RU2521342C2 - Способ синтеза (1s,2r)-милнаципрана - Google Patents
Способ синтеза (1s,2r)-милнаципрана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2521342C2 RU2521342C2 RU2011135326/04A RU2011135326A RU2521342C2 RU 2521342 C2 RU2521342 C2 RU 2521342C2 RU 2011135326/04 A RU2011135326/04 A RU 2011135326/04A RU 2011135326 A RU2011135326 A RU 2011135326A RU 2521342 C2 RU2521342 C2 RU 2521342C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- stage
- milnacipran
- toluene
- Prior art date
Links
- PFFIHIRGBGNQMV-DZGCQCFKSA-N CCN(CC)C([C@@]1([C@H](CCl)C1)c1ccccc1)=O Chemical compound CCN(CC)C([C@@]1([C@H](CCl)C1)c1ccccc1)=O PFFIHIRGBGNQMV-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу синтеза фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (1S,2R)-милнаципрана формулы (I). Способ включает следующие последовательные стадии. На стадии (а) подвергают взаимодействию фенилацетонитрил и (R)-эпихлоргидрин в присутствии основания, содержащего щелочной металл, с последующей обработкой основанием и затем кислотой, чтобы получить лактон формулы (II). На стадии (б) лактон формулы (II) взаимодействует с MNEt, где М представляет собой щелочной металл, или с NHEtв присутствии комплекса кислота Льюиса - амин, чтобы получить амидный спирт формулы (III). На стадии (в) амидный спирт формулы (III) реагирует с тионилхлоридом с получением хлорсодержащего амида формулы (IV). На стадии (г) хлорсодержащий амид формулы (IV) подвергают взаимодействию с солью фталимида, такой как калиевая соль, чтобы получить фталимидное производное формулы (V). На стадии (д) осуществляют гидролиз фталимидной группы фталимидного производного формулы (V), чтобы получить (1S,2R)-милнаципран. На стадии (е) получают соль (1S,2R)-милнаципрана в подходящей системе растворителей в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты. Стадии (а)-(д) проводят в реакционной среде, содержащей один и тот же растворитель, который представляет собой толуол. Использование одного и того же растворителя на всех стадиях, кроме последней, позволяет не выделять промежуточные продукты и упростить процесс получения. Изобретение относится также к соединению формулы (IV) в его (1S,2R) энантиомерной форме. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способу асимметрического синтеза (1S,2R)-милнаципрана, а также к хлорсодержащему промежуточному соединению в основной (1S,2R) энантиомерной форме.
Милнаципран представляет собой антидепрессант, ингибирующий обратный захват серотонина-норадреналина, рекомендованный при лечении депрессии (FR 2508035).
В литературе описаны многочисленные синтезы рацемического соединения (ЕР 0377381; ЕР 0200638; ЕР 1757597; ЕР 1767522; ЕР 1845084; ЕР 1770084; Shuto S. etal., J. Med. Chem. 1995, 38, 2964-2968).
Кроме того, в последнее время было продемонстрировано, что энантиомер (1S,2R)-милнаципрана более активен, чем рацемическая смесь (Viazzo P. et.al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 26, 4519-4522).
Первый способ получения этого энантиомера в обогащенной форме состоял в отделении или выделении энантиомеров из рацемической смеси (Bonnaud В. et.al., J. Chromatogr. 1985, 318, 398-403). Однако такой способ экономически не эффективен в промышленном масштабе, так как существует потеря по меньшей мере половины продукта. Затем разрабатывали энантиоселективные синтезы для получения энантиомерно обогащенного милнаципрана (Doyle M.P. and Hu W. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299-302; Roggen H. et.al., Bioorg. Med. Chem. 2007, 17, 2834-2837; Shuto S. et.al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 641-644; Wang X.-Q. et.al, Chinese journal of Pharmaceuticals 2004, 35, 259-260; WO 2005/118 564). Однако в большинстве этих синтезов в качестве реагента используется азид натрия, который едва ли можно рассматривать с точки зрения промышленного производства из-за его токсичности и его нестабильности, которая может привести к взрыву. Следовательно, все еще существует значительная необходимость в новых способах синтеза (1S,2R)-милнаципрана, которые будут более безопасны, более экономичны и более эффективны.
