FI73202C

FI73202C - NYA 1- (4'-ALKYLAMIDO) -2'-1- / N- (ISOPROPYL) IMINO / -ETHYL-PHENOXY-3-ALKYLAMINO-2-PROPANOLER, DERAS FRAMSTAELLNING OCH ANVAENDNING.

Info

Publication number: FI73202C
Application number: FI842553A
Authority: FI
Inventors: Lauri Allan Hietaniemi; Heikki Edvard Nupponen
Original assignee: Star Oy Ab
Priority date: 1983-06-29
Filing date: 1984-06-25
Publication date: 1987-09-10
Also published as: FI73202B; FI842553A0; FI842553A

Description

7320273202

Uudet 1 - ! 4 ' — a 1 k y y 1 i a m i d o ) - 2 ' - 1 - [ N - ( i sop r opy y li )imino]-etyy-1i -fenoksi-3-alkyyliamino-2-propanolit, niiden valmistus ja käyttö - Nya 1-(4'-alkylamido )-2 1 - { 1-[N-(isopropy1)imi no]-etyl) -fenoxi-3-alkylamino-2-propanoler , deras framställning ooh anvandningNew 1 -! 4 '- (1-Amino) -2' - 1- [N - (isopropyl) imino] -ethyl-1-phenoxy-3-alkylamino-2-propanols, their preparation and use - Nya 1 - (4'-alkylamido) -2- {1- [N- (isopropyl) imino] -ethyl) -phenoxy-3-alkylamino-2-propanoler, derivative of the present invention

Jakamalla erotettu hakemuksesta 832377.Divided separated from application 832377.

Tämä keksintö koskee uusia imino-välituotteita, erityisesti (R)-, (S)- ja (R,S)-1-(4'-alkyyliamido)-2'-{1-[N-(iso-propyyli)iminoletyyli}-fenoksi-3-isopropyyliamino-2-propano-leja, joiden yleinen kaava on ch3 C * N - CH(CH3) 2This invention relates to novel imino intermediates, in particular (R) -, (S) - and (R, S) -1- (4'-alkylamido) -2 '- {1- [N- (iso-propyl) iminolethyl} -phenoxy-3-isopropylamino-2-propanols of the general formula ch3 C * N - CH (CH3) 2

R - CONH -^0^- OCH2CHCH2NH -CH(CH3)2 IXR - CONH - O 0 ^ - OCH 2 CHCH 2 NH - CH (CH 3) 2 IX

OHOH

jossa R tarkoittaa suoraa tai haarautunutta Cx-C4~alkyyli-ryhmää, edullisesti n-propyyliryhmää.wherein R represents a straight or branched C 1 -C 4 alkyl group, preferably an n-propyl group.

Uudet kaavan IX mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia l-(4’-alkyyliamido-2'-asetyyli)fenoksi-3-isopropyyliamino-2-propanolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi joko enantiomeereina tai raseemisena seoksena, joiden yhdisteiden kaava on CH3 C e 0The novel compounds of formula IX are useful for the preparation of 1- (4'-alkylamido-2'-acetyl) phenoxy-3-isopropylamino-2-propanols and their acid addition salts either as enantiomers or as a racemic mixture of compounds of formula CH 3 C e 0

r - conh ~(^jy och2chch2nh - ch(ch3)2 Ir - conh ~ (^ jy och2chch2nh - ch (ch3) 2 I

OHOH

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.where R is as defined above.

' 73202 > Kaavojen I ja IX mukaisten yhdisteiden asymmetriakeskus sijaitsee hiiliatomissa 2.The center of asymmetry of the compounds of formulas I and IX is located on carbon atom 2.

Eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Eräs tällainen yhdiste on l-(4'-n-butyramido-2'-asetyyli)fenoksi-3-isopro-pyyliamino-2-propanoli (kaava I, R = n-propyyli), joka on arvokas kardioselektiivinen e-salpaaja ja joka tunnetaan nimellä asebutololi.Some compounds of formula I have been found to have valuable pharmacological properties. One such compound is 1- (4'-n-butyramido-2'-acetyl) phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol (Formula I, R = n-propyl), a valuable cardioselective ε-blocker which known as acebutolol.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 247 384, missä kaavan II mukainen epoksidi, *2 \ C = 0 R3 och2CB " CK2 11 R4 ~ >iH2 313 \ V \ /The preparation of compounds of formula I is described in British Patent Specification 1,247,384, in which an epoxide of formula II, * 2 \ C = 0 R3 och2CB "CK2 11 R4 ~> iH2 313 \ V \ /

OO

jossa R2 tarkoittaa alkyyliryhmää ja R3 tarkoittaa alkanoyy-liaminoryhmää, saatetaan reagoimaan edellä annetun kaavan III mukaisen amiinin kanssa, jossa R4 tarkoittaa esim. al-kyyliryhmää, inertissä liuottimessa, kuten etanolissa tai dimetyyliformamidissa 0-100°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä.wherein R 2 represents an alkyl group and R 3 represents an alkanoylamino group is reacted with an amine of formula III above, wherein R 4 represents e.g. an alkyl group, in an inert solvent such as ethanol or dimethylformamide at a temperature of 0-100 ° C to give a compound of formula I compounds.

Käytettäessä lähtöaineina kaavan II mukaista epoksidia, jossa R2 on metyyliryhmä ja R3 on n-butyramidoryhmä sekä kaavan III mukaista amiinia, jossa R4 on isopropyyliryhmä, on saatu kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on n-propyyliryh-mä ja Ry on isopropyyliryhmä, eli asebutololia, ainoastaan 15%:n saannolla (vrt. era. patenttijulkaisu, esimerkki 4).Using an epoxide of formula II in which R2 is a methyl group and R3 is an n-butyramido group and an amine of formula III in which R4 is an isopropyl group, a compound of formula I in which R is an n-propyl group and Ry is an isopropyl group, i.e. acebutolol, is obtained , with only a yield of 15% (cf. era. patent publication, example 4).

Amerikkalaisessa patenttijulkaisussa 3 875 149 on kuvattu kaavaa I vastaavien, kaavan IV mukaisten oksiimien "3 73202 *2 c - nor5U.S. Pat. No. 3,875,149 describes the formation of oximes of the formula IV corresponding to the formula IV "3 73202 * 2 c - nor5

K3 "\(3/ OCH2CHC*I2NH “ R1 IVK3 "\ (3 / OCH2CHC * I2NH" R1 IV

V-V 1 OHV-V 1 OH

jossa tarkoittaa esim. vetyä tai 1-4 C-atcmia sisältävää alkyyliä, ja R2 ja R3 tarkoittavat esim. samaa kuin edellä ja R5 tarkoittaa esim. vetyä tai alkyyliryhmää - valmistusta lähtien kaavan II mukaisista epoksideista, joissa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio on suoritettu kahdessa vaiheessa siten, että kaavan II mukainen epoksidi on ensin saatettu reaktioon kaavan V mukaisen hydroksyyliamiinin kanssa,wherein e.g. represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 and R 3 mean e.g. the same as above and R 5 represents e.g. hydrogen or an alkyl group - starting from the preparation of epoxides of formula II wherein R 2 and R 3 have the same meaning as above. The reaction is carried out in two steps, the epoxide of formula II being first reacted with a hydroxylamine of formula V,

r5ONH2 Vr5ONH2 V

jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että näin saatu kaavan VI mukainen oksiimi-epoksidi, *2 c « nor5wherein R5 is as defined above, and that the oxime epoxide of formula VI thus obtained, * 2 c «nor5

*3 <0> och2ch - cb2 VI* 3 <0> och2ch - cb2 VI

w \ / o jossa R2# R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, on muutettu kaavan IV mukaiseksi oksiimiksi saattamalla reaktioon kaavan III mukaisen amiinin kanssa inertissä liuottimessa. Mainituissa patenttijulkaisuissa kaavan I ja IV mukaiset aineet on valmistettu ainoastaan raseemisina seoksina.wherein R 2, R 3 and R 5 are as defined above, have been converted to the oxime of formula IV by reaction with an amine of formula III in an inert solvent. In said patents, the substances of the formulas I and IV are prepared only as racemic mixtures.

Tämän keksinnön mukaan voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste 4 73202 CB3 c * o R - CONB -^Q^- OCB2CHCB2 - H V11According to the present invention, compounds of formula I can be prepared by reacting a compound of formula VII 4 73202 CB3 c * o R - CONB - ^ Q ^ - OCB2CHCB2 - H V11

OHOH

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rg tarkoittaa p-to-lueenisulfonyylioksiryhmää ja joka voi olla optisesti aktiivinen, eli (R)- tai (S)-muotoa, tai rasemaatti, eli (RS)-muotoa reaktioon kaavan VIII mukaisen amiinin kanssa,wherein R is as defined above and Rg is p-toluenesulfonyloxy and which may be optically active, i.e. the (R) or (S) form, or the racemate, i.e. the (RS) form, for reaction with an amine of formula VIII,

(CH3)2 - nh2 VIII(CH3) 2 - nh2 VIII

jolloin välituotteina saadaan edellä mainitun kaavan IX mukaiset uudet yhdisteet. Kaavan VII mukaisen tosylaatin valmistus kaavaa VII vastaavasta yhdisteestä, jossa Rg on hyd-roksi, suoritetaan edullisesti kylmässä pyridiiniliuoksessa lämpötila-alueella 0-l5°C.whereby intermediates give the novel compounds of the above-mentioned formula IX. The preparation of a tosylate of formula VII from a compound of formula VII in which Rg is hydroxy is preferably carried out in a cold pyridine solution at a temperature in the range of 0 to 15 ° C.

Yllättäen on nyt havaittu, että saatettaessa kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rg tarkoittaa para-tolueenisulfonyylioksiryhmää, reaktioon kaavan VIII mukaisen amiinin kanssa lämpötila-alueella 0-100°C ilman apuliuotinta tapahtuu, paitsi odotettu em. ryhmän Rg korvautuminen amiinilla, myös yllättävä reaktio, jossa kaavan VII mukaisen yhdisteen 2'-asetyyliryhmässä oleva karbo-nyyliryhmä reagoi läsnäolevan amiinin kanssa, muodostaen kaavan IX mukaisen yllättävän pysyvän imiinin, ns. Schiffin emäksen, jossa R tarkoittavat samaa kuin edellä.Surprisingly, it has now been found that when a compound of formula VII in which R is as defined above and Rg is a para-toluenesulfonyloxy group is reacted with an amine of formula VIII at a temperature in the range 0-100 ° C without a co-solvent, except for the expected replacement of the above group Rg with an amine, also a surprising reaction in which the carbonyl group in the 2'-acetyl group of the compound of formula VII reacts with the amine present to form a surprisingly stable imine of formula IX, the so-called Schiff's base, where R has the same meaning as above.

Kaavan IX mukaiset imiinit ovat pysyviä ja ne saadaan erittäin hyvällä saannolla. Tämä saavutetaan suorittamalla 73202 reaktio amiinin kanssa yhdessä vaiheessa erityisissä reaktio-olosuhteissa, nimittäin ilman lisäliuottimen käyttöä, ja saatu tuote voidaan helposti eristää pysyvässä muodossa ja sitten hydrolysoida halutuksi lopputuotteeksi. Keksinnön avulla voidaan spesifisesti valmista halutun stereokemialli-sen konfiguraation omaavaa lopputuotetta, mikä alan ammattimiehen näkökulmasta on huomattava etu.The imines of formula IX are stable and are obtained in very good yields. This is achieved by reacting 73202 with the amine in one step under specific reaction conditions, namely without the use of an additional solvent, and the product obtained can be easily isolated in stable form and then hydrolyzed to the desired final product. By means of the invention, a final product having the desired stereochemical configuration can be specifically prepared, which is a considerable advantage from the point of view of a person skilled in the art.

Se, että reaktio tapahtuu molekyylin kahdessa kohdassa ja johtaa imiinin muodostumiseen, on yllättävää ottaen huomioon, että on alalla tunnettua, että ketoni muodostaa amiinin kanssa tasapainosysteemin seuraavan kaavion mukaisesti:The fact that the reaction takes place at two points in the molecule and leads to the formation of an imine is surprising, given that it is known in the art that a ketone forms an equilibrium system with an amine according to the following scheme:

RlR2C=0 + H2NR ^-----------^ R]R2C=NR + H20 imi iniR1R2C = O + H2NR3 ----------- ^ R] R2C = NR + H2O imine

Tavallisesti on tasapaino siirtynyt selvästi vasemmalle ja veden lisääminen hydrolysoi täydellisesti muodostuneen imiinin. Keksinnön mukaisesti on kuitenkin onnistuttu siirtämään tasapaino selvästi oikealle ja valmistamaan imiiniä, joka imiini on helposti eristettävissä haihduttamalla amiini-vesi-seos (esimerkeissä isopropyyliamiini) kuiviin, ilman että muodostunut vesi hydrolysoi imiinin, ei edes senkään jälkeen kun isopropyylamiini vettä haihtuvampana yhdisteenä on ensin haihtunut reaktioseoksesta pois ja siten kasvattanut veden pitoisuutta. Veden lisääminen pesuvaiheessa ei myöskään oleellisesti hydrolysoi stabiilia imiiniä.Usually the equilibrium is clearly shifted to the left and the addition of water completely hydrolyzes the imine formed. However, according to the invention, it has been possible to shift the equilibrium clearly to the right and to prepare an imine which can be easily isolated by evaporating the amine-water mixture (in example isopropylamine) to dryness without hydrolysing the imine, even after isopropylamine as a more volatile compound has first evaporated. away and thus increased the water content. The addition of water in the washing step also does not substantially hydrolyze the stable imine.

