KR20070039038A - (ｚ)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법 - Google Patents
(ｚ)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070039038A KR20070039038A KR1020077000604A KR20077000604A KR20070039038A KR 20070039038 A KR20070039038 A KR 20070039038A KR 1020077000604 A KR1020077000604 A KR 1020077000604A KR 20077000604 A KR20077000604 A KR 20077000604A KR 20070039038 A KR20070039038 A KR 20070039038A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenyl
- diethylaminocarbonyl
- aminomethylcyclopropane
- ethyl acetate
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- JOTWZGIFEGRKFM-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-n,n-diethyl-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1(C(=O)N(CC)CC)C1=CC=CC=C1 JOTWZGIFEGRKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MJVGQMVWULRQRI-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-n,n-diethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CC1CN MJVGQMVWULRQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 abstract description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-UHFFFAOYSA-N milnacipran Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)N(CC)CC)CC1CN GJJFMKBJSRMPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- OAJRKNFPHGSOSX-UHFFFAOYSA-N 1-n,2-n-dimethylbenzene-1,2-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC OAJRKNFPHGSOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WZGFIZUMKYUMRN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one Chemical compound O=C1OCC2CC12C1=CC=CC=C1 WZGFIZUMKYUMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MTBBCJPVBBFUCD-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-N-ethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C(C)NC(=O)C1C(C1)CN MTBBCJPVBBFUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRFSSOERSWLDE-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C1CC1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O Chemical compound NC(=O)C1CC1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LKRFSSOERSWLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- VNXBKJFUJUWOCW-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound CC1CC1 VNXBKJFUJUWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- -1 phthalimido potassium Chemical compound 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판을 1∼25 중량%의 농도를 갖는 메틸아민 수용액과 접촉시킴으로써 반응시켜 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판을 수득하는 단계를 포함하는 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 또는 그 염산염의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
Description
본 발명은 항우울제로서 유용한 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법에 관한 것이다.
(Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염은 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해 활성을 갖는 항우울제로서 알려져 있다.
(Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 가장 효율적인 제조 방법의 하나로서 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판을 40% 메틸아민 수용액으로 처리함으로써, 프탈이미드기를 탈보호하고, 계속해서, 염화수소의 에탄올 용액에 의해 염산염으로 전환시키는 방법이 기재되어 있다(EP0200638A 참조).
상기 방법에서는, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클 로프로판을 40% 메틸아민 수용액으로 처리하면, 부산물 N,N'-디메틸프탈아미드가 반응 혼합물 중에 석출되어 현탁 상태가 되기 때문에, 원활하게 추출 조작을 수행할 수 없다는 문제가 있었다.
또한, 염산염을 수득하는 단계에서 염화수소의 에탄올 용액을 이용하고 있지만, 에탄올은 목적물인 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염에 대한 용해성이 너무 높기 때문에, 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르 등의 에테르류를 첨가하여 용해성을 제어해야 한다. 그러나, 에테르류는 발화성이 높아 공업적으로 사용하기에는 안전상의 문제가 있었다.
발명의 개시
본 발명은 이러한 과제를 해결하고, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염을 간편하고도 안전하게, 고품질로 수율 좋게 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 검토한 결과, 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
<1> (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판을 1∼25 중량%의 농도를 갖는 메틸아민 수용액과 접촉시킴으로써 반응시켜 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판을 수득하는 단계를 포함하는 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 또는 그 염산염의 제조 방법.
<2> <1>에 있어서, 메틸아민 수용액의 농도가 10∼25 중량%인 방법.
<3> <1> 또는 <2>에 있어서, 메틸아민의 양이 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판 1 g 당량 당 4∼20 g 당량인 방법.
<4> <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 있어서, 접촉을 유기 용매의 공존 하에 수행하는 것인 방법.
<5> <4>에 있어서, 유기 용매가 톨루엔을 함유하는 용매인 방법.
<6> <4>에 있어서, 유기 용매가 실질적으로 톨루엔으로 이루어진 용매인 방법.
<7> <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 있어서, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판을 아세트산에틸과 이소프로필알콜을 함유하는 유기 용매 내에서 염화수소와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
<8> <7>에 있어서, 유기 용매는 실질적으로 아세트산에틸과 이소프로필알콜로 이루어지는 것인 방법.
<9> <7>에 있어서, 아세트산에틸 대 이소프로필알콜의 중량비가 3∼20:1인 방법.
