JP2017533892A - Ｎ，ｎ−ジアルキルラクトアミドの製造法 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドの製造法であって、乳酸アルキル、ラクチドおよびポリ乳酸から成る群から選択される化合物の少なくとも１がジアルキルアミンと混合されて反応混合物が形成され、ここで上記混合が、上記反応混合物中でアミノリシスが生じる条件下で行われるところの方法に関する。上記方法は、上記反応混合物がルイス酸をさらに含むことを特徴とする。本発明方法の結果、Ｎ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドが高収率で高い光学純度を伴って製造され得る。【選択図】なし

Description

本発明は、乳酸アルキル、ラクチドおよびポリ乳酸から成る群から選択される化合物の少なくとも１がジアルキルアミンと混合されて反応混合物が形成され、ここで上記混合が、上記反応混合物中でアミノリシスが生じる条件下で行われるところのＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドの製造法に関する。化合物Ｎ，Ｎ−ジアルキルラクトアミド、特にその光学的に純粋な（Ｒ）−エナンチオマーは、特定の除草剤、例えばＮａｐｒｏｐａｍｉｄｅ−Ｍ（登録商標）の製造における興味深い前駆体化合物であると思われる。

最初の段落に記載された型の方法は、そのようなものとして、例えば米国特許第８，４４０，８６０号明細書（譲受人：本出願人）から知られている。特に、この文献は、固体ラクチドが無水ジメチルアミンと室温で混合される方法を開示している。実施例は、ラクチドのＮ，Ｎ−ジメチルラクトアミドへの相当の転化が、高温および長い反応時間でのみ達成され得たことを示している。すなわち、１０３℃で４時間の反応時間の後に、約８５％の濃度のＮ，Ｎ−ジメチルラクトアミドが反応混合物中に得られた。これらの条件下では、反応生成物の分解が予期され得る。これを考慮すると、この方法の全体的な効率は比較的低い。さらに、所望の反応生成物の光学純度は、生成したＮ，Ｎ−ジメチルラクトアミドのラクテート部分内でのラセミ化の発生故に、減少し得る。予備実験は、そのようなラセミ化が、上記特許文献に開示された条件下でのＮ，Ｎ−ジエチルラクトアミドの製造においてさらにより顕著であることを示した。

同様の方法が、米国特許第２，５３９，４７３号明細書から知られている。この文献は、Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミドの製造法を記載しており、それによって、約１１の重合度を有する乳酸オリゴマー化合物が高温で４０時間超の間、ジエチルアミンとともに還流されて、相当の量のＮ，Ｎ−ジエチルラクトアミドを得る。この場合もまた、これらの条件が、望ましいＮ，Ｎ−ジエチルラクトアミドから生じる分解生成物の形成ならびに広範囲のラセミ化を促進する。

本発明の目的は、所望のＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドを比較的低い温度（すなわち５０℃未満、好ましくは室温）で高い収率で、好ましくはアミノリシスの高い転化速度で（これは、好ましくは４時間以内に終了すべきである）製造することである。特に、本発明に従う方法を用いると、光学的に純粋なＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドを得ることが可能であるはずである。したがって、適用された反応条件下で、ラセミ化は生じないか、またはほとんど生じないはずである。別の目的は、本発明方法によって得られ得る光学的に純粋な（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミドを用いてＮａｐｒｏｐａｍｉｄｅを製造するための効率的な方法を提供することである。

これらの目的またはあり得る他の目的の少なくとも１は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドの製造法であって、乳酸アルキル、ラクチドおよびポリ乳酸から成る群から選択される化合物の少なくとも１がジアルキルアミンと混合されて反応混合物が形成され、ここで上記混合が、上記反応混合物中でアミノリシスが生じる条件下で行われるところの方法において、上記反応混合物がルイス酸をさらに含むことを特徴とする方法によって達成される。

ルイス酸は、適切な条件下で電子対受容体として作用することができ、したがってルイス塩基と反応して、ルイス塩基によって供給される電子対を共有することによりルイス付加物を形成することができる化合物として知られている。本発明に従う方法において有利に使用され得る典型的なルイス酸は、無水塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ_３）および臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ_３）である。

