JP2001508073A - α−アミノカルボン酸アミドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 酸加水分解によりアミノニトリルから直接α−アミノカルボン酸アミドを高収率、高純度で製造する方法。該方法は、水、無水ＨＣｌ等の強鉱酸およびアミノニトリルから得られる塩が溶解しないまたは実質的に溶解しない有機溶媒の存在下に、対応するアミノニトリルから直接アミド塩酸塩等のアミドを製造することを含む。好ましい溶媒には、ジアルキルエーテル、ジアルキルエチレングリコールエーテル、第二級アルコールが含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 α−アミノカルボン酸アミドの製法発明の背景 本発明は、α−アミノカルボン酸アミドを製造する方法に関する。そのような アミドは、高血圧症を含む心血管疾患、緑内障、糖尿病性網膜症、および腎臓機 能不全症の治療に有用なＮ−置換複素環医薬組成物を得る中間体として有用であ る。とくに、その医薬組成物は強力な昇圧薬であるアンギオテンシンIIに対し拮 抗作用を示す。 α−アミノカルボン酸アミドを製造する通常の方法には、低い収率、低い純度 、合成経路に必要な多くの工程、複雑な分離方法を含む種々の欠点がある。アミ ドに至る一経路が、アブラモフ他、ツァーナル オルガン．キミイ、第２０巻( ７)、第１２４３−１２４７頁（１９８４）(Ａｂｒａｍｏｖ，ｅｔ al． Ｚｕ ｈｒｎａｌ Ｏｒｇａｎ．Ｋｈｉｍｉｉ，２０(７)，ｐ．１２４３−１２４７( １９８４))に記載されている。ここにはマンガン酸化物の形態でマンガン(IV)を 使用し、対応するα−アミノニトリルからα−アミノアミドおよびα−アミノ酸 を製造する方法が教示されている。反応時間が決定的であり、反応時間が長くな るとアミノ酸に至る。加えて出発原料であるシアノヒドリンとケトンへの逆反応 も起こり得る。 幾分類似したもう一つの合成機構が、ジョンソン他、ジャーナル オブ オー ガニックケミストリー、第２７巻、第７９８−８０２頁（１９６２）(Ｊｏｈｎ ｓｏｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７，ｐ．７９８−８０２(１９ ６２))に記載されている。この方法はアルコールの存在下アミノニトリルを無水 ＨＣｌと反応させることを含む。アミノニトリルをｎ−ブタノールに溶解し、次 いで無水ＨＣｌで処理し、室温で２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を１時 間還流する。中間体としてイミダートエステル塩酸塩が生成し、加熱により分解 して対応するアミドと塩化アルキルを生成する。反応の副生物として塩化アルキ ルを生成する。 米国特許第５，３５２，７８８号は、濃硫酸を使用してアミノニトリルのシュ ウ酸塩を加水分解し、引続きアンモニア処理し、次いで、メタノール５％を含む クロロホルムにより抽出することを含む合成法を記載している。しかしながら、 この方法は多くの欠点を有している。 したがって、本発明の目的は対応するアミノニトリルから直接アミノアミドを 製造する方法を提供することである。 本発明の他の目的は、潜在的に有害な副生物を付随して産出することなく、高 い収率でアミノニトリルからアミノアミドを製造する方法を提供することにある 。 さらに本発明のさらに他の目的は、複雑な分離工程を必要とすることなくアミ ノニトリルからアミノアミドを製造する方法を提供することにある。発明の要約 先行技術の諸問題は本発明により解決された。本発明は、酸加水分解によりア ミノニトリルから高収率、高純度で直接α−アミノカルボン酸アミドを製造する 方法を提供する。該方法は、水、ＨＣｌ等の強鉱酸およびアミノニトリルから得 られる塩を溶解しないまたは実質的に溶解しない有機溶媒の存在下、対応するア ミノニトリルから直接アミド塩酸塩を製造することを含む。例えばＨＣｌの場合 、塩酸塩は該溶媒から容易に沈澱する、そして濾過により高純度で分離すること ができる。溶媒および過剰のＨＣｌは、著しい着色の増加あるいは生成物の品質 劣化を伴うことなく再使用することができる。