할로겐화물로써 아실화 시키고, 생성한 니트릴을 아미드로 가수분해 시키는 것을 포함한다. 생성한 아실화된 아미노 카르복시산 아미드는 석출되고, 여과에 의해 높은 순도로 분리될 수 있다.

Description

아실화된 α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법 {PREPARATION OF ACYLATED α-AMINO CARBOXYLIC ACID AMIDES}

본 발명은 아실화된 α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 아미드는 녹내장, 당뇨성 망막증 및 신장병 뿐만 아니라 고혈압을 포함한 심장 혈관계 질병 치료에 유용한 N-치환 헤테로시클릭 제약학적 조성물용 중간체로서 유용하다. 특히 제약학적 조성물은 강력한 혈관수축제인 엔지오텐신 Ⅱ에 대하여 길항 작용을 나타낸다.

α-아미노 카르복시산 아미드를 제조하기 위한 통상적인 방법은 저수율, 저순도, 합성과정상의 다단계의 필요 및 복잡한 분리과정을 포함한 여러 가지 단점을 가지고 있다. 아미드를 제조하는 방법의 일례가 Abramov, et al., Zhurnal Organ. Khimii, 20(7), 1243 내지 1247 페이지 (1984)에 기술되어 있는데, 여기에는 산화 망간의 형태의 망간(Ⅳ)을 사용하여 상응하는 α-아미노니트릴로부터 α-아미노아미드 및 α-아미노산을 제조하는 것이 시사되어 있다. 반응시간이 길수록 아미노산을 초래하기 때문에 반응 시간이 결정적이다. 또한 출발물질인 시아노히드린 및 케톤으로의 전환도 발생할 수 있다.

다른 유사한 합성방법이 Johnson, et al., J. Org. Chem. 27, 798 내지 802페이지 (1962)에 개시되어 있다. 이 방법은 알코올의 존재하에 아미노니트릴을 무수 염산과 반응시키는 것을 포함한다. 아미노니트릴을 n-부탄올에 용해시킨 후, 무수 염산으로 처리하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 1 시간동안 환류시킨다. 이미데이트 에스테르 염산염이 중간체로서 형성되며, 열을 가하면 상응하는 아미드와 알킬 염화물로 분해된다.

미국 특허 제5,352,788호에서는 진한 황산을 사용하여 아미노니트릴의 옥살산 염을 가수분해하고 암모니아로 처리한 다음 5%의 메탄올을 포함하는 클로로포름으로 추출하는 것을 포함하는 합성방법이 기술되어 있다.

아실화된 α-아미노 카르복시산 아미드를 제조하는 통상적인 합성방법은 시클로류신 아미드와 같은 아미드를 트리에틸아민과 함께 THF중의 염화 아실로써 아실화 시키는 것을 포함한다. 그러나 유기용매의 사용을 제거하고, 아미노 니트릴로부터 직접 아실화된 α-아미노 카르복시산 아민을 제조하는 간단하고 경제적인 방법을 제공하는 것이 바람직하다.

따라서 본 발명의 목적은 상응하는 아미노니트릴로부터 직접 아실화된 아미노아미드를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

또한 본 발명의 다른 목적은 잠재적으로 해로운 부산물 생성을 수반함 없이 높은 수율로 아미노니트릴로부터 아실화된 아미노아미드를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 복잡한 분리단계의 필요없이 아미노니트릴로부터 아실화된 아미노아미드를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

발명의 요약

선행 기술의 문제점은 아실화된 α-아미노 니트릴카르복시산 아미드를 아미노 니트릴로부터 직접 높은 수율과 순도로 제조하는 방법을 제공하는 본 발명에 의하여 극복되어 왔다. 이 방법은 아미노 니트릴을 쇼튼-바우만 조건(Schotten -Baumann conditions)하에서 아실 할로겐화물, 바람직하게는 염화 아실과 아실화 시키는 것을 포함한다. 그 결과 생성된 아실화된 아미노 카르복시산 아미드는 가수분해, 침전될 수 있으며 여과에 의해 높은 순도로 분리될 수 있다.