本発明者らは、ジアルキルアミンと乳酸アルキル、ラクチドおよびポリ乳酸の少なくとも１との反応混合物にルイス酸を添加すると、予期せぬ迅速なアミノリシスを生じてＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドが形成されることを見出した。その結果、上記アミノリシスは、低温で、さらには室温ですら起こり得る。本発明方法は、種々の型の乳酸アルキル、例えば乳酸メチル、乳酸エチルおよび乳酸プロピルについて十分にうまくいくと考えられる。

ラクチドはまた、本発明に従うアミノリシス反応のための出発化合物として大いに有利に使用され得る。ラクチドに関して、上記反応は、異性体Ｌ，Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｄ−ラクチドおよびＤ，Ｌ−ラクチド（またはメソラクチド）の何れでもうまくいくことを示した。また、Ｌ，Ｌ−ラクチドとＤ，Ｄ−ラクチドの５０／５０混合物（ｒａｃ−ラクチドとも呼ばれる）も本発明方法において使用され得る。

本発明方法はまた、アミノリシスのための出発化合物として、低い（５＜ｎ＜２０）、中位（２０＜ｎ＜５０）または高い（ｎ＞５０）重合度（ｎは、ＰＬＡポリマーにおけるラクテート単位の数を表わす）を有するポリ乳酸（ＰＬＡ）を使用して行うことができる。３つの群の出発化合物の転化速度が同一の反応条件下で比較された実験は、ラクチドの転化速度が最も高いことを示した。しかし、本発明の概念は、出発化合物として乳酸を用いて行うことでないと思われた。

さらに、本発明に従う方法は、種々の型のジアルキルアミン、例えばジメチルアミンおよびメチルエチルアミンについてうまくいくと思われることが示された。しかし、ジエチルアミンが上記出発化合物の少なくとも１と一緒に使用されたアミノリシスにおいて、ルイス酸の影響下での転化速度の増加が特に観察される。

本発明に従う方法の興味深い実施形態は、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）がルイス酸として使用されることを特徴とする。他のルイス酸と比較して、塩化アルミニウムの使用は、特許請求の範囲に記載された方法において好ましい。なぜならば、ＡｌＣｌ_３は非常に高い転化速度を結果し、また、大量生産の状況において取扱いが容易であるように見えるからである。さらに、本発明に従う方法においてＡｌＣｌ_３をルイス酸として使用すると、ラセミ化が検出され得なかった。ＡｌＣｌ_３などのルイス酸の不存在下では、そのような望ましくないラセミ化がアミノリシス中に容易に生じ得、この反応が、比較的高い温度、すなわち５０℃超でおよび／または長い転化時間、すなわち例えば４時間以上行われる場合には特にそうであることが知られている。

また、興味深いのは、上記少なくとも１の化合物が光学的に純粋であるという特徴を有するところの本発明方法の変形である。表現「光学的に純粋な」は、製造されたＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドにおける少なくとも９９．０％、好ましくは９９．５％超、最も好ましくは９９．９％超のラクテート単位が、エナンチオマー（Ｓ）−立体配置またはその鏡像体であるエナンチオマー（Ｒ）−立体配置の何れかを有することを意味する。ルイス酸、特にＡｌＣｌ_３を使用すると、上記出発物の光学純度が上記アミノシリス反応において維持されると思われる。すなわち、本発明に従う方法の実施において使用された条件下での光学的に純粋な乳酸アルキル、光学的に純粋なラクチドおよび光学的に純粋なポリ乳酸のアミノリシスの際に、検出可能なラセミ化が生じない。このことは、この方法を、一般には、光学的に純粋なＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミド（そのうちの光学的に純粋な（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルラクトアミドが興味深い例である）の製造に特に適するものにする。

本発明の方法に従って製造されたＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドの光学純度（すなわち、所望のラクテートエナンチオマーと所望でないラクテートエナンチオマーの相対的量）は、両方のエナンチオマーを分離するためのβ−シクロデキストリンカラムを使用してガスクロマトグラフィーによって決定され得る。出発物質である乳酸アルキル、ラクチドおよびポリ乳酸の立体化学的純度は、これらの化合物を乳酸メチルに転化した後に、同じ方法によって測定され得る。後者の転化は、出発物質中のラクテート部分のラセミ化を伴うことなく実現可能である。

本発明の別の興味深い実施形態は、上記反応混合物中のルイス酸の量が、上記反応混合物に添加された出発化合物の乳酸単位の量に基づいて０．３〜１．２モル当量の範囲であることを特徴とする。ルイス酸の添加されたモル当量が０．３未満であると、完全なアミノリシスが生じないという危険が増加するだろう。ルイス酸の１．２モル当量超の添加は、完全なアミノリシスにこれ以上何も追加しないので、コストの点から好ましくない。上記両方の欠点を回避するために、反応混合物中のルイス酸の量が、反応混合物中の化合物の乳酸単位の量に基づいて０．５〜１．０モル当量の範囲であるのが好ましい。

本発明のさらなる興味深い実施形態は、アルキルがメチルまたはエチルの少なくとも１、好ましくはエチルを表わすことを特徴とする。すなわち、使用されるアミンが、好ましくはジメチルアミン、メチルエチルアミンおよび好ましくはジエチルアミンである。これらのアミンを使用すると、比較的簡単な化合物であるＮ，Ｎ−ジメチルラクトアミド、Ｎ，Ｎ−メチルエチルラクトアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルラクトアミドが、本発明方法によって、高い収率でかつ高い光学純度を伴って製造され得る。ここで、後者のジエチル化合物は、上記３つのうちの商業的に最も魅力的な化合物であり、その光学的に純粋なエナンチオマー（Ｒ）−体の場合に特にそうである。後者の光学的に純粋な化合物は、光学的に純粋な化合物である（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミドを製造するための効率的な方法において使用され得ることが見出された。この化合物は、Ｎａｐｒｏｐａｍｉｄｅ−Ｍ（登録商標）の商品名で知られている。

また、上記反応混合物が有機溶媒（好ましくはジクロロメタンで構成される）を含むことを特徴とするところの本発明の実施形態も非常に興味深い。原則として、一連の有機液体、例えば芳香族溶媒（例えばベンゼン）、エーテル（例えばジオキサン）および他の非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）が、本発明方法のアミノリシスが行われ得るところの適する溶媒である。しかし、溶媒ジクロロメタンは、反応物を十分な程度に溶解しながら、使用される反応条件に対して特に不活性であるという追加の利点を有する。安全性の規定の点から、トルエンは、この段落で言及された他の適する溶媒に代わる非常に魅力的な候補であると考えられる。上記反応は、原則として、ニート（すなわち無溶媒）条件下で行われ得ることが観察される。しかし、初期の実験は、そのようなニート条件下でのより低い転化を示した。

本発明の別の興味深い実施形態は、反応混合物中に形成されたＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドが蒸留される、好ましくは抽出後に蒸留されることを特徴とする。これらの工程は、本発明方法によって得られた生成物を精製するための簡単な方法を提供する。一方でのジクロロメタンおよび他方でのＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドまたはＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドが蒸留によって簡単に分離され得る。これは、より簡単なＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルラクトアミド、Ｎ，Ｎ−メチルエチルラクトアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルラクトアミドに特に当てはまる。上記抽出工程は、上記反応混合物にある量の水性溶液を添加することによって行われ得る。そのような水性溶液は、好ましくはアルカリ水性溶液である。この工程では、２の不混和性層である水性層と有機層とが形成される。最終生成物は、それを有機層から蒸留することにより純粋な形態で得られ得る。

本発明のさらに別の興味深い実施形態は、形成されたＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドが次いでＳＯＸ_２（Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表わす）によってハロゲン化されるという特徴を有する。この反応では、Ｎ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドのヒドロキシ基が、ハロゲン基、好ましくはクロライド基と交換される。この反応は、ラクトアミド化合物がＮ，Ｎ−ジメチルラクトアミド、Ｎ，Ｎ−メチルエチルラクトアミドまたは好ましくはＮ，Ｎ−ジエチルラクトアミドである場合に比較的容易に行われ得る。このハロゲン化反応は、好ましくは、ニート（無溶媒）条件下でわずかに高められた温度（４０〜７０℃）で触媒の助けを伴って行われる。この反応のための触媒として適する化合物は、科学出版物 Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．，２０１４，１６，３９９３−３９９８で以前に発表されている。

