CN100590115C - (z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷或其盐酸盐的方法，包括如下步骤：通过使(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷与具有1～25重量%浓度的甲胺水溶液接触而进行反应，得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷。
Description
技术领域
本发明涉及作为抗抑郁剂有用的(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造方法。
背景技术
已知(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐作为具有5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制活性的抗抑郁剂。
作为(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的最有效制造方法之一，如下所述，记载了通过用40％甲胺水溶液处理(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷将邻苯二甲酰亚氨基脱保护，然后，用氯化氢的乙醇溶液转变为盐酸盐的方法(参照EP0200638A)。
在上述方法中，存在的问题是：用40％甲胺水溶液处理(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷时，副产物N，N’-二甲基邻苯二酰胺在反应混合物中析出并形成悬浮状态，因此，不能顺利地进行提取操作。
另外，在得到盐酸盐的步骤中使用氯化氢的乙醇溶液，但是，乙醇对目标物(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的溶解性过高，因此必须添加二乙醚或二异丙醚等醚类控制溶解性。但是，醚类的着火性高，工业使用上存在安全性问题。
发明内容
本发明的目的是解决这样的问题，提供一种可以简便且安全地、高质量且高收率地制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的方法。
本发明人为了解决上述问题进行了研究，结果完成了本发明。
即，本发明如下所述。
<1>一种制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷或其盐酸盐的方法，包括如下步骤：通过使(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷与具有1～25重量％浓度的甲胺水溶液接触而进行反应，得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷。
<2>根据<1>记载的方法，其中甲胺水溶液的浓度为10～25重量％。
<3>根据<1>或<2>记载的方法，其中甲胺的量相对于(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷1g当量为4～20g当量。
<4>根据<1>至<3>任一项记载的方法，其中接触在有机溶剂的共存下进行。
<5>根据<4>记载的方法，其中，有机溶剂为包含甲苯的溶剂。
<6>根据<4>记载的方法，其中，有机溶剂为基本上由甲苯组成的溶剂。
<7>根据<1>至<6>任一项记载的方法，其进一步包括以下步骤：使(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷与氯化氢在含有醋酸乙酯和异丙醇的有机溶剂中接触。
<8>根据<7>记载的方法，其中，有机溶剂为基本上由醋酸乙酯和异丙醇组成的有机溶剂。
<9>根据<7>记载的方法，其中，醋酸乙酯与异丙醇的重量比为3～20比1。
<10>根据<8>记载的方法，其中，醋酸乙酯与异丙醇的重量比为3～20比1。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明是(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷或其盐酸盐的制造方法，包括：通过使(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷与具有25重量％以下浓度的甲胺水溶液接触而进行反应，得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷的步骤，
另外，也是(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造方法，其中在上述步骤以后，进一步包括：使得到的(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷与氯化氢在溶剂中接触的步骤。
本发明的原料化合物(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷是公知的化合物，例如可以通过EP0200638A所述的方法制造。
本发明中，将使用的甲胺水溶液的浓度设定为比现有技术使用的40重量％低的1至25重量％是重要的，优选10至25重量％的范围，更优选14至25重量％的范围。
甲胺水溶液的浓度高于25重量％时，副产物N，N’-二甲基邻苯二酰胺在反应体系中析出，变成悬浮状态，使得不能顺畅地进行提取操作，而低于1重量％时，反应速度非常低，不实用。
甲胺水溶液的浓度，可以通过使用容易得到的40重量％甲胺水溶液，在反应中添加水以变成所需的浓度，而容易地进行调整。
甲胺水溶液中所含的甲胺的量，相对于(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷1g当量必须为至少2g当量以上，从反应速度和容积效率的角度考虑优选4至20g当量，更优选6至12g当量，可以使用上述浓度的甲胺水溶液以达到该范围。
本发明的反应可以仅在甲胺水溶液中进行，但是也可以在有机溶剂共存下进行，实用上优选在反应后进行的提取操作中使用的有机溶剂的共存下进行。作为有机溶剂，优选不与水混溶并且不与甲胺反应的溶剂，例如，甲苯等的芳烃溶剂、一氯苯、二氯苯等的卤代芳烃溶剂、己烷、庚烷等饱和烃溶剂等，这些溶剂可以单独使用或者可以两种以上混合使用。
在反应在有机溶剂的共存下进行时，有机溶剂和甲胺水溶液的比率，如果考虑生产率(容积效率)，以有机溶剂/甲胺水溶液的重量比计优选为0.5至5，更优选1至2。
反应温度通常为0至100℃，优选10至100℃。反应时间通常为2至30小时。
反应结束后，副产物N，N’-二甲基邻苯二酰胺以溶解于水层的状态存在，因此在有机溶剂共存下进行反应时，通过直接静置反应混合物并将水层进行分液操作可以除去，由此可以简便地除去N，N’-二甲基邻苯二酰胺。反应时不使用有机溶剂时，可以优选用有机溶剂提取反应混合物并静置，然后将水层分液。有机层中溶解有(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷，根据需要，通过水洗、干燥和浓缩，可以分离(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷。
这样得到的(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷通过在含有醋酸乙酯和异丙醇的有机溶剂中与氯化氢接触可以转变为该化合物的盐酸盐。作为该有机溶剂，通常可以使用基本上由醋酸乙酯和异丙醇组成的有机溶剂。
有机溶剂中的醋酸乙酯和异丙醇的比率从目标物的回收率及得到的结晶的质量的角度考虑，以醋酸乙酯/异丙醇(重量比)计优选为3至20，更优选为5至10。
从含有得到的目标物的结晶的悬浮液的操作性的角度和收率的角度考虑，溶剂的量以醋酸乙酯和异丙醇的总量计，相对于(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷1kg优选为2至10kg，更优选为3至7kg。
使用的氯化氢的形态没有限制，通过作为气体导入或者通过以溶解于所使用的溶剂中的溶液的形式添加，可以与(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷接触，但是从容易得到、容易定量并且操作性好的角度考虑，优选作为醋酸乙酯溶液、特别是4N溶液使用。
另外，作为醋酸乙酯溶液使用时，该溶液中所含的醋酸乙酯包含在作为溶剂使用的醋酸乙酯的使用量中。
氯化氢的量从目标物的收率考虑，相对于(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷1g当量优选为1至2g当量，更优选1.1至1.3g当量。
通过与氯化氢接触，(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐可以析出，优选在室温下搅拌1至3小时后，过滤结晶，优选进一步用醋酸乙酯洗涤，并进行干燥，由此可以分离(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的结晶。
以下，列举实施例更具体地说明本发明。本发明不受这些例子的任何限制。
参考例1：2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的制造
在甲苯(26.0kg)和N，N’-二甲基咪唑烷酮(94.9kg)的混合溶液中加入60％氢化钠(27.2kg，683mol)，然后在10至20℃滴加苯乙腈(40.2kg，343mol)。搅拌混合物2小时后，在10至20℃向其中滴加表氯醇(31.7kg，343mol)与甲苯(26.0kg)的混合物并搅拌。确认原料消失后，加入甲醇(22.0kg)和水(120.6kg)，并洗涤和分液。
向得到的有机层中加入24％氢氧化钾水溶液(159.1kg)、四丁基硫酸铵(1.1kg)，并加热、回流。冷却后，通过分液除去有机层，进一步向水层中加入甲苯(69.6kg)、35％盐酸(78.7kg)，并在60至70℃搅拌2小时。冷却、分液后，进一步用8％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层2次、并用水洗涤2次，将得到的有机层减压浓缩，得到作为淡黄色油状物的标题化合物40.7kg。收率68.1％。
得到的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的油状物经冷却转变为结晶。
参考例2：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造
将二乙胺(8.1kg，111mol)和四氢呋喃(33.2kg)的混合溶液冷却到-75℃，向该溶液中滴加17％正丁基锂-己烷溶液(40.4kg，108mol)，并搅拌1小时。然后，向混合物中滴加在四氢呋喃(10.4kg)中溶解2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(12.4kg，71.2mol)而成的溶液，并在-60至-78℃搅拌。反应结束后，将反应液滴加到20％氯化铵水溶液(43.2kg)中。分液后，将有机层减压浓缩到约40重量％。在浓缩残渣中加入甲苯(43.1kg)后，用水洗涤2次。将得到的有机层减压浓缩，得到淡黄色油状物形式的标题化合物11.5kg。收率66.8％。
得到的(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的油状物经醋酸乙酯和正庚烷混合溶剂的结晶处理，得到淡黄色结晶。
参考例3：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氯甲基环丙烷的制造
将(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷(19.5kg，78.8mol)溶解于氯仿(68.9kg)中，在10至20℃向其中滴加亚硫酰氯(10.3kg，86.6mol)，并搅拌2小时。反应结束后，加入甲苯(50.6kg)，并减压浓缩。在浓缩残渣中加入甲苯(67.6kg)后，用水洗涤1次并用8％碳酸氢钠水溶液洗涤1次，进一步用水洗涤1次。将得到的有机层减压浓缩，得到淡黄色油状物形式的标题化合物20.6kg。收率96.7％。
参考例4：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷的制造
将邻苯二甲酰亚胺钾(16.7kg，90.2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(81.4kg)的混合物升温到50℃，向其中滴加将(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氯甲基环丙烷(19.1kg，71.9mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(9.0kg)中而成的溶液并搅拌2小时。冷却至20℃后，接种(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷的种晶，并搅拌2小时。然后，滴加水(57.4kg)，搅拌1小时，然后过滤，用水(50.0kg)洗涤结晶并干燥，由此得到作为白色结晶的标题化合物25.0kg。收率92.3％。
实施例1：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造(甲胺水溶液的实质浓度：21重量％)
在(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷(18.2kg，48.4mol)、水(35.0kg)和甲苯(79.0kg)的混合物中滴加40重量％的一甲胺水溶液(37.7kg，485mol；当与前述水合并时，使用的是21重量％的一甲胺水溶液)，并在20℃搅拌20小时。将反应混合物分液后，用甲苯提取水层2次。将有机层混合，用无水硫酸镁干燥并且过滤后，进行减压浓缩。在浓缩残渣中加入醋酸乙酯(67.1kg)和异丙醇(9.0kg)，并向所得溶液中滴加4N氯化氢-醋酸乙酯(12.5kg，55.9mol)。将得到的结晶过滤、用醋酸乙酯洗涤并干燥，由此得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的白色粉末(11.9kg)。收率86.9％。
物性值：1H-NMR(D2O，400MHz)d：0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.72-1.84(3H，m)，2.43(1H，m)，3.25-3.44(4H，m)，3.71(1H，m)，7.13-7.28(5H，m)，8.80(3H，br-s).