発明の詳細な説明 本発明は、対応する塩が使用する溶媒に溶解しなければ、どのようなα−アミ ノカルボン酸に関しても使用することができる。好ましいα−アミノカルボン酸 は、バリン、グリシン、アラニン、ロイシンを含み、グリシン、ロイシン、シク ロロイシンがとくに好ましい。 アミノニトリルは事実上、希望するα−アミノカルボン酸アミドに対応するど のようなアミノニトリルであってよく、当業者によく知られた通常の方法により 、対応するケトンから製造することができる。例えば、ケトンはメタノール等の 適当な溶媒中で、アンモニア源（アンモニアおよび塩化アンモニウム等の）およ びシアン化物源（シアン化アルカリ金属等の）と反応させることができる、そし て 得られるアミノニトリルは塩化メチレンを使用する抽出により回収し、乾燥する ことができる。 本発明によれば、アミノニトリルを、アミノカルボン酸アミド塩を容易に沈澱 する溶媒に溶解する。好ましい溶媒には、ジエチルエーテル等のジアルキルエー テルおよびエチレングリコールジメチル、ジエチル、ジブチル、ブチルメチル、 およびプロピルエチルエーテル等のジアルキルエチレングリコール；イソプロパ ノール（好ましくは無水の）等の第二級アルコール；ヘプタンおよびヘキサン等 の炭化水素；アセトン等のケトンが含まれる。特定の溶媒は、その中で酸により アミノニトリルを加水分解するに十分な溶解度を有する溶媒であって、その溶媒 中で反応により生成する塩の反応媒体からの容易な分離を確実にするため、少な くともその塩が実質的に溶解しない溶媒を選定すべきである。溶媒中での塩の溶 解度が増加すると収率は低下する。エーテル溶媒が好ましく、ジメトキシエタン は特に好ましい溶媒である。 好ましくは、使用するアミノニトリルの量を基準として約０．５から４当量、 最も好ましくは使用するアミノニトリルの量を基準として１当量の水を反応媒体 に添加する。大過剰の水は希望するアミドよりアミノ酸を生成する。次いで、反 応混合物を温度範囲０−５０℃、好ましくは約３０℃未満、最も好ましくは約１ ０℃に冷却する、そして反応温度を上述の温度範囲好ましくは約３０℃未満に保 持しながら、適当な強鉱酸を添加する。より高い温度では望ましくない副反応が 起きる傾向がある。好ましい鉱酸はＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、トルエンスルホ ン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸を含む。過剰の水は、塩化アル キルを生成し反応に有害であるため、例えば、とくに既に系内に適当な量の水が 存在する場合、強酸を無水の形態で添加することが好ましい。好適な鉱酸の量は 約１から約６当量であり、反応時間を短縮するには３−４当量が好ましい。前記 酸を６０分間ほどの時間をかけて添加することが好ましい。酸の添加完了後反応 混合物を密封し、α−アミノカルボン酸への添加を達成するため温度約４０℃以 上に加熱し、反応の完結（約４−２０時間）まで維持そして、冷却する。４０℃ を超える温度では酸性ガスが大気中へ失われ問題を起こすため、閉鎖系を使用す ることが好ましい。４０℃未満の温度では反応は非常に遅い。得られるアミド塩 は容易に沈澱する、このため分離および精製は容易である。前記塩を濾過にょり 捕集し、迫加の溶剤で洗浄することができる。このようにして製造されたアミド 塩は、水酸化アンモニウムまたはアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化カリ ウム等の適当なアルカリ試薬を添加することにより、容易に遊離のアミド酸に転 化することができる。 シクロロイシンアミドの製造についての理論的反応機構を以下に示す： 実施例１ 文献に通常記載されている方法を使用して、シクロペンタノンのアミノニトリ ルを製造した。シクロペンタノンのアミノニトリル（４０．００ｇ、０．３６モ ル）を機械式撹拌機、熱伝対およびガス導入管を備えた５００ｍｌ円底フラスコ に入れた。ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１３１ｇおよび水６．５５ｇ（０．３６ モル）を添加、続いて反応混合物を＜１０℃に冷却した。反応温度を３０℃未満 に保ちながら、無水ＨＣｌ（５３．