<10> <8>에 있어서, 아세트산에틸 대 이소프로필알콜의 중량비가 3∼20:1인 방법.
바람직한 실시양태의 설명
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명은 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판을 25 중량% 이하의 농도를 갖는 메틸아민 수용액과 접촉시킴으로써 반응시켜 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판을 수득하는 단계를 포함하는 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 또는 그 염산염의 제조 방법이며, 또한, 상기 단계에 이어서 추가로, 수득한 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판을 용매 속에서 염화수소와 접촉시키는 단계를 포함하는 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법이다.
본 발명의 원료 화합물인 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판은 공지 화합물로서, 예컨대, EP0200638A에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 사용하는 메틸아민 수용액의 농도를 종래 기술에서 사용되고 있는 40 중량%보다도 낮은 1∼25 중량%로 설정하는 것이 중요하고, 바람직하게는 10∼25 중량% 범위, 보다 바람직하게는 14∼25 중량% 범위에 있다.
메틸아민 수용액의 농도가 25 중량%보다 높아지는 경우, 부산물 N,N'-디메틸프탈아미드가 반응계 중에 석출될 우려가 있고, 현탁 상태가 되어 원활한 추출 조작을 하는 데 문제가 되며, 1%보다 낮으면 반응 속도가 심하게 저하되어 실용적이지 않게 된다.
메틸아민 수용액의 농도는 입수 용이한 40 중량% 메틸아민 수용액을 이용하여 원하는 농도가 되도록 물을 반응 중에 첨가함으로써, 용이하게 조정할 수 있다.
메틸아민 수용액에 함유되는 메틸아민의 양은 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판 1 g 당량 당 적어도 2 g 당량 이상이 필요하고, 반응 속도 및 용적 효율의 관점에서 바람직하게는 4∼20 g 당량이며, 보다 바람직하게는 6∼12 g 당량이고, 이러한 범위가 되도록 상기 농도의 메틸아민 수용액을 사용하면 된다.
본 발명의 반응은 메틸아민 수용액 중에서만 수행할 수 있지만, 유기 용매 공존 하에 수행할 수도 있고, 반응 후에 수행하는 추출 조작에 사용하는 유기 용매의 공존 하에 수행하는 것이 실용적으로는 바람직하다. 유기 용매로서는, 물과 혼화하지 않으면서 메틸아민과 반응하지 않는 것이 바람직하며, 예컨대, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매, 헥산, 헵탄 등의 포화 탄화수소 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
유기 용매의 공존 하에 수행하는 경우는, 메틸아민 수용액에 대한 유기 용매의 비율은 생산성(용적 효율)을 고려하면, 유기 용매/메틸아민 수용액의 중량 비율로서 0.5∼5가 바람직하고, 1∼2가 보다 바람직하다.
반응 온도는 통상 0∼100℃이며, 바람직하게는 10∼100℃이다. 반응 시간은 통상 2∼30 시간이다.
반응 종료 후, 부산물 N,N'-디메틸프탈아미드는 수층에 용해된 상태로 존재하기 때문에, 반응을 유기 용매 공존 하에 수행한 경우는 그대로 정치하고, 수층을 분액 조작으로 제거함으로써, N,N'-디메틸프탈아미드를 간편하게 제거할 수 있다. 반응시에 유기 용매를 사용하지 않은 경우는, 바람직하게는 그 유기 용매로써 추출, 정치시킨 후, 수층을 분액하면 된다. 유기층에는 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판이 용해되어 있으며, 필요에 따라, 수세, 건조, 농축시킴으로써 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판을 단리할 수 있다.
이렇게 해서 수득한 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판은 아세트산에틸과 이소프로필알콜을 함유하는 유기 용매 내에서, 염화수소와 접촉시킴으로써 이 화합물의 염산염으로 전환시킬 수 있다. 이 유기 용매로서, 통상은 아세트산에틸과 이소프로필알콜로 구성되는 유기 용매가 사용된다.
유기 용매 내의 이소프로필알콜에 대한 아세트산에틸의 비율은 목적물의 회수율 및 수득되는 결정의 품질의 관점에서 아세트산에틸/이소프로필알콜(중량 비율)로서 바람직하게는 3∼20이며, 보다 바람직하게는 5∼10이다.
용매의 양은 아세트산에틸과 이소프로필알콜의 총량으로서 수득되는 목적물의 결정을 함유하는 현탁액의 조작성의 관점 및 수율의 관점에서 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판 1 ㎏에 대하여 바람직하게는 2∼10 ㎏이며, 보다 바람직하게는 3∼7 ㎏이다.
사용하는 염화수소의 형태는 특별히 한정되지 않고, 가스로서 도입함으로써, 또는 사용하는 용매에 용해한 용액으로서 첨가함으로써 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판과 접촉시킬 수 있지만, 입수가 용이하고, 정량하기 쉬우며, 조작성도 좋기 때문에, 아세트산에틸 용액, 특히, 4규정 용액으로서 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 아세트산에틸 용액으로서 사용하는 경우, 이 용액 속에 함유되는 아세트산에틸은 용매로서 사용되는 아세트산에틸의 사용량에 포함된다.
염화수소의 양은 목적물의 수율의 관점에서 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판 1 g 당량 당, 바람직하게는 1∼2 g 당량이며, 보다 바람직하게는 1.1∼1.3 g 당량이다.
염화수소와 접촉시킴으로써, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염이 석출되고, 바람직하게는 실온 하에서 1∼3시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 바람직하게는 아세트산에틸로 추가 세정하고, 건조시킴으로써, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 결정을 단리할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다. 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
참고예 1: 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 제조
톨루엔(26.0 ㎏)과 N,N'-디메틸이미다졸리디논(94.9 ㎏)의 혼합 용액에 60% 수소화나트륨(27.2 ㎏, 683 mol)을 첨가하고, 계속해서 페닐아세토니트릴(40.2 ㎏, 343 mol)을 10∼20℃에서 적하하였다. 2시간 동안 교반 후, 이것에 에피클로로히드린(31.7 ㎏, 343 mol)과 톨루엔(26.0 ㎏)의 혼합물을 10∼20℃에서 적하하여 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 메탄올(22.0 ㎏) 및 물(120.6 ㎏)을 첨가하여 세정 및 분액하였다.
수득한 유기층에 24% 수산화칼륨 수용액(159.1 ㎏) 및 테트라부틸암모늄황산염(1.1 ㎏)을 첨가하여 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 분액에 의해 유기층을 제거하고, 톨루엔(69.6 ㎏), 35% 염산(78.7 ㎏)을 추가로 첨가하여 60∼70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각, 분액한 후, 유기층을 8% 중조수로 2회, 물로 2회 추가 세정을 수행하고, 수득한 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물을 담황색 유상물로서 40.7 ㎏을 수득하였다. 수율 68.1%
수득한 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산의 유상물을 냉각시켜 결정으로 변환시켰다.
참고예 2: (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-히드록시메틸시클로프로판의 제조
디에틸아민(8.1 ㎏, 111 mol)과 테트라히드로푸란(33.2 ㎏)의 혼합 용액을 -75℃까지 냉각하고, 이 용액에 17% n-부틸리튬-헥산 용액(40.4 ㎏, 108 mol)을 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 계속해서 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산(12.4 ㎏, 71.2 mol)을 테트라히드로푸란(10.4 ㎏)에 용해한 용액을 적하하여 -60∼-78℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 20% 염화암모늄 수용액(43.2 ㎏)에 적하하였다. 분액 후, 유기층을 약 40% 중량 정도까지 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 톨루엔(43.1 ㎏)을 첨가한 후, 물로 2회 세정하였다. 수득한 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물을 담황색 유상물로서 11.5 ㎏을 수득하였다. 수율 66.8%
수득한 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-히드록시메틸시클로프로판의 유상물은 아세트산에틸과 n-헵탄의 혼합 용매에 의해 결정화되어 담황색 결정을 수득할 수 있었다.
참고예 3: (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-클로로메틸시클로프로판의 제조
(Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-히드록시메틸시클로프로판(19.5 ㎏, 78.8 mol)을 클로로포름(68.9 ㎏)에 용해하고, 이것에 염화티오닐(10.3 ㎏, 86.6 mol)을 10∼20℃에서 적하하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔(50.6 ㎏)을 첨가하여 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 톨루엔(67.6 ㎏)을 첨가한 후, 물로 1회, 8% 중조수로 1회, 물로 1회 추가 세정하였다. 수득한 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물을 담황색 유상물로서 20.6 ㎏을 수득하였다. 수율 96.7%
참고예 4: (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조
프탈이미도칼륨(16.7 ㎏, 90.2 mol)과 N,N-디메틸포름아미드(81.4 ㎏)의 혼합물을 50℃로 가열시키고, 이것에 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-클로로메틸시클로프로판(19.1 ㎏, 71.9 mol)을 N,N-디메틸포름아미드(9.0 ㎏)에 용해한 용액을 적하한 후, 2시간 동안 교반하였다. 20℃까지 냉각시킨 후, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈아미드메틸시클로프로판의 종결정을 접종하고, 2시간 동안 교반하였다. 또한, 물(57.4 ㎏)을 적하하여 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 물(50.0 ㎏)로 세정하고, 건조함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 25.0 ㎏을 수득하였다. 수율 92.3%
실시예 1: (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조(실제 메틸아민 수용액 농도: 21 중량%)
(Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판(18.2 ㎏, 48.4 mol), 물(35.0 ㎏) 및 톨루엔(79.0 ㎏)의 혼합물에 40 중량% 모노메틸아민 수용액(37.7 ㎏, 485 mol, 상기 물과 합하면 21 중량% 모노메틸아민 수용액을 사용한 것이 됨)을 적하하여 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분액한 후, 수층을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸(67.1 ㎏) 및 이소프로필알콜(9.0 ㎏)을 첨가한 용액에 4N-염화수소-아세트산에틸(12.5 ㎏, 55.9 mol)을 적하하였다. 수득한 결정을 여과, 아세트산에틸로 세정, 건조를 수행하여 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 백색 분말(11.9 ㎏)을 수득하였다. 수율 86.9%
물성치: 1H-NMR(D2O, 400MHz) δ: 0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.84(3H, m), 2.43(1H, m), 3.25-3.44(4H, m), 3.71(1H, m), 7.13-7.28(5H, m), 8.80(3H, br-s).
실시예 2: (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조(실제 메틸아민 수용액 농도: 15 중량%)
(Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판(3 g, 0.008 mol), 톨루엔(15 ㎖) 및 물(10.3 g)의 혼합물에 40 중량% 모노메틸아민 수용액(6.20 g, 0.080 mol, 상기 물과 합하면 15 중량% 모노메틸아민 수용액을 사용한 것이 됨)을 적하하여 20℃에서 18시간 동안 교반한 결과, 고속 액체 크로마토그래피로 측정한 수율(이하, LC 정량치라고 함)은 92.1%로서, 원료가 잔존하고 있었다.
실시예 3: (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조(실제 메틸아민 수용액 농도: 10 중량%)
물의 양을 18.6 g으로 한 것 이외에는 실시예 2와 마찬가지로 실험을 수행하였다. LC 정량치는 88.0%가 되어 원료가 잔존하며, 실시예 2보다 반응 속도가 지연되는 경향이 있었다.
실시예 4
(Z)-1-
페닐
-1-
디에틸아미노카르보닐
-2-
아미노메틸시클로프로판
염산염의 제조(실제 메틸아민 수용액 농도: 14.5 중량%)
(Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판(16.7 ㎏, 44.4 mol), 물(36.1 ㎏) 및 톨루엔(72.3 ㎏)의 혼합물에 40 중량% 모노메틸아민 수용액(20.7 ㎏, 266 mol, 상기 물과 합하면 14.5 중량% 모노메틸아민 수용액을 사용한 것이 됨)을 적하하여 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분액한 후, 수층을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸(64.0 ㎏) 및 이소프로필알콜(8.5 ㎏)을 첨가한 용액에 15.3 중량% 염화수소-아세트산에틸(11.0 ㎏, 46.2 mol)을 적하하였다. 수득한 결정을 여과, 아세트산에틸로 세정, 건조를 수행하여 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 백색 분말(10.9 ㎏)을 수득하였다. 수율 88.2%
비교예 1: (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조(실제 메틸아민 수용액 농도: 40 중량%)
물을 첨가하지 않은 것 이외에는 실시예 2와 마찬가지로 실험을 수행하였다. 원료가 거의 소실되는 데 18시간 걸렸다. 처음에는 질척질척한 상태이며, 반응은 마지막까지 슬러리의 상태였다.
비교예 2: (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조(실제 메틸아민 수용액 농도: 27 중량%)
물의 사용량을 3 g으로 한 것 이외에는 실시예 2와 마찬가지로 실험을 수행하였다. 반응은 비교예 1과 거의 동일하며, 마지막까지 슬러리의 상태였다.
본 발명의 방법은 부산물 N,N'-디메틸프탈아미드를 수층의 분액이라는 간편한 조작에 의해 제거할 수 있기 때문에, 현탁액으로부터 추출한다고 하는 번잡한 단계가 필요한 종래의 방법보다 유리하다.
또한, 본 발명의 방법에 있어서, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판을 염산염으로 전환시키는 단계에서 아세트산에틸과 이소프로필알콜의 혼합 용매를 이용함으로써, 고품질이면서 고수율로 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염을 수득할 수 있어 에테르류 등의 위험한 용매를 사용하고 있는 종래의 방법보다 실용성이 높다.
Claims (10)
- (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판을 1∼25 중량%의 농도를 갖는 메틸아민 수용액과 접촉시킴으로써 반응시켜 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판을 수득하는 단계를 포함하는 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 또는 그 염산염의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸아민 수용액의 농도가 10∼25 중량%인 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸아민의 양이 (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-프탈이미도메틸시클로프로판 1 g 당량 당 4∼20 g 당량인 방법.
- 제1항에 있어서, 접촉을 유기 용매의 공존 하에 수행하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 유기 용매가 톨루엔을 함유하는 용매인 방법.
- 제4항에 있어서, 유기 용매가 실질적으로 톨루엔으로 이루어진 용매인 방법.
- 제1항에 있어서, (Z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프 로판을 아세트산에틸과 이소프로필알콜을 함유하는 유기 용매 내에서 염화수소와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 유기 용매는 실질적으로 아세트산에틸과 이소프로필알콜로 이루어지는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 아세트산에틸 대 이소프로필알콜의 중량비가 3∼20:1인 방법.
- 제8항에 있어서, 아세트산에틸 대 이소프로필알콜의 중량비가 3∼20:1인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004186982A JP4418717B2 (ja) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | （ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 |
| JPJP-P-2004-00186982 | 2004-06-24 | ||
| PCT/JP2005/012011 WO2006001493A1 (ja) | 2004-06-24 | 2005-06-23 | （ｚ）－１－フェニルー１－ジエチルアミノカルボニル－２－アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070039038A true KR20070039038A (ko) | 2007-04-11 |
| KR101126825B1 KR101126825B1 (ko) | 2012-03-23 |
Family
ID=35776203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077000604A KR101126825B1 (ko) | 2004-06-24 | 2005-06-23 | (ｚ)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7592485B2 (ko) |
| EP (1) | EP1770084B1 (ko) |
| JP (1) | JP4418717B2 (ko) |
| KR (1) | KR101126825B1 (ko) |
| CN (1) | CN100590115C (ko) |
| AT (1) | ATE521587T1 (ko) |
| AU (1) | AU2005257478B2 (ko) |
| CA (1) | CA2570833C (ko) |
| ES (1) | ES2370830T3 (ko) |
| IL (1) | IL179929A (ko) |
| PT (1) | PT1770084E (ko) |
| WO (1) | WO2006001493A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200700447B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110108409A (ko) * | 2009-01-29 | 2011-10-05 | 피에르 파브르 메디카먼트 | (1ｓ, 2ｒ)-밀나시프란 합성 방법 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4828863B2 (ja) | 2005-01-28 | 2011-11-30 | 住友化学株式会社 | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 |
| EP2114868A2 (en) * | 2007-02-28 | 2009-11-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of milnacipran hydrochloride |
| US20100274050A1 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Glenmark Generics Limited | Solid milnacipran and process for the preparation of the same |
| WO2012145234A2 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Emory University | Cyclopropyl derivatives and methods of use |
| WO2014009767A1 (en) | 2012-07-07 | 2014-01-16 | Micro Labs Limited | An improved process for the preparation of 1-aryl 2-aminomethyl cyclopropane carboxyamide (z) derivatives, their isomers and salts |
| CN103613513B (zh) * | 2013-12-09 | 2016-01-20 | 上海现代制药股份有限公司 | 盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用 |
| CN111362824B (zh) * | 2018-12-25 | 2023-03-24 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 2-(氨甲基)-n,n-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺及其盐的制备方法 |
| CN112759542B (zh) * | 2019-11-04 | 2022-04-01 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种药物中间体及其制备和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2581059B1 (fr) * | 1985-04-25 | 1988-04-22 | Pf Medicament | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) |
| WO2007114319A1 (ja) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体の血中動態を制御する方法 |
-
2004
- 2004-06-24 JP JP2004186982A patent/JP4418717B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-23 AU AU2005257478A patent/AU2005257478B2/en not_active Ceased
- 2005-06-23 CA CA2570833A patent/CA2570833C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-23 EP EP05755277A patent/EP1770084B1/en active Active
- 2005-06-23 WO PCT/JP2005/012011 patent/WO2006001493A1/ja active Application Filing
- 2005-06-23 CN CN200580020578A patent/CN100590115C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-23 US US11/630,253 patent/US7592485B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-23 KR KR1020077000604A patent/KR101126825B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-06-23 PT PT05755277T patent/PT1770084E/pt unknown
- 2005-06-23 ES ES05755277T patent/ES2370830T3/es active Active
- 2005-06-23 AT AT05755277T patent/ATE521587T1/de active
- 2005-06-23 ZA ZA200700447A patent/ZA200700447B/xx unknown
-
2006
- 2006-12-07 IL IL179929A patent/IL179929A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110108409A (ko) * | 2009-01-29 | 2011-10-05 | 피에르 파브르 메디카먼트 | (1ｓ, 2ｒ)-밀나시프란 합성 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL179929A (en) | 2012-09-24 |
| JP4418717B2 (ja) | 2010-02-24 |
| CA2570833C (en) | 2012-12-18 |
| AU2005257478B2 (en) | 2011-03-24 |
| US7592485B2 (en) | 2009-09-22 |
| WO2006001493A1 (ja) | 2006-01-05 |
| CN100590115C (zh) | 2010-02-17 |
| ATE521587T1 (de) | 2011-09-15 |
| ES2370830T3 (es) | 2011-12-23 |
| ZA200700447B (en) | 2008-06-25 |
| IL179929A0 (en) | 2007-05-15 |
| US20080051604A1 (en) | 2008-02-28 |
| JP2006008569A (ja) | 2006-01-12 |
| KR101126825B1 (ko) | 2012-03-23 |
| EP1770084A4 (en) | 2008-10-29 |
| EP1770084B1 (en) | 2011-08-24 |
| CA2570833A1 (en) | 2006-01-05 |
| EP1770084A1 (en) | 2007-04-04 |
| PT1770084E (pt) | 2011-10-07 |
| AU2005257478A1 (en) | 2006-01-05 |
| CN1972901A (zh) | 2007-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101126825B1 (ko) | (ｚ)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법 | |
| EP3166611B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CA2942301A1 (en) | Clomiphene synthesis using a single solvent | |
| CN108368126A (zh) | 用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法 | |
| KR20070115896A (ko) | (ｚ)-1-페닐-1-(ｎ,ｎ-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법 | |
| TWI382975B (zh) | 用於製備１-〔３-〔３-（４-氯苯基）丙氧基〕丙基〕-哌啶之方法 | |
| CN104703967B (zh) | 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法 | |
| CN113024479B (zh) | 一种异噁草松的制备方法 | |
| CN108101860A (zh) | 顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法 | |
| US6046351A (en) | Process for preparing racemic phenethylamines | |
| JP2804593B2 (ja) | ２―クロロ―５―アミノメチルーピリジンの製造方法 | |
| US20040254385A1 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
| JP6660393B2 (ja) | ４−シアノピペリジン塩酸塩を調製する方法 | |
| CN114149370B (zh) | 1-(4-卤苯基)-吡唑烷-3-酮的制备方法 | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 | |
| JP7174851B2 (ja) | （１ｒ，３ｓ）－３－アミノ－１－シクロペンタノール及びその塩の調製方法 | |
| CN111499631B (zh) | 一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法 | |
| CN109748892B (zh) | 一种3-卤代四氢呋喃的制备方法 | |
| CN112430205A (zh) | 芳基吡咯类化合物的制备方法 | |
| JP4573006B2 (ja) | ジメチルシアナミド及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの製造方法 | |
| FR2938534A1 (fr) | Procede de preparation de l'hemifumarate d'eplivanserine | |
| JPH0625122A (ja) | アニリン誘導体およびその製造法 | |
| JPH06345737A (ja) | ナファゾリンまたはその塩の製造方法 | |
| JP2004217556A (ja) | １，３−ジアルキル−２−ベンズイミダゾリノン類の製造法 | |
| JPH05286909A (ja) | ニトロベンゼン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |