FI73202C - Nya 1-(4'-alkylamido)-2'- 1-/n- (isopropyl)imino/-etyl -fenoxi-3-alkylamino-2-propanoler, deras framstaellning och anvaendning. - Google Patents

Description

73202

Uudet 1 - ! 4 ' — a 1 k y y 1 i a m i d o ) - 2 ' - 1 - [ N - ( i sop r opy y li )imino]-etyy-1i -fenoksi-3-alkyyliamino-2-propanolit, niiden valmistus ja käyttö - Nya 1-(4'-alkylamido )-2 1 - { 1-[N-(isopropy1)imi no]-etyl) -fenoxi-3-alkylamino-2-propanoler , deras framställning ooh anvandning

Jakamalla erotettu hakemuksesta 832377.

Tämä keksintö koskee uusia imino-välituotteita, erityisesti (R)-, (S)- ja (R,S)-1-(4'-alkyyliamido)-2'-{1-[N-(iso-propyyli)iminoletyyli}-fenoksi-3-isopropyyliamino-2-propano-leja, joiden yleinen kaava on ch3 C * N - CH(CH3) 2

R - CONH -^0^- OCH2CHCH2NH -CH(CH3)2 IX

OH

jossa R tarkoittaa suoraa tai haarautunutta Cx-C4~alkyyli-ryhmää, edullisesti n-propyyliryhmää.

Uudet kaavan IX mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia l-(4’-alkyyliamido-2'-asetyyli)fenoksi-3-isopropyyliamino-2-propanolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi joko enantiomeereina tai raseemisena seoksena, joiden yhdisteiden kaava on CH3 C e 0

r - conh ~(^jy och2chch2nh - ch(ch3)2 I

OH

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.

' 73202 > Kaavojen I ja IX mukaisten yhdisteiden asymmetriakeskus sijaitsee hiiliatomissa 2.

Eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Eräs tällainen yhdiste on l-(4'-n-butyramido-2'-asetyyli)fenoksi-3-isopro-pyyliamino-2-propanoli (kaava I, R = n-propyyli), joka on arvokas kardioselektiivinen e-salpaaja ja joka tunnetaan nimellä asebutololi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 247 384, missä kaavan II mukainen epoksidi, *2 \ C = 0 R3 och2CB " CK2 11 R4 ~ >iH2 313 \ V \ /

O

jossa R2 tarkoittaa alkyyliryhmää ja R3 tarkoittaa alkanoyy-liaminoryhmää, saatetaan reagoimaan edellä annetun kaavan III mukaisen amiinin kanssa, jossa R4 tarkoittaa esim. al-kyyliryhmää, inertissä liuottimessa, kuten etanolissa tai dimetyyliformamidissa 0-100°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Käytettäessä lähtöaineina kaavan II mukaista epoksidia, jossa R2 on metyyliryhmä ja R3 on n-butyramidoryhmä sekä kaavan III mukaista amiinia, jossa R4 on isopropyyliryhmä, on saatu kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on n-propyyliryh-mä ja Ry on isopropyyliryhmä, eli asebutololia, ainoastaan 15%:n saannolla (vrt. era. patenttijulkaisu, esimerkki 4).

Amerikkalaisessa patenttijulkaisussa 3 875 149 on kuvattu kaavaa I vastaavien, kaavan IV mukaisten oksiimien "3 73202 *2 c - nor5

K3 "\(3/ OCH2CHC*I2NH “ R1 IV

V-V 1 OH

jossa tarkoittaa esim. vetyä tai 1-4 C-atcmia sisältävää alkyyliä, ja R2 ja R3 tarkoittavat esim. samaa kuin edellä ja R5 tarkoittaa esim. vetyä tai alkyyliryhmää - valmistusta lähtien kaavan II mukaisista epoksideista, joissa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio on suoritettu kahdessa vaiheessa siten, että kaavan II mukainen epoksidi on ensin saatettu reaktioon kaavan V mukaisen hydroksyyliamiinin kanssa,

r5ONH2 V

jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että näin saatu kaavan VI mukainen oksiimi-epoksidi, *2 c « nor5

*3 <0> och2ch - cb2 VI

w \ / o jossa R2# R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, on muutettu kaavan IV mukaiseksi oksiimiksi saattamalla reaktioon kaavan III mukaisen amiinin kanssa inertissä liuottimessa. Mainituissa patenttijulkaisuissa kaavan I ja IV mukaiset aineet on valmistettu ainoastaan raseemisina seoksina.

Tämän keksinnön mukaan voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste 4 73202 CB3 c * o R - CONB -^Q^- OCB2CHCB2 - H V11

OH

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rg tarkoittaa p-to-lueenisulfonyylioksiryhmää ja joka voi olla optisesti aktiivinen, eli (R)- tai (S)-muotoa, tai rasemaatti, eli (RS)-muotoa reaktioon kaavan VIII mukaisen amiinin kanssa,

(CH3)2 - nh2 VIII

jolloin välituotteina saadaan edellä mainitun kaavan IX mukaiset uudet yhdisteet. Kaavan VII mukaisen tosylaatin valmistus kaavaa VII vastaavasta yhdisteestä, jossa Rg on hyd-roksi, suoritetaan edullisesti kylmässä pyridiiniliuoksessa lämpötila-alueella 0-l5°C.

Yllättäen on nyt havaittu, että saatettaessa kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rg tarkoittaa para-tolueenisulfonyylioksiryhmää, reaktioon kaavan VIII mukaisen amiinin kanssa lämpötila-alueella 0-100°C ilman apuliuotinta tapahtuu, paitsi odotettu em. ryhmän Rg korvautuminen amiinilla, myös yllättävä reaktio, jossa kaavan VII mukaisen yhdisteen 2'-asetyyliryhmässä oleva karbo-nyyliryhmä reagoi läsnäolevan amiinin kanssa, muodostaen kaavan IX mukaisen yllättävän pysyvän imiinin, ns. Schiffin emäksen, jossa R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan IX mukaiset imiinit ovat pysyviä ja ne saadaan erittäin hyvällä saannolla. Tämä saavutetaan suorittamalla 73202 reaktio amiinin kanssa yhdessä vaiheessa erityisissä reaktio-olosuhteissa, nimittäin ilman lisäliuottimen käyttöä, ja saatu tuote voidaan helposti eristää pysyvässä muodossa ja sitten hydrolysoida halutuksi lopputuotteeksi. Keksinnön avulla voidaan spesifisesti valmista halutun stereokemialli-sen konfiguraation omaavaa lopputuotetta, mikä alan ammattimiehen näkökulmasta on huomattava etu.

Se, että reaktio tapahtuu molekyylin kahdessa kohdassa ja johtaa imiinin muodostumiseen, on yllättävää ottaen huomioon, että on alalla tunnettua, että ketoni muodostaa amiinin kanssa tasapainosysteemin seuraavan kaavion mukaisesti:

RlR2C=0 + H2NR ^-----------^ R]R2C=NR + H20 imi ini

Tavallisesti on tasapaino siirtynyt selvästi vasemmalle ja veden lisääminen hydrolysoi täydellisesti muodostuneen imiinin. Keksinnön mukaisesti on kuitenkin onnistuttu siirtämään tasapaino selvästi oikealle ja valmistamaan imiiniä, joka imiini on helposti eristettävissä haihduttamalla amiini-vesi-seos (esimerkeissä isopropyyliamiini) kuiviin, ilman että muodostunut vesi hydrolysoi imiinin, ei edes senkään jälkeen kun isopropyylamiini vettä haihtuvampana yhdisteenä on ensin haihtunut reaktioseoksesta pois ja siten kasvattanut veden pitoisuutta. Veden lisääminen pesuvaiheessa ei myöskään oleellisesti hydrolysoi stabiilia imiiniä.

Että näin tapahtuu on erittäin yllättävää sekä ES-julkai-suun 485 625 että GB-julkaisuun 1 231 783 nähden. Näiden patenttien yleisissä selitysosissa ei nimittäin ole minkäänlaista osviittaa siitä, että amiini voisi reagoida samanaikaisesti sekä ketoniryhmän että sivuketjun kanssa, vaan näissä julkaisuissa on ehdotettu amiinin reaktiota kulloinkin vain jommankumman ryhmän kanssa. Myöskään liuottimen vaikutusta reaktiomekanismiin ei näissä julkaisuissa ole tiedostettu.

Liuottimen roolia voitaneen selittää seuraavalla tavalla. Jos reaktio primäärisen amiinin kansa tapahtuu lisäliuottimen (esim. etanolin) läsnäollessa, edellä kuvattu tasapaino- 6 73202 tila siirtyy voimakkaasti vasemmalle. Kun reaktioseosta haihdutetaan kuiviin reaktion jälkeen, tasapainotila siirtyy yhä vasemmalle lisäliuottimen toimiessa tavallaan katalysaattorina sen muodostaessa hydrolyysissä välttämättömän protoni-luovuttaja-protonivastaanottaja-systeemin, tasapainon siirtyessä vasemmalle sitä mukaa kun amiinia tislautuu pois.

Kaavan IX mukaiset imiinit - joiden sekä rasemaatit että optiset enantiomeerit ovat uusia yhdisteitä - voidaan helposti hydrolysoida kaavan I mukaisen rakenteen omaaviksi yhdisteiksi liuottamalla inerttiin liuottimeen kuten alempiin alkoholeihin esim. metanoliin, etanoliin tai isopropanoliin tai alempiin ketoneihin kuten esim. asetoniin tai metyyli-etyyliketoniin tai dimetyyliformamidiin tai liuotinseokseen kuten esim. alkoholi-vesi-seokseen sekä säätämällä liuoksen pH arvoon noin 6-7 hapolla, kuten esim. vahvalla mineraali-hapolla esim. suolahapolla tai rikkihapolla, jolloin saadaan kaavan I mukaisen amiinin happoadditiosuola. Vastaava emäs voidaan haluttaessa vapauttaa suolasta tunnetulla tavalla liuottamalla suola inerttiin liuottimeen, kuten esim. veteen sekä säätämällä liuoksen pH arvoon noin 9 sopivalla emäksellä kuten esim. alkalikarbonaatilla tai -hydroksidilla, jonka jälkeen vapautunut emäs otetaan talteen suodattamalla tai uuttamalla inerttiin, orgaaniseen liuottimeen, kuten esim. kloroformiin tai eetteriin, sekä haihduttamalla liuotin.

Kaavan IX mukaisten uusien välituotteiden valmistuksessa käytettävät, kaavaa VII vastaavat diolit (Rg = hydroksyyli) voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen. Eräs tapa on saattaa kaavan X mukainen 5-alkyyli-amido-2-hydroksiasetofenoni, 7 73202 CBj c * o

R - CONB

OH X

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja joka voidaan valmistaa artikkelissa Julia & ai., Bull. Soc. Chim. Fr., 1952 kuvatulla menetelmällä - tai edullisemmin tämän alkalimetalli-suola, reaktioon (R,S)-, (R)- tai (S)-muotoa olevan, kaavan XI mukaisen 3-halo-l,2-propaanidiolin kanssa,

OH OH

I 1

Hai - CB2CB - CH2 XI

jossa Hai tarkoittaa klooria tai bromia, aikalisissä olosuhteissa, lämpötila-alueella 20-100°C ja inertin liuottimen, kuten metanolin, etanolin, isopropanolin, dimetyyliformami-din, metyleenikloridin tms. läsnäollssa, sekä eristää tuote haihduttamalla neutraloitu reaktioseos. Kaavan XI mukaiset, (R,S)-muotoa olevat 3-halo-l,2-propaanidiolit ovat kaupallisia aineita, kun taas (R)— tai (S)-isomeerit voidaan valmistaa esim. artikkelissa Jones., Chem. Ind. _L5: 533 , (1978) kuvatulla tavalla.

Toisessa menetelmässä valmistaa kaavan VII mukaisia dio-leja käytetään välituotteina kaavan XII mukaista glyseroli-asetonidia, 73202 e κΒ - ch2ch - ch2 I 1

o O XII

\ / c /\ b3c cb3 jossa Rs tarkoittaa hydroksyyliryhmää ja joka voi olla (R)-, (S)- tai (R,S)-muotoa ja joka voidaan valmistaa vastaavaa muotoa olevasta, kaupallisesti saatavasta seriinistä artikkelissa Lok et ai., Chemistry and Physics of Lipids 16:115 (1979) kuvatulla tavalla. Kaavan XII mukaisesta glyseroli-asetonidista päästään kaavan VII mukaiseen dioliin korvaamalla ensin ryhmä Rg jollakin helposti korvattavalla ryhmällä kuten kloorilla, bromilla, mesyylioksi-, bentseenisulfo-nyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksi-ryhmällä sekä saattamalla näin saatu yhdiste reaktioon kaavan X mukaisen fenolin tai edullisemmin tämän alkalimetallisuolan kanssa iner-tissä liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, etanolissa tai isopropanolissa lämpötila-alueella 20-140°C.

Näin saatu kaavan XIII mukainen asetonidi cb3 c - o R - CONH -\0/ ~ ^2 XI11 O o \ / c /\ E3c ch3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan helposti hyd- 9 73202 rolysoida kaavaa VII vastaavaksi, (R)-, (S)- tai (R,S)-muo-toa olevaksi dioliksi, jossa Rg tarkoittaa hydroksyyliryh-mää, käsittelemällä happoliuoksessa lämpötila-alueella 20-100°C. Tarkoitukseen sopivia happoja ovat esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, muurahaishappo ja etik-kahappo sekä näiden vesiliuokset ja apuliuottimena voidaan haluttaessa myös käyttää inerttiä orgaanista liuotinta.

Edellä kuvatun menetelmän avulla voidaan kaavan IX mukaisten, uusien imiinien kautta valmistaa edullisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä kuten esimerkiksi asebutololia sekä rasemaattina että enantioselektiivisesti (R)- tai (S)-enan-tiomeerinä, kun taas esim. brittiläisen patenttijulkaisun 1,247,384 mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa vain ra-semaattia.

Kaikki tarvittavat lähtöaineet ovat kaupallisesti saatavia, hinnaltaan edullisia. Kaikki väli- ja lopputuotteet ovat helposti eristettävissä reaktioseoksistaan ja saadaan jo raakatuotteina varsin puhtaassa muodossa sekä ovat tarvittaessa edelleen helposti puhdistettavissa. Käytettäessä optisia enantiomeerejä minkäänlaista rasemoitumista ei ole havaittu tapahtuvan tämän keksinnön piiriin kuuluvien reak-tiovälineiden yhteydessä. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikkien keksinnön kannalta keskeisten yhdisteiden rakenteet on valmistettu H^-NMR-, IR- ja massaspektrien avulla. Sulamispisteet on korjattu.

10 E s imerkk il. _ 73202 (S)-1-(^l-Bmyramido-2'-a&etyy1 i) f enoks i-3~ i sopropyy! iamino-2-propanol1.

(Kaava I; R * n-propyyli) (= (S)-Asebutololi) a. 5~Butyramido-2-hydroksiasetofenonin nat riumsuola / / 66.E» g (0.30 moolia) 5-Butyramido-2-hydroksiasetofenonia liuotetaan 460 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään vähitellen, huoneenlämpötilassa 24.3 9 47 sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja pestään tetrahydro-furaanilla sekä kuivataan. Saanto on 70.8 g (= 97 % teoreett.) keltaista, kiteistä 5~butyramido-2-hydroksiasetofenonin natriumsuolaa.

b. (S)-1-(4* -Buty rami do-2 1-asetyy1 i ) f enoks i -2,3~propaan i d iol i n

iLSrflsetpnidL

(Kaava XIII; R * n-propyyli) 49.9 g (0.205 moolia) 5~Butyramido-2-hydroksiasetofenonin natriumsuolaa ja 54.4 g (0.19 moolia) (S)-3-p-tolueenisulfonyylioksi-1,2-propaani-diol i-1 ,2-asetonidia (Kaava XII; Rg = p-toi ueen i sul fonyy 1 ioks i) liuotetaan sekoittaen 250 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitetaan 7 h 100°C :ssa. Noin puolet dimetyy1iformamidista haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännökseen lisätään 600 ml vettä sekä sekoitetaan 1 h jäähdyttäen (< 10°C:ssa). Sakka suodatetaan ja pestään vedellä sekä kuivataan. Saanto on 51 · 0 g (=80¾ teoreett.) (S)-l-(4‘-buty rami do-2 ' -asetyyl i) f enoks i -2 ,3~propaanidiol in 2 ,3~asetonidia.

NMR (CDC13) ; «1.0 (t, 3H, J = 7 Hz), *1.45 (s, 3H) , 61-50 (s, 3H) , 6 2.60 (s, 3H) , 6 6.7 - 8.2 (m, 3H) 11 73202 c . (S)-1- (V-bmyramido-P'-asc'tyyl i) f enoks i -? ,3- propaan id iol i (Kaava VII; R * n-propyyli, R^ «= hydroksyyli) 5Ο.39 (0.15 moolia) (S)-l-(4'-Butyramido-2'-asetyyli)fenoksi-2,3-propaanidiol in 2,3-asetonidia sekoitetaan 500 mltssa 80 fc:ista etikkahappoa 2,5 h noin 7D°C:ssa, jonka jälkeen seos väkevöidään noin 80 ml: aan sekä lisätään 400 ml eetteriä ja sekoitetaan 10 min. Sakka erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä sekä kuivataan.

Saanto on 32.8 g {* 74 % teoreett.) (S)>1-(4'-butyramido-2'-asetyy 1 i) / fenoksi-2,3"propaanidiolia.

NMR((CD3)2S0); «1.0 (t, 3H, J - 7 Hz), «2.65 (s, 3H), «7.0 - 8.0 (m, 3H) d. (R)-1-(4'-Butyramido-2'-asetyyl i)fenoksi-3-p-tolueenisulfonyyl i-oks i-2-propanoli (Kaava VII; R = n-propyyli, = p-tolueenisulfonyylioksi) 26.3 g (Ο.Ο89 moolia) uudel leenkiteytettyä (S)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyli)fenoksi-2'3_propaanidiolia liuotetaan 275 ml:aan pyri-diiniä ja liuokseen tiputetaan vähitellen noin 3 h=n kuluessa 17.0 g (Ο.Ο89 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia 190 ml:ssa metyleeni-kloridia sekoittaen ja jäähdyttäen -10°C:ssa. Lisäyksen jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan n. 16 h:n kuluessa, samalla sekoittaen. Reaktioseoksesta tislataan pyridiini pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan metyleeniklorid ia. Liuos pestään 100 mlrlla 1 N suolahappoa ja 40 ml:lla 1 M natriumkarbonaatti1iuosta sekä kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 29.2 g (= 73 % teoreett.) (R)-l-(4 '-butyramido-2 1 -asetyyl i) fenoksi-3-p-tolueen ? sul fonyy 1 ioks i - 2-propanolia. Sp. 108—110°C (tolueeni-isopropanoli). ] CK = +19-9° (metanoli) NMR (CDClj); «i.o (t,.3H, J « 7 Hz), «2.4 (s, 3H), b 2.45 (s, 3H), «6.6 - 8.0 (m, 7H) IR (KBr); 3400, 3320, 1680, 1645, 1550, 1500. 117.0 12 73202 e. (S)- 1 -(k 1-Butyramido)-? ^1-(N-(isopropyyli)imino)etyyl f enoks i - 3~ i sopropyy 1 i arr.i no-2-propanol i (Kaava IX; R * n-propyyli ) 25.2 g (0.056 moolia) (R)-1-(4'-Butyramido-2'-asetyyli)fenoksi-3" p-tolueenisulfonyyl»oksi-2-propanolia ja 125 *1 isopropyyl iami inia sekoitetaan 16 h huoneenlämpötilassa ja ylimääräinen 1sopropyyl·~ amiini haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan metyleenikloridia ja liuos pestään 2 x 10p ml :11a vettä sekä kuiva-

J

taan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 19.0 g (« 90 teoreett.) (S)-l-(V-butyram» do) -2' - ]^1 - (N- (i sopropyyl i) imi nojetyylj f enoks i -3-1 sopropyyl i -amino-2-propanolia.

NHR (C0C13); 5^0.7 - 1.3 (m. 9H),S*2.2 (s , 3H), ζ 6.5 - 8.5 (m, 3H).

IR (KBr); l680, 1650, 1610 (C - N). 1550> 1500p linQ> ]21|) MS; (El) M + 1 = 378.

13 73202 f. (S)-I-(V-Butyrami do-2 1 - asetyy1 i)f enoksi -3- i sopropyy 1 i ami no- 2-propanoli hydrokloridi (Kaava I; R “ n-propyyli) (= (S) -Asebutololi hydrokloridi) 11.3 g (0.03 moolia) (S)-1-(V-Butyramido)“2'-£ 1-(N-isopropyyl I) imino-etyyl ij fenoksi-3"isopropyy 1 iamino-2-propanol i-raakatuotetta liuotetaan 120 ml:aan metanoi ia. Liuokseen lisätään 30 ml vettä ja liuoksen pH säädetään arvoon 6.5 ~ 6.8 väkevällä suolahapolla.

Liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään asetonin ja etanolin seoksesta (1:1, tl).), jolloin saadaan 10.3 g (*= 92 % teoreett.) väritöntä, puhdasta (S)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyli) fenoksi-3*isopropyyliamino-2-propanoli hydrokloridia. Sp. 133~135°C l°0 o - -,2 .9° (metanoli). Nestekromatografisesti määritetty optinen puhtaus (vrt. Silber t ai., J. Pharm. Exp. Ther. 215(3):643 (1980)) on yli 98 %.

NMR (D20);S 1.0 (t, 3H, J = 7 Hz), ί 1.50 (d, 6H, J « 7Hz), S 1.7 (m, 2H, J - 7Hz),f 2.3 (q, 2H, J * 7 Hz), ζ 2.65 (s, 3H),S6.8 7.8 (m, 3H).

IR (K8r); 3300, 1680, 1650, 1530, 1500, 1400, 1300, 1270, 1240, 1210, 1150, 1100, 1050, 1025, 810.

(S)-Asebutololi-emäs voidaan vapauttaa hydroklor idistä tai muunlaisesta happoadditiosuolastaan liuottamalla tämä veteen sekä säätämällä liuoksen pH noin 9:aän 10 11a natr i umkarbonaatt i 1 iuoksel la, jonka jälkeen emäs uutetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen kuten esim. metyleenikloridίin. Uute pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan puhdasta (S)-asebutololi -emästä.

IR (KBr); 3340, 1690, 1650, 1540, 1495, 1295, 1230, 1215.

14 7 3202

Esimerkki 2.

< (R)-1-(4*-Butyramido-2*-asetyyli)fenoksi~3~isopropyyl iamino- 2-propanoli hydrokloridi.

(Kaava I; R n-propyyll) (* (R)-Asebutololi hydrokloridi) /

Asebutololin (R)-enantlomeeri valmistetaan esimerkissä 1 mainitulla tavalla käyttäen lähtöaineena (S)-3*P“tolueenisulfonyylioksi-1,2-propaanidioli-1,2-asetonidin tilalla vastaavaa (R)-muotoa olevaa asetonidia, jolloin saadaan (R)-asebutololi hydrokloridia, jonka NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset vastaavien, (S)-muotoa olevan aineen spektrien kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta f) jajoj^» +12.6° (metanoli). (R)-asebutololi hydrokloridi voidaan muuttaa vastaavaksi emäkseksi esimerkin 1 kohdassa f mainitulla tavalla.

4 r. ..., 15 73202

Esimerkki 3.

(R,S)-1 - (¾ '-Buty rami do-2' -ase tyyl i)fenoksi-3-isopropyy1 iamino-2-propanolI.

(Kaava '|; R * n-propyyli) (* (R,S)-Asebutololi) a. (R>S)-1-(i<>~Butyramido-2>-asetyy11) f enoksi-2,3~propaanid iol i (Kaava VII ; R « n-propyyl i , R^ = hydroksyyli)

Liuosta, joka sisältää 15.1 g (0.062 moolia) esimerkin 1 kohdassa a valmistettua 5“butyramido-2-hydroksiasetofenonin natriumsuolaa, 13-7 g (0.12¾ moolia) (R,S)-3_kloori-1,2-propaanidiolia (kaava XI; hai = kloori) ja 6.0 g 85 %: sta kai iumhydroksidia 75 mlrssa metanolia, keitetään palauttaen 8 h sekä jäähdytetään ja neutraloidaan väkevällä suolahapolla. Metanoli haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännökseen lisätään 200 ml etyyliasetaattia sekä keitetään palautten 15 min.

Seos suodatetaan kuumana ja suodoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpö-tilaan sekä lisätään hitaasti 40 ml n-heksaania, jolloin tuote vähitellen saostuu. Sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Saanto on 11.0 g (= 60 % teoreett.) (R,S)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyl i) fenoksi-2,3"propaanidiol ia. Sp. 137“139°C (tolueeni-isopropanol»). Tuotteen NMR-spektri on identtinen vastaavan, (S)-muotoa olevan aineen spektrin kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta c).

b. (R,S)-1-(1-Butyramido-2 '-a se tyyl i )fenoksi-3~p~tolueenisulfonyyl i -oks i-2-propanoli.

(Kaava VII; R = n-propyyli, R^ = p-tolueenisulfonyylioksi)

Edellisessä kohdassa valmistettu (R,S)-1-(4'-butyramido-2,-asetyyli) fenoksi-2,3“Propaanidioli käsitellään esimerkin 1 d-kohdassa mainitulla tavalla, jolloin saadaan (R,S)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyli)fenoksi- 3-p-tolueenisulfonyylioksi-2-propanolia. Sp. 135~137°C (tolueeni-isopropanol i ) . Tuotteen NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset vastaavien, (S)-muotoa olevan aineen spektrien kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta d).

ie 73202

c · (R,S)-1~(^ -Butyramido)-2'- 1 -(N-( i sopropyy1 j) i m i no)et yy1 i^J

fenoks i-3~isopropyy) jami no-2 - propanol i.

(Kaava IX; R - n-propyylj) Käsittelemällä b-kohdasta saatua (RtS)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyli) fenoksirS-p-toluee0sulfonyylioksi-2-propanol ia esimerkin 1 e-kohdassa mainitulla tavalla, saadaan (R,S)-l-(4'-butyramido)-2'-j^l(N-(isopro-pyyl i) imino)etyyljj fenoksi-3”isopropyyliami no-2-propanolia.

Sp. 129~131°C (n-heksaani-eetteri). Tuotteen NMR-, IR- ja massa-spektrit ovat identtiset vastaavien, (S)-muotoa olevan aineen spektrien kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta e).

d. (R,S)-l-(4'-Butyramido-2 '-asetyyl i) fenoksi —3~ i sopropyyl iami no- 2-propanoli hydrokloridi.

(Kaava I; R = n-propyyli) (* (R,S)-Asebutoloii hydrokloridi) KSsittelemSI IS c-kohdasta saatua (R,S)-1 -(4'-butyramido)-21-£^1-(N-(isopropyyl i) imino)etyyl fenoksi~3“isopropyyl iamino-2-propanol ia esimerkin 1 f-kohdassa mainitulla tavalla saadaan (R,φ-1 -(i*'-butyramido-21 -asetyy l i) fenoks i —3~ * sopropyyl iaminc-2-propanol i hydro-kloridia noin 90 $:n saannolla. Sp. 140-142°C (asetoni-etanoli)#

Tuotteen NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset vastaavien, (S)-muotoa olevan aineen spektrien kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta f).

(R,S)-Asebutolol i-emas voidaan vapauttaa hydrokloridistä säätämällä tämän vesiliuoksen pH noin 9:Sän 10 11a natriumkarbonaatti1iuok- sella seka uuttamalla emäs orgaaniseen liuottimeen kuten esim. metyleeni-kloridiin. Metyleenikloridiuute pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään tolueenista, jolloin saadaan puhdasta (R,S)-asebutololiemästä 95 fc:n saannolla. Sp. 12^-125°C.

Tuotteen IR-spektri on identtinen vastaavan (S)-muotoa olevan aineen spektrin kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta f).

Claims (5)

17 73202 Patenttivaatimukset; 1. (R)-, (S)- ja (R,S)-1-(41-alkyyliamido)-2'-{1-[N-(iso-propyyli)iminoletyyli)fenoksi-3-isopropyyliamino-2-propanolit, tunnetut siitä, että niiden yleinen kaava on ch3 C * N - CH(CH3) 2 R - CONH OCH2CHCH2NH -CH(CH3)2 ix OH jossa R tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta C1-C4-alkyyliryhmää.

2. Förening enligt patentkravet 1, känneteck-n a d därav, att i formeln IX R är en n-propylgrupp.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että kaavassa IX R on n-propyyliryhmä.

3. Användning av föreningarna med den allmänna formeln IX enligt patentkravet 1 för framställning av farmakologiskt aktiva (R)-, (S)- och (R,S)-1-(4'-alkylamido-2'-acetyl)-fe-noxi-3-isopropylamino-2-propanoler och deras syra-additions-salter med den allmänna formeln ch3 f c *= 0 R - CONH OCH2CHCH2NH - CH(CH3)2 I OH i vilken R betecknar detsamma som ovan.

3. Patenttivaatimuksen 1 kaavan IX mukaisten yhdisteiden käyttö farmakologisesti aktiivisten (R)-, (S)- ja (R,S)-1- (41-alkyyliamido-2'-asetyyli)fenoksi-3-isopropyyliamino-2-propanolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on ch3 ! c = o R - CONH OCH2CHCH2NH - CH(CH3)2 I OH jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.

4. Användning enligt patentkravet 3, känneteck-n a d därav, att acebutolol framställes.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että valmistetaan asebutololia. 1 8 73202

5. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan VII mukainen yhdiste cb3 c * o R - CONH OCH2CHCH2 - VII OH jossa R tarkoittaa samaa kuin vaatimuksessa 1 ja Rg tarkoittaa p-tolueenisulfonyylioksiryhmää, ja joka yhdiste voi olla optisesti aktiivinen, eli (R)- tai (S)-muotoa, tai rasemaat-ti, eli (RS)-muotoa, saatetaan reaktioon kaavan VIII mukaisen amiinin kanssa (CH3)2ch - nh2 VIII lämpötila-alueella 0-100 °C ja ilman apuliuottimen käyttöä reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja saatu kaavan IX mukainen yhdiste eristetään sinänsä tunnetulla tavalla, esim. pesemällä vedellä. 1. (R)-, (S)- och (R,S)-l-(4'-alkylamido)-2'-{l-[N-(isopropyl) iminojetyl}fenoxi-3-isopropylamino-2-propanoler, k ä n-netecknade därav, att deras allmänna formel är 19 73202 ch3 c « N - CH(CH3) 2 R - CONH -^Q^- OCH2CHCH2NH -CH(CH3)2 IX OH i vilken R betecknar en rak eller grenad Ci -C4 -alkylgrupp.

5. Förfarande för framställning av föreningarna enligt patentkravet lfkännetecknat därav, att en förening med formeln VII