Таким образом, в частности предметом настоящего изобретения является способ синтеза фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (1S,2R)-милнаципрана следующей формулы (I):
включающий следующие последовательные стадии, на которых:
(а) подвергают взаимодействию фенилацетонитрил и (R)-эпихлоргидрин в присутствии основания, содержащего щелочной металл, с последующей обработкой основанием и затем обработкой кислотой, чтобы получить лактон следующей формулы (II):
(б) подвергают взаимодействию лактон (II), полученный на предыдущей стадии (а), с MNEt2, где М представляет собой щелочной металл, или с NHEt2 в присутствии комплекса кислота Льюиса - амин, где амин выбран из диэтиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, N,N-диэтиланилина, N,N-диметилбензиламина, N-метилпиперидина, N-метилморфолина, N,N'-диметилпиперазина и гексаметилентетрамина, чтобы получить амидный спирт следующей формулы (III):
(в) подвергают взаимодействию амидный спирт формулы (III), полученный на предыдущей стадии (б), с тионилхлоридом, чтобы получить хлорсодержащий амид следующей формулы (IV):
(г) подвергают взаимодействию хлорсодержащий амид формулы (IV), полученный на предыдущей стадии (в), с солью фталимида, такой как калиевая соль, чтобы получить фталимидное производное следующей формулы (V):
(д) осуществляют гидролиз фталимидной группы фталимидного производного формулы (V), полученного на предыдущей стадии (г), чтобы получить (1S,2R)-милнаципран, и
(е) получают соль (1S,2R)-милнаципрана, полученного на предыдущей стадии (д), в подходящей системе растворителей в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты.
В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемый» описывает, что это является пригодным при получении фармацевтической композиции, которая, как правило, является безопасной, нетоксичной и биологически или иным образом подходящей, и которая приемлема как для ветеринарного использования, так и для фармацевтического применения человеком.
Термин «фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» соединения предназначен для обозначения в настоящем изобретении солей, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено здесь, которые обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения и которые получают путем добавления фармацевтически приемлемой кислоты к соединению.
А именно под «фармацевтически приемлемой кислотой» подразумевают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или органические кислоты, такие как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая ксилота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, р-толуол-сульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобные. Предпочтительно это соляная кислота.
Стадия (а):
Данная стадия соответствует следующей реакционной последовательности:
Под «основанием, содержащим щелочной металл», подразумевается в смысле настоящего изобретения основание формулы RM, где
- М представляет собой щелочной металл, и, в частности, натрий (Na), калий (К) или литий (Li), и
- R представляет собой атом водорода, алкил (такой как бутил или гексил), алкокси (такой как трет-бутилокси) или группу
, где R1 представляет собой атом водорода, алкил (такой как изопропил) или группу Si(СН3)3.
Под «алкилом» подразумевается в смысле настоящего изобретения насыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь, состоящая из 1-6 атомов углерода. В частности, это будет бутильная, гексильная или изопропильная группа.
Под «алкокси» подразумевается в смысле настоящего изобретения алкильная группа, как определено выше, связанная с остальной частью молекулы посредством атома кислорода. В частности, это будет группа трет-бутилокси.
Основание, содержащее щелочной металл, в частности, выбрано из NaH, NaNH2, гексаметилдисилазана калия или лития (KHMDS или LiHMDS), бутиллития, гексиллития, трет-бутилата натрия или калия или диизопропиламида лития (LDA). Преимущественно это будет NaH или NaNH2, и предпочтительно это будет NaNH2.
С помощью последующей обработки основанием возможно гидролизовать нитрильную функциональную группу соединения (3) до карбоновой кислоты, чтобы получить соединение (4). Гидроксид щелочного металла особенно подходит для этой обработки, такой как NaOH или КОН, и в особенности NaOH.
Кроме того, с помощью обработки кислотой возможно осуществить циклизацию гидроксильного производного кислоты (4) в лактон (II). Особенно подходящей кислотой для этой обработки является соляная кислота, а именно в водном растворе, например 25%.
Стадии (а1), (а2) и (а3) преимущественно проводят в одном и том же реакционном аппарате, не выделяя промежуточные продукты (3) и (4) (способ описан как однореакторный метод). При этих условиях преимущественно один и тот же простой растворитель используют на этих 3 стадиях, и предпочтительно им является толуол, однако основание и кислоту на стадиях (а2) и (а3) преимущественно вводят в форме водного раствора.