아미노니트릴은 소망하는 아실화된 α-아미노 카르복시산 아미드에 상응하는 어떠한 α-아미노니트릴일 수 있으며, 이 분야에서 공지된 통상적인 방법에 의해 상응하는 케톤 또는 알데히드로부터 제조될 수 있다. 예를들어, 메탄올과 같은 적당한 용매 중의 케톤을 암모니아 원료(예컨대 암모니아 및 암모늄 염화물), 시안화물 원료(예컨대 알칼리 금속 시안화물)와 반응시켜 그 결과 생성된 아미노 니트릴을 염화 메틸렌으로 추출하여 회수하고 건조시킬 수 있다.

아세톤 아미노니트릴, 아세토페논 아미노니트릴 및 메틸 에틸 아미노니트릴과 같은 디알킬 아미노니트릴이 적당하며, 벤즈알데히드 아미노니트릴 및 아세트알데히드 아미노니트릴과 같은 모노알킬 아미노니트릴도 적당하다. N-메틸 글리시노니트릴, N-부틸 아미노니트릴 및 N-페닐 아미노니트릴을 포함한 N-치환 아미노 니트릴도 적당하다. 시클로펜타논 아미노니트릴이 특히 바람직하다.

아실 할로겐화물을 위한 적당한 아실기는 탄소수 1 내지 40을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 지방족 또는 방향족 기이며, 바람직하게는 아실기는 카르복시산 유도체이다. 바람직한 아실기의 예로는 발레로일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 올레오일, 스테아로일, 노나노일, 네오펜타노일, 네오헵타노일, 네오데카노일, 이소-옥타노일, 이소-노나노일, 이소트리데카노일, 벤조일 및 나프토일이다. 염화 발레릴이 특히 바람직하다.

본 발명에 따르면 아미노 니트릴 수용액의 pH는 아실화 반응을 실시하기 위하여 9 내지 12(표준 쇼튼-바우만 조건)의 범위내로 조정하고. 온도는 약 0 내지 30℃ 바람직하게는 약 10℃로 유지한다. 아미노 니트릴은 산 할로겐화물에 약간 과량, 바람직하게는 1.05 이하 또는 1.00의 양으로 사용되어져야 한다. 과량의 아미노 니트릴을 사용할 수 있으나 비경제적이다. 아실 할로겐화물은 반응 매질의 온도가 20℃ 이하로 유지되는 속도로 아미노 니트릴 수용액에 서서히 가한다. 반응 매질의 pH는 아실 할로겐화물과 함께 반응 매질에 상호-피딩 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물에 의해 바람직하게는 상기의 범위를 유지하고 더욱 바람직하게는 9.5 내지 10.5의 범위를 유지한다. 염기는 아실화 반응으로부터 생성되는 산(염화 아실의 경우에는 염산)을 제거하여 작용 범위 내로 pH를 유지한다. 따라서 실시량의 염기는 생성되는 산의 양에 다르지만 산 할로겐화물의 1 내지 2배수의 당량이 일반적이다. 아실 할로겐화물과 염기를 함께 공급하지 못하면 경쟁 반응인 아실 할로겐화물의 가수분해를 초래한다.

바람직하게는 반응은 20℃에서 교반하고 pH를 상기에서 언급한 범위로 유지하면서 2시간 이상 방치한다. 염산, 황산 또는 인산과 같은 적합한 산, 바람직하게는 염산으로 pH를 바람직하게는 0.5 미만으로 조절함으로써 가수분해를 수행하여 니트릴을 카르복시산 아미드로 가수분해 시킨다. 0.5 내지 4 범위의 높은 pH가 사용될 수 있으나 반응시간이 길어진다. 다르게는, 가수분해반응을 염기 조건하, 예컨대 0.1 내지 4 당량의 알칼리 금속 수산화물을 첨가함으로써 실시할 수 있다. 이어, 환류 가열하여 니트릴을 카르복시산으로 완전히 가수분해시킨다. 30 내지 100℃의 온도가 적당하며 반응시간을 줄이기 위해 끝 범위 온도가 바람직하다. 가수분해는 일반적으로 2시간 이내에 완료된다. 그 결과 생성된 고체(아실화된 아미노 카르복시산 아미드)를 분리하며, 또 여과에 의해 수집할 수 있다.

발레릴 시클로류신 아미드를 제조하기 위한 이론적인 반응 메커니즘은 하기와 같이 도시될 수 있다.

실시예 1

시클로펜타논의 아미노 니트릴을 문헌에 통상 공개되어 있는 방법으로 제조하였다. 시클로펜타논의 아미노 니트릴(30.00g, 0.273몰)을 기계적 교반기, pH 측정기, 온도계 및 두 개의 깔대기가 구비된 500㎖ 5-가지 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 그 후, pH를 50% 수산화 나트륨을 사용하여 10으로 조절하고 반응을 10℃로 냉각하였다. 염화 발레릴 (31.60g, 0.262몰)을 온도가 20℃ 이하로 유지되는 속도로 반응에 서서히 가하였다. 반응의 pH는 염화 발레릴과 함께 25% 수산화 나트륨(10.91g, 0.272몰)을 함께 공급하는 것에 의해 9.5 내지 10.5로 유지하였다. 그 반응을 25% 수산화 나트륨으로 pH 9.5 내지 10.5로 유지하면서 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에 pH를 진한 염산으로 0.5로 조절하고, 1시간 동안 환류하면서 가열 한 후, 실온으로 냉각하여 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다.

실시예 2

아미노니트릴을 0.455몰의 양으로 상기에서 기술한 방법으로 아실화하였다. 0.437몰의 수산화 나트륨(50%수용액)을 가하고, 10시간 동안 70℃로 승온시켰다. 그 결과 얻어진 용액은 발레릴 시클로류신 아미드로 약 50% 변환하였다.

Claims (16)

1. 염기 존재하에 α-아미노니트릴을 아실 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함하는 아실화된 α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서, α-아미노니트릴이 디알킬 아미노니트릴, 모노알킬 아미노니트릴 및 N-치환 아미노니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 제조방법.
3. 제 1항에 있어서, α-아미노니트릴이 시클로펜타논 아미노니트릴인 제조방법.
4. 제 1항에 있어서, 아실 할로겐화물이 염화 발레릴인 제조방법.
5. 제 3항에 있어서, 아실 할로겐화물이 염화 발레릴인 제조방법.
6. 제 1항에 있어서, pH 9내지 12에서 아실 할로겐화물을 α-아미노니트릴에 가하는 제조방법.
7. 제 1항에 있어서, 아실화 반응의 완성시 반응 혼합물의 pH를 약 0.5 미만으로 낮추는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
8. 제 1항에 있어서, 반응이 수성 매질에서 수행되는 제조방법.
9. α-아미노니트릴의 수용액을 제조하고, 수용액의 pH를 9 내지 12의 범위로 유지하기 위해 아실 할로겐화물과 충분한 염기를 수용액에 부가하여 아실화 반응을 실시하는 것을 포함하는 α-아미노니트릴의 아실화 방법.
10. 제 9항에 있어서, 용액의 pH를 0 내지 4의 범위로 조절하여 아미노니트릴을 상응하는 카르복시산 아미드로 가수분해 시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
11. 제 9항에 있어서, 아미노니트릴이 시클로펜타논 아미노니트릴인 방법.
12. 제 9항에 있어서, 아실 할로겐화물이 염화 발레릴인 방법.
13. 제 10항에 있어서, 아실 할로겐화물이 염화 발레릴인 방법.
14. 제 9항에 있어서, 온도를 0 내지 30℃로 유지하는 방법.
15. 제 9항에 있어서, 염기를 첨가함으로써 아미노니트릴을 상응하는 카르복시산 아미드로 가수분해 시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
16. α-아미노니트릴의 수용액을 제조하고;

    수용액의 pH를 9 내지 12로 유지하기 위해 아실 할로겐화물과 충분한 염기를 수용액에 부가하여 아실화를 실시하며; 또

    용액의 pH를 0 내지 4의 범위로 조절하여 아미노니트릴을 상응하는 아미노산 아미드로 완전하게 가수분해시키는 것을 포함하는 아실화된 α-아미노니트릴의 제조방법.