JP2009534302A - 製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２のラクトアミド化合物の、他の製剤成分に伴う毒性を低減させるための、製剤中での使用、特に製剤中、詳細には農薬製剤中および環境にやさしい製剤中での、特定のラクトアミド化合物の溶媒としての使用、新規なラクトアミド化合物、およびラクトアミド化合物の調製方法に関する。本発明の化合物は、使用に先立って調製された製剤中に化合物と別の成分を組み合わせることによるか（このような製剤は、その後濃縮形で使用するか、または例えば水での希釈等の希釈した形で使用してもよい）、または使用の時点に化合物と別の成分を組み合わせること（つまり、製剤のその場での調製）によって、製剤中の別の成分とともに存在しうる。

Description

本発明は、他の製剤成分に伴う毒性を低減させるための、製剤中での特定のラクトアミド化合物の使用、特に製剤中、詳細には農薬製剤中および環境にやさしい製剤中での、特定のラクトアミド化合物の溶媒としての使用、新規なラクトアミド化合物、およびラクトアミド化合物の調製方法に関する。

ジメチルラクトアミドは、特許文献１に開示されている。

特定のラクトアミドが、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、および特許文献２に開示されている。
独国特許出願公開第４１１２８７３号明細書 米国特許第４，１４３，１５９号明細書 Ｒａｔｃｈｆｏｒｄ， Ｗ． Ｐ． ａｎｄ Ｆｉｓｈｅｒ， Ｃ． Ｈ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９５０年、１５巻、３１７〜３２５頁 Ｒａｔｃｈｆｏｒｄ， Ｗ． Ｐ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９５０年、１５巻、３２６〜３３２頁 Ｆｅｉｎ， Ｍ．Ｌ． ａｎｄ Ｆｉｌａｃｈｉｏｎｅ， Ｅ．Ｍ．、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５３年、７５巻、２０９７〜２０９９頁

昨今、製剤化学者は、新しい製剤を開発する際、いくつかの環境基準に対処する必要がある。理想的には、適切な溶媒は以下の特性の多くまたは全てを示す。すなわち、農薬または他の有機分子に対する優れた溶解力と、再生可能な植物または動物資源から作られていることと、低い皮膚刺激性と、ラウリル硫酸ナトリウム等の攻撃的な製剤成分に伴う皮膚刺激を低減させる能力と、例えばミジンコ等への低い生態毒性と、低い揮発性有機含有率と、高い引火点とである。本発明の化合物は、それぞれ、これらの特性の全てまたは多くを示し、特に、それらがともに存在することがある他成分に伴う毒性（動物、特に哺乳動物、または植物への毒性であってよい）を低減させることができる。適切には、経皮毒性、経口毒性または眼毒性を低減させることができる。本発明の化合物は、使用に先立って調製された製剤中に化合物と別の成分を組み合わせることによるか（このような製剤は、その後濃縮形で使用するか、または例えば水での希釈等の希釈した形で使用してもよい）、または使用の時点に化合物と別の成分を組み合わせること（つまり、製剤のその場での調製）によって、製剤中の別の成分とともに存在しうる。

したがって、本発明は、製剤中に存在する少なくとも１つの他成分に伴う毒性を低減させるための、製剤中での式（Ｉ）
ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２（Ｉ）
の化合物の使用を提供する（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素であるか、またはそれぞれがフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜５アルコキシ、モルホリニルならびにＮＲ^３Ｒ^４（Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１〜３アルキルである）から独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであるか、またはＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているフェニルであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれがＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているモルホリニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはアゼパニル環を形成する。

適切な一態様においては、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素であるか、またはそれぞれがフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜５アルコキシ、モルホリニルならびにＮＲ^３Ｒ^４（Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１〜３アルキルである）から独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｃ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているモルホリニル環を形成する）。

より適切な態様においては、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素であるか、またはフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜５アルコキシ、モルホリニルならびにＮＲ^３Ｒ^４（Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１〜３アルキルである）から独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｃ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているモルホリニル環を形成する。