Стадия (б):
Конкретнее под «щелочным металлом» имеют в виду натрий, калий и литий.
В частности, MNEt2 может быть получен по реакции NHEt2 с алкоголятом щелочного металла. К тому же MNEt2 может быть преимущественно получен in situ, то есть путем добавления двух реагентов, NHEt2 и алкоголята щелочного металла в реакционную среду, содержащую лактон.
Под «алкоголятом щелочного металла» в смысле настоящего изобретения имеют в виду соединение формулы Alk-О-M, где М представляет собой щелочной металл, как определено выше, и Alk представляет собой насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. А именно им является MeONa, MeOK, EtONa или еще EtOK.
Когда М=Li, LiNEt2 может быть получен путем добавления литиевого производного, такого как бутиллитий, к NHEt2. В этом случае LiNEt2 предпочтительно заранее получают перед введением в реакционную среду, содержащую лактон.
Под «литиевым производным», в частности, имеют в виду в смысле настоящего изобретения производное формулы Alk'Li, где Alk' представляет собой насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. В частности им является бутиллитий.
Под «кислотой Льюиса» имеют в виду в смысле настоящего изобретения химическую частицу, способную акцептировать пару электронов и поэтому способную образовывать комплекс с кислородным атомом карбонила С=O лактона (II). В связи с этим карбонил лактона может быть активирован и поэтому может быть добавлено нуклеофильное соединение (NHEt2) к лактону. В частности кислотой Льюиса может быть AlCl3.
Предпочтительно эту стадию выполняют в присутствии диэтиламина и комплекса AlCl3-NHEt2.
В частности, эту стадию можно проводить в толуоле в качестве растворителя, применяя в этом случае NHEt2 в присутствии кислоты Льюиса, несмотря на то, что можно ожидать реакцию ацилирования Фриделя-Крафтса между лактоном и толуолом в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl3.
Предпочтительно эту стадию выполняют в присутствии NHEt2 и AlCl3 в качестве кислоты Льюиса.
Стадия (в):
В ходе этой стадии хлорирования образуется соляная кислота. Важно удалить это соединение перед следующей стадией. Использование растворителя, такого как толуол, это удаление может облегчить в ходе концентрирования реакционной среды. Несомненно с помощью толуола возможно удалить соляную кислоту в ходе соиспарения более легко, чем с растворителем, таким как метиленхлорид, из-за его более высокой температуры кипения.
Стадия (г):
Эту стадию преимущественно осуществляют с калиевой солью фталимида. Реакцию преимущественно можно проводить в толуоле в качестве растворителя.
Стадия (д):
Эту стадию гидролиза производного фталимида в первичном амине преимущественно осуществляют в ходе реакции с гидразином, алкиламином, таким как метиламин, или гидроксиалкиламином, таким как этаноламин.
Под «алкиламином» имеют в виду в смысле настоящего изобретения амин формулы Alk"NH2, где Alk" представляет собой насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. В частности, им является метиламин.
Под «гидроксиалкиламином» имеют в виду в смысле настоящего изобретения гидроксил-амин формулы HO-R2-NH2, где R2 представляет собой насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. В частности, им является этаноламин.
Предпочтительно эту стадию проводят в присутствии этаноламина.
Эту стадию можно преимущественно осуществлять в растворителе, таком как толуол. Однако гидразин, алкиламин или гидроксиалкиламин могут быть добавлены в форме водного раствора.
Стадия (е):
На этой стадии возможно получить соль (1S,2R)-милнаципрана, полученного на предыдущей стадии (д), и одновременно очистить и выделить кислотно-аддитивную соль (1S,2R)-милнаципрана в ходе кристаллизации и затем фильтрации.
Предпочтительно эту стадию осуществляют в присутствии соляной кислоты, чтобы получить гидрохлорид (1S,2R)-милнаципрана.
Преимущественно система растворителей, используемая для солеобразования, включает толуол, и предпочтительно представляет собой смесь толуола, изопропилацетата и изопропанола.
Предпочтительно эта смесь имеет следующий состав относительно общего объема растворителей:
- 0-50%, преимущественно от 30 до 40% по объему толуола,
- 40-90%, преимущественно от 50 до 80% по объему изопропилацетата, и
- 5-25%, преимущественно от 10 до 20% по объему изопропанола.
А именно стадии (а)-(д) преимущественно проводят в реакционной среде, включающей один и тот же простой растворитель, такой как толуол.
Несомненно, используя один и тот же простой растворитель на всех стадиях (за исключением последней стадии солеобразования), возможно упростить процедуру получения соединения и понизить ее стоимость в той мере, что растворитель не нужно менять на каждой стадии. При этих условиях, следовательно, не является необходимым выделять промежуточные продукты реакции, даже если стадии экстракции могут быть осуществлены для удаления некоторых примесей, которые могут мешать надлежащему протеканию последующих стадий.
Таким образом, авторами изобретения неожиданно открыто, что всю последовательность реакций можно осуществлять с одним и тем же простым растворителем на стадиях (а)-(д), и предпочтительно с толуолом.
При этих условиях преимущественно не выделяют промежуточные продукты, полученные на стадиях (а)-(г), и предпочтительно (а)-(д), из реакционной среды. Таким образом, понятно, что полученные промежуточные продукты всегда находятся в растворе в реакционной среде, предпочтительно в толуоле, и их никогда не выделяют в сухой или квазисухой форме. Однако можно выполнять стадии концентрирования реакционной среды, в частности, после стадий экстракции, но преимущественно не выпаривают реакционную среду до сухого состояния особенно по причинам стоимости и удобства. Дополнительное преимущество состоит в предотвращении дополнительных потерь продукта в ходе промежуточных стадий очистки.
Таким образом, с помощью данного способа возможно получить (1S,2R)-милнаципран с энантиомерным избытком (эи) по меньшей мере 95%, и предпочтительно по меньшей мере 98%, и преимущественно с выходом более 40%, предпочтительно более 45%, относительно (R)-эпихлоргидрина, используемого в качестве исходного продукта.
Предметом настоящего изобретения также является соединение следующей формулы (IV) в (1S,2R) энантиомерной форме:
а именно в качестве промежуточного соединения синтеза.
Это соединение преимущественно получают с энантиомерным избытком более 90%, предпочтительно более 95%, и еще предпочтительнее более 98%.
Настоящее изобретение будет лучше понятно в свете неограничивающих примеров, которые следуют далее.
Примеры:
Гидрохлорид (1S,2R)-милнаципрана, исходя из 41 кг конечного продукта, синтезируют согласно следующей схеме и рабочей процедуре:
Стадии 1-4:
28 кг амида натрия (682 моль) суспендируют в 400 л толуола и затем, интенсивно перемешивая, 85,5 кг фенилацетонитрила (729,5 моль), разбавленного в 10 л толуола, выливают при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение по меньшей мере 1 часа при 10°С. 27 кг хирального эпихлоргидрина (292 моль) в растворе в 20 л толуола добавляют, поддерживая температуру 10°С. По окончании вливания смесь перемешивают в течение по меньшей мере 2 часов. Гидролиз проводят, вливая реакционную смесь в 240 л водного раствора, поддерживая температуру между 5 и 40°С. После концентрирования полученного раствора добавляют 115 кг 30% соды и смесь нагревают до 95°С, чтобы осуществить гидролиз нитрильных функциональных групп. Смесь дважды промывают 190 л толуола. Толуольные фазы удаляют, и водную фазу выделяют после добавления 270 л толуола и подкисляют 25% раствором соляной кислоты до рН в диапазоне между 1 и 2. Затем смесь нагревают до 60°С в течение по меньшей мере 3 часов. После декантации толуольную фазу, содержащую лактон, промывают 140 л воды, нейтрализуют 10% раствором карбоната натрия до рН в диапазоне между 8 и 9 и затем снова промывают 140 л воды. Полученную толуольную фазу концентрируют до объема 120 л, содержащего 38 кглактона (218 моль).
Стадия 5:
34 кг хлорида алюминия (255 моль) суспендируют в 240 л толуола и затем 38,3 кг диэтиламина (523,5 моль) добавляют, поддерживая температуру между 15 и 30°С. Концентрат лактона (38 кг), полученный ранее, выливают в смесь, поддерживая 25°С. Реакционную смесь перемешивают в течение по меньшей мере 1 часа 30 минут. Наблюдают образование осадка.
Эту реакционную смесь подвергают гидролизу с 345 л воды и затем фильтруют, добавляя вещество, способствующее фильтрации.
После декантации органическую фазу дважды промывают 235 л и 175 л воды и затем концентрируют до образования 110 л амид-спиртового концентрата.
Стадия 6:
24,7 кг тионилхлорида (207 моль) вливают в концентрат в течение 1 часа при 25°С при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, ограничивая температуру 50°С. Данную процедуру концентрирования повторяют дважды после добавления дважды 62 л толуола, чтобы получить концентрат хлорсодержащего амида.
Стадия 7:
Концентрат хлорсодержащего амида, полученный на предыдущей стадии, выливают в суспензию фталимида калия (51,9 кг фталимида калия (280 моль) в 155 л толуола), и смесь нагревают до 85°С в течение по меньшей мере 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 45°С, дважды промывают 130 л воды. После декантации полученная толуольная фаза содержит около 74 кг фталимидо-амида (196,5 моль).
Стадия 8:
92,4 кг этаноламина (1513 моль) вводят в толуольный раствор фталимидо-амида при интенсивном перемешивании; смесь нагревают до 82,5°С в течение 2 часов. После охлаждения и добавления 247 л толуола реакционную смесь промывают 225 л 20% водного солевого раствора NaCl. После 2 противоточных экстракций водной фазы с 52 л толуола толуольные фазы объединяют и дважды промывают 225 л 20% солевого раствора NaCl. После декантации 185 л воды добавляют к толуольной фазе и смесь подкисляют до рН в диапазоне между 2 и 3 с помощью 25% соляной кислоты. После декантации кислотную органическую фазу снова экстрагируют 74 л воды. Затем органическую фазу удаляют. Объединенные кислотные водные фазы дважды экстрагируют 370 и 150 л толуола, после чего возвращают основный рН, составляющий 12-13, с помощью водного раствора 20% соды. Объединенные органические фазы промывают 80 л воды и затем концентрируют.
Стадия 9:
К толуольному концентрату добавляют 283 л изопропилацетата и 48,4 л изопропанола. 5 н. раствор соляной кислоты в изопропаноле выливают в этот органический раствор, понижая рН до 3-4 (около 30 л раствора), при температуре 30°С. В ходе введения раствора кислоты в осадок выпадает гидрохлорид, смесь охлаждают до 10°С и оставляют по меньшей мере на 2 часа при этой температуре. Суспензию фильтруют, 3 раза промывают 56 л изопропилацетата. Полученный продукт сушат в вакууме при 70°С. Получают 41 кг гидрохлорида (1S,2R)-милнаципрана (145 моль), то есть выход 49,6% относительно хирального эпихлоргидрина.
Claims (9)
1. Способ синтеза фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (1S,2R)-милнаципрана следующей формулы (I):
,
включающий следующие последовательные стадии, на которых:
(а) подвергают взаимодействию фенилацетонитрил и (R)-эпихлоргидрин в присутствии основания, содержащего щелочной металл, с последующей обработкой основанием и затем обработкой кислотой, чтобы получить лактон следующей формулы (II):
,
(б) подвергают взаимодействию лактон (II), полученный на предыдущей стадии (а), с MNEt2, где М представляет собой щелочной металл, или с NHEt2 в присутствии комплекса кислота Льюиса - амин, где амин выбран из диэтиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, N,N-диэтиланилина, N,N-диметилбензиламина, N-метилпиперидина, N-метилморфолина, N,N'-диметилпиперазина и гексаметилентетрамина, чтобы получить амидный спирт следующей формулы (III):
,
(в) подвергают взаимодействию амидный спирт формулы (III), полученный на предыдущей стадии (б), с тионилхлоридом, чтобы получить хлорсодержащий амид следующей формулы (IV):
,
(г) подвергают взаимодействию хлорсодержащий амид формулы (IV), полученный на предыдущей стадии (в), с солью фталимида, такой как калиевая соль, чтобы получить фталимидное производное следующей формулы (V):
,
(д) осуществляют гидролиз фталимидной группы фталимидного производного формулы (V), полученного на предыдущей стадии (г), чтобы получить (1S,2R)-милнаципран, и
(е) получают соль (1S,2R)-милнаципрана, полученного на предыдущей стадии (д), в подходящей системе растворителей в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты, причем стадии (а)-(д) проводят в реакционной среде, содержащей один и тот же растворитель, который представляет собой толуол.
,
включающий следующие последовательные стадии, на которых:
(а) подвергают взаимодействию фенилацетонитрил и (R)-эпихлоргидрин в присутствии основания, содержащего щелочной металл, с последующей обработкой основанием и затем обработкой кислотой, чтобы получить лактон следующей формулы (II):
,
(б) подвергают взаимодействию лактон (II), полученный на предыдущей стадии (а), с MNEt2, где М представляет собой щелочной металл, или с NHEt2 в присутствии комплекса кислота Льюиса - амин, где амин выбран из диэтиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, N,N-диэтиланилина, N,N-диметилбензиламина, N-метилпиперидина, N-метилморфолина, N,N'-диметилпиперазина и гексаметилентетрамина, чтобы получить амидный спирт следующей формулы (III):
,
(в) подвергают взаимодействию амидный спирт формулы (III), полученный на предыдущей стадии (б), с тионилхлоридом, чтобы получить хлорсодержащий амид следующей формулы (IV):
,
(г) подвергают взаимодействию хлорсодержащий амид формулы (IV), полученный на предыдущей стадии (в), с солью фталимида, такой как калиевая соль, чтобы получить фталимидное производное следующей формулы (V):
,
(д) осуществляют гидролиз фталимидной группы фталимидного производного формулы (V), полученного на предыдущей стадии (г), чтобы получить (1S,2R)-милнаципран, и
(е) получают соль (1S,2R)-милнаципрана, полученного на предыдущей стадии (д), в подходящей системе растворителей в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты, причем стадии (а)-(д) проводят в реакционной среде, содержащей один и тот же растворитель, который представляет собой толуол.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ни один из промежуточных продуктов, полученных на стадиях (а)-(г) и предпочтительно (а)-(д), не выделяют из реакционной среды.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (б) проводят в присутствии NHEt2 и AlCl3 в качестве кислоты Льюиса.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию гидролиза (д) проводят в ходе реакции с гидразином, алкиламином, таким как метиламин, или гидроксиалкиламином, таким как этаноламин.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию солеобразования (е) проводят в присутствии соляной кислоты, чтобы получить гидрохлорид (1S,2R)-милнаципрана.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию солеобразования (е) проводят в системе растворителей, включающей толуол.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что система растворителей представляет собой смесь толуола, изопропилацетата и изопропанола.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что система растворителей имеет следующий состав относительно общего объема растворителей:
- 0-50%, преимущественно от 30 до 40% по объему толуола,
- 40-90%, преимущественно от 50 до 80% по объему изопропилацетата, и
- 5-25%, преимущественно от 10 до 20% по объему изопропанола.
- 0-50%, преимущественно от 30 до 40% по объему толуола,
- 40-90%, преимущественно от 50 до 80% по объему изопропилацетата, и
- 5-25%, преимущественно от 10 до 20% по объему изопропанола.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0950552 | 2009-01-29 | ||
FR0950552A FR2941454B1 (fr) | 2009-01-29 | 2009-01-29 | Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran |
PCT/EP2010/051045 WO2010086394A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-01-29 | Method for synthesis of (1s, 2r)-milnacipran |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011135326A RU2011135326A (ru) | 2013-03-10 |
RU2521342C2 true RU2521342C2 (ru) | 2014-06-27 |
Family
ID=40920574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011135326/04A RU2521342C2 (ru) | 2009-01-29 | 2010-01-29 | Способ синтеза (1s,2r)-милнаципрана |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8604241B2 (ru) |
EP (1) | EP2391599B1 (ru) |
JP (1) | JP5646509B2 (ru) |
KR (1) | KR101719011B1 (ru) |
CN (2) | CN102300840A (ru) |
AR (2) | AR077526A1 (ru) |
AU (1) | AU2010209686B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1007404B8 (ru) |
CA (1) | CA2750488C (ru) |
ES (1) | ES2472695T3 (ru) |
FR (1) | FR2941454B1 (ru) |
GE (1) | GEP20135903B (ru) |
IL (1) | IL214241A (ru) |
MA (1) | MA33025B1 (ru) |
MX (1) | MX2011007846A (ru) |
NZ (1) | NZ594291A (ru) |
PL (1) | PL2391599T3 (ru) |
RU (1) | RU2521342C2 (ru) |
TN (1) | TN2011000363A1 (ru) |
TW (1) | TWI455911B (ru) |
UA (1) | UA104884C2 (ru) |
WO (1) | WO2010086394A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201105414B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2944011B1 (fr) * | 2009-04-03 | 2011-05-20 | Pf Medicament | Derives d'aminocyclobutane ou d'aminocyclobutene, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments. |
WO2011158249A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Glenmark Generics Limited | Process for preparation of milnacipran intermediate and its use in preparation of pure milnacipran |
WO2012046247A2 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (±m1r(s), 2srr)l-2-(aminomethyl)-n,n-diethyl-l-phenylcyclopropane carboxamide hydrochloride |
DK2668151T3 (en) * | 2011-01-24 | 2017-01-30 | Bayer Ip Gmbh | PROCEDURE FOR PREPARING 2,2-DIFLUORETHYLAMINE WITH BASIS IN 2,2-DIFLUOR-1-CHLORETHAN |
WO2013123240A1 (en) * | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists |
WO2014009767A1 (en) | 2012-07-07 | 2014-01-16 | Micro Labs Limited | An improved process for the preparation of 1-aryl 2-aminomethyl cyclopropane carboxyamide (z) derivatives, their isomers and salts |
EP2805936A1 (en) | 2013-05-20 | 2014-11-26 | Cosma S.p.A. | Process for preparing levomilnacipran HCL |
WO2014203277A2 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of (1s,2r)-2-(aminomethyl)-n,n-diethyl-1-phenylcyclopropanearboxamide hydrochloride |
CN103694162B (zh) * | 2014-01-03 | 2015-09-02 | 上海现代制药股份有限公司 | (1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法 |
CN104058992A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-09-24 | 上海现代制药股份有限公司 | 左旋米那普仑盐酸盐的晶型 |
EP3201172A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-08-09 | PURAC Biochem BV | Method for the manufacture of n, n-dialkyllactamide |
EP3230258B1 (en) | 2014-11-04 | 2019-06-26 | Química Sintética, S.A. | Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran |
CN106083638A (zh) * | 2016-07-07 | 2016-11-09 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种盐酸左旋米那普仑的制备方法 |
CN111175387B (zh) * | 2018-11-13 | 2022-06-07 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种米那普仑异构体的检测方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1770084A1 (en) * | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2508035A1 (fr) | 1981-06-23 | 1982-12-24 | Fabre Sa Pierre | Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
FR2581059B1 (fr) | 1985-04-25 | 1988-04-22 | Pf Medicament | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) |
FR2640972B1 (ru) | 1988-12-28 | 1991-04-19 | Pf Medicament | |
JPH0834765A (ja) * | 1994-02-22 | 1996-02-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | アミノアルキルシクロプロパン誘導体 |
US5621142A (en) | 1994-02-22 | 1997-04-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Aminoalkylcyclopropane derivatives |
US7309799B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-18 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Methods for the synthesis of milnacipran and congeners thereof |
JP4712320B2 (ja) | 2004-06-16 | 2011-06-29 | 住友化学株式会社 | 2−オキソ−1−フェニル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサンの製造方法 |
EP1767522B1 (en) | 2004-06-25 | 2013-01-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl cyclopropane |
JP4828863B2 (ja) | 2005-01-28 | 2011-11-30 | 住友化学株式会社 | (z)−1−フェニル−1−(n,n−ジエチルアミノカルボニル)−2−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 |
KR100772244B1 (ko) * | 2005-07-20 | 2007-11-01 | 안국약품 주식회사 | 밀나시프란염산염의 제조방법 |
KR20140068261A (ko) | 2009-12-04 | 2014-06-05 | 인터디지탈 패튼 홀딩스, 인크 | 하이브리드 네트워크에서 통합 게이트웨이에 대한 확장형 로컬 ip 액세스 |
-
2009
- 2009-01-29 FR FR0950552A patent/FR2941454B1/fr active Active
-
2010
- 2010-01-25 TW TW099101933A patent/TWI455911B/zh active
- 2010-01-29 CN CN2010800057211A patent/CN102300840A/zh active Pending
- 2010-01-29 UA UAA201110404A patent/UA104884C2/ru unknown
- 2010-01-29 CA CA2750488A patent/CA2750488C/en active Active
- 2010-01-29 AR ARP100100245A patent/AR077526A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-01-29 US US13/146,361 patent/US8604241B2/en active Active
- 2010-01-29 NZ NZ594291A patent/NZ594291A/xx unknown
- 2010-01-29 WO PCT/EP2010/051045 patent/WO2010086394A1/en active Application Filing
- 2010-01-29 CN CN201910530393.XA patent/CN110204455A/zh active Pending
- 2010-01-29 RU RU2011135326/04A patent/RU2521342C2/ru active
- 2010-01-29 BR BRPI1007404A patent/BRPI1007404B8/pt active IP Right Grant
- 2010-01-29 MA MA34052A patent/MA33025B1/fr unknown
- 2010-01-29 PL PL10701538T patent/PL2391599T3/pl unknown
- 2010-01-29 EP EP10701538.0A patent/EP2391599B1/en active Active
- 2010-01-29 GE GEAP201012350A patent/GEP20135903B/en unknown
- 2010-01-29 KR KR1020117019602A patent/KR101719011B1/ko active IP Right Grant
- 2010-01-29 MX MX2011007846A patent/MX2011007846A/es active IP Right Grant
- 2010-01-29 AU AU2010209686A patent/AU2010209686B2/en active Active
- 2010-01-29 JP JP2011546850A patent/JP5646509B2/ja active Active
- 2010-01-29 ES ES10701538.0T patent/ES2472695T3/es active Active
-
2011
- 2011-07-21 IL IL214241A patent/IL214241A/en active IP Right Grant
- 2011-07-22 TN TN2011000363A patent/TN2011000363A1/fr unknown
- 2011-07-22 ZA ZA2011/05414A patent/ZA201105414B/en unknown
-
2019
- 2019-06-04 AR ARP190101513A patent/AR115475A2/es unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1770084A1 (en) * | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. TAMIYA et al., Identification of 1S,2R-milnacipran analogs as potent norepinephrine and serotonin transporter inhibitors, BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2008, 18, 3328-3332SU 1443797 A3, 07.12.1988 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2521342C2 (ru) | Способ синтеза (1s,2r)-милнаципрана | |
US7462738B2 (en) | Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof | |
JP5202519B2 (ja) | (r)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸及びプレガバリン及び合成中間体の製法 | |
JP6618569B2 (ja) | キラルキヌレニン化合物の合成方法 | |
RU2742005C2 (ru) | Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов | |
JP2005247828A (ja) | 光学的に活性であるセリン誘導体の製造方法 | |
US20070043241A1 (en) | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methylhexanoic acid | |
WO2016037588A2 (zh) | 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体 | |
WO2014009964A1 (en) | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide | |
EP2805936A1 (en) | Process for preparing levomilnacipran HCL | |
JPH06116217A (ja) | (±)−シス−4−アミノシクロペント−2−エンカルボン酸誘導体の光学分割法 | |
JP2010037206A (ja) | 光学活性なo−メチルセリンまたはその塩の製造法 | |
JPH10218847A (ja) | タートラニル酸の製造法 | |
CN111333552B (zh) | β-苯并氨基酸类化合物的合成方法 | |
JP4218310B2 (ja) | 光学活性2−アミノ−2−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体 | |
WO1990008126A1 (en) | Resolution process | |
Xue et al. | An improved and efficient process for the scalable preparation of optically pure trans-2-aminocyclohexanols | |
JP3828197B2 (ja) | 光学活性3−(p−メトキシフェニル)グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
JP4000278B2 (ja) | ω−ブロモアルキルマロン酸及びω−ブロモアルキルカルボン酸の製造方法 | |
CN117886708A (zh) | 一种苯磺酸米洛巴林的合成方法 | |
JP2004059492A (ja) | 光学活性なα−(2−アミノフェニル)ベンジルアミンの製造方法 | |
JP2007297386A (ja) | ガバペンチンを製造するための方法 | |
JPH07145155A (ja) | 3−ヒドロキシイソオキサゾールの製造法 | |
JPH1045686A (ja) | 光学活性1−フエニル−エチルアミン類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |