KR20080102384A - 락타미드 화합물의 제조 방법, 신규한 락타미드 화합물 및 락타미드 화합물을 함유하는 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제제에서 하기 식 (I)의 화합물의, 다른 제제 성분들과 관련된 독성을 감소시키기 위한 용도; 락타미드 화합물의 용매로서, 특히 제제에서, 특히 농약 제제에서 및 친환경 제제에서 용매로서의 용도; 신규한 락타미드 화합물; 및 락타미드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
CH3CH(OH)C(=O)NR1R2 (I)
상기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; 또는 페닐, 히드록시, C1 -5 알콕시, 모르폴리닐 및 R3과 R4가 각각 독립적으로 C1 -3 알킬인 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬; 또는 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 페닐이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 고리를 형성한다.
락타미드, 락티드

Description

락타미드 화합물의 제조 방법, 신규한 락타미드 화합물 및 락타미드 화합물을 함유하는 제제{Process for producing lactamide compounds, new lactamide compounds and formulations containing lactamide compounds}
본 발명은 다른 제제 성분들과 관련된 독성을 감소시키기 위한, 상기 제제에서 락타미드(lactamide) 화합물의 용도; 특히 제제에서, 특히 농약 제제 및 친환경 제제(environmentally friendly formulation)에서 락타미드 화합물의 용매로서의 용도; 신규한 락타미드 화합물; 및 락타미드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
디메틸 락타미드는 DE 41 12 873 A1에서 개시되어 있다.
어떤 락타미드는 Ratchford, W. P. and Fisher, C. H., Journal of Organic Chemistry, 1950, 15, 317-325; Ratchford, W. P., Journal of Organic Chemistry, 1950, 15, 326-332; Fein, M.L. and Filachione, E.M., Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 2097-2099; 및 US 4,143,159에서 개시되어 있다.
현재, 제제 화학자는 새로운 제제를 개발할 때 수많은 환경 기준을 해소할 것을 요구받고 있다. 이상적으로는, 적절한 용매는 하기의 특징들 중 대다수 또는 모든 것들을 나타낼 것이다; 농약 또는 그 밖의 다른 유기 분자에 대해 뛰어난 용 해력(dissolving power); 식물 또는 동물 재생 자원(renewable resource)으로부터 만들어짐; 낮은 피부 자극; 소듐 라우릴 술페이트와 같은, 공격형 제제 성분(aggressive formulation component)과 관련된 피부 자극을 줄이는 능력; 예를 들면, 물벼룩 속에 대한 낮은 생태 독성; 저 휘발성 유기 함량; 및 높은 인화점. 본 발명의 화합물은 각각 상기 특징들 모두 또는 대다수를 나타내고; 특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 존재할 수 있는 기타 성분들과 관련되는 독성[동물, 특히 포유류, 또는 식물에 대한 독성]을 감소시킬 수 있다. 적절하게는, 피부 독성, 경구 독성 또는 눈에 대한 독성이 감소될 수 있다. 본 발명의 화합물은 사용에 앞서 제조되는 제제에서 본 발명의 화합물과 또 다른 성분을 배합함으로써[그런 다음, 상기 제제는 농축된 제형으로 사용되거나 또는 희석된 제형, 예를 들면 물로 희석하여 사용될 수 있음] 또는 사용할 시점에 본 발명의 화합물과 또 다른 성분을 배합함으로써[즉, 제제를 인 시투(in situ)로 제조], 상기 제제에서 상기 또 다른 성분과 함께 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 제제에 존재하는 하나 이상의 다른 성분과 관련된 독성을 감소시키는, 상기 제제에서 하기 식 (I)의 화합물의 용도를 제공하고,
CH3CH(OH)C(=O)NR1R2 (I)
상기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; 또는 페닐, 히드록시, C1 -5 알콕시, 모르폴리닐 및 R3과 R4가 각각 독립적으로 C1 -3 알킬인 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬; 또는 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐(azepanyl) 고리를 형성하고, 그 각각은 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
하나의 적절한 실시 형태에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; 또는 페닐, 히드록시, C1 -5 알콕시, 모르폴리닐 및 R3과 R4가 각각 독립적으로 C1 -3 알킬인 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 모르폴리닐 고리를 형성한다.
더 적절한 실시 형태에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; 또는 페닐, 히드록시, C1 -5 알콕시, 모르폴리닐 및 R3과 R4가 각각 독립적으로 C1 -3 알킬인 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, C1 -6 알킬이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 모르폴리닐 고리를 형성한다.
보다 더 적절한 실시 형태에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 고리를 형성한다.
추가적인 적절한 실시 형태에서, R1은 메틸이고 R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이거나[보다 더 적절하게는, R2는 메틸, 프로필 또는 부틸임]; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 고리를 형성한다.
적절하게는, R3은 메틸이다.
적절하게는, R4는 메틸이다.
각각의 선택적인 치환기로는, 상기 치환기가 메틸기인 것이 바람직하다.
적절하게는, 알킬기는 분지형이고; 가장 적절하게는 메틸기를 갖는 분지형이다.
적절하게는, 본 발명은 제제에 존재하는 하나 이상의 다른 성분과 관련되는 독성을 감소시키는, 상기 제제에서 식 (I)의 화합물의 용도를 제공하고, 상기 식 (I)의 화합물에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 고리를 형성한다.
적절하게는, 식 (I)의 화합물은 비이온성(non-ionic)[예를 들면, 노닐페놀 에톡실레이트 또는 알코올 에톡실레이트], 음이온성[예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 알킬 술페이트, 또는 칼슘 도데실벤젠 술포네이트와 같은 술포네이트] 또는 양이온성[예를 들면, 3차 아민 에톡실레이트와 같은 3차 아민; 또는 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드와 같은 트리-알킬 암모늄 염]일 수 있는 계면 활성제[즉, "제제에 존재하는 하나 이상의 다른 성분"은 계면 활성제임]와 관련되는 독성을 감소시키기 위하여 상기 제제에 사용된다. 더 적절하게는, 식 (I)의 화합물은 소듐 라우릴 술페이트와 관련되는 독성을 감소시키기 위하여 제제에 사용된다[즉, "제제에 존재하는 하나 이상의 다른 성분"은 소듐 라우릴 술페이트이다].
이러한 화합물들은 용매로 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 R2가 메틸일 때, R1이 메틸이 아닌 경우, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 적절하게는, 식 (I)의 화합물은 용매로서 작용하기 위하여, 실온과 압력에서 액체이다.
본 발명에 의해 개시된 화합물 대다수는 신규하다.
따라서, 추가적인 실시 형태에서, 본 발명은 R1과 R2가 각각 독립적으로 수소; 또는 페닐, 히드록시, C1 -5 알콕시, 모르폴리닐 및 R3과 R4가 각각 독립적으로 C1-3 알킬인 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬; 또는 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 페닐이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 고리를 형성하고;
R2가 수소일 때, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, n-아밀(amyl), 이소-아밀, 이소-부틸레닐, n-헥실, 1-3-디메틸부틸, 알릴, CH2CH2OH, 2-히드록시프로필, 2-히드록시-이소부틸, 1,3-디히드록시-2-메틸-2-프로필, 트리스-히드록시-메틸-메틸, CH2CH2OCH3, 시클로헥실, 페닐, 벤질, α-메틸벤질, β-페닐에틸, 3-히드록시프로필 또는 1-히드록시-2-부틸이 아니고;
R2가 메틸일 때, R1은 메틸, 알릴 또는 페닐이 아니고;
R2가 에틸일 때, R1은 에틸이 아니고;
R2가 n-부틸일 때, R1은 n-부틸이 아니고;
R2가 이소-부틸일 때, R1은 이소-부틸이 아니고;
R2가 n-아밀일 때, R1은 n-아밀이 아니고;
R2가 이소-아밀일 때, R1은 이소-아밀이 아니고;
R2가 n-헥실일 때, R1은 n-헥실이 아니고;
R2가 알릴일 때, R1은 알릴이 아니고;
R2가 페닐일 때, R1은 부틸 또는 페닐이 아니고;
R2가 벤질일 때, R1은 벤질이 아니고;
R2가 CH2CH2OH일 때, R1은 CH2CH2OH 또는 에틸이 아니고;
R2가 2-히드록시프로필일 때, R1은 2-히드록시프로필이 아니고; 및
R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 비치환 고리를 형성하지 않는, 식 (I)의 화합물을 제공한다.
적절하게는, 본 발명은 R1과 R2가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬이거나; 또는 R1과 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 고리를 형성하고; R2가 수소일 때 R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, n-아밀, 이소-아밀 또는 이소-부틸레닐이 아니고; R2가 메틸일 때 R1은 메틸이 아니고; R2가 에틸일 때 R1은 에틸이 아니고; 및 R2가 n-부틸일 때 R1은 n-부틸이 아니고; 적절하게는 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬이고; 및 더 적절하게는 R1은 수소이다.
알킬기와 모이어티(moiety)는 직쇄 또는 분지쇄이다. 예로는 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-아밀 및 이소-아밀[3-메틸부틸]이 있다.
알케닐기와 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 형태로 될 수 있고, 적절한 위치에서, (E)- 또는 (Z)-배치(configuration) 중 어느 하나가 될 수 있다. 예로는 비닐과 알릴이 있다.
시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
적절하게는, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬이고; 더 적절하게는, 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 더 적절하게는, 수소 또는 C1 -5 알킬이고; 및 보다 더 적절하게는, 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 하나의 실시 형태에서, 보다 더 적절하게는, R1은 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, 보다 더 적절하게는, R1은 메틸이다.
본 발명의 화합물은 다양한 최종 용도 목적(농약 제제를 포함함)에서, 특히 용매로서 사용될 수 있다. 상기 용매들은 제초제, 살균제, 살비제, 선충 박멸제(nematicide) 및 살충제[및 또한 식물 성장 조절제]를 포함하는 다양한 물질들과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 농약을 포함하는 다양한 물질의 용액을 제제화하는데 사용될 수 있고, 상기 용액은 에멀젼 또는 분산 농축물(dispersion concentrate), 물 또는 오일에서의 에멀젼, 마이크로캡슐화된 제제, 에어로졸 스프레이 또는 연무 제제(fogging formulation)로 제제화될 수 있고; 및 이들은 예를 들면 건조 용도(dry application)를 위한 과립형 물질 또는 분말로, 또는 수-분산성(water-dispersible) 제제로 추가로 제제화될 수 있다. 이렇게 형성된 용액은 또한 토양 또는 작물에 직접적으로 사용될 수 있거나 또는 기타 비-농약(non-agrochemical) 용도로 사용될 수 있다. 상기 용액의 낮은 독성은 상기 용액을 피부 크림(skin cream), 로션, 선 크림, 개인 위생 용품 및 정제, 좌제, 흡입기(inhaler), 피부 크림(dermal cream) 및 1회의 분량(potion)과 같은 약제학적 제제를 위해 특히 적절하도록 만든다.
본 발명 화합물의 낮은 독성과 탁월한 환경 프로파일(environmental profile)은 상기 화합물이 오염의 최소화가 바람직한 용도에서 특히 유용하다는 것을 의미한다. 이러한 용도의 예로는 종이 제조, 물 처리(water treatment), 산림 용도(forestry application), 공중 보건 요법(public health treatment), 지방 풀(municipal pool) 및 기타 수로(water course)에서의 용도, 강, 호주, 저수지(reservoir) 또는 바다 근처에서 사용하기 위한 용도, 및 대기(atmosphere)로의 방출이 최소화되어야 하거나 또는 제어되어야만 하고 대기에 대한 손상이 바람직하지 않은 장소에서 사용하기 위한 용도를 포함한다. 예로는 외부용 페인트와 내부용 페인트, 코팅제, 바니시(varnish), 왁스 또는 다른 보호층 또한 불투명화제(opacifier), 착색제(colourant) 또는 스크린(screen)에서의 용도; 염료, 착색 또는 잉크의 사용에서의 용도; 가정, 정원 또는 산업상 사용을 위해 설계된 세정 제품에서의 용도; 및 산업용, 가정용 또는 환경상의 사용을 위한 비누 또는 세제 사용에서의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 샴푸, 가정용 세제(household detergency), 및 가정용 세정제(household cleaner)[예를 들면, 오븐 세정제와 표면 세정제]에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물의 피부 또는 눈과의 접촉이 요구되거나 또는 그러한 접촉이 우연히 일어날 수 있는 제제에서 특히 매우 유익하다. 샴푸 또는 신체 세정액(bodily cleaning fluid)의 용도와 같은 사용[샤워 젤, 핸드 와이프(hand wipe) 또는 바디 와이프(body wipe) 및 의료용 와이프(medical wipe)와 같은 것]은 상기 용매들의 안전한 성질로 인해 이익을 얻을 수 있고, 이들은 세정 제제의 일부를 형성할 수 있고 또한 계면 활성제와 같은 나머지 성분들 중 일부의 자극을 감소시킬 수 있다. 유사한 방식으로, 약제학적 제품 또는 수의학용 제품의 피부 또는 눈에 대한 직접적인 사용은 제제가 본 발명의 화합물에 의지할 때 상기 제제에 의해 야기되는 전체적인 자극의 감소에 의해 도움이 될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 항-박테리아 목적으로 사용될 수 있다. 마루, 부엌, 또는 그릇(vehicle)을 세정하기 위해 사용되는 손 세정제와 손 세정액은 또한 용매의 안전한 성질과 관련된 위험에서 본래의 감소로부터 도움이 될 수 있다. 전기 도금 및 코팅과 같은 산업상 공정들은 종종 금속 또는 유사한 표면을 세정하고 그리스를 제거하기 위해 종종 강한 용매(strong solvent) 및/또는 강산을 필요로 한다. 본 발명의 화합물은 상기 제조 공정과 관련되는 위험을 감소시킬 그러한 유액의 전체적인 부식을 감소시킬 수 있다.
또한, 이러한 화합물들의 낮은 독성과 피부에 대한 탁월한 성질은 상기 화합물들이 대다수의 약제학적 용도, 수의학적 용도, 및 개인 위생 용도를 위해 적절하다는 것을 의미한다. 상기 화합물들은 예를 들면 고분자로 제어되는 방출 장치에서, 피부에 대한 사용, 경구 투여, 주사, 좌제 및 피하 또는 지질 내(intra-lipid) 삽입을 위해 특히 유익하다.
본 발명의 화합물은 다양한 농약, 약품, 및 기타 상업적으로 유용한 화합물에 대해 뛰어난 용해력(dissolving power)을 갖고 있고, 이에 더하여 상기 용해력은 또한 먼지, 그리스(grease) 또는 왁스의 용해까지 제공하고; 포유 동물, 새, 물고기 및 기타 수생 유기체에 대해 매우 낮은 독성을 갖고 있고; 낮은 피부 독성 또는 자극을 갖고 있고, 또한 상기 용매는 소듐 라우릴 술페이트 및 다른 계면 활성제와 같은 매우 해로운 화합물의 피부 독성을 감소시키고; 보관, 운송 및 사용을 위해 필요한 안전 요건 면에서 이득을 가지고 있음을 의미하는 높은 인화점을 갖고 있고; 낮은 수준의 휘발성 유기 화합물을 갖고 있음을 의미하는 낮은 증기압을 갖고 있고; 식물 또는 동물 원천으로부터 쉽게 재생할 수 있는 천연 재료로부터 제조되고; 및 쉽게 입수가능하고 비싸지 않은 원료 성분으로부터 제조되기 때문에 제조하는데 비싸지 않다.
본 발명의 화합물은 OR5이 이탈기(leaving group)인 식 (III)의 화합물[CH3CH(OH)C(=O)OR5 (III)]과, R1과 R2가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물[HNR1R2 (II)]을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
따라서, 추가적으로 본 발명은 R1과 R2가 상기와 같은 식 (II)의 화합물[HNR1R2 (II)]과, OR5가 이탈기인 식 (III)의 화합물[CH3CH(OH)C(=O)OR5 (III)]을 반응시키는 단계를 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
적절하게는, R5는 C1 -4 알킬이다.
상기 방법은 부산물(by-product)로서 HOR5를 생성하고; 더 깨끗한 반응은 상기 부산물이 생성되는 것을 막는다; 또한, 본 발명의 화합물은 R1과 R2가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물[HNR1R2 (II)]과, 락티드[3,6-디메틸-[1,4]-디옥산-2,5-디온]를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 도식적으로, 상기 반응을 하기에 나타낸다.
Figure 112008063544835-PCT00001
본 발명은 상기 반응 도식에 제한되지 않는다; 상기 반응 도식은 락티드와 아민[적절하게는, 1차 아민 또는 2차 아민]을 반응시킴으로써, 락티드[3,6-디메틸-[1,4]-디옥산-2,5-디온]가 락타미드로 전환될 수 있는 방법을 설명한다.
따라서, 본 발명은 또한 락티드[3,6-디메틸-[1,4]-디옥산-2,5-디온]과 아민을 반응시키는 단계를 포함하는, 락타미드를 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 R1과 R2가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물[HNR1R2 (II)]과 락티드를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
적절하게는, 본 발명의 제조 방법은 용매 없이(solvent-free) 할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다: g = 그램, ℃ = 섭씨 온도
달리 기술되지 않는다면, 각각의 농도는 중량 퍼센트로 표현된다.
실시예 1
피부 자극과 손상은 관심 대상 물질의 노출 이후에 피부의 전기적 저항을 측정하고 이것을 미처리된 피부의 전기적 저항과 비교하는, 잘-알려진 SIFT(Skin Integrity Function Test) 방법에 의해 가장 쉽게 측정될 수 있다. 이 특정 실시 예에서는, 디메틸 락타미드 1%와 10% w/w 용액을 제조하였고, 소듐 라우릴 술페이트(SLS) 10% w/w 용액과 비교 테스트하였다. SLS는 샴푸와 치약 제제에 사용되고, 인간 피부와 눈 조직에 대한 자극성 작용이 많이 알려져 있기 때문에 적절한 대조군이 된다. 표 1은 각각의 시료를 가지고 5회 측정으로부터의 평균 결과뿐만 아니라 각각의 평균에서 계산된 표준 오차를 보여준다. 디메틸 락타미드의 2개 농도에 대한 결과는 미처리된 대조군의 실험 오차 범위 내에 있고, 따라서 피부에서 상기 용매의 현저하게 양호한 작용을 보여준다. 대조적으로, 10% SLS 용액에 의해 야기되는 손상은 락타미드 용액 중 어느 하나에 의해 야기된 것보다 유의성 있게 더 높았다.
표 1
각각의 용액을 받은 피부의 처리-후 전기적 저항 측정값
시료 전기적 저항/킬로 옴 표준 오차
미처리된 대조군 8.00 1.39
10% 디메틸 락타미드 용액 7.72 2.05
1% 디메틸 락타미드 용액 8.04 0.72
10% SLS 용액 0.91 0.05
실시예 2
디메틸 락타미드는 피부 자극물에 의해 야기되는 손상을 감소시키는 것으로 나타났다. 0.5% SLS에 10% w/w 디메틸 락타미드를 추가로 포함하는 수성 시료에 비하여, 0.5% w/w SLS 수용액에 의해 야기되는 손상을 비교하기 위하여, SIFT(실시예 1에서 논의된 바와 같음)를 수행하였다. 표 2에서의 결과는 디메틸 락타미드와 SLS가 함께 처리된 피부는 SLS 단독에 노출된 피부보다 유의성 있게 더 적은 손상이 있음을 보여준다. 비교를 위하여, 1%와 10% SLS 용액에 의해 발생된 손상 및 미처리된 대조군에 대한 값이 포함되어 있다.
표 2
SLS에 및 디메틸 락타미드에 노출된 피부에서 전기적 저항 측정값
시료 전기적 저항/킬로 옴 표준 오차
미처리된 대조군 8.00 1.39
10% 디메틸 락타미드 용액을 갖는 0.5% SLS 3.17 0.65
0.5% SLS 용액 2.03 0.33
1.0% SLS 용액 1.84 0.57
10.0% SLS 용액 0.91 0.05
실시예 3
물벼룩 속에 대한 용매의 독성은 유출시 적당한 생태학적 영향을 평가하고,사용시 물질의 잠재적인 환경 영향을 평가하는 적절한 방법이다. 이 실험에서는, 물벼룩(daphnia magna)이 감소된 운동성을 입게 되는 시점을 발견하기 위하여, 다양한 농도의 디메틸 락타미드를 사용하였다. 탱크에 있는 물벼룩을 디메틸 락타미드 용액에 48시간 동안 노출시켰다. 50% 감소된 운동성[EC50]이 탐지되는, 물에서의 디메틸 락타미드 농도는 0.1% w/w 내지 1% w/w이었다.
실시예 4
용매의 인화성(flammability)은 보관, 운송 및 사용하는 동안 위험을 최소화시키기 위하여 중요하다. 통상적으로, 상기 위험은 용매의 인화점을 측정함으로써 평가된다. 디메틸 락타미드의 인화점을 Seta flash 3 closed cup 테스터 모델 30000-0을 사용하여 측정하였다. 측정된 값은 108℃이었다.
실시예 5
용매와 관련되는 주요한 환경 관심사는 초고층 대기로 방출되어 이동하는 휘 발성 유기 화합물(volatile organic compound, voc)의 가능성이다. 이러한 경향의 측정은 용매의 증기압인데, 왜냐하면 증기압은 증기 상태로 들어가는 원동력을 결정하기 때문이다. 디메틸 락타미드의 측정된 증기압은 20℃에서 0.08 내지 0.2 mmHg 사이에 있는 것으로 발견되었다.
실시예 6
농작물에 적용되는 제제는 종종 식물 생장을 저해하는 손상(phytotoxic damage)에 이르게 할 수 있다. 이러한 손상은 분무된 제제가 잎 표면에 가해지는 곳에서 괴저성 반점을 형성하게 할 수 있고 또는 상기 손상은 백화의 형성 또는 탈수 건조(dessication) 및 죽음과 같은 식물에 대해 더 큰 규모의 손상을 시킬 수 있다. 식물 종에 대한 용매의 안전성을 평가하기 위하여, 용매를 매우 민감하고, 어린 식물에 높은 사용량 비율로 및 높은 수량(water volume)으로 분무하였다.
식물 종 털비름(amaranthus retroflexus, AMARE), 쥐꼬리 뚝새풀(alopecurus myosuorides, ALOMY), 명아주(chenopodium album, CHEAL) 및 바랭이(digitaria sanguinalis, DIGSA)를 제 1 엽기(leaf stage)에 이를 때까지 온실 조건 하에서 종자로부터 재배하였다. 용매를 1 % w/w의 비율로 증류수에 용해하였고, 실험실용 트랙 분무기(track sprayer)를 사용하여 1 헥타아르 당 2500 리터의 비율로 식물에 분무하였다. 식물들에 대한 영향을 관찰하기 위하여, 상기 식물을 2주 기간 동안 온실에서 유지하였다. 처리된 시료와의 직접적인 비교로서, 미처리된 식물들을 동일한 조건에서 재배하였고 유지하였다. 또한, 동일한 식물의 제2 세트에 신규한 용매를 함께 분무하였고, 그러나 이 경우에는 상업용 계면활성제 Tween 20 (T) 0.5%를 또한 분무 용액에 첨가하였다. 이 실험에서, 비교를 위한 대조군 식물에는 용매 없이 0.5% Tween 20를 분무하였다. 처리된 식물에 대한 손상의 흔적을 발견하기 위하여, 1, 2, 6, 7, 9 및 13일 이후에 식물을 조사하였다. 실험을 2번 되풀이하여 수행하였다. 상기 실험 방법을 사용하여, 하기 용매들을 테스트하였다; 식물에 대해 관찰된 손상을 표 3에서 열거하였다.
표 3
용매 용매로 관찰된 손상 용매 및 Tween 20으로 관찰된 손상
N-프로필 모르폴리닐 락타미드 없음 없음
N-2-히드록시에틸 락타미드 없음 없음
3-디에틸아미노 프로필 락타미드 없음 AMARE, CHEAL에 약한 손상, 반복되지 않음
N-1,3-디메틸 부틸 락타미드 없음 없음
N-벤질 락타미드 없음 없음
N-sec-부틸 락타미드 없음 없음
N-2-히드록시에틸 피페리디닐 락타미드 없음 없음
N-알릴 락타미드 없음 없음
N-3-부톡시프로필 락타미드 없음 없음
N-이소부틸 락타미드 없음 없음
N-이소프로필 락타미드 없음 없음
N-1-에틸-2-히드록시에틸 락타미드 AMARE 한 종에 손상, 반복되지 않음 없음
N-에틸-N-2-히드록시에틸 락타미드 없음 없음
N-1-히드록시에틸부틸 락타미드 없음 없음
N-피롤리디닐 락타미드 없음 없음
N-모르폴리닐 락타미드 없음 없음
N-히드록시에틸-N-벤질 락타미드 없음 없음
N-에틸 락타미드 없음 없음
N-메틸-N-부틸 락타미드 없음 없음
N-메틸-N-프로필 락타미드 없음 없음
실시예 7
용매 시료(200 마이크로리터)를 4ml 용량 유리 바이알(vial)에 첨가하였다. 농약 시프로코나졸을 상기 바이알에 첨가하였고, 완전히 혼합 되도록 흔들었다. 바이알을 육안으로 조사한 후에, 바이알을 25℃에서 24시간 동안 평형 상태가 되도록 두었다. 고체가 용해되었다면, 추가 함량의 시프로코나졸을 첨가하였고, 상기 바이알을 흔들었고 그런 다음 다시 24시간 동안 두었다. 포화 용액이 형성될 때까지 상기 과정을 반복한 후, 상기 바이알을 1주일 동안 평형 상태로 두었다. 이 기간 동안 하루에 한 번, 실험실용 WhirlimixerTM (T) (Fisons Scientific Instruments Limited)를 사용하여, 상기 유리 바이알을 완전히 흔들어 주었다. 이 기간 후에, 시료를 원심 분리하였고, 얻은 상층액을 시료로 채취하였고, 순수한 시프로코나졸의 공지된 함량을 참조하여 HPLC로 분석하여, 용액 속에 있는 시프로코나졸의 농도를 결정하였다.
표 4는 락타미드 용매가 농약에 대해 탁월한 가용화력(solubilizing power) 을 갖고 있음을 입증한다.
표 4
Figure 112008063544835-PCT00002
실시예 8
이 실시예는 본 발명의 어떤 화합물의 제조를 설명한다.
사용한 아민은 Fisher Scientific 또는 Sigma Aldrich에 의해 제공되는 상업용 시료였다. 아민을 하기 중 하나와 반응시켰다:
● (-)-에틸 (S)-2-히드록시프로피오네이트("에틸-S-락테이트", Ex Sigma Aldrich, 98%)
● (-)-에틸 (S)-2-히드록시프로피오네이트("에틸-L-락테이트", Ex Fluka, >99%)
● 3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온("락티드", Ex Aldrich, 99%)
최초에, 표 5에서 열거된 조건 하에서 마이크로파 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 가능한 제한된 용량으로 인하여 및 관찰되는 빠른 반응의 관점에서, 실온 하에서 및 높인 시간 척도로, 추가적인 반응을 수행하였다. FT-IR 분광기를 사용하여, ~1750cm-1에서 에틸-락테이트의 에스테르 밴드의 환원 및 아미드 밴드에서 ~1630cm-1 및 ~1550cm-1에서 상응하는 증가를 통하여, 반응을 모니터하였다. 선택된 시료를 제조용 HPLC(preparatory HPLC)를 통해 정제하였고, 화합물을 GC-MS와 NMR을 통해 확인하였다.
아민이 락티드(3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온)와 반응하는 더 깨끗하고, 신규한 합성 경로를 이후에 사용하였다.
표 5
Figure 112008063544835-PCT00003
Figure 112008063544835-PCT00004
Figure 112008063544835-PCT00005
실시예 9
물벼룩속 스크리닝은 화학 물질의 고유 독성을 평가하기 위해 통상적으로 수 행된다. 이러한 테스트에서, 5마리의 물벼룩을 18 내지 19℃로 유지되는 물로 채워진 비커에 두었다. 관심 대상이 되는 락타미드 화학 물질을 100 mg/l 농도까지 주입하였고, 24시간 및 48시간이 지난 후에 물벼룩을 모니터하였다. 움직이지 않는 물벼룩을 기록되었고, 그 개수를 평가를 위해 사용하였다. 물벼룩속 중 절반 미만이 48시간 후에 움직이지 않게 되면, EC50(48시간) 수치를 100 mg/1 초과인 것으로 분류하였다[그렇지 않으면, 100 mg/1 이하가 될 것이다]. 표 6의 락타미드를 테스트하였고, 이들의 EC50 수치를 표로 만들었다(각각의 실험을 4회 반복하였고, 실제로 모든 테스트에서 물벼룩 속은 죽지 않았다).
표 6
Figure 112008063544835-PCT00006

Claims (14)

  1. 제제에 존재하는 하나 이상의 다른 성분과 관련되는 독성을 감소시키기 위한, 상기 제제에서 하기 식 (I)의 화합물의 용도:
    CH3CH(OH)C(=O)NR1R2 (I)
    상기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; 또는 페닐, 히드록시, C1 -5 알콕시, 모르폴리닐 및 R3과 R4가 각각 독립적으로 C1 -3 알킬인 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬; 또는 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 페닐이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 계면 활성제와 관련되는 독성을 감소시키는 것인 식 (I)의 화합물의 용도.
  3. 제2항에 있어서, 상기 계면 활성제는 소듐 라우릴 술페이트인 것인 식 (I)의 화합물의 용도.
  4. 하기 식 (I)의 화합물의, 용매로서의 용도:
    CH3CH(OH)C(=0)NR1R2 (I)
    상기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; 또는 페닐, 히드록시, C1 -5 알콕시, 모르폴리닐 및 R3과 R4가 각각 독립적으로 C1 -3 알킬인 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬; 또는 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 페닐이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 고리를 형성하고; R2가 메틸일 때 R1은 메틸이 아니다.
  5. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬인 것인 식 (I)의 화합물의 용 도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R1은 메틸이고 상기 R2는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3-6 시클로알킬인 것인 식 (I)의 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R1은 메틸이고 상기 R2는 C1 -4 알킬인 것인 식 (I)의 화합물의 용도.
  8. 제5항에 있어서, 상기 R1은 수소인 것인 식 (I)의 화합물의 용도.
  9. 하기 식 (I)의 화합물:
    CH3CH(OH)C(=O)NR1R2 (I)
    상기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; 또는 페닐, 히드록시, C1 -5 알콕시, 모르폴리닐 및 R3과 R4가 각각 독립적으로 C1 -3 알킬인 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또 는 C3 -6 시클로알킬; 또는 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 페닐이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 고리를 형성하고;
    R2가 수소일 때, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, n-아밀, 이소-아밀, 이소-부틸레닐, n-헥실, 1-3-디메틸부틸, 알릴, CH2CH2OH, 2-히드록시프로필, 2-히드록시-이소부틸, 1,3-디히드록시-2-메틸-2-프로필, 트리스-히드록시-메틸-메틸, CH2CH2OCH3, 시클로헥실, 페닐, 벤질, α-메틸벤질, β-페닐에틸, 3-히드록시프로필 또는 1-히드록시-2-부틸이 아니고;
    R2가 메틸일 때, R1은 메틸, 알릴 또는 페닐이 아니고;
    R2가 에틸일 때, R1은 에틸이 아니고;
    R2가 n-부틸일 때, R1은 n-부틸이 아니고;
    R2가 이소-부틸일 때, R1은 이소-부틸이 아니고;
    R2가 n-아밀일 때, R1은 n-아밀이 아니고;
    R2가 이소-아밀일 때, R1은 이소-아밀이 아니고;
    R2가 n-헥실일 때, R1은 n-헥실이 아니고;
    R2가 알릴일 때, R1은 알릴이 아니고;
    R2가 페닐일 때, R1은 부틸 또는 페닐이 아니고;
    R2가 벤질일 때, R1은 벤질이 아니고;
    R2가 CH2CH2OH일 때, R1은 CH2CH2OH 또는 에틸이 아니고;
    R2가 2-히드록시프로필일 때, R1은 2-히드록시프로필이 아니고; 및
    R1과 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 비치환된 고리를 형성하지 않는다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬인 것인 식 (I)의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R1은 수소인 것인 식 (I)의 화합물.
  12. 락티드(lactide)와 아민을 반응시키는 단계를 포함하는 락타미드(lactamide) 화합물의 제조 방법.
  13. R1과 R2가 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (II)의 화합물과 락티드를 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 제조방법.
    HNR1R2 (II)
  14. R1과 R2가 제9항에서 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (II)의 화합물과
    HNR1R2 (II)
    OR5가 이탈기인 하기 식 (III)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 제9항에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    CH3CH(OH)C(=O)OR5 (III)
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