JP2000128840A - シス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸およびシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高純度のシス−２−アミノシクロヘキサンカ
ルボン酸およびシス−２−ベンズアミドシクロヘキサン
カルボン酸を高収率で製造できる、工業化に適した、簡
便な製法を確立する。 【解決手段】 シス−シクロヘキサン−１，２−ジカル
ボン酸無水物をアンモニア水溶液中で、アンモニアと反
応させることによりシス−２−カルバモイルシクロヘキ
サンカルボン酸を得、これをアルカリ水溶液中で次亜塩
素酸塩または次亜臭素酸塩と反応させてシス−２−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸を得、さらにアルカリ性水
溶液中で塩化ベンゾイルと反応させることにより、構造
式（Ｉ）のシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカル
ボン酸を得るに際し、シス−２−カルバモイルシクロヘ
キサンカルボン酸のアンモニウム塩水溶液を鉱酸によっ
て強酸性とし、析出するシス−２−カルバモイルシクロ
ヘキサンカルボン酸を固液分離して分取、回収する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シス−２−ベンズ
アミドシクロヘキサンカルボン酸およびその前駆体であ
るシス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸の製造法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性２−ベンズアミドシクロヘキサ
ンカルボン酸は、多くの医薬品や化学薬品の中間体の優
れた合成光学分割剤として従来より汎く知られている。
例えば、（±）−α−メチルベンジルアミンおよびその
パラ位がＣＨ₃ 、Ｃｌ，Ｂｒである置換体が光学活性シ
ス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸によっ
て効率よく分割される（野平博之、日本化学誌，１９８
９，９０３）。また、医薬品や香料、食品などに広く使
用されるｌ−（−）メントールの原料である（±）−メ
ントールは、光学活性シス−２−ベンズアミドシクロヘ
キサンカルボン酸によって効率よく光学分割される（野
平博之，埼玉大学紀要，１９７５，（９），４３〜４
５） その製造法としては、（±）−シス−２−ベンズアミド
シクロヘキサンカルボン酸から優先晶析法により光学活
性なシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸
を得る方法がすでに報告されている。

【０００３】一方、（±）−シス−２−ベンズアミドシ
クロヘキサンカルボン酸を製造する技術については、部
分的な合成方法の報告にとどまっており、全体を通した
製造方法の詳細は知られていない。（±）−シス−２−
ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸の中間体である
シス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸を製造する
方法として、シス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボ
ン酸無水物を原料とし、シス−２−アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸を製造する方法が知られている（野平博
之，黒川美佐男，有機合成化学協会誌，３４，５５（１
９７６）。これは、シス−シクロヘキサン−１，２−ジ
カルボン酸無水物にアンモニア水を加えてアミド化によ
り中間体であるシス−２−カルバモイルシクロヘキサン
カルボン酸を合成し、次いで水酸化ナトリウムを加えた
後、減圧濃縮してアンモニアを除去し、次いで、次亜塩
素酸ナトリウムを加えてホフマン反応によりシス−２−
アミノシクロヘキサンカルボン酸を合成する方法である
が、収率が５５％（対仕込シス−シクロヘキサン−１，
２−ジカルボン酸無水物）と低い。また、本発明者らの
経験によれば、工業化のためにこの方法をスケールアッ
プすると、収率がさらに低下し、安定した成績が得られ
ない。