Että näin tapahtuu on erittäin yllättävää sekä ES-julkai-suun 485 625 että GB-julkaisuun 1 231 783 nähden. Näiden patenttien yleisissä selitysosissa ei nimittäin ole minkäänlaista osviittaa siitä, että amiini voisi reagoida samanaikaisesti sekä ketoniryhmän että sivuketjun kanssa, vaan näissä julkaisuissa on ehdotettu amiinin reaktiota kulloinkin vain jommankumman ryhmän kanssa. Myöskään liuottimen vaikutusta reaktiomekanismiin ei näissä julkaisuissa ole tiedostettu.That this happens is very surprising in relation to both ES publication 485 625 and GB publication 1 231 783. In the general explanatory notes to these patents, there is no indication that the amine could react simultaneously with both the ketone group and the side chain, but these publications have suggested the reaction of the amine with only one of the groups in each case. The effect of the solvent on the reaction mechanism is also not recognized in these publications.

Liuottimen roolia voitaneen selittää seuraavalla tavalla. Jos reaktio primäärisen amiinin kansa tapahtuu lisäliuottimen (esim. etanolin) läsnäollessa, edellä kuvattu tasapaino- 6 73202 tila siirtyy voimakkaasti vasemmalle. Kun reaktioseosta haihdutetaan kuiviin reaktion jälkeen, tasapainotila siirtyy yhä vasemmalle lisäliuottimen toimiessa tavallaan katalysaattorina sen muodostaessa hydrolyysissä välttämättömän protoni-luovuttaja-protonivastaanottaja-systeemin, tasapainon siirtyessä vasemmalle sitä mukaa kun amiinia tislautuu pois.The role of the solvent could be explained as follows. If the reaction with the primary amine takes place in the presence of an additional solvent (e.g. ethanol), the equilibrium state described above shifts strongly to the left. When the reaction mixture is evaporated to dryness after the reaction, the equilibrium still shifts to the left, with the co-solvent acting as a catalyst to form the proton-donor-proton-acceptor system necessary for hydrolysis, with the equilibrium shifting to the left as the amine distills off.

Kaavan IX mukaiset imiinit - joiden sekä rasemaatit että optiset enantiomeerit ovat uusia yhdisteitä - voidaan helposti hydrolysoida kaavan I mukaisen rakenteen omaaviksi yhdisteiksi liuottamalla inerttiin liuottimeen kuten alempiin alkoholeihin esim. metanoliin, etanoliin tai isopropanoliin tai alempiin ketoneihin kuten esim. asetoniin tai metyyli-etyyliketoniin tai dimetyyliformamidiin tai liuotinseokseen kuten esim. alkoholi-vesi-seokseen sekä säätämällä liuoksen pH arvoon noin 6-7 hapolla, kuten esim. vahvalla mineraali-hapolla esim. suolahapolla tai rikkihapolla, jolloin saadaan kaavan I mukaisen amiinin happoadditiosuola. Vastaava emäs voidaan haluttaessa vapauttaa suolasta tunnetulla tavalla liuottamalla suola inerttiin liuottimeen, kuten esim. veteen sekä säätämällä liuoksen pH arvoon noin 9 sopivalla emäksellä kuten esim. alkalikarbonaatilla tai -hydroksidilla, jonka jälkeen vapautunut emäs otetaan talteen suodattamalla tai uuttamalla inerttiin, orgaaniseen liuottimeen, kuten esim. kloroformiin tai eetteriin, sekä haihduttamalla liuotin.Imines of formula IX - both racemates and optical enantiomers of which are novel compounds - can be readily hydrolysed to compounds of formula I by dissolving in an inert solvent such as lower alcohols e.g. methanol, ethanol or isopropanol or lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone or a solvent mixture such as an alcohol-water mixture and adjusting the pH of the solution to about 6-7 with an acid such as a strong mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to give the acid addition salt of the amine of formula I. If desired, the corresponding base can be liberated from the salt in a known manner by dissolving the salt in an inert solvent such as water and adjusting the pH of the solution to about 9 with a suitable base such as alkali carbonate or hydroxide, followed by filtration or extraction in an inert organic solvent such as e.g. to chloroform or ether, and by evaporation of the solvent.

Kaavan IX mukaisten uusien välituotteiden valmistuksessa käytettävät, kaavaa VII vastaavat diolit (Rg = hydroksyyli) voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen. Eräs tapa on saattaa kaavan X mukainen 5-alkyyli-amido-2-hydroksiasetofenoni, 7 73202 CBj c * oThe diols (Rg = hydroxyl) used in the preparation of the novel intermediates of formula IX can be prepared using methods known from the literature. One way is to carry 5-alkylamido-2-hydroxyacetophenone of formula X, 7 73202 CBj c * o

R - CONBR - CONB

OH XOH X

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja joka voidaan valmistaa artikkelissa Julia & ai., Bull. Soc. Chim. Fr., 1952 kuvatulla menetelmällä - tai edullisemmin tämän alkalimetalli-suola, reaktioon (R,S)-, (R)- tai (S)-muotoa olevan, kaavan XI mukaisen 3-halo-l,2-propaanidiolin kanssa,wherein R is as defined above and which can be prepared in Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1952 - or more preferably an alkali metal salt thereof, for reaction with a 3-halo-1,2-propanediol of formula XI in the (R, S), (R) or (S) form,

OH OHOH OH

I 1I 1

Hai - CB2CB - CH2 XIHai - CB2CB - CH2 XI

jossa Hai tarkoittaa klooria tai bromia, aikalisissä olosuhteissa, lämpötila-alueella 20-100°C ja inertin liuottimen, kuten metanolin, etanolin, isopropanolin, dimetyyliformami-din, metyleenikloridin tms. läsnäollssa, sekä eristää tuote haihduttamalla neutraloitu reaktioseos. Kaavan XI mukaiset, (R,S)-muotoa olevat 3-halo-l,2-propaanidiolit ovat kaupallisia aineita, kun taas (R)— tai (S)-isomeerit voidaan valmistaa esim. artikkelissa Jones., Chem. Ind. _L5: 533 , (1978) kuvatulla tavalla.wherein Hal represents chlorine or bromine, under temporal conditions, at a temperature in the range of 20 to 100 ° C and in the presence of an inert solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide, methylene chloride and the like, and isolating the product by evaporation of the neutralized reaction mixture. The (R, S) -form 3-halo-1,2-propanediols of formula XI are commercially available, while the (R) or (S) isomers can be prepared, e.g., in Jones., Chem. Ind. _L5: 533, (1978).

Toisessa menetelmässä valmistaa kaavan VII mukaisia dio-leja käytetään välituotteina kaavan XII mukaista glyseroli-asetonidia, 73202 e κΒ - ch2ch - ch2 I 1In another process for the preparation of diols of formula VII, glycerol acetonide of formula XII is used as an intermediate, 73202 e κΒ - ch2ch - ch2 I 1

o O XIIo O XII

\ / c /\ b3c cb3 jossa Rs tarkoittaa hydroksyyliryhmää ja joka voi olla (R)-, (S)- tai (R,S)-muotoa ja joka voidaan valmistaa vastaavaa muotoa olevasta, kaupallisesti saatavasta seriinistä artikkelissa Lok et ai., Chemistry and Physics of Lipids 16:115 (1979) kuvatulla tavalla. Kaavan XII mukaisesta glyseroli-asetonidista päästään kaavan VII mukaiseen dioliin korvaamalla ensin ryhmä Rg jollakin helposti korvattavalla ryhmällä kuten kloorilla, bromilla, mesyylioksi-, bentseenisulfo-nyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksi-ryhmällä sekä saattamalla näin saatu yhdiste reaktioon kaavan X mukaisen fenolin tai edullisemmin tämän alkalimetallisuolan kanssa iner-tissä liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, etanolissa tai isopropanolissa lämpötila-alueella 20-140°C.\ / c / \ b3c cb3 wherein R 5 represents a hydroxyl group and which may be in the (R), (S) or (R, S) form and which may be prepared from a commercially available serine of the corresponding form in Lok et al., Chemistry and Physics of Lipids 16: 115 (1979). The glycerol acetonide of formula XII is converted to the diol of formula VII by first replacing the group Rg with an easily displaceable group such as chlorine, bromine, mesyloxy, benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy and reacting the compound so obtained with a phenol of formula X or more preferably with an alkali metal salt in an inert solvent such as dimethylformamide, ethanol or isopropanol at a temperature in the range of 20-140 ° C.

Näin saatu kaavan XIII mukainen asetonidi cb3 c - o R - CONH -\0/ ~ ^2 XI11 O o \ / c /\ E3c ch3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan helposti hyd- 9 73202 rolysoida kaavaa VII vastaavaksi, (R)-, (S)- tai (R,S)-muo-toa olevaksi dioliksi, jossa Rg tarkoittaa hydroksyyliryh-mää, käsittelemällä happoliuoksessa lämpötila-alueella 20-100°C. Tarkoitukseen sopivia happoja ovat esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, muurahaishappo ja etik-kahappo sekä näiden vesiliuokset ja apuliuottimena voidaan haluttaessa myös käyttää inerttiä orgaanista liuotinta.The acetonide cb3 c - o R - CONH - \ 0 / ~ ^ 2 XI11 O o \ / c / \ E3c ch3 thus obtained, wherein R has the same meaning as above, can be easily hydrolyzed according to formula VII, (R ), (S) - or (R, S) -methyl, wherein Rg represents a hydroxyl group, by treatment in an acid solution at a temperature in the range of 20-100 ° C. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid and acetic acid, and aqueous solutions thereof, and an inert organic solvent can also be used as a co-solvent, if desired.

Edellä kuvatun menetelmän avulla voidaan kaavan IX mukaisten, uusien imiinien kautta valmistaa edullisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä kuten esimerkiksi asebutololia sekä rasemaattina että enantioselektiivisesti (R)- tai (S)-enan-tiomeerinä, kun taas esim. brittiläisen patenttijulkaisun 1,247,384 mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa vain ra-semaattia.The process described above can advantageously be used to prepare compounds of the formula I, such as acebutolol, both as a racemate and enantioselectively as the (R) - or (S) -enantiomer, via the novel imines of the formula IX, while the process according to e.g. 1,247,384 ra-racemate.

Kaikki tarvittavat lähtöaineet ovat kaupallisesti saatavia, hinnaltaan edullisia. Kaikki väli- ja lopputuotteet ovat helposti eristettävissä reaktioseoksistaan ja saadaan jo raakatuotteina varsin puhtaassa muodossa sekä ovat tarvittaessa edelleen helposti puhdistettavissa. Käytettäessä optisia enantiomeerejä minkäänlaista rasemoitumista ei ole havaittu tapahtuvan tämän keksinnön piiriin kuuluvien reak-tiovälineiden yhteydessä. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikkien keksinnön kannalta keskeisten yhdisteiden rakenteet on valmistettu H^-NMR-, IR- ja massaspektrien avulla. Sulamispisteet on korjattu.All the necessary starting materials are commercially available, inexpensive. All intermediates and final products are easily isolated from their reaction mixtures and are already obtained as crude products in a fairly pure form and can still be easily purified if necessary. When using optical enantiomers, no racemization has been observed with the reaction means within the scope of this invention. The following examples illustrate the invention. The structures of all the essential compounds of the invention have been prepared by 1 H-NMR, IR and mass spectra. Melting points have been corrected.

10 E s imerkk il. _ 73202 (S)-1-(^l-Bmyramido-2'-a&etyy1 i) f enoks i-3~ i sopropyy! iamino-2-propanol1.10 E s imerkk il. 73202 (S) -1- (N-B-pyramido-2'-ethyl) phenoxy-3-ipropyl ylamino-2-propanol1.

(Kaava I; R * n-propyyli) (= (S)-Asebutololi) a. 5~Butyramido-2-hydroksiasetofenonin nat riumsuola / / 66.E» g (0.30 moolia) 5-Butyramido-2-hydroksiasetofenonia liuotetaan 460 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään vähitellen, huoneenlämpötilassa 24.3 9 47 sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja pestään tetrahydro-furaanilla sekä kuivataan. Saanto on 70.8 g (= 97 % teoreett.) keltaista, kiteistä 5~butyramido-2-hydroksiasetofenonin natriumsuolaa.(Formula I; R * n-propyl) (= (S) -Acebutolol) a. Sodium salt of 5-Butyramido-2-hydroxyacetophenone / / 66.E »g (0.30 mol) 5-Butyramido-2-hydroxyacetophenone is dissolved in 460 ml to tetrahydrofuran and gradually added to the solution at room temperature 24.3947 of aqueous sodium hydroxide solution. The precipitate formed is filtered off and washed with tetrahydrofuran and dried. The yield is 70.8 g (= 97% of theory) of the yellow, crystalline sodium salt of 5-butyramido-2-hydroxyacetophenone.

b. (S)-1-(4* -Buty rami do-2 1-asetyy1 i ) f enoks i -2,3~propaan i d iol i nb. (S) -1- (4 * -Butyramido-2 1-acetyl) phenoxy -2,3-propanediol

iLSrflsetpnidLiLSrflsetpnidL

(Kaava XIII; R * n-propyyli) 49.9 g (0.205 moolia) 5~Butyramido-2-hydroksiasetofenonin natriumsuolaa ja 54.4 g (0.19 moolia) (S)-3-p-tolueenisulfonyylioksi-1,2-propaani-diol i-1 ,2-asetonidia (Kaava XII; Rg = p-toi ueen i sul fonyy 1 ioks i) liuotetaan sekoittaen 250 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitetaan 7 h 100°C :ssa. Noin puolet dimetyy1iformamidista haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännökseen lisätään 600 ml vettä sekä sekoitetaan 1 h jäähdyttäen (< 10°C:ssa). Sakka suodatetaan ja pestään vedellä sekä kuivataan. Saanto on 51 · 0 g (=80¾ teoreett.) (S)-l-(4‘-buty rami do-2 ' -asetyyl i) f enoks i -2 ,3~propaanidiol in 2 ,3~asetonidia.(Formula XIII; R * n-propyl) 49.9 g (0.205 moles) of the sodium salt of 5-butyramido-2-hydroxyacetophenone and 54.4 g (0.19 moles) of (S) -3-p-toluenesulfonyloxy-1,2-propanediol 1,2-Acetonide (Formula XII; Rg = p-toluene i sulfonyl) is dissolved in 250 ml of dimethylformamide with stirring and stirred at 100 ° C for 7 h. About half of the dimethylformamide is evaporated off in vacuo and 600 ml of water are added to the residue and stirred for 1 h under cooling (<10 ° C). The precipitate is filtered off and washed with water and dried. The yield is 51 · 0 g (= 80¾ of theory) of (S) -1- (4'-butyramido-2'-acetyl) phenoxy-2,3-propanediol in 2,3-acetonide.

NMR (CDC13) ; «1.0 (t, 3H, J = 7 Hz), *1.45 (s, 3H) , 61-50 (s, 3H) , 6 2.60 (s, 3H) , 6 6.7 - 8.2 (m, 3H) 11 73202 c . (S)-1- (V-bmyramido-P'-asc'tyyl i) f enoks i -? ,3- propaan id iol i (Kaava VII; R * n-propyyli, R^ «= hydroksyyli) 5Ο.39 (0.15 moolia) (S)-l-(4'-Butyramido-2'-asetyyli)fenoksi-2,3-propaanidiol in 2,3-asetonidia sekoitetaan 500 mltssa 80 fc:ista etikkahappoa 2,5 h noin 7D°C:ssa, jonka jälkeen seos väkevöidään noin 80 ml: aan sekä lisätään 400 ml eetteriä ja sekoitetaan 10 min. Sakka erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä sekä kuivataan.NMR (CDCl 3); «1.0 (t, 3H, J = 7 Hz), * 1.45 (s, 3H), 61-50 (s, 3H), δ 2.60 (s, 3H), δ 6.7 - 8.2 (m, 3H) 11 73202 c . (S) -1- (N-bmyramido-β'-acetyl) phenoxy? , 3-propanediol (Formula VII; R * n-propyl, R * n = hydroxyl) 5Ο.39 (0.15 moles) (S) -1- (4'-Butyramido-2'-acetyl) phenoxy-2 The 2,3-acetonide of 3-propanediol is stirred in 500 ml of 80 fc acetic acid for 2.5 h at about 7 DEG C., after which the mixture is concentrated to about 80 ml and 400 ml of ether are added and stirred for 10 min. The precipitate is filtered off and washed with ether and dried.

Saanto on 32.8 g {* 74 % teoreett.) (S)>1-(4'-butyramido-2'-asetyy 1 i) / fenoksi-2,3"propaanidiolia.The yield is 32.8 g of {* 74% of theory) of (S)> 1- (4'-butyramido-2'-acetyl) -phenoxy-2,3 "propanediol.

NMR((CD3)2S0); «1.0 (t, 3H, J - 7 Hz), «2.65 (s, 3H), «7.0 - 8.0 (m, 3H) d. (R)-1-(4'-Butyramido-2'-asetyyl i)fenoksi-3-p-tolueenisulfonyyl i-oks i-2-propanoli (Kaava VII; R = n-propyyli, = p-tolueenisulfonyylioksi) 26.3 g (Ο.Ο89 moolia) uudel leenkiteytettyä (S)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyli)fenoksi-2'3_propaanidiolia liuotetaan 275 ml:aan pyri-diiniä ja liuokseen tiputetaan vähitellen noin 3 h=n kuluessa 17.0 g (Ο.Ο89 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia 190 ml:ssa metyleeni-kloridia sekoittaen ja jäähdyttäen -10°C:ssa. Lisäyksen jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan n. 16 h:n kuluessa, samalla sekoittaen. Reaktioseoksesta tislataan pyridiini pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan metyleeniklorid ia. Liuos pestään 100 mlrlla 1 N suolahappoa ja 40 ml:lla 1 M natriumkarbonaatti1iuosta sekä kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 29.2 g (= 73 % teoreett.) (R)-l-(4 '-butyramido-2 1 -asetyyl i) fenoksi-3-p-tolueen ? sul fonyy 1 ioks i - 2-propanolia. Sp. 108—110°C (tolueeni-isopropanoli). ] CK = +19-9° (metanoli) NMR (CDClj); «i.o (t,.3H, J « 7 Hz), «2.4 (s, 3H), b 2.45 (s, 3H), «6.6 - 8.0 (m, 7H) IR (KBr); 3400, 3320, 1680, 1645, 1550, 1500. 117.0 12 73202 e. (S)- 1 -(k 1-Butyramido)-? ^1-(N-(isopropyyli)imino)etyyl f enoks i - 3~ i sopropyy 1 i arr.i no-2-propanol i (Kaava IX; R * n-propyyli ) 25.2 g (0.056 moolia) (R)-1-(4'-Butyramido-2'-asetyyli)fenoksi-3" p-tolueenisulfonyyl»oksi-2-propanolia ja 125 *1 isopropyyl iami inia sekoitetaan 16 h huoneenlämpötilassa ja ylimääräinen 1sopropyyl·~ amiini haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan metyleenikloridia ja liuos pestään 2 x 10p ml :11a vettä sekä kuiva-NMR ((CD3) 2S0); «1.0 (t, 3H, J = 7 Hz),« 2.65 (s, 3H), «7.0 - 8.0 (m, 3H) d. (R) -1- (4'-Butyramido-2'-acetyl) phenoxy-3-p-toluenesulfonyl-oxy-2-propanol (Formula VII; R = n-propyl, = p-toluenesulfonyloxy) 26.3 g (Ο.Ο89 moles) of recrystallized (S) -1- (4'-butyramido-2'-acetyl) phenoxy-2'3-propanediol is dissolved in 275 ml of pyridine and gradually added dropwise to the solution in about 3 h = 17.0 g (Ο.Ο89 moles) of p-toluenesulfonyl chloride in 190 ml of methylene chloride with stirring and cooling at -10 ° C. After the addition, the mixture is allowed to warm to room temperature over about 16 h while stirring. The pyridine is distilled off from the reaction mixture in vacuo and the residue is dissolved in 500 ml of methylene chloride. The solution is washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid and 40 ml of 1M sodium carbonate solution and dried over magnesium sulphate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo to give 29.2 g (= 73% of theory) of (R) -1- (4'-butyramido-21-acetyl) phenoxy-3-p-toluene? sul fonyy 1 ioks i - 2-propanol. Sp. 108-110 ° C (toluene-isopropanol). 1 H = + 19-9 ° (methanol) NMR (CDCl 3); «I.o (t, .3H, J« 7 Hz), «2.4 (s, 3H), b 2.45 (s, 3H),« 6.6 - 8.0 (m, 7H) IR (KBr); 3400, 3320, 1680, 1645, 1550, 1500. 117.0 12 73202 e. (S) -1 - (k 1-Butyramido) -? 1- (N- (isopropyl) imino) ethylphenoxy-3-ipropylamino-2-propanol (Formula IX; R * n-propyl) 25.2 g (0.056 mol) (R) -1- (4'-Butyramido-2'-acetyl) phenoxy-3 "p-toluenesulfonyl-oxy-2-propanol and 125 * 1 isopropylamine are stirred for 16 h at room temperature and the excess 1-isopropyl · amine is evaporated off in vacuo. The residue is dissolved 300 ml of methylene chloride and the solution is washed with 2 x 10 ml of water and dried

JJ

taan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 19.0 g (« 90 teoreett.) (S)-l-(V-butyram» do) -2' - ]^1 - (N- (i sopropyyl i) imi nojetyylj f enoks i -3-1 sopropyyl i -amino-2-propanolia.magnesium sulphate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo to give 19.0 g of (90%) (S) -1- (N-butyramido) -2 '- [1- (N- (isopropyl) imino] ethylphenoxy). 3-1 Sopropylamino-2-propanol.

NHR (C0C13); 5^0.7 - 1.3 (m. 9H),S*2.2 (s , 3H), ζ 6.5 - 8.5 (m, 3H).NHR (COCl 3); Δ 0.7 - 1.3 (m, 9H), S * 2.2 (s, 3H), ζ 6.5 - 8.5 (m, 3H).

IR (KBr); l680, 1650, 1610 (C - N). 1550> 1500p linQ> ]21|) MS; (El) M + 1 = 378.IR (KBr); 1680, 1650, 1610 (C - N). 1550> 1500p linQ>] 21 | MS; (EI) M + 1 = 378.

13 73202 f. (S)-I-(V-Butyrami do-2 1 - asetyy1 i)f enoksi -3- i sopropyy 1 i ami no- 2-propanoli hydrokloridi (Kaava I; R “ n-propyyli) (= (S) -Asebutololi hydrokloridi) 11.3 g (0.03 moolia) (S)-1-(V-Butyramido)“2'-£ 1-(N-isopropyyl I) imino-etyyl ij fenoksi-3"isopropyy 1 iamino-2-propanol i-raakatuotetta liuotetaan 120 ml:aan metanoi ia. Liuokseen lisätään 30 ml vettä ja liuoksen pH säädetään arvoon 6.5 ~ 6.8 väkevällä suolahapolla.13 73202 f. (S) -I- (N-Butyramido-2 1-acetyl) phenoxy-3-ipropylamino-2-propanol hydrochloride (Formula I; R "n-propyl) (= (S) -Acebutolol hydrochloride) 11.3 g (0.03 moles) of (S) -1- (N-Butyramido) “2'- [1- (N-isopropyl) iminoethyl] phenoxy-3" isopropylamino-2 The crude propanol i is dissolved in 120 ml of methanol, 30 ml of water are added to the solution and the pH of the solution is adjusted to 6.5 ~ 6.8 with concentrated hydrochloric acid.

Liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään asetonin ja etanolin seoksesta (1:1, tl).), jolloin saadaan 10.3 g (*= 92 % teoreett.) väritöntä, puhdasta (S)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyli) fenoksi-3*isopropyyliamino-2-propanoli hydrokloridia. Sp. 133~135°C l°0 o - -,2 .9° (metanoli). Nestekromatografisesti määritetty optinen puhtaus (vrt. Silber t ai., J. Pharm. Exp. Ther. 215(3):643 (1980)) on yli 98 %.The solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of acetone and ethanol (1: 1, tsp) to give 10.3 g (* = 92% of theory) of colorless, pure (S) -1- (4'-butyramido-2 ' -acetyl) phenoxy-3 * isopropylamino-2-propanol hydrochloride. Sp. 133 DEG-135 DEG C. 1 DEG - 2.9 DEG (methanol). The optical purity determined by liquid chromatography (cf. Silber et al., J. Pharm. Exp. Ther. 215 (3): 643 (1980)) is greater than 98%.

NMR (D20);S 1.0 (t, 3H, J = 7 Hz), ί 1.50 (d, 6H, J « 7Hz), S 1.7 (m, 2H, J - 7Hz),f 2.3 (q, 2H, J * 7 Hz), ζ 2.65 (s, 3H),S6.8 7.8 (m, 3H).NMR (D 2 O), δ 1.0 (t, 3H, J = 7 Hz), δ 1.50 (d, 6H, J = 7Hz), δ 1.7 (m, 2H, J = 7Hz), δ 2.3 (q, 2H, J * 7 Hz), δ 2.65 (s, 3H), S6.8 7.8 (m, 3H).

IR (K8r); 3300, 1680, 1650, 1530, 1500, 1400, 1300, 1270, 1240, 1210, 1150, 1100, 1050, 1025, 810.IR (K8r); 3300, 1680, 1650, 1530, 1500, 1400, 1300, 1270, 1240, 1210, 1150, 1100, 1050, 1025, 810.

(S)-Asebutololi-emäs voidaan vapauttaa hydroklor idistä tai muunlaisesta happoadditiosuolastaan liuottamalla tämä veteen sekä säätämällä liuoksen pH noin 9:aän 10 11a natr i umkarbonaatt i 1 iuoksel la, jonka jälkeen emäs uutetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen kuten esim. metyleenikloridίin. Uute pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan puhdasta (S)-asebutololi -emästä.The (S) -Acebutolol base can be liberated from the hydrochloride or other acid addition salt by dissolving it in water and adjusting the pH of the solution to about 9 with a solution of sodium carbonate, followed by extraction of the base with a suitable organic solvent such as methylene chloride. The extract is washed with water and dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from toluene to give the pure (S) -acebutolol base.

IR (KBr); 3340, 1690, 1650, 1540, 1495, 1295, 1230, 1215.IR (KBr); 3340, 1690, 1650, 1540, 1495, 1295, 1230, 1215.

14 7 320214 7 3202

Esimerkki 2.Example 2.

< (R)-1-(4*-Butyramido-2*-asetyyli)fenoksi~3~isopropyyl iamino- 2-propanoli hydrokloridi.<(R) -1- (4 * -Butyramido-2 * -acetyl) phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol hydrochloride.

(Kaava I; R n-propyyll) (* (R)-Asebutololi hydrokloridi) /(Formula I; R n-propyl) (* (R) -Acebutolol hydrochloride) /

Asebutololin (R)-enantlomeeri valmistetaan esimerkissä 1 mainitulla tavalla käyttäen lähtöaineena (S)-3*P“tolueenisulfonyylioksi-1,2-propaanidioli-1,2-asetonidin tilalla vastaavaa (R)-muotoa olevaa asetonidia, jolloin saadaan (R)-asebutololi hydrokloridia, jonka NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset vastaavien, (S)-muotoa olevan aineen spektrien kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta f) jajoj^» +12.6° (metanoli). (R)-asebutololi hydrokloridi voidaan muuttaa vastaavaksi emäkseksi esimerkin 1 kohdassa f mainitulla tavalla.The (R) -enantiomer of asbutbutol is prepared as described in Example 1 using acetonide in the corresponding (R) form instead of (S) -3 * P-toluenesulfonyloxy-1,2-propanediol-1,2-acetonide as the starting material to give (R) - acebutolol hydrochloride having NMR and IR spectra identical to those of the corresponding (S) -form substance (cf. Example 1, point f) and m.p. + 12.6 ° (methanol). (R) -Aceebutolol hydrochloride can be converted to the corresponding base as mentioned in Example 1 (f).

4 r. ..., 15 732024 r. ..., 15 73202

Esimerkki 3.Example 3.

(R,S)-1 - (¾ '-Buty rami do-2' -ase tyyl i)fenoksi-3-isopropyy1 iamino-2-propanolI.(R, S) -1- (¾'-Butyramido-2'-acetyl) phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol.

(Kaava '|; R * n-propyyli) (* (R,S)-Asebutololi) a. (R>S)-1-(i<>~Butyramido-2>-asetyy11) f enoksi-2,3~propaanid iol i (Kaava VII ; R « n-propyyl i , R^ = hydroksyyli)(Formula '*; R * n-propyl) (* (R, S) -Acebutolol) a. (R> S) -1- (i <> ~ Butyramido-2> -acetyl) phenoxy-2,3- propanediol (Formula VII; R 2 -n-propyl, R 2 = hydroxyl)

Liuosta, joka sisältää 15.1 g (0.062 moolia) esimerkin 1 kohdassa a valmistettua 5“butyramido-2-hydroksiasetofenonin natriumsuolaa, 13-7 g (0.12¾ moolia) (R,S)-3_kloori-1,2-propaanidiolia (kaava XI; hai = kloori) ja 6.0 g 85 %: sta kai iumhydroksidia 75 mlrssa metanolia, keitetään palauttaen 8 h sekä jäähdytetään ja neutraloidaan väkevällä suolahapolla. Metanoli haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännökseen lisätään 200 ml etyyliasetaattia sekä keitetään palautten 15 min.A solution of 15.1 g (0.062 mol) of the sodium salt of 5'-butyramido-2-hydroxyacetophenone prepared in Example 1 (a), 13-7 g (0.12¾ mol) of (R, S) -3-chloro-1,2-propanediol (formula XI; shark = chlorine) and 6.0 g of 85% potassium hydroxide in 75 ml of methanol, refluxed for 8 h and cooled and neutralized with concentrated hydrochloric acid. The methanol is evaporated off in vacuo and 200 ml of ethyl acetate are added to the residue and the mixture is refluxed for 15 minutes.

Seos suodatetaan kuumana ja suodoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpö-tilaan sekä lisätään hitaasti 40 ml n-heksaania, jolloin tuote vähitellen saostuu. Sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Saanto on 11.0 g (= 60 % teoreett.) (R,S)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyl i) fenoksi-2,3"propaanidiol ia. Sp. 137“139°C (tolueeni-isopropanol»). Tuotteen NMR-spektri on identtinen vastaavan, (S)-muotoa olevan aineen spektrin kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta c).The mixture is filtered hot and the filtrate is allowed to cool to room temperature and 40 ml of n-hexane are slowly added, whereupon the product gradually precipitates. The precipitate is filtered off and dried. The yield is 11.0 g (= 60% of theory) of (R, S) -1- (4'-butyramido-2'-acetyl) phenoxy-2,3 "propanediol. Mp 137-139 ° C (toluene). The NMR spectrum of the product is identical to that of the corresponding (S) -form substance (cf. Example 1, point c).

b. (R,S)-1-(1-Butyramido-2 '-a se tyyl i )fenoksi-3~p~tolueenisulfonyyl i -oks i-2-propanoli.b. (R, S) -1- (1-Butyramido-2'-acetyl) phenoxy-3-p-toluenesulfonyl-oxy-2-propanol.

(Kaava VII; R = n-propyyli, R^ = p-tolueenisulfonyylioksi)(Formula VII; R = n-propyl, R 1 = p-toluenesulfonyloxy)

Edellisessä kohdassa valmistettu (R,S)-1-(4'-butyramido-2,-asetyyli) fenoksi-2,3“Propaanidioli käsitellään esimerkin 1 d-kohdassa mainitulla tavalla, jolloin saadaan (R,S)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyli)fenoksi- 3-p-tolueenisulfonyylioksi-2-propanolia. Sp. 135~137°C (tolueeni-isopropanol i ) . Tuotteen NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset vastaavien, (S)-muotoa olevan aineen spektrien kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta d).The (R, S) -1- (4'-butyramido-2, -acetyl) phenoxy-2,3-propanediol prepared in the previous paragraph is treated as described in Example 1d to give (R, S) -1- (4 (-butyramido-2'-acetyl) phenoxy-3-p-toluenesulfonyloxy-2-propanol. Sp. 135-137 ° C (toluene-isopropanol). The NMR and IR spectra of the product are identical to those of the corresponding (S) -formed substance (cf. Example 1, point d).

ie 73202ie 73202

c · (R,S)-1~(^ -Butyramido)-2'- 1 -(N-( i sopropyy1 j) i m i no)et yy1 i^Jc · (R, S) -1- (N-Butyramido) -2'-1- (N- (ipropyl) i m i no) et yy

fenoks i-3~isopropyy) jami no-2 - propanol i.phenoxy-3-isopropyl) Jamio-2-propanol i.

(Kaava IX; R - n-propyylj) Käsittelemällä b-kohdasta saatua (RtS)-1-(4'-butyramido-2'-asetyyli) fenoksirS-p-toluee0sulfonyylioksi-2-propanol ia esimerkin 1 e-kohdassa mainitulla tavalla, saadaan (R,S)-l-(4'-butyramido)-2'-j^l(N-(isopro-pyyl i) imino)etyyljj fenoksi-3”isopropyyliami no-2-propanolia.(Formula IX; R - n-propyl) By treating the (RtS) -1- (4'-butyramido-2'-acetyl) phenoxy-p-toluenesulfonyloxy-2-propanol obtained in (b) as mentioned in Example 1 (e), (R, S) -1- (4'-butyramido) -2'-[(N- (isopropyl) imino) ethyl] phenoxy-3 ”isopropylamino-2-propanol is obtained.

Sp. 129~131°C (n-heksaani-eetteri). Tuotteen NMR-, IR- ja massa-spektrit ovat identtiset vastaavien, (S)-muotoa olevan aineen spektrien kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta e).Sp. 129-131 ° C (n-hexane-ether). The NMR, IR and mass spectra of the product are identical to the corresponding spectra of the (S) -form substance (cf. Example 1, point e).

d. (R,S)-l-(4'-Butyramido-2 '-asetyyl i) fenoksi —3~ i sopropyyl iami no- 2-propanoli hydrokloridi.d. (R, S) -1- (4'-Butyramido-2'-acetyl) phenoxy-3-sopropylamino-2-propanol hydrochloride.

(Kaava I; R = n-propyyli) (* (R,S)-Asebutoloii hydrokloridi) KSsittelemSI IS c-kohdasta saatua (R,S)-1 -(4'-butyramido)-21-£^1-(N-(isopropyyl i) imino)etyyl fenoksi~3“isopropyyl iamino-2-propanol ia esimerkin 1 f-kohdassa mainitulla tavalla saadaan (R,φ-1 -(i*'-butyramido-21 -asetyy l i) fenoks i —3~ * sopropyyl iaminc-2-propanol i hydro-kloridia noin 90 $:n saannolla. Sp. 140-142°C (asetoni-etanoli)#(Formula I; R = n-propyl) (* (R, S) -Acebutolol hydrochloride) Treatment of (R, S) -1- (4'-butyramido) -21- [1- - (isopropyl) imino) ethylphenoxy-3'-isopropylamino-2-propanol as described in Example 1f is obtained to give (R, φ-1- (i *'-butyramido-21-acetyl) phenoxy-3 ~ * sopropylamino-2-propanol hydrochloride in about $ 90 mp 140-142 ° C (acetone-ethanol) #

Tuotteen NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset vastaavien, (S)-muotoa olevan aineen spektrien kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta f).The NMR and IR spectra of the product are identical to those of the corresponding (S) -form substance (cf. Example 1, point f).

(R,S)-Asebutolol i-emas voidaan vapauttaa hydrokloridistä säätämällä tämän vesiliuoksen pH noin 9:Sän 10 11a natriumkarbonaatti1iuok- sella seka uuttamalla emäs orgaaniseen liuottimeen kuten esim. metyleeni-kloridiin. Metyleenikloridiuute pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään tolueenista, jolloin saadaan puhdasta (R,S)-asebutololiemästä 95 fc:n saannolla. Sp. 12^-125°C.The (R, S) -Acebutolol base can be liberated from the hydrochloride by adjusting the pH of this aqueous solution to about 9 with sodium carbonate solution and extracting the base with an organic solvent such as methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water and dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from toluene to give pure (R, S) -acebutol base in 95 fc yield. Sp. 12 ^ -125 ° C.

Tuotteen IR-spektri on identtinen vastaavan (S)-muotoa olevan aineen spektrin kanssa (vrt. esimerkki 1, kohta f).The IR spectrum of the product is identical to that of the corresponding substance in (S) form (cf. Example 1, point f).

Claims

17 73202 Claims; (R) -, (S) - and (R, S) -1- (4-alkylamido) -2 '- {1- [N- (isopropyl) iminolethyl) phenoxy-3-isopropylamino-2- propanols, characterized in that their general formula is ch3 C * N - CH (CH3) 2 R - CONH OCH2CHCH2NH -CH (CH3) 2 ix OH wherein R represents a straight-chain or branched C1-C4 alkyl group.

2. A compound according to claim 1, which is a compound of formula IX, is an n-propyl group.

A compound according to claim 1, characterized in that in formula IX R is an n-propyl group.

3. The preparation of a compound according to formula IX according to claim 1 for a pharmacologically active (R) -, (S) - and (R, S) -1- (4'-alkylamido-2'-acetyl) -phenate. Noxy-3-isopropylamino-2-propanoler and the addition of cyanide-addition salts with the formula ch3 fc * = 0 R - CONH OCH2CHCH2NH - CH (CH3) 2 I OH and R are used to decompose.

The use of compounds of the formula IX as claimed in claim 1 for the preparation of pharmacologically active (R) -, (S) - and (R, S) -1- (4'-alkylamido-2'-acetyl) phenoxy-3-isopropylamino-2-propanols and their for the preparation of acid addition salts of the general formula ch3! c = o R - CONH OCH 2 CHCH 2 NH - CH (CH 3) 2 I OH where R is as defined above.

4. Användning enligt patentkravet 3, känneteck-n a därav, att acebutolol framställes.

Use according to Claim 3, characterized in that acebutolol is prepared. 1 8 73202

Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that the compound of formula VII cb 3 c * o R - CONH OCH 2 CHCH 2 - VII OH in which R is as defined in claim 1 and Rg represents a p-toluenesulfonyloxy group, and which compound can be optically active, i.e. the (R) or (S) form, or the racemate, i.e. the (RS) form, is reacted with an amine of formula VIII (CH3) 2ch to nh2 VIII at a temperature in the range 0-100 ° C and without the use of a co-solvent the reaction mixture is evaporated to dryness and the compound of formula IX obtained is isolated in a manner known per se, e.g. by washing with water. (R) -, (S) - and (R, S) -1- (4'-alkylamido) -2 '- {1- [N- (isopropyl) iminoethyl} phenoxy-3-isopropylamino-2-propanoler , which is a net form of the formula 19 73202 ch3 c «N - CH (CH3) 2 R - CONH - ^ Q ^ - OCH2CHCH2NH -CH (CH3) 2 IX OH i vilken R betecknar en rak eller grenad C 1 -C 4 alkyl.

5. For the purposes of the application of the provisions of this Regulation, the provisions of formula VII