实施例2：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造(甲胺水溶液的实质浓度：15重量％)
在(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷(3g，0.008mol)、甲苯(15ml)和水(10.3g)的混合物中滴加40重量％的一甲胺水溶液(6.20g，0.080mol；当与前述水合并时，使用的是15重量％的一甲胺水溶液)，并在20℃搅拌18小时。结果，高效液相色谱测定的收率(以下称为LC定量值)为92.1％，原料残存。
实施例3：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造(甲胺水溶液的实质浓度：10重量％)
除将水量变为18.6g以外，与实施例2同样地进行实验。LC定量值为88.0％，原料残存，与实施例2相比反应速度倾向于延迟。
实施例4：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造(甲胺水溶液的实质浓度：14.5重量％)
在(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷(16.7kg，44.4mol)、水(36.1kg)和甲苯(72.3kg)的混合物中滴加40重量％的一甲胺水溶液(20.7kg，266mol；当与前述水合并时，使用的是14.5重量％的一甲胺水溶液)，并在40℃搅拌4小时。将反应混合物分液后，用甲苯提取水层2次。将有机层混合，用无水硫酸镁干燥并且过滤后，进行减压浓缩。在浓缩残渣中加入醋酸乙酯(64.0kg)和异丙醇(8.5kg)，并向所得溶液中滴加15.3重量％氯化氢-醋酸乙酯(11.0kg，46.2mol)。将得到的结晶过滤、用醋酸乙酯洗涤并干燥，由此得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的白色粉末(10.9kg)。收率88.2％。
比较例1：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造(甲胺水溶液的实质浓度：40重量％)
除不添加水以外，与实施例2同样地进行实验。原料几乎消失需要18小时。反应体系最初是浓稠的状态，反应到最后保持浆液状态。
比较例2：(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造(甲胺水溶液的实质浓度：27重量％)
除了水的使用量变为3g以外，与实施例2同样地进行实验。反应与比较例1基本同样，到最后为浆液状态。
本发明的方法由于通过水层的分液这样简便的操作就可以降去副产物N，N’-二甲基邻苯二酰胺，因此比需要从悬浮液提取这样的烦杂工序的现有方法有利。
进一步，在本发明的方法中，在将(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷转变为盐酸盐的步骤中，通过使用醋酸乙酯与异丙醇的混合溶剂，可以高质量且高收率地得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐，与使用醚类等危险溶剂的现有方法相比，实用性更高。
Claims (8)
1.一种制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷的方法，包括如下步骤：通过使(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷与具有1～25重量％浓度的甲胺水溶液接触而进行反应，得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷。
2.根据权利要求1记载的方法，其中甲胺水溶液的浓度为10～25重量％。
3.根据权利要求1记载的方法，其中甲胺的量相对于(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基环丙烷1g当量为4～20g当量。
4.根据权利要求1记载的方法，其中接触在有机溶剂的共存下进行。
5.根据权利要求4记载的方法，其中，有机溶剂包含甲苯。
6.根据权利要求4记载的方法，其中，有机溶剂为甲苯。
7.一种制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷的盐酸盐的方法，包括以下步骤：通过权利要求1所述的方法得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷，并使该(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷与氯化氢在由醋酸乙酯和异丙醇组成的有机溶剂中接触。
8.根据权利要求7记载的方法，其中，醋酸乙酯与异丙醇的重量比为3～20比1。
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| 1-Aryl-2-(aminomethyl)cyclopropanecarboxylic AcidDerivatives. A New Series of Potential Antidepressants. Bernard Bonnaud et. al.Journal of Medicinal Chemistry,Vol.30 No.2. 1987 * |
| r-氨基丁酸类似物的合成新进展. 贾兰齐等.有机化学，第19卷. 1999 |
| r-氨基丁酸类似物的合成新进展. 贾兰齐等.有机化学，第19卷. 1999 * |
| 盐酸米那普仑右旋异构体的合成. 王晓琴等.中国医药工业杂志，第35卷第5期. 2004 |
| 盐酸米那普仑右旋异构体的合成. 王晓琴等.中国医药工业杂志，第35卷第5期. 2004 * |
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