本発明の好ましい実施形態によれば、形成されたハロゲン化されたＮ，Ｎ−ジエチルラクトアミドが次いで、塩基の存在下でα−ヒドロキシナフタレンと反応される。この反応では、化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミドが形成される。上記反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒中でわずかに高められた温度（６０〜８０℃）で行われる。この転化反応で使用される塩基は、好ましくはＫ_２ＣＯ_３である。

直上の段落で言及された化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、（Ｓ）エナンチオマーと比較して有意により高い除草剤活性を有することが知られている。これを鑑みると、光学的に純粋なＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドを製造するための本発明方法は非常に興味深い。なぜならば、この方法は、高い光学純度を有する（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミドを効率的なやり方で製造することを許し、上記化合物は、上述した方法によって比較的簡単かつ効率的なやり方で、興味深い（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミドに転化され得るからである。光学的に純粋なアルキル（Ｒ）ラクテート、（Ｒ，Ｒ）−ラクチドおよび（Ｒ）−ＰＬＡから選択される出発物質の適切な選択により、化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミドの少なくとも９９．０％、好ましくは少なくとも９９．５％、より好ましくは少なくとも９９．９％の光学純度が達成され得る。

本発明に従う方法が、下記実施例によって説明される。

実施例１
３つ口丸底フラスコに無水塩化アルミニウム（１７．３５ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）が充填された。外部冷却が氷水によって促進され、そして内部温度を３５℃未満に維持しながらジエチルアミン（１８ｇ）が３０分にわたって滴下された。Ｄ−ラクチド（７．２１ｇ、Ｐｕｒａｌａｃｔ−Ｄ、少なくとも９９．９％の光学純度を有する）が２０ｍＬのジクロロメタンに溶解され、そして上記反応混合物に、上記混合物を撹拌しながら３０分にわたって滴下された。３５℃未満の温度が、氷による外部冷却および添加速度の調整により維持された。上記ラクチドを全部添加した後、反応混合物がさらに３０分間撹拌され、その後、反応が終了したように見えた（ＧＣ分析により決定された）。

その後、水酸化ナトリウム溶液（６Ｍ、５０ｍＬ）が上記混合物に段階的に添加された。有機層と水性層の２相系が形成された。有機層が集められ、そして水性層がジクロロメタンで洗浄された。一緒にされた有機層が蒸発乾固された。粗生成物が蒸留され、そして（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミド（８２％収率、＞９９％純度の化合物、＞９９％エナンチオマー過剰率）を無色液体として得た。得られた（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミドの光学純度は、上述されたように、β−シクロデキストリンカラムを使用してＧＣによって決定された。

実施例２
塩化アルミニウム（５７９ｇ）が、総体積のために十分な３つ口丸底フラスコに充填された。ジクロロメタン（１Ｌ）が添加された。上記混合物が、磁気撹拌機によって撹拌された。上記混合物が氷浴によって外部冷却されながら、ジエチルアミン（６１０ｇ）が滴下された。上記滴下が終了したとき、メチル−（Ｒ）−ラクテート（３４７ｇ、Ｐｕｒａｓｏｌｖｅ ＭＬ／Ｄ、光学純度：＞９９％エナンチオマー過剰率）が、３０分にわたって反応混合物を撹拌しながら上記混合物に滴下された。温度が、外部冷却によって４０℃未満に維持された。メチル−（Ｒ）−ラクテートを全部添加した後、反応混合物がさらに３０分間撹拌され、その後、反応が終了したように見えた（ＧＣ分析により決定された）。

水酸化ナトリウム溶液（６Ｍ、１．７Ｌ）が上記混合物に段階的に添加された。有機層および水性層を有する２層系が形成された。有機層が集められ、上部水性層がジクロロメタンで洗浄された。一緒にされた有機層が蒸発乾固された。粗生成物が蒸留され、そして（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミド（７４％収率、＞９９％純度の生成物、＞９９％エナンチオマー過剰率）を無色液体として得た。得られた（Ｒ）−ジエチルラクトアミドの光学純度は、上述されたように、β−シクロデキストリンカラムを使用してＧＣによって決定された。