１４ｇ、１．４６モル）を反応混合物中にバ ブルした。ＨＣｌは６０分かけて加えた。反応混合物を密封し４０℃に８時間加 温し、次いで、１０℃に冷却した。濾過により白色固体のシクロロイシン塩酸塩 （４９．４０ｇ、０．３０モル、８３．３％）を捕集し、さらに２６ｇのＤＭＥ で洗浄した。濾液からさらに生成物を分離することができた。前記塩酸塩はアル カリ試薬により、容易に酸に転化することができる。 実施例２ １２５ｍｌエルレンマイヤーフラスコ中で、無水液状グリシノニトリル２．８ ｇ（０．０５モル）を１，２−ジメトキシエタンに溶解した。冷却しながら希望 重量に達するまで無水ＨＣｌ９．２ｇをフラスコ中にバブルした。水０．９ｇ（ ０．０５モル）を加え、反応混合物を希望の温度で６時間撹拌した。生成物を濾 別し、 追加の溶媒で洗浄し、真空下に乾燥した。アミドの収率は９２．０％であった。 実施例３ イソプロパノールを撹拌機、温度計、ガス導入管およびコンデンサを備えた５ ｌフラスコに入れた。前記フラスコを氷−塩浴中で冷却し、飽和（６００ｇ吸収 する）まで、シリンダからＨＣｌを加えた。グリシノニトリル塩酸塩を一時に加 え、冷却浴を取除いた。連結管とフラスコをコンデンサに接続し、塩化イソプロ ピルを捕集するためフラスコを氷浴中で冷却した。塩化イソプロピルの捕集が始 まったとき、反応混合物を徐々に約６０℃に加熱した。温度を７８−９２℃に上 昇し、その温度に３．５−４時間保持した。一夜冷却した後、得られた固体を捕 集し空気乾燥した。粗製生成物３０９ｇを得た、収率は９３％であった。塩化イ ソプロピルの３７％が回収された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ストールマン，ジョン，ビー. アメリカ合衆国、03031 ニューハンプシ ャー州、アムハースト、ウッドランド ド ライブ 14

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水および生成するα−アミノカルボン酸アミドを沈澱させる有機溶媒の存在 下、α−アミノニトリルを強鉱酸と反応させることを含むα−アミノカルボン酸 アミドを製造する方法。 ２．前記有機溶媒は、ジアルキルエーテル、ジアルキルエチレングリコールエー テル、第二級アルコールからなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載の方法 。 ３．前記有機溶媒は、ジメトキシエタンである請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．前記反応は閉鎖系で行われる請求の範囲第１項に記載の方法。 ５．前記強鉱酸は塩酸である請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．前記強鉱酸は無水塩酸である請求の範囲第１項に記載の方法。 ７．前記アミドの前記塩をアルカリ試薬と接触させることをさらに含む請求の範 囲第１項に記載の方法。 ８．前記アルカリ試薬はアルカリ金属水酸化物である請求の範囲第７項に記載の 方法。 ９．前記α−アミノカルボン酸アミドはグリシンアミドである請求の範囲第１項 に記載の方法。 １０．前記α−アミノカルボン酸アミドはグリシンアミドである請求の範囲第２ 項に記載の方法。 １１．前記α−アミノカルボン酸アミドはグリシンアミドである請求の範囲第５ 項に記載の方法。 １２．前記α−アミノカルボン酸アミドはロイシンアミドである請求の範囲第１ 項に記載の方法。 １３．前記α−アミノカルボン酸アミドはロイシンアミドである請求の範囲第２ 項に記載の方法。 １４．前記α−アミノカルボン酸アミドはロイシンアミドである請求の範囲第５ 項に記載の方法。 １５．前記α−アミノカルボン酸アミドはシクロロイシンアミドである請求の範 囲第１項に記載の方法。 １６．前記α−アミノカルボン酸アミドはシクロロイシンアミドである請求の範 囲第２項に記載の方法。 １７．前記α−アミノカルボン酸アミドはシクロロイシンアミドである請求の範 囲第５項に記載の方法。 １８．前記ニトリルを基準として１−６当量の酸を添加する請求の範囲第１項に 記載の方法。 １９．前記ニトリルを基準として１当量の水が存在する請求の範囲第１項に記載 の方法。