なおより適切な態様においては、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ_１〜６アルキルであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリニル環を形成する。

なおさらに適切な態様においては、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２はメチル、エチル、プロピルまたはブチルであるか（またより適切には、Ｒ^２はメチル、プロピルまたはブチルであり）、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリニル環を形成する。

適切には、Ｒ^３はメチルである。

適切には、Ｒ^４はメチルである。

個々の任意の置換基については、それがメチル基であることが好ましい。

適切には、アルキル基は分岐しており、最も適切には、メチル基で分岐している。

適切には、本発明は、製剤中に存在する少なくとも１つの他成分に伴う毒性を低減させるための、製剤中での式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであるか、Ｒ^１およびＲ^２が一緒に、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはアゼパニル環を形成する。

適切には、式（Ｉ）の化合物は、界面活性剤（すなわち、「製剤中に存在する少なくとも１つの他成分」が界面活性剤である）に伴う毒性を低減させるために製剤中で用いられ、界面活性剤は、非イオン系（例えば、ノニルフェノールエトキシレートもしくはアルコールエトキシレート）、アニオン系（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、もしくはドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム等のスルホン酸塩）、またはカチオン系（例えば、第３級アミンエトキシレート等の第３級アミン、もしくは臭化セチルトリメチルアンモニウム等のトリ−アルキルアンモニウム塩）であってよい。より適切には、式（Ｉ）の化合物は、ラウリル硫酸ナトリウム（すなわち、「製剤中に存在する少なくとも１つの他成分」がラウリル硫酸ナトリウムである）に伴う毒性を低減させるために、製剤中で用いられる。

これらの化合物は、溶媒として有効に使用しうる。そのため、別の態様において、本発明は、Ｒ^２がメチルであるとき、Ｒ^１はメチルでないという条件で、上述のような、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。適切には、溶媒として作用するために、式（Ｉ）の化合物は、室温および室内圧力で液体である。

本発明により開示される化合物の多くは新規である。

そのため、さらなる態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する、（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素であるか、またはそれぞれがフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜５アルコキシ、モルホリニルならびにＮＲ^３Ｒ^４（Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１〜３アルキルである）から独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであるか、またはＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているフェニルであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれがＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているモルホリニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはアゼパニル環を形成するが、
但し、Ｒ^２が水素であるとき、Ｒ^１は水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−アミル、ｉｓｏ−アミル、ｉｓｏ−ブチレニル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、アリル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−イソブチル、１，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル、トリス−ヒドロキシ−メチル−メチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジル、β−フェニルエチル、３−ヒドロキシプロピルまたは１−ヒドロキシ−２−ブチルではなく、
Ｒ^２がメチルであるとき、Ｒ^１はメチル、アリルまたはフェニルではなく、
Ｒ^２がエチルであるとき、Ｒ^１はエチルではなく、
Ｒ^２がｎ−ブチルであるとき、Ｒ^１はｎ−ブチルではなく、
Ｒ^２がｉｓｏ−ブチルであるとき、Ｒ^１はｉｓｏ−ブチルではなく、
Ｒ^２がｎ−アミルであるとき、Ｒ^１はｎ−アミルではなく、
Ｒ^２がｉｓｏ−アミルであるとき、Ｒ^１はｉｓｏ−アミルではなく、
Ｒ^２がｎ−へキシルであるとき、Ｒ^１はｎ−へキシルではなく、
Ｒ^２がアリルであるとき、Ｒ^１はアリルではなく、
Ｒ^２がフェニルであるとき、Ｒ^１はブチルまたはフェニルではなく、
Ｒ^２がベンジルであるとき、Ｒ^１はベンジルではなく、
Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであるとき、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはエチルではなく、
Ｒ^２が２−ヒドロキシプロピルであるとき、Ｒ^１は２−ヒドロキシプロピルではなく、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリニル非置換環、ピロリジニル非置換環またはピペリジニル非置換環を形成しない）。

適切には、本発明は、式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであるか、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはアゼパニル環を形成するが、但し、Ｒ^２が水素であるとき、Ｒ^１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−アミル、ｉｓｏ−アミルまたはｉｓｏ−ブチレニルではなく、Ｒ^２がメチルであるとき、Ｒ^１はメチルではなく、Ｒ^２がエチルであるとき、Ｒ^１はエチルではなく、Ｒ^２がｎ−ブチルであるとき、Ｒ^１はｎ−ブチルではなく、適切には、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜６シクロアルキルであり、より適切には、Ｒ^１は、水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。

アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝である。例として、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミルおよびｉｓｏ−アミル（３−メチルブチル）が挙げられる。

アルケニル基およびアルケニル部分は、直鎖または分枝の形であってよく、必要に応じて、（Ｅ）−または（Ｚ）−立体配置のいずれかであってよい。例として、ビニルおよびアリルが挙げられる。

シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

適切には、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜６シクロアルキルであり、より適切には、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、またより適切には、水素またはＣ_１〜５アルキルであり、一層より適切には、水素またはＣ_１〜４アルキルである。一態様において、なおより適切には、Ｒ^１は水素である。別の態様において、なおより適切には、Ｒ^１はメチルである。

本発明の化合物は、様々な最終使用用途（農薬製剤等が挙げられる）に、特に溶媒として使用できる。これらの溶媒は、除草剤、殺菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤および殺虫剤（ならびに植物成長調整剤も）等の、幅広く様々な材料とともに用いることができる。

本発明の化合物は、乳濁濃縮液もしくは分散濃縮液、水中乳濁液もしくは油中乳濁液、マイクロカプセル封入製剤、エアロゾル散布剤、または噴霧製剤として製剤されてよい、農薬等の様々な材料の溶液を製剤するために用いることができ、これらを、例えば乾燥用途にまたは水分散製剤として、粒状材料または粉末にさらに製剤することができる。そのようにして形成された溶液は、土壌もしくは植物に直接、または他の非農薬用途に用いることもできる。それらの溶液は毒性が低いために、特に、スキンクリーム、化粧水、サンクリーム、個人用衛生製品、ならびに錠剤、坐薬、吸入器、皮膚クリームおよび頓服水剤等の医薬製剤に適している。

これらの化合物の、低い毒性および優れた環境プロファイルにより、それらが、汚染の最少化が望まれる用途に特に有用であることが意味される。こうした用途の例として、製紙、水処理、林業用途、公衆衛生処置、市営プールや他の水流での使用、川、湖、貯水池または海の近くにおける用途、ならびに大気への放出が最小化または抑制されなければならず、大気への損傷が望ましくない用途が挙げられる。例として、屋外用および屋内用の塗料、コーティング剤、ニス、ワックスまたは他の保護剤被膜、不透明化剤、着色剤あるいは遮断剤における使用と、染色、着色またはインクの使用における使用と、家庭用、庭用または工業用途に設計したクリーニング製品における使用と、工業用、家庭用または環境に配慮した使用法の石鹸または洗剤用途における使用が挙げられる。本発明の化合物は、シャンプー、家庭用洗剤および家庭用クリーナー（例えばオーブンクリーナーおよび表面クリーナー）中に用いてもよい。

本発明の化合物は、ヒトもしくは動物の皮膚もしくは眼のいずれかとの接触を要する、またはこうした接触が偶然に起こりうる製剤に特に役立つ。シャンプーまたは身体洗浄液（シャワー用ゲル、ハンドワイプまたはボディーワイプ、および医療用ワイプ等）の使用等の用途は、洗浄製剤の一部を形成でき界面活性剤等の他成分のいくつかの刺激をも低減できるこれらの溶媒の安全な性質の利益を受けることがある。同様に、医薬製品または獣医製品の皮膚または眼への直接の適用は、本発明の化合物に依存している製剤により引き起こされる総体的な刺激の低減による利益を受けることがある。本発明の化合物は、抗菌目的で用いてもよい。ハンドクレンザーおよび床、台所または車の掃除に用いる流体は、その溶媒の安全にする性質と関連する固有の危険性低減の利益を受けることもある。電気めっきおよびコーティング等の工業的方法では、金属または類似の表面を洗浄および脱脂するために、強力な溶媒および／または酸をしばしば必要とする。本発明の化合物は、こうした流体の総体的な腐食性を低減させることができ、製造方法と関連する危険性を低減させる。

これらの化合物の、低い毒性および優れた皮膚特性は、それらが、幅広い多くの医薬用途、獣医用途および個人衛生用途に適していることをも意味する。それらは、皮膚への塗布、経口投与、注射、坐薬、および例えばポリマー制御放出デバイスでの皮下または脂質内への刺入に特に役立つ。

本発明の化合物は、幅広い様々な、農薬、医薬品および他の商業的に役立つ化合物に対し、並外れた溶解力を有し、そのうえ、その溶解力は、汚れ、グリースまたはワックスの溶解にも及ぶ。本発明の化合物は、哺乳動物、鳥、魚および他の水生生物への毒性が非常に低く、皮膚毒性または刺激性は低い。さらに、この溶媒は、ラウリル硫酸ナトリウムおよび他の界面活性剤等の非常に有害な化合物の皮膚毒性を低減させ、この溶媒が、高い引火点を有することは、保管、輸送および使用に必要な安全性要求の点から利益があることを意味し、低い蒸気圧を有することは、この溶媒が持つ揮発性有機化合物の放出水準が低いことを意味する。この溶媒は、植物源または動物源から容易に再生可能な天然材料から製造され、容易に入手可能で安価な原料成分から生成されるために安価に製造できる。

本発明の化合物は、ＯＲ^５が離脱基である式（ＩＩＩ）［ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５（ＩＩＩ）］の化合物を、Ｒ^１およびＲ^２が上述のとおりである式（ＩＩ）［ＨＮＲ^１Ｒ^２（ＩＩ）］の化合物と反応させることにより調製しうる。

したがって、本発明はさらに、ＯＲ^５が離脱基である式（ＩＩＩ）［ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５（ＩＩＩ）］の化合物を、Ｒ^１およびＲ^２が上記のとおりである式（ＩＩ）［ＨＮＲ^１Ｒ^２（ＩＩ）］の化合物と反応させるステップを含む、上述の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

適切には、Ｒ^５はＣ_１〜４アルキルである。

この方法は、副生成物としてＨＯＲ^５を生成し、クリーナー反応によりこの副生成物は回避される。本発明の化合物は、ラクチド［３，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２，５−ジオン］を、式中、Ｒ^１およびＲ^２が上述のとおりである式（ＩＩ）［ＨＮＲ^１Ｒ^２（ＩＩ）］の化合物と反応させることにより調製してもよい。概略的に、その反応を以下に示す。

本発明は、上記の反応スキームに限定されず、この反応スキームは、ラクチド［３，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２，５−ジオン］がアミン（適切には第１級アミンまたは第２級アミン）と反応することにより、どのようにラクチドがラクトアミドに変換しうるかを例証している。

そのため、本発明は、ラクチド［３，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２，５−ジオン］をアミンと反応させるステップを含むラクトアミド化合物の製造方法をも提供する。さらに、本発明は、ラクチドを、式中、Ｒ^１およびＲ^２が上述のとおりである、式（ＩＩ）［ＨＮＲ^１Ｒ^２（ＩＩ）］の化合物と反応させるステップを含む、上述の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

適切には、本発明のいずれの方法も、溶媒なしに行うことができる。

本発明は、以下の実施例により例証され、実施例中、ｇ＝グラム、℃＝摂氏度である。

別途、言明のない限り、それぞれの濃度は重量パーセントとして表される。

（実施例１）
皮膚への刺激および損傷は、当該の材料に曝露した後に、皮膚の電気抵抗を測定し、これを未処理の皮膚の電気抵抗と比較する、周知のＳＩＦＴ（皮膚統合性機能試験）手順により、最も容易に測定可能である。この特定の実施例においては、ジメチルラクトアミドの１％および１０％（ｗ／ｗ）溶液を調製し、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の１０％（ｗ／ｗ）溶液と比較して試験した。ＳＬＳは、シャンプー製剤および練り歯磨き製剤中に用いられ、多くは、ヒトの皮膚および眼組織に対するその刺激作用について知られているため、適切な対照である。表１は、それぞれの平均の予測標準誤差だけでなく、それぞれのサンプルについて５回の測定からの平均結果を示している。２つの濃度のジメチルラクトアミドに対する結果は、未処理の対照の実験誤差範囲内であり、この溶媒の皮膚に対して著しく害の少ない性質を示している。それとは対照的に、１０％ＳＬＳ溶液により引き起こされる損傷は、ラクトアミド溶液のどちらで引き起こされる損傷よりも有意に大きかった。

（実施例２）
ジメチルラクトアミドは、皮膚刺激源により引き起こされる損傷を低減させることが示された。ＳＩＦＴ（実施例１において論じたとおり）を行い、１０％（ｗ／ｗ）のジメチルラクトアミドと０．５％のＳＬＳとを含む水性試料と、０．５％（ｗ／ｗ）ＳＬＳ水性溶液を比べることにより、損傷を比較した。表２の結果は、ＳＬＳを一緒に加えたジメチルラクトアミドで処理した皮膚は、ＳＬＳ単独に曝した皮膚よりも、かなり小さな損傷しか受けていなかったことを示している。比較のため、１％および１０％のＳＬＳ溶液により引き起こされた損傷、ならびに未処理の対照についての値も含んでいる。

（実施例３）
ミジンコへの溶媒の毒性は、流出のため起こりうる環境上の影響、および使用中の材料の潜在的な環境上の影響を評価するのに適した方法である。この試験においては、ｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａが運動性の減少を受ける点を見出すために、様々な濃度のジメチルラクトアミドを用いた。タンク中のｄａｐｈｎｉａ ｍａｇｎａを４８時間ジメチルラクトアミドの溶液に曝露した。運動性の５０％の減少が検出された水中のジメチルラクトアミド濃度は（ＥＣ５０）、０．１％および１％（ｗ／ｗ）の間である。

（実施例４）
溶媒の引火性は、保管中、輸送中および使用中の危険を最小化するために重大である。一般に、危険性は、溶媒の引火点を測定することにより評価する。ジメチルラクトアミドの引火点は、Ｓｅｔａ ｆｌａｓｈ ３密閉式試験器３００００−０型を用いて測定した。測定値は１０８℃であった。

（実施例５）
揮発性有機化合物（ｖｏｃ）が放出され、上層大気に移行する可能性は、溶媒と関連する主な環境上の関心事である。溶媒の蒸気圧は気相に入る駆動力を決定するため、その傾向は、溶媒の蒸気圧により測定される。測定されたジメチルラクトアミドの蒸気圧は、２０℃で０．０８から０．２ｍｍＨｇの間であることが見出された。

（実施例６）
作物に適用される製剤は、しばしば植物毒による損傷につながることがある。この損傷は、散布した製剤が葉の表面に付いたところに、壊死斑点を形成する形、または萎黄病もしくは乾燥および死滅等の植物への大規模な損傷という形をとることがある。植物種への溶媒の安全性を評価するために、それらを、非常に感受性の高い幼若植物上に、高い使用率で、高い水容量で散布した。

植物種のａｍａｒａｎｔｈｕｓ ｒｅｔｒｏｆｌｅｘｕｓ（ＡＭＡＲＥ）、ａｌｏｐｅｃｕｒｕｓ ｍｙｏｓｕｏｒｉｄｅｓ（ＡＬＯＭＹ）、ｃｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ ａｌｂｕｍ（ＣＨＥＡＬ）、およびｄｉｇｉｔａｒｉａ ｓａｎｇｕｉｎａｌｉｓ（ＤＩＧＳＡ）を、それらが第１葉段階に達するまで温室条件下で種子から育成した。溶媒を、１％（ｗ／ｗ）の割合で蒸留水中に溶解し、実験用トラックスプレイヤーを用いて、ヘクタールあたり２５００リットルの割合で植物上に散布した。植物への全ての影響を観察するために、その植物を温室中で２週間の期間、維持した。未処理の植物は、処理した試料との直接の比較として、同じ条件下で育成し、保持した。２組目の同一の植物にも、この新規な溶媒を散布したが、この場合は０．５％の市販の界面活性剤Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｔ）も散布溶液に添加した。この実験では、比較のための対照植物にも、０．５％のＴｗｅｅｎ ２０を、溶媒とともにではなく散布した。植物は、１、２、６、７、９および１３日後に調査し、処理した植物への損傷の証拠を見出すことを試みた。全ての実験は２度行った。この手順を用いて以下の溶媒を試験した。観察された植物への損傷を表３に列記する。

（実施例７）
溶媒（２００マイクロリットル）の試料を、４ｍｌ容ガラスバイアルに加えた。このバイアルに農薬シプロコナゾールを加え、完全に混和するまで振盪した。このバイアルを、２５℃で２４時間放置して平衡させ、その後に目視で検査した。もし、固体が溶解していれば、さらなる量のシプロコナゾールを加え、このバイアルを振盪させてから、もう２４時間放置した。飽和溶液が形成されるまでこの方法を繰り返し、その後、このバイアルを１週間放置して平衡させた。このガラスバイアルを、この期間中１日あたり１回、実験用Ｗｈｉｒｌｉｍｉｘｅｒ（商標）（Ｔ）（Ｆｉｓｏｎｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて完全に振盪した。その後、溶液中のシプロコナゾール濃度を決定するために、この試料を遠心分離機にかけ、上澄みを採取し、既知量の純シプロコナゾールを参照したＨＰＬＣにより分析した。

表４より、ラクトアミド溶媒が、農薬に対する溶解度を高める優れた力を有することが示される。

（実施例８）
この実施例は、本発明の特定の化合物の調製を例証する。

使用したアミンは、Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される、市販の試料であった。アミンを、以下のうちの１つと反応させた。
・（−）−エチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオネート（「エチル−Ｓ−ラクテート」、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈより、９８％）
・（−）−エチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオネート（「エチル−Ｌ−ラクテート」、Ｆｌｕｋａより、＞９９％）
・３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（「ラクチド」、Ａｌｄｒｉｃｈより、９９％）
初めのうち、反応は、表５に列記する条件下で、マイクロ波反応室中で行った。可能な容積が限られているため、速やかに反応を見ることを考慮して、周囲条件下で、さらなる時間的尺度の間、さらに反応を行った。反応は、およそ１７５０ｃｍ^−１のエチル−ラクテート由来のエステルのバンドの減少、ならびにおよそ１６３０ｃｍ^−１およびおよそ１５５０ｃｍ^−１のアミドのバンドの対応する増加により、ＦＴ−ＩＲ分光法を用いて観測した。選び取った試料を分取用ＨＰＬＣにより精製し、化合物をＧＣ−ＭＳおよびＮＭＲにより同定した。

新規な合成ルートであるクリーナーは、アミンをラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）と反応させるところで後に利用した。

（実施例９）
化学物質の固有な毒性を評価するには、一般にミジンコでのスクリーニングが行われる。この試験においては、５匹のミジンコを、１８から１９℃の間に保持された水を満たしたビーカーに入れた。当該のラクトアミド化学物質を１００ｍｇ／ｌの濃度まで投入し、ミジンコを２４時間後および４８時間後に観察した。全ての静止したミジンコを記録し、その数を評価に用いた。４８時間後、ミジンコの半数未満が静止したら、ＥＣ_５０（４８時間）数を＞１００ｍｇ／ｌ（そうでなければ、１００ｍｇ／ｌ以下）であるとして分類した。表６のラクトアミドを試験し、そのＥＣ_５０の数値を表にした（それぞれの実験は４回反復し、実際には、これら全ての試験において死んだミジンコはいなかった）。

Claims (14)

1. 製剤中に存在する少なくとも１つの他成分に伴う毒性を低減させるための、前記製剤中での、式（Ｉ）
   ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２ （Ｉ）
   の化合物の、使用であって、
   式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素であるか；またはそれぞれがフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜５アルコキシ、モルホリニルおよびＮＲ^３Ｒ^４（Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１〜３アルキルである）から独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであるか；Ｃ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているフェニルであるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれがＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているモルホリニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはアゼパニル環を形成する、使用。
2. 界面活性剤に伴う毒性を低減するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
3. 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
4. 溶媒としての、式（Ｉ）
   ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２ （Ｉ）
   の化合物の使用であって、
   式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素であるか；またはそれぞれがフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜５アルコキシ、モルホリニルおよびＮＲ^３Ｒ^４（Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１〜３アルキルである）から独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであるか；またはＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているフェニルであるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれがＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているモルホリニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはアゼパニル環を形成するが、但し、Ｒ^２がメチルであるとき、Ｒ^１はメチルではない、使用。
5. Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素、またはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜６シクロアルキルである、請求項１、２、３または４に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
6. Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
7. Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がＣ_１〜４アルキルである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
8. Ｒ^１が水素である、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
9. 式（Ｉ）
   ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２ （Ｉ）
   の化合物であって、
   式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素であるか；またはそれぞれがフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜５アルコキシ、モルホリニルならびにＮＲ^３Ｒ^４（Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１〜３アルキルである）から独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであるか；またはＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているフェニルであるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれがＣ_１〜３アルキルから独立して選択される３個以下の置換基により場合によって置換されているモルホリニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはアゼパニル環を形成するが、
   但し、
   Ｒ^２が水素であるとき、Ｒ^１は水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−アミル、ｉｓｏ−アミル、ｉｓｏ−ブチレニル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、アリル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−イソブチル、１，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル、トリス−ヒドロキシ−メチル−メチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジル、β−フェニルエチル、３−ヒドロキシプロピルまたは１−ヒドロキシ−２−ブチルではなく、
   Ｒ^２がメチルであるとき、Ｒ^１はメチル、アリルまたはフェニルではなく、
   Ｒ^２がエチルであるとき、Ｒ^１はエチルではなく、
   Ｒ^２がｎ−ブチルであるとき、Ｒ^１はｎ−ブチルではなく、
   Ｒ^２がｉｓｏ−ブチルであるとき、Ｒ^１はｉｓｏ−ブチルではなく、
   Ｒ^２がｎ−アミルであるとき、Ｒ^１はｎ−アミルではなく、
   Ｒ^２がｉｓｏ−アミルであるとき、Ｒ^１はｉｓｏ−アミルではなく、
   Ｒ^２がｎ−へキシルであるとき、Ｒ^１はｎ−へキシルではなく、
   Ｒ^２がアリルであるとき、Ｒ^１はアリルではなく、
   Ｒ^２がフェニルであるとき、Ｒ^１はブチルまたはフェニルではなく、
   Ｒ^２がベンジルであるとき、Ｒ^１はベンジルではなく、
   Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであるとき、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはエチルではなく、
   Ｒ^２が２−ヒドロキシプロピルであるとき、Ｒ^１は２−ヒドロキシプロピルではなく、
   Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリニル非置換環、ピロリジニル非置換環またはピペリジニル非置換環を形成しない、化合物。
10. Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素、またはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜６シクロアルキルである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. Ｒ^１が水素である、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
12. ラクチドをアミンと反応させるステップを含むラクトアミド化合物の製造方法。
13. ラクチドを式（ＩＩ）
    ＨＮＲ^１Ｒ^２ （ＩＩ）
    の化合物と反応させるステップを含む
    （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に記載のとおりである）
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
14. ＯＲ^５が離脱基である式（ＩＩＩ）
    ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５ （ＩＩＩ）
    の化合物を、
    Ｒ^１およびＲ^２が、請求項９に記載のとおりである式（ＩＩ）
    ＨＮＲ^１Ｒ^２（ＩＩ）
    の化合物と反応させるステップを含む、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。