実施例３
乳酸（１７４ｇ）が、２５０ｍｌの３つ口丸底フラスコに添加された。大気圧で加熱が開始されて１５０℃に達した。その温度で、凝縮物の最初の滴が観察された。上記温度がさらに１８０℃に高められ、そして圧力が段階的に５０ｍｂａｒに低下された。４時間後に、１１０ｍｇ ＫＯＨ／ｇの酸価（ＡＶ）が測定され、そして反応が停止された。そのようにして形成されたＰＬＡオリゴマー生成物（約１０のｎを有する）が金属板上に注がれて冷却され、次いで破砕されて次の工程のために取り扱いをより容易にした。

塩化アルミニウム（１７ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）が２５０ｍｌの３つ口丸底フラスコに添加され、そして磁気撹拌プレートによって撹拌された。ジエチルアミンをゆっくり添加した後、上記ＰＬＡオリゴマー生成物が小分けして添加された。反応が室温で一晩撹拌された。

次いで、水酸化ナトリウム溶液（６Ｍ、１００ｍＬ）が上記混合物に段階的に添加された。有機層および水性層を有する２相系が形成された。有機層が集められ、そして上部水性層がジクロロメタンで洗浄された。一緒にされた有機層が蒸発乾固された。粗生成物が蒸留され、そして（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミド（５９％収率、９９＋％純度の化合物、＞９１％エナンチオマー過剰率）を無色液体として得た。得られた（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミドの光学純度は、上述されたように、β−シクロデキストリンカラムを使用してＧＣによって決定された。

実施例４
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミド（１０ｇ；６９ｍｍｏｌ、光学純度：＞９９エナンチオマー過剰率）が、ジクロロメタン（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）および少量のジメチルホルムアミドと一緒に不活性条件下で丸底フラスコに入れられた。こうして形成された反応混合物が６５℃に加熱された。塩化チオニル（９ｇ、７６ｍｍｏｌ）が滴下され、その間に気体が反応混合物から排除され、そして温度が８７℃に上昇した。４時間撹拌した後、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミドはＧＣによって検出され得なかった。したがって、反応は終了したと考えられた。

反応混合物が室温に冷却され、そして水（２０ｍＬ）が滴下された。上記水の添加の間に、温度が４０℃に上昇した。ブライン（２０ｍＬ）が添加され、そして形成された有機層と水性層とが分離された。粗生成物が有機層から無色液体として単離された。粗生成物が蒸留され、そして最終生成物が無色の油状液体（１０ｇ）として得られた。上記油状液体がジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解され、そしてＫ_２ＣＯ_３（１２ｇ）およびナフトール（１０ｇ）がこの溶液に添加された。こうして形成された反応混合物が６０℃で６時間撹拌された。この期間の後に、反応がＨＣｌ（水性）で中和された。トルエンが添加され、そして層分離された。有機層が蒸発乾固され、そして粗生成物がエタノールで再結晶されて、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−プロパンアミドを固体（１１ｇ）として得た。

Claims (11)

1. Ｎ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドの製造法であって、乳酸アルキル、ラクチドおよびポリ乳酸から成る群から選択される化合物の少なくとも１がジアルキルアミンと混合されて反応混合物が形成され、ここで上記混合が、上記反応混合物中でアミノリシスが生じる条件下で行われるところの方法において、上記反応混合物がルイス酸をさらに含むことを特徴とする方法。
2. ルイス酸としてＡｌＣｌ_３が使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 上記少なくとも１の化合物が光学的に純粋である、請求項１または２に記載の方法。
4. 上記反応混合物中のルイス酸の量が、上記反応混合物中の上記化合物の乳酸単位の量に基づいて０．３〜１．２モル当量の範囲であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 上記アルキルがメチルまたはエチルの少なくとも１、好ましくはエチルを表わすことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 上記反応混合物が、有機溶媒、好ましくはジクロロメタンで構成される有機溶媒を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 上記反応混合物中に形成されたＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドが蒸留される、好ましくは抽出の後に蒸留されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 形成されたＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドが次いで、ＳＯＸ_２（Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表わす）によってハロゲン化されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 形成されたハロゲン化されたＮ，Ｎ−ジアルキルラクトアミドが次いで、塩基の存在下でα−ヒドロキシナフタレンと反応されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. 上記塩基がＫ_２ＣＯ_３であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. 請求項５に記載の方法によって得られ得る、少なくとも９９．０％の光学純度を有する（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルラクトアミド。