CN1244857A - 酰化的α－氨基羧酸酰胺的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以高收率和高纯度直接从氨基腈制备酰化α－氨基羧酸酰胺的方法。该方法包括将氨基腈在Schotten－Baumann条件下用酰卤酰化和将产生的腈水解成所述酰胺。将产生的酰化氨基羧酸酰胺沉淀并可通过过滤以高纯度分离。
Description
发明背景
本发明涉及制备酰化α-氨基羧酸酰胺的方法。这种酰胺被用作可用于治疗包括高血压的心血管疾病、以及青光眼、糖尿病性视网膜病和肾功能不全的N-取代杂环药用组合物的中间体。具体地说，所述药用组合物表现出对一种有效的血管加压药血管紧张肽II的拮抗作用。
常规的制备α-氨基羧酸酰胺的方法有多种缺点，包括低收率、低纯度、合成途径中需要许多步骤以及需要复杂的分离方案。为此，Abramov等人在Zhurnal Organ.Khimii，20(7)，第1243-1247页(1984年)中公开了一种所述酰胺的合成途径，其中说明了使用氧化锰形式的锰(IV)从相应的α-氨基腈制备α-氨基酰胺和α-氨基酸。反应时间是关键，因为较长的反应时间导致形成氨基酸。此外，可能出现返原回开始的氰醇和酮的逆反应。
另一种某种程度上类似的合成途径公开于Johnson等人的J.Org.Chem.27，第798-802页(1962年)中。该方法包括在一种醇的存在下，一种氨基腈与无水HCl反应。将氨基腈溶解于正丁醇中，然后用无水HCl处理并在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物回流一小时。形成一种中间体亚氨酸酯(imidate)氢氯化物，其加热后分解成相应的酰胺和烷基氯化物。
美国专利5352788公开了一种合成方法，它包括使用浓硫酸将氨基腈的草酸盐水解，接着用氨处理并然后用含5％甲醇的氯仿提取。
常规的合成酰化α-氨基羧酸酰胺的途径包括在含有三乙胺的四氢呋喃中用酰氯将酰胺诸如环亮氨酸酰胺酰化。然而，有必要消除有机溶剂的使用以及提供一种直接从氨基腈制备酰化α-氨基羧酸酰胺的简单而经济的方法。
因此本发明的一个目标是提供直接从相应的氨基腈生产酰化氨基酰胺的方法。
本发明的另一个目标是提供以高收率且没有伴随产生潜在危险的副产物的从氨基腈制备酰化氨基酰胺的方法。
本发明的又一个目标是提供不需要复杂分离步骤的从氨基腈制备酰化氨基酰胺的方法。
本发明概述
本发明克服了先有技术的问题，提供了以高收率和高纯度直接从氨基腈制备酰化α-氨基羧酸酰胺的方法。所述方法包括将氨基腈在Schotten-Baumann条件下用酰卤(优选酰氯)酰化。得到的酰化氨基羧酸酰胺可被水解、沉淀和以高纯度过滤分离。
本发明的详细说明
所述氨基腈实际可以是任何相应于所需的酰化α-氨基羧酸酰胺的α-氨基腈，并可通过本领域技术人员熟知的常规方法从相应的酮或醛制备。例如，可将在一适合的溶剂如甲醇中的酮与一氨源(诸如氨和氯化铵)和一氰化物源(诸如碱金属氰化物)反应，得到的氨基腈可通过用二氯甲烷提取回收并干燥。二烷基氨基腈诸如丙酮氨基腈、苯乙酮氨基腈、甲基乙基氨基腈是合适的，单烷基氨基腈诸如苯甲醛氨基腈和乙醛氨基腈一样适用。N-取代的氨基腈也适用，包括N-甲基甘氨腈、N-丁基氨基腈和N-苯基氨基腈。环戊酮氨基腈是特别优选的。
作为所述酰卤的适用的酰基是含1-40个碳原子的直链或支链脂族或芳族酰基，优选的酰基是羧酸衍生物。优选酰基的例子有戊酰基(valeroyl)、戊酰基(pentanoyl)、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、油酰基、硬脂酰基、壬酰基、新戊酰基、新庚酰基、新癸酰基、异辛酰基、异壬酰基、异十三酰基、苯甲酰基和萘甲酰基。戊酰氯是特别优选的。
按照本发明，氨基腈水溶液的pH被调节到9-12范围内(标准的Schotten-Baumann条件)以便发生酰化，其温度被维持在约0-30℃，优选维持在约10℃。所用的氨基腈应比酰卤稍微过量，优选1.05或以下/1.00。较大过量的氨基腈是可操作的，但是比较浪费。所述酰氯以将反应介质的温度保持在20℃或以下的速率缓慢加入到氨基腈水溶液中。反应介质的pH优选通过将碱(优选碱金属氢氧化物)一起加入到含有酰卤的反应介质中来维持在上述范围内，更优选维持在9.5-10.5的范围内。所述碱用于洗去酰化产生的酸(在酰氯的情况下是HCl)并因此维持pH在可操作范围内。结果，可操作的碱量根据产生酸量的不同而不同，但是一般为酰卤当量数的1-2倍之间。不能与酰卤一起加入碱将因为竞争反应引起酰卤的水解。
优选将所述反应物在20℃下搅拌并在维持pH在上述范围内的同时，保持在20℃搅拌至少两小时。然后，通过用一种适合的酸诸如HCl、硫酸或磷酸(优选HCl)将pH优选调节到约0.5以下进行水解，而将腈水解成羧酸酰胺。可使用0.5-4范围的较高pH，但是将需要较长的反应时间。或者，水解可在碱性条件下进行，诸如加入0.1-4当量碱金属氢氧化物。然后将反应物加热到回流以使腈完全水解成羧酸。适合的温度为30-100℃，优选使用高端的温度以便减少反应时间。水解一般在两小时内完成。将产生的固体物(酰化氨基羧酸酰胺)分离并可通过过滤收集。
对于戊酰基环亮氨酸酰胺的制备，其理论反应机制可说明如下：
实施例1
使用文献中所述的常规方法制备环戊酮的氨基腈。将环戊酮的氨基腈(30.00g，0.273mol)和水加入到一个配有机械搅拌器、pH计、温度计和两个添加漏斗的500ml 5-颈圆底烧瓶中。然后用50％NaOH将pH调节到10.00并将反应物冷却到10℃。然后以将温度保持在20℃或以下的速率，将戊酰氯(31.60g，0.262mol)缓慢加入到反应物中。通过将25％NaOH(10.91g，0.272mol)和戊酰氯一起加入到反应物中，将反应物的pH维持在9.5-10.5。在用25％NaOH将pH维持在9.5-10.5的同时，将反应物在20℃下搅拌一小时。一小时后，将pH用浓盐酸调节到0.5，将反应物加热到回流一小时，冷却到室温并通过过滤收集形成的固体物。
实施例2
在0.455mol规模上，如前面所述的那样酰化所述氨基腈。然后加入0.437mol的NaOH(50％水溶液)并将反应物加热到70℃达十小时。得到的溶液含戊酰基环亮氨酸酰胺(约50％的转化率)。
Claims (16)
1.一种制备酰化α-氨基羧酸酰胺的方法，包括使α-氨基腈在碱的存在下与酰卤反应。
2.权利要求1的方法，其中所述α-氨基腈选自二烷基氨基腈、一烷基氨基腈和N-取代的氨基腈。
3.权利要求1的方法，其中所述α-氨基腈是环戊酮氨基腈。
4.权利要求1的方法，其中所述酰卤是戊酰氯。
5.权利要求3的方法，其中所述酰卤是戊酰氯。
6.权利要求1的方法，其中所述酰卤被加入到pH为9-12的所述α-氨基腈中。
7.权利要求1的方法，还包括在酰化反应完成后将反应混合物的pH降低到约0.5以下。
8.权利要求1的方法，其中所述反应在一含水介质中进行。
9.一种酰化α-氨基腈的方法，包括：
制备一种所述α-氨基腈的水溶液；和
将酰卤和足量的碱加入到所述水溶液中以便将所述水溶液的pH维持在9-12范围内以便进行酰化。
10.权利要求9的方法，还包括将所述溶液的pH调节到0-4的范围内以便完成所述氨基腈水解成为相应羧酸酰胺的过程。
11.权利要求9的方法，其中所述氨基腈是环戊酮氨基腈。
12.权利要求9的方法，其中所述酰卤是戊酰氯。
13.权利要求10的方法，其中所述酰卤是戊酰氯。
14.权利要求9的方法，其中所述温度被维持在0-30℃之间。
15.权利要求9的方法，还包括通过加入碱将所述氨基腈水解成相应的羧酸酰胺。
16.一种制备酰化α-氨基腈的方法，包括：
制备一种所述α-氨基腈的水溶液；
将酰卤和足量的碱加入到所述水溶液中以将所述水溶液的pH维持在9-12范围内以便进行酰化；和
将所述溶液的pH调节到0-4的范围，完成所述氨基腈水解成为相应羧酸酰胺的过程。
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