【０００４】また、２−ベンズアミドシクロヘキサンカ
ルボン酸類の製造については、２−アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸からトランス−２−ベンズアミドシクロヘ
キサンカルボン酸の製造方法（野平博之，江原健治，有
機合成化学協会誌，２８，８６６，１９７０）が報告さ
れているが、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカ
ルボン酸を製造する方法については合成ルート（野平博
之，有機合成化学協会誌，５０（１），１４−２３（１
９９２））が示されているだけで、その詳細は開示され
ていない。なお、トランス−２−アミノシクロヘキサン
カルボン酸のアシル誘導体は本出願の発明者の一人によ
り特開平９−２４１２２７号公報に開示されているが、
原料のトランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸
はトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸をア
ンモニアと反応させたのち、水酸化ナトリウムを加えて
減圧下に濃縮してアンモニアを除去したのち次亜塩素酸
ナトリウムで処理する従来法によって合成したものが使
われている。そこで、シス−２−アミノシクロヘキサン
カルボン酸およびシス−２−ベンズアミドシクロヘキサ
ンカルボン酸を製造する方法について鋭意検討した結
果、工業的に容易で且つ高収率な製造方法を見いだし
た。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はシス−
２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸およびその
前駆体であるシス−２−アミノシクロヘキサンカルボン
酸の実用的な製造方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは各反応段階
について詳細に検討した結果、従来の方法では第一工程
で反応終了後、過剰のアンモニアを除去するために水酸
化ナトリウムを加えて減圧下に濃縮する際に、生成物で
あるシス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸
（カルバモイル体）が容易に加水分解してシス−シクロ
ヘキサン−１，２−ジカルボン酸になることが収率の低
下および再現性の欠如の主たる原因であることを見い出
した。そこで鋭意検討の結果、この問題を解決するには
第一工程の反応終了後、反応液を強酸によって酸性と
し、析出するシス−２−カルバモイルシクロヘキサンカ
ルボン酸を濾別し、得られた粗カルボン酸をそのまま次
ぎの第二工程の原料として使用すれば良いことを見い出
した。カルバモイル体の塩基性溶液を加熱すると比較的
容易に加水分解されるが、酸性条件下では水溶性が小さ
く安定であることが判明した。カルバモイル体は水溶性
が小さいため、ほとんど定量的収率で取り出すことでき
る。さらに次ぎのホフマン反応（次亜塩素酸塩または次
亜臭素酸塩によるカルバモイル体のアミノ体への変換）
およびベンゾイル化反応の条件を最適化することによ
り、各工程の収率を向上させるとともに再現性のある結
果が得られるように改善し、再結晶精製を必要としない
高純度の製品（シス−２−ベンズアミドシクロヘキサン
カルボン酸）を高収率で、再現性よく製造できる方法に
仕上げて、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明のシス−２−アミノシク
ロヘキサンカルボン酸の製造方法は、 以下の第一工程
および第二工程を順次実施することにより、下記化８の
構造式（Ｉ）で示されるシス−２−アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸を製造する方法において、下記第一工程で
得られるシス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボ
ン酸のアンモニウム塩水溶液を鉱酸によって強酸性と
し、析出するシス−２−カルバモイルシクロヘキサンカ
ルボン酸を固液分離して分取、回収したのち、第二工程
において、上記第一工程で得られた固体状のシス−２−
カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸を、アルカリ水
溶液に溶解し、次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩と反応
させることを特徴とする。

【０００８】

【化８】

【０００９】第一工程：下記の化９の反応式に示す通
り、構造式（II）で表わされるシス−シクロヘキサン−
１，２−ジカルボン酸無水物をアンモニア水溶液中で、
アンモニアと反応させることにより下記化９の構造式
（III） で表わされるシス−２−カルバモイルシクロヘ
キサンカルボン酸を得る。

【００１０】

【化９】

【００１１】第二工程：下記の化１０の反応式に示す通
り、第一工程で得られたシス−２−カルバモイルシクロ
ヘキサンカルボン酸（構造式III） をアルカリ水溶液中
で次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩と反応させて構造式
（Ｉ）のシス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸を
得る。

【００１２】

【化１０】

【００１３】また、本発明のシス−２−ベンズアミドシ
クロヘキサンカルボン酸の製造方法は、上記で得られた
シス−２−アミノシロクヘキサンカルボン酸に対して以
下の第３工程を施すことにある。 第三工程：下記化１１の反応式の通り、第二工程で得ら
れたシス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（構造
式Ｉ）をアルカリ性水溶液中で塩化ベンゾイルと反応さ
せることにより、構造式（IV）のシス−２−ベンズアミ
ドシクロヘキサンカルボン酸を得る。

【００１４】

【化１１】

【００１５】本発明のシス−２−ベンズアミドシクロヘ
キサンカルボン酸は多くの医薬品や化学薬品の中間体の
優れた光学分割剤などとして有用である。また、本発明
の方法によって収率良く製造が可能となったシス−２−
アミノシクロヘキサンカルボン酸は塩化ベンゾイルに限
らず、塩化アセチル、ベンゼンスルホン酸クロリドな
ど、種々のアシル化剤と反応させることによって各種の
シス−２−アシルアミドシクロヘキサンカルボン酸類に
導くことが可能である。これらのＮ−アシル化誘導体が
光学分割剤として有用であることは、本発明者の一人に
よって実証されている（参照、野平博之ほか、シンポジ
ウム「モレキュラー・キラリティー１９９６」講演予稿
集、ｐ．１１１−４）。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明は、前述の通り、シス−２
−アミノシクロヘキサンカルボン酸を第一，第二工程に
より得るものであり、また、更に第三工程を施すことに
より、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸を得るものである。次下、各工程について順次説明す
る。

【００１７】〔第一工程：化合物（II）から化合物（II
I） を得る反応〕第一工程は、上記式（II）のシス−
１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物をアミド化
することによって、式（III） のシス−２−カルバモイ
ルシクロヘキサンカルボン酸を得る反応である。本反応
では酸無水物および生成物の加水分解によるシス−１，
２−シクロヘキサンジカルボン酸の副生を防ぐために、
アンモニアを過剰に使って低温で反応を行なう。アンモ
ニアは式IIの化合物に対して２〜３モル比、好ましくは
２〜２．２モル比を使用する。反応温度は０〜３０℃、
好ましくは１０〜２０℃が採用される。

【００１８】生成したシス−２−カルバモイルシクロヘ
キサンカルボン酸はアルカリ性水溶液中で加熱により比
較的容易に加水分解されシス−１，２−シクロヘキサン
ジカルボン酸となる。そこで、本発明ではこの反応液を
鉱酸により酸析する。鉱酸により酸析すると、上記式
（III） の化合物は室温において固体状態となり反応液
は酸析懸濁液となる。上記式（III） の化合物は水に難
溶性であり、この固体状態では酸性水中でも加水分解反
応は進行しにくい。また、この酸析懸濁液を固液分離す
ると、不純分の大部分は母液に残るので、固体として取
り出すことにより得られる上記式（III） の化合物の純
度を反応液以上に上げることができる。したがって、式
（III） の化合物を高純度、且つ、高収率で得るために
は反応後、速やかに鉱酸の添加を開始すること、かつ鉱
酸の添加時間を０．５時間〜２時間程度にし、酸析温度
を１０〜２０℃程度にするのが好ましい。鉱酸としては
塩酸や硫酸などが使用できる。

【００１９】〔第二工程：化合物（III） から化合物
（IV）を得る反応〕第二工程は、第一工程で得られた上
記式（III） のシス−２−カルバモイルシクロヘキサン
カルボン酸を次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩と反応さ
せて、上記式（Ｉ）のシス−２−アミノシクロヘキサン
カルボン酸を得る反応である。次亜塩素酸塩または次亜
臭素酸塩としては次亜塩素酸ナトリウム、同カリウム、
次亜臭素酸ナトリウム、同カリウムなどを使用できる。
実用的には安価で入手の容易な次亜塩素酸ナトリウムが
適当であり、水酸化ナトリウム水溶液に塩素を吸収させ
て得られたアルカリ性溶液をそのまま使用することがで
きる。

【００２０】本反応はホフマン反応として良く知られて
いるが、強い発熱反応であり、反応中の発熱によって次
亜塩素酸ナトリウムの分解等が起きる。そこで反応温度
を制御しつつ次亜塩素酸ナトリウムを添加することが望
ましい。より具体的には、反応温度を５０℃以下、好ま
しくは０℃前後に制御しながら上記式III のカルバモイ
ル体のナトリウム塩水溶液に次亜塩素酸塩または次亜臭
素酸塩の水溶液を添加することが好ましい。この反応は
一般にカルバモイル基のアミノ基がハロゲン化され、次
いでハロゲンイオンが脱離し、転位して生成したイソシ
アネートが加水分解されて炭素数が一つ少ないアミンを
生成する多段階反応と考えられている（グーチェ、パス
ト「有機化学」ｐ．８０９）。一般的には低温でアミド
化合物（カルバモイル体）を次亜塩素酸塩と反応させ
て、生成したハロゲン化合物の溶液を加熱して、脱ハロ
ゲン化ないし転位、加水分解反応を促進する方法が採用
されている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖ
ｏｌ．３，ｐ．２６７）。しかし、本発明の化合物の場
合は、必ずしも高温に加熱する必要が無く、むしろ０℃
前後の低温に数時間保つことにより反応が完結し、高い
温度で次亜塩素酸塩と反応させるより高純度の目的物が
得られることが見い出された。具体的には第一工程で得
られたカルバモイル体を冷却下に３倍モルの水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、２〜３℃に保ちながら等モル比
ないし若干過剰量の次亜ハロゲン酸塩の水溶液を滴下す
る。終了後さらにこの温度に１〜３時間撹拌して反応の
完結を確認する。この反応液を強酸性とし、水分を蒸発
させたのち、無水アルコールを添加してシス−２−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸の塩を単離することもでき
るが、（有機合成化学協会誌、３４，５５（１９７
６））、このままアシル化剤と反応させて、アシル化誘
導体とするのが有利である（第三工程）。

【００２１】〔第三工程：化合物（Ｉ）から化合物（I
V）を得る反応〕第三工程は、上記式（IV）のシス−２
−アミノシクロヘキサンカルボン酸をアルカリ性水溶液
中で酸ハロゲン化物によってアシル化する、いわゆるシ
ョッテン−バウマン法によってベンゾイル化することに
より最終目的物である上記式（IV）のシス−２−ベンズ
アミドシクロヘキサンカルボン酸を得る反応である。

【００２２】本反応は、反応中のｐＨを９〜１２の範囲
に保って行なうことが適当であり、好ましくはｐＨ１０
〜１１．６、特に好ましい範囲は１０．５〜１１．５で
ある。この範囲外では酸性側、アルカリ性側いずれでも
ベンゾイル化反応収率が低下する。したがって、本反応
は上記式（IV）の化合物のアルカリ水溶液中に、塩化ベ
ンゾイルとアルカリ水溶液とを交互に添加してｐＨを９
〜１２の範囲内になるように調整することが重要であ
る。反応温度は室温（１０〜４０℃）、特に２０〜３０
℃に保って反応させることが好ましい。これにより、収
率良く上記式（Ｉ）の化合物から目的物である上記式
（IV）のシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボ
ン酸を製造することができる。

【００２３】

【発明の効果】本発明によれば反応収率が向上するこ
と、使用する溶媒中のみで反応できること、さらに少な
い工程数でシス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸
およびシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸を製造できるので工業的に極めて有効な方法であり、
工業化を可能にするものである。

【００２４】アシル化剤として塩化ベンゾイルに代え
て、各種の酸ハロゲン化物あるいは酸無水物を使用すれ
ば、ベンズアミド誘導体の代わりに各種の２−アシルア
ミドシクロヘキサンカルボン酸が得られる。例えば、塩
化アセチルによってシス−２−アセトアミドシクロヘキ
サンカルボン酸、ベンゼンスルホン酸クロリドによって
シス−２−ベンゼンスルホン酸アミドシクロヘキサンカ
ルボン酸が得られる。アシル化反応の終了後は、反応液
を塩酸、硫酸などの強酸によって強酸性とし、析出する
アシル体を濾別することによって所望の２−アシルアミ
ドシクロヘキサンカルボン酸を単離することができる。
これにはアシル化剤の加水分解によって生じた対応する
カルボン酸が付着しているが、その量が少ないときは、
温水等で洗浄するだけで除去でき、特に再結晶などの精
製操作を加えなくともそのまま次ぎの工程に使用可能な
高純度のアシル体が得られる。

【００２５】従来の製法、すなわち第一工程のアミド化
終了後、生成物を単離せず、そのまま水酸化アルカリを
加えてアンモニアを減圧下に追い出し、そのまま第二お
よび第三の工程に続ける製法では、アンモニア除去中の
カルバモイル体の加水分解が避けられず、全体の収率低
下とともにアシル化剤（塩化ベンゾイル）の使用量が過
剰となるために、大量のカルボン酸（安息香酸）が副生
し、その除去のために再結晶精製が不可欠であった。本
発明方法では、カルバモイル体を酸析単離することによ
って、その加水分解がほとんどなくなり、その結果とし
て全工程の収率が大幅に向上するだけでなく、アシル化
剤の加水分解によって生ずる副生カルボン酸の量が著し
く減少し、簡単な洗浄操作だけにより高純度の目的物を
入手することが可能となった。

【００２６】以下、実施例を示して、本発明を具体的に
説明する。

【実施例】実施例１ 第一工程 水３０ｋｇと２５％のアンモニア水３０ｋｇ（４４０ｍ
ｏｌ）の溶液に、５〜８℃で撹拌しながら粉砕したシス
−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物１９．
８ｋｇ（１２８ｍｏｌ）を加え、１時間反応の後、５〜
１５℃、３０分間で３５％塩酸３４．８ｋｇ（３３４ｍ
ｏｌ）を加えて固体を析出させた。これを、固液分離
し、水で洗浄した後、乾燥させて（±）−シス−２−カ
ルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸を得た。 得量２１．１ｋｇ（収率９６．１％）

【００２７】第二工程 １４．９％ＮａＯＨ水溶液４７．０ｇ（１７５ｍｍｏ
ｌ）に、第一工程で得たシス−２−カルバモイル−シク
ロヘキサンカルボン酸１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）を加
えた後、撹拌しながら２〜３℃、６０分を要して１２％
次亜塩素酸ナトリウム水溶液４４．０ｇ（７０ｍｍｏ
ｌ）を加える。さらにこの温度に３時間保ったのち液温
を室温にもどす。

【００２８】第三工程 次いで、第二工程で得た反応液に、３５％塩酸１５．５
ｇを加えて反応液をｐＨ７とした後、３０％ＮａＯＨ水
溶液１０．４ｇを加えて反応液のｐＨを１１とした。こ
れに撹拌しながら３０℃、ｐＨが１１前後になるように
６０分間で塩化ベンゾイル８．２ｇ（５８ｍｍｏｌ）と
３０％ＮａＯＨ水溶液１０．９ｇ（８２ｍｍｏｌ）を少
量づつ交互に加えた。これを６０℃に加熱し、６０〜６
５℃、２０分間で３５％塩酸１４．７ｇを滴下しながら
固体を析出させ、ｐＨ１とした。この後、これを固液分
離し、得られた固体を乾燥させて目的物である上記式
（IV）のシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボ
ン酸を得た。 得量１２．９ｇ（収率８９％対仕込化合物（III） ） ｍｐ１７６．５℃

【００２９】〔比較例〕５００ｍＬナス型フラスコに濃
アンモニア水３９ｍＬおよび水５０ｍＬを加え、氷浴で
冷やす。これに粉末にしたシス−シクロヘキサン−１，
２ジカルボン酸無水物３０．８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を
加える。固体が完全に溶解したのち、かきまぜながら１
０分間放置する。これに氷冷した２５％ＮａＯＨ水溶液
３５ｍＬを加えた後、この反応液を５０℃の水浴上、留
出水が約２０ｍＬになるまでアスピレーターで減圧濃縮
する。この後、反応後に水５０ｍＬを加える。この反応
液を氷冷し、撹拌しながら、１．５Ｍ次亜塩素酸ナトリ
ウム水溶液１２０ｍＬ（０．２ｍｏｌ）を約１０分間で
滴下し、さらに５分間撹拌する。その後、この反応液を
加熱して８０℃とし、８０〜８５℃で５分間撹拌した
後、１０℃以下に冷却する。

【００３０】この反応液に塩化ベンゾイル２８．１ｇ
（０．２ｍｏｌ）とジオキサン２８ｍＬの混合液を撹拌
しながら反応温度１０℃以下、４０〜５０分間かけて滴
下する。その後、さらに１０分間撹拌した後、水１５０
ｍＬを加え、４Ｎ塩酸水溶液１３０〜１５０ｍＬをゆっ
くり加えながら固体を析出させ、コンゴーレッド酸性と
する。これを固液分離し、得られた固体に沸騰水２５０
ｍＬを加えて撹拌し、温かいうちに固液分離する。その
後、これにより得られた固体を８０％エタノール水溶液
を用いて再結晶し、固液分離した後、得られた固体を乾
燥させて目的物である上記式（IV）のシス−２−ベンズ
アミドシクロヘキサンカルボン酸を得た。 得量２７〜３２ｇ（収率５５〜６５％対仕込化合物（I
I）） ｍｐ１７６〜１７７℃

【００３１】実施例２ 実施例１に準処して、第一工程のアミド化反応における
反応条件、また、第二、第三工程における反応条件の影
響を検討し、その結果を表１、表２に示した。

【００３２】

【表１】 表１：アミド化反応条件 反応温度／℃ NH₃仕込みモル比 化 合 物 III NO. (vs化合物II) 粗収率 純度HPLC(Area%) １ ４０ ２．２ ８２％ ９４％ ２ １０ １．２ ８８％ ８３％ ３ １０ ２．２ ９５％ ９４％ ４ １０ ２．３ ９９％ ９６％

【００３３】

【表２】 表２：ｐＨの影響 ホフマン反応 ベンゾイル化反応 BzCl仕込み 化 合 物 IV 温度 添加時間 温度/℃ pH モル比 収率 純度HPLC NO. /℃ /min (vs化合物III) (Area%) １ 0〜10 3 10 8 1.0 52% 87% ２ 0〜10 3 10 9 1.0 78% 94% ４ 0〜10 3 10 12 1.0 50% 75% ３ 0〜10 3 10 13 1.0 20% 44% ７ 0〜20 3 10 9 1.0 63% 98% ５ 0〜20 3 10 10 1.0 80% 99% ８ 0〜20 3 10 11 1.0 78% 98% ６ 0〜20 3 10 12 1.0 61% 99% 18 ２ 60 30 10 1.0 87% 100% 12 2〜3 60 30 11 1.0 89% 99% ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル ホフマン反応：次亜塩素酸ナトリウムを３ｍｉｎで添加する実験では、添加終 了後、１０℃に１ｈｒ撹拌したのち、６０℃に３ｍｉｎ加熱し、室温に冷却した 。２〜３℃の低温で６０ｍｉｎを要して添加する実験では、添加終了後、３℃に ３ｈｒ撹拌して、室温まで暖めた。

【００３４】

【表３】 表３：温度の影響 ホフマン反応 ベンゾイル化反応 BzCl仕込み 化 合 物 IV 温度 添加時間 温度/℃ pH モル比 収率 純度HPLC NO. /℃ /min (vs化合物III) (Area%) ８ 0〜20 3 10 11 1.0 78% 98% ９ 0〜20 3 40 11 1.0 80% 99% 13 2〜3 60 20 11 1.05 88% 98% 14 2〜3 60 30 11 1.05 85% 100% ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル ホフマン反応：次亜塩素酸ナトリウムを３ｍｉｎで添加する実験では、添加終 了後、１０℃に１ｈｒ撹拌したのち、６０℃に３ｍｉｎ加熱し、室温に冷却した 。２〜３℃の低温６０ｍｉｎを要して添加する実験では、添加終了後、３℃に３ ｈｒ撹拌して、室温まで暖めた。

【００３５】１）第一工程（アミド化）：表１に示すと
おり、反応温度は低い方が良くアンモニアの使用量は２
モル以上必要で、２．２〜２．３モル比が好ましい。 ２）第二工程（ホフマン反応）：表２および表３のデー
タからわかるように次亜塩素酸ナトリウムを２〜３℃の
低温に保ちながら６０ｍｉｎをかけて添加し、さらにそ
の温度で３ｈｒ反応させた場合、８５〜９０％の高い収
率でベンゾイル体が得られる。短時間で次亜塩素酸ナト
リウムを添加したのち、６０℃まで加熱する方法では最
高収率が８０％である。次亜塩素酸塩を加えたのた、加
熱する必要は特に認められない。 ３）第三工程（ベンゾイル化）：同じく、表２および表
３のデータから次ぎのことがわかる。反応液のｐＨが９
以下、あるいは１２以上の条件では収率が著しく低下す
る。ｐＨ１０〜１１．５の範囲が適当と考えられる。反
応温度は２０〜３０℃の時に最も高い収率が達成され
る。塩化ベンゾイルの使用量は１．０〜１．０５が適当
である。

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【手続補正書】

【提出日】平成１１年１月７日（１９９９．１．７）

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００２】

【従来の技術】光学活性２−ベンズアミドシクロヘキサ
ンカルボン酸は、多くの医薬品や化学薬品の中間体の優
れた合成光学分割剤として従来より汎く知られている。
例えば、（±）−α−メチルベンジルアミンおよびその
パラ位がＣＨ₃ 、Ｃｌ，Ｂｒである置換体が光学活性シ
ス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸によっ
て効率よく分割される（野平博之、日本化学会誌，１９
８９，９０３）。また、医薬品や香料、食品などに広く
使用されるｌ−（−）メントールの原料である（±）−
メントールは、光学活性シス−２−ベンズアミドシクロ
ヘキサンカルボン酸によって効率よく光学分割される
（野平博之，埼玉大学紀要，１９７５，（９），４３〜
４５） その製造法としては、（±）−シス−２−ベンズアミド
シクロヘキサンカルボン酸から優先晶析法により光学活
性なシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸
を得る方法がすでに報告されている。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】〔第二工程：化合物（III） から化合物
（Ｉ）を得る反応〕第二工程は、第一工程で得られた上
記式（III） のシス−２−カルバモイルシクロヘキサン
カルボン酸を次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩と反応さ
せて、上記式（Ｉ）のシス−２−アミノシクロヘキサン
カルボン酸を得る反応である。次亜塩素酸塩または次亜
臭素酸塩としては次亜塩素酸ナトリウム、同カリウム、
次亜臭素酸ナトリウム、同カリウムなどを使用できる。
実用的には安価で入手の容易な次亜塩素酸ナトリウムが
適当であり、水酸化ナトリウム水溶液に塩素を吸収させ
て得られたアルカリ性溶液をそのまま使用することがで
きる。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】〔第三工程：化合物（Ｉ）から化合物（I
V）を得る反応〕第三工程は、上記式（Ｉ）のシス−２
−アミノシクロヘキサンカルボン酸をアルカリ性水溶液
中で酸ハロゲン化物によってアシル化する、いわゆるシ
ョッテン−バウマン法によってベンゾイル化することに
より最終目的物である上記式（IV）のシス−２−ベンズ
アミドシクロヘキサンカルボン酸を得る反応である。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２２】本反応は、反応中のｐＨを９〜１２の範囲
に保って行なうことが適当であり、好ましくはｐＨ１０
〜１１．６、特に好ましい範囲は１０．５〜１１．５で
ある。この範囲外では酸性側、アルカリ性側いずれでも
ベンゾイル化反応収率が低下する。したがって、本反応
は上記式（Ｉ）の化合物のアルカリ水溶液中に、塩化ベ
ンゾイルとアルカリ水溶液とを交互に添加してｐＨを９
〜１２の範囲内になるように調整することが重要であ
る。反応温度は室温（１０〜４０℃）、特に２０〜３０
℃に保って反応させることが好ましい。これにより、収
率良く上記式（Ｉ）の化合物から目的物である上記式
（IV）のシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボ
ン酸を製造することができる。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２９】〔比較例〕５００ｍＬナス型フラスコに濃
アンモニア水３５ｍＬおよび水５０ｍＬを加え、氷浴で
冷やす。これに粉末にしたシス−シクロヘキサン−１，
２ジカルボン酸無水物３０．８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を
加える。固体が完全に溶解したのち、かきまぜながら１
０分間放置する。これに氷冷した２５％ＮａＯＨ水溶液
３５ｍＬを加えた後、この反応液を５０℃の水浴上、留
出水が約２０ｍＬになるまでアスピレーターで減圧濃縮
する。この後、反応後に水５０ｍＬを加える。この反応
液を氷冷し、撹拌しながら、１．５Ｍ次亜塩素酸ナトリ
ウム水溶液１２０ｍＬ（０．２ｍｏｌ）を約１０分間で
滴下し、さらに５分間撹拌する。その後、この反応液を
加熱して８０℃とし、８０〜８５℃で５分間撹拌した
後、１０℃以下に冷却する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 酒井 健一 茨城県北茨城市磯原町磯原1180−１ 山川 薬品工業株式会社磯原工場内 (72)発明者 野平 博之 埼玉県浦和市大久保領家51−５ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC46 AC52 AC53 AD15 BB31 BB45 BC10 BC16 BC31 BC51 BC53 BD70 BE14 BE36 BJ20 BJ50 BS20 BV73

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の第一工程および第二工程を順次実
   施することにより、下記化１の構造式（Ｉ）で示される
   シス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸を製造する
   方法において、 下記第一工程で得られるシス−２−カルバモイルシクロ
   ヘキサンカルボン酸のアンモニウム塩水溶液を鉱酸によ
   って強酸性とし、析出するシス−２−カルバモイルシク
   ロヘキサンカルボン酸を固液分離して分取、回収したの
   ち、 第二工程において、上記第一工程で得られた固体状のシ
   ス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸を、ア
   ルカリ水溶液に溶解し、次亜塩素酸塩または次亜臭素酸
   塩と反応させることを特徴とするシス−２−アミノシク
   ロヘキサカルボン酸の製造方法。 【化１】 第一工程：下記の化２の反応式に示す通り、構造式（I
   I）で表わされるシス−シクロヘキサン−１，２−ジカ
   ルボン酸無水物をアンモニア水溶液中で、アンモニアと
   反応させることにより下記化２の構造式（III） で表わ
   されるシス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボン
   酸を得る。 【化２】 第二工程：下記の化３の反応式に示す通り、第一工程で
   得られたシス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボ
   ン酸（構造式III） をアルカリ水溶液中で次亜塩素酸塩
   または次亜臭素酸塩と反応させて構造式（Ｉ）のシス−
   ２−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得る。 【化３】
2. 【請求項２】 第一工程において、反応条件が反応温度
   ０〜２０℃、仕込むアンモニアの量比をシス−シクロヘ
   キサン−１，２−ジカルボン酸無水物に対して２〜３モ
   ル倍量とする請求項１記載のシス−２−アミノシクロヘ
   キサンカルボン酸の製造方法。
3. 【請求項３】 第一工程において、反応液から鉱酸によ
   って析出する固体状のシス−２−カルバモイルシクロヘ
   キサンカルボン酸を得る際、温度１０〜３０℃、ｐＨ１
   以下において酸性懸濁液にした後、固体状で回収する請
   求項１記載のシス−２−アミノシクロヘキサンカルボン
   酸の製造方法。
4. 【請求項４】 以下の第一工程、第二工程および第三工
   程を順次実施することにより、下記化４の構造式（IV）
   で示されるシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカル
   ボン酸を製造する方法において、 第一工程で得られるシス−２−カルバモイルシクロヘキ
   サンカルボン酸のアンモニウム塩水溶液を鉱酸によって
   強酸性とし、析出するシス−２−カルバモイルシクロヘ
   キサンカルボン酸を固液分離して分取、回収したのち、 第二工程において、上記第一工程で得られた固体状のシ
   ス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸を、ア
   ルカリ水溶液に溶解し、次亜塩素酸塩または次亜臭素酸
   塩と反応させることを特徴とするシス−２−ベンズアミ
   ドシクロヘキサカルボン酸の製造方法。 【化４】 第一工程：下記の化５の反応式に示す通り、構造式（I
   I）で表わされるシス−シクロヘキサン−１，２−ジカ
   ルボン酸無水物をアンモニア水溶液中で、アンモニアと
   反応させることにより下記化５の構造式（III） で表わ
   されるシス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボン
   酸を得る。 【化５】 第二工程：下記の化６の構造式の通り、第一工程で得ら
   れたシス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸
   （構造式III） をアルカリ水溶液中で次亜塩素酸塩また
   は次亜臭素酸塩と反応させて構造式（Ｉ）のシス−２−
   アミノシクロヘキサンカルボン酸を得る。 【化６】 第三工程：下記化７の反応式の通り、第二工程で得られ
   たシス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（構造式
   Ｉ）をアルカリ性水溶液中で塩化ベンゾイルと反応させ
   ることにより、構造式（IV）のシス−２−ベンズアミド
   シクロヘキサンカルボン酸を得る。 【化７】
5. 【請求項５】 第一工程において、反応条件が反応温度
   ０〜２０℃、仕込むアンモニア量比をシス−シクロヘキ
   サン−１，２−ジカルボン酸無水物に対して２〜３モル
   倍量とする請求項４記載のシス−２−ベンズアミドシク
   ロヘキサンカルボン酸の製造方法。
6. 【請求項６】 第一工程において、反応液から固体状の
   シス−２−カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸を得
   る際、温度１０℃〜３０℃、ｐＨ１以下において酸性懸
   濁液にした後、固体状で取り出す請求項４記載のシス−
   ２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸の製造方
   法。
7. 【請求項７】 第三工程において、塩化ベンゾイルとの
   反応を１０〜４０℃、ｐＨ９〜１２、好ましくはｐＨ１
   ０〜１１．６で実施する請求項４記載のシス−２−ベン
   ズアミドシクロヘキサンカルボン酸の製造方法。