KR20000070259A - α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법 - Google Patents

Abstract

산 가수분해에 의해 높은 수율과 순도로 아미노니트릴로부터 직접 α-아미노 카르복시산 아미드를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명의 발명은 물, 강한 무기산 예컨대 무수 염산 및 생성된 아미노 니트릴 염이 불용성 실제적으로 불용성인 유기용매 존재하에서 상응하는 아미노니트릴로부터 직접 아미드 염산염과 같은 아미드 염을 제조하는 것을 포함한다. 적합한 유기용매는 디알킬 에테르, 디알킬 에틸렌 글리콜 에테르 및 2차 알코올을 포함한다.

Description

α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법 {PREPARATION OF α-AMINO CARBOXYLIC ACID AMIDES}

본 발명은 α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 아미드는 녹내장, 당뇨성 망막증 및 신장병 뿐만 아니라 고혈압을 포함한 심장 혈관계 질병 치료에 유용한 N-치환 헤테로시클릭 제약학적 조성물용 중간체로서 유용하다. 특히 제약학적 조성물은 강력한 혈관수축제인 엔지오텐신 Ⅱ에 대하여 길항 작용을 나타낸다.

α-아미노 카르복시산 아미드를 제조하기 위한 통상적인 방법은 저수율, 저순도, 합성과정상의 다단계의 필요 및 복잡한 분리과정을 포함한 여러 가지 단점을 가지고 있다. 아미드를 제조하는 방법의 일례가 Abramov, et al., Zhurnal Organ. Khimii, 20(7), 1243 내지 1247 페이지 (1984)에 기술되어 있는데, 여기에는 산화 망간 형태의 망간(Ⅳ)을 사용하여 상응하는 α-아미노니트릴로부터 α-아미노아미드 및 α-아미노산을 제조하는 것이 시사되어 있다. 반응시간이 길수록 아미노산을 초래하기 때문에 반응시간이 결정적이다. 또한 출발물질인 시아노히드린 및 케톤으로의 전환도 발생할 수 있다.

다른 유사한 합성방법이 Johnson, et al., J. Org. Chem. 27, 798 내지 802페이지 (1962)에 기술되어 있다. 이 방법은 알코올의 존재하에 아미노니트릴을 무수 염산과 반응시키는 것을 포함한다. 아미노니트릴을 n-부탄올에 용해시킨 후, 무수 염산으로 처리하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 1 시간동안 환류시킨다. 이미데이트 에스테르 염산염이 중간체로서 형성되며, 열을 가하면 상응하는 아미드와 알킬 클로라이드로 분해된다. 알킬 클로라이드가 반응의 부산물로서 생성된다.

미국 특허 제5,352,788호에서는 진한 황산을 사용하여 아미노니트릴의 옥살산 염을 가수분해하고 암모니아로 처리한 다음, 5%의 메탄올을 포함하는 클로로포름으로 추출하는 것을 포함하는 합성방법이 기술되어 있다. 그러나 이 방법은 많은 단점을 가지고 있다.

따라서 본 발명의 목적은 상응하는 아미노니트릴로부터 직접 아미노아미드를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

또한 본 발명의 다른 목적은 잠재적으로 해로운 부산물의 생성을 수반함 없이 높은 수율로 아미노니트릴로부터 아미노아미드를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

또한 본 발명의 또 다른 목적은 복잡한 분리단계를 필요로 하지 않는 아미노니트릴로부터 아미노아미드를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

발명의 요약

선행 기술의 문제점은 아미노니트릴로부터 α-아미노 카르복시산 아미드를 직접 높은 수율과 순도로 제조하는 방법을 제공하는 본 발명에 의하여 극복되었다. 이 방법은 물 또는 염산과 같은 강한 무기산 및 생성된 아미노니트릴 염이 불용성 또는 실질적으로 불용성인 유기용매의 존재 하에 상응하는 아미노니트릴로부터 직접 아미드 염산염을 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어 염산의 경우에, 염산염은 용매로부터 즉시 석출되며 여과에 의해 높은 순도로 분리할 수 있다. 용매와 과량의 염산은 현저한 색깔 생성 또는 생성물 질저하 없이 재생할 수 있다.

본 발명은 상응하는 염이 사용된 용매에 불용성인한 어떠한 α-아미노 카르복시산에도 이용될 수 있다. 적당한 α-아미노 카르복시산은 발린, 글리신, 알라닌 및 류신을 포함하며, 특히 글리신, 류신 및 시클로류신이 바람직하다.

아미노니트릴은 원하는 α-아미노 카르복시산에 상응하는 어떠한 α-아미노니트릴일 수 있으며, 이 분야에서 공지된 통상적인 방법에 의해 상응하는 케톤으로부터 제조될 수 있다. 예를들어 메탄올과 같은 적당한 용매에 용해된 케톤을 암모니아 원료(예컨대 암모니아 및 암모늄 클로라이드), 시아노 원료(예컨대 알칼리 금속 시아니드)와 반응시켜 그 결과 생성된 아미노 니트릴을 메틸렌 클로라이드로 추출하여 회수하고 건조시킬 수 있다.

본 발명에 따르면, 아미노니트릴은 아미노 카르복시산 아미드 염이 즉시 석출하는 용매에 용해된다. 적당한 용매는 디에틸 에테르와 같은 디알킬 에테르; 에틸렌 글리콜 디메틸, 디에틸, 디부틸, 부틸 메틸 및 프로필 에틸 에테르와 같은 디알킬 에틸렌 글리콜; 이소프로판올(바람직하게는 무수의)과 같은 2차 알코올; 헵탄 및 헥산과 같은 탄화수소; 아세톤과 같은 케톤을 포함한다. 특히 용매는 아미노 니트릴이 산 가수분해에 의해 충분히 용해성을 갖고 반응에 의해 생성된 염이 적어도 실질적으로 불용성이어서 반응 매질로부터 쉽게 분리될 수 있게 하는 용매 중에서 선택되어져야 한다. 용매에서 염의 용해도가 증가할수록 수율은 감소한다. 에테르 용매가 바람직하며 특히 디메톡시에탄은 더욱 바람직한 용매이다.

물을 반응 매질에 가하고, 바람직하게는 사용된 아미노 니트릴의 양을 기준으로 약 0.5 내지 4 당량의 양으로, 가장 바람직하게는 사용된 아미노 니트릴의 양을 기준으로 1 당량을 가한다. 과량의 물은 원하는 아미드보다는 아미노산의 생성을 초래한다. 이어, 반응 혼합물을 0 내지 50℃ 범위의 온도, 바람직하게는 30℃ 이하, 가장 바람직하게는 10℃로 냉각하고 반응온도를 상기에서 정의한 온도, 바람직하게는 약 30℃ 미만으로 유지하면서 적당하게 강한 무기산을 가한다. 높은 온도는 원하지 않는 부반응을 초래하는 경향이 있다. 적당한 무기산은 HCl, HBr, H₂SO₄, 톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산 및 트리플루오로 아세트산을 포함한다. 과량의 물은 반응에 해로우며, 알킬 클로라이드의 생성을 초래한다. 예컨대 강한 무기산을 무수의 형태로 가하는 것이 바람직하며, 특히 적당한 양의 물이 시스템안에 이미 존재하고 있을 때가 바람직하다. 적당한 양의 무기산은 1 내지 6당량의 범위이며, 반응시간을 단축하기 위하여 3 내지 4당량을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 산은 60분 정도의 시간에 걸쳐 가한다. 산의 첨가가 완료하였을 때 반응 혼합물을 밀봉하고 약 40℃ 이상의 온도로 승온시켜 α-아미노 카르복시 아미드 염으로의 전환반응을 실시하여 반응을 완결(약 4 내지 20시간)시키고 냉각시킨다. 40℃ 이상의 온도에서는 대기로의 산 기체의 손실이 문제화되기 때문에 밀폐된 계를 이용하는 것이 바람직하다. 40℃ 미만의 온도에서는 반응이 매우 느리다. 생성한 아미드 염은 즉시 침전되므로 손쉽게 분리와 정제를 할 수 있다. 이 염은 여과에 의해 수집할 수 있으며 용매를 가하여 세척할 수 있다. 이렇게 제조한 아미드 염은 적당한 알칼리성 시약 예컨대 암모늄 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가하여 유리 아미드 산으로 쉽게 전환될 수 있다.

시클로류신 아미드를 제조하기 위한 이론적인 반응 메커니즘은 하기와 같이 도시될 수 있다.

실시예 1

시클로펜타논의 아미노 니트릴을 문헌에 공개되어 있는 통상의 방법으로 제조하였다. 시클로펜타논의 아미노 니트릴(40.00g, 0.36몰)을 기계적 교반기, 열전쌍 및 가스도입관이 장착된 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 그 후, 131g의 디메톡시에탄(DME) 및 6.55g(0.36몰)의 물을 가하고 반응을 <10℃로 냉각하였다. 반응온도를 30℃미만으로 유지하면서 무수 염산 (53.14g, 1.46몰)을 반응 혼합물에 가하여 거품이 일게 하였다. 염산을 60분간에 걸쳐 가하였다. 그 반응 혼합물을 밀봉하여 8시간 동안 40℃로 승온시킨 후, 10℃로 냉각하였다. 시클로류신 아미드 염산염(49.40g, 0.30몰, 83.3%)을 여과를 통해 백색고체로서 수집하고, 26g의 DME를 가하여 세척하였다. 부가적인 수득물은 여과에 의해 분리할 수 있다. 염산 염은 알칼리성 시약에 의해 산으로 쉽게 전환될 수 있다.

실시예 2

2.8g(0.05몰)의 무수 액체 글리시노니트릴을 125㎖ 삼각플라스크에 있는 1,2-디메톡시에탄에 용해시켰다. 9.2g의 무수 염산을 원하는 무게로 냉각하면서 플라스크에 가하여 거품이 일게 하였다. 0.9g(0.05몰)의 물을 가하고, 반응 혼합물을 소망하는 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 제거하고, 추가의 용매를 가하여 세척한 후, 진공상태에서 건조하였다. 아미드의 수율은 92.0%이었다.

실시예 3

이소프로판올을 교반기, 온도계, 가스도입관 및 응축장치가 장착된 5리터 플라스크에 가하였다. 이 플라스크를 냉염(ice-salt) 중탕기에서 냉각시키고 포화-600그람 흡수할 때까지 실린더로부터 염산을 가하였다. 글리시노니트릴 염산염을 일부분 가하고 냉중탕을 제거하였다. 연결튜브 및 플라스크를 응축기에 부착하고 플라스크를 이소프로필 클로라이드를 수집하기 위하여 냉중탕하에서 냉각하였다. 반응 혼합물을 이소프로필 클로라이드가 수집되기 시작될 때 약 60℃로 서서히 가열하였다. 온도를 78 내지 92℃로 올리고 3.5 내지 4시간동안 방치하였다. 밤새 냉각한 후, 얻어진 고체를 수집하여 공기 건조하였다. 309g의 원료생성물을 93% 수율로 수득하였다. 37%의 이소프로필 클로라이드를 회수하였다.

Claims (19)

1. 물 및 생성된 아미드염이 석출되는 유기용매 존재하에서, α-아미노 니트릴을 강한 무기산과 반응시키는 것을 포함하는 α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서, 유기용매가 디알킬에테르, 디알킬에틸렌 글리콜 에테르 및 2차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 제조방법.
3. 제 1항에 있어서, 유기용매가 디메톡시에탄인 제조방법.
4. 제 1항에 있어서, 반응이 밀폐 계에서 수행되는 제조방법.
5. 제 1항에 있어서, 강한 무기산이 염산인 제조방법.
6. 제 1항에 있어서, 강한 무기산이 무수 염산인 제조방법.
7. 제 1항에 있어서, 아미드 염을 알칼리성 시약과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
8. 제 7항에 있어서, 알칼리성 시약이 알칼리 금속 수산화물인 제조방법.
9. 제 1항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 글리신아미드인 제조방법.
10. 제 2항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 글리신아미드인 제조방법.
11. 제 5항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 글리신아미드인 제조방법.
12. 제 1항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 류신 아미드인 제조방법.
13. 제 2항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 류신 아미드인 제조방법.
14. 제 5항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 류신 아미드인 제조방법.
15. 제 1항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 시클로류신 아미드인 제조방법.
16. 제 2항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 시클로류신 아미드인 제조방법.
17. 제 5항에 있어서, α-아미노 카르복시산 아미드가 시클로류신 아미드인 제조방법.
18. 제 1항에 있어서, 니트릴을 기준하여 1 내지 6당량의 산을 가하는 제조방법.
19. 제 1항에 있어서, 니트릴을 기준하여 1 당량의 물이 존재하는 제조방법.