JP2002069072A - スピロピロリドン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗菌化合物の合成原料として有用な化合物の
製造法を提供する。 【構成】 下記式で示される化合物（ＶＩ）の製造法。
また、その製造中間体である化合物（Ｉ）から化合物
（Ｖ）。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌化合物の合成原料
として有用な化合物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（ＶＩＩ）で表される７−アミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体は抗菌性化合物
の製造原料として有用である。

【化３２】 （式中、ｎは、２から５の整数を表す。） この化合物（アミノ置換アザスピロアルカン）は、従
来、アセト酢酸エチルを出発原料とする多段階の製造工
程を経て合成されていた（特開平２−２３１４７５号、
特開平５−２２１９４７号公報）。また、この化合物の
対掌体化合物は、当該化合物のラセミ体を光学活性な保
護基を持ったジアステレオマー混合物に変換し、これか
ら分取用高速液体クロマトグラフィーによって必要な異
性体を分離した後に脱保護して得ていた（特開平３−９
５１７６号）。しかしこの方法は操作が煩雑であり、工
業的製法としては改良の余地があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、スピ
ロ環状構造を有するアミノ置換含窒素複素環化合物、と
りわけ光学活性なアミノ置換アザスピロ［２．４］ヘプ
タン誘導体を、簡便かつ短工程で、工業的に有利に製造
する方法を提供することにある。すなわち、従来の方法
で使用されていた高価格でかつ危険度も高い還元試剤の
使用を回避でき、さらに不斉合成が適用可能な中間体が
得られることによって、光学活性なスピロ環状構造を有
するアミノ置換含窒素複素環化合物が工業的有利に製造
できる方法を提供することが本願発明の目的である。こ
のために、接触水素添加反応によってアミノメチル基へ
変換できるシアノ基を持った中間体が有用であると考
え、式（ＩＩ）で表される化合物を経由する製造法を考
案し、この化合物を経由することによってこの目的が達
成できることを見出した。本願発明はこの知見によって
完成したものである。

【０００４】

【発明の実施の形態】すなわち本願発明は、以下の各製
法に関するものである。 式（ＶＩＩＩ）

【化３３】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
化合物に、塩基存在下で式（ＩＸ）

【化３４】Ｒ¹−ＳＯ₂−Ｃｌ ＩＸ で表される化合物を反応させて式（Ｉ）

【化３５】 で表される化合物を得、この化合物を酸触媒の存在下、
エチレングリコールと共に処理して式（ＩＩ）

【化３６】 で表される化合物を得、次いでこの化合物を金属触媒の
存在下に水素添加して式（ＩＩＩ）

【化３７】 で表される化合物を得、この化合物と式（Ｘ）

【化３８】Ｒ−Ｘ⁰ Ｘ で表される化合物とを塩基存在下に反応させて式（Ｉ
Ｖ）

【化３９】 で表されるとし、次いでこの化合物とハロゲン化剤とを
反応させて式（Ｖ）

【化４０】 で表される化合物を得、そしてこの化合物を塩基存在下
で処理して閉環させることを特徴とする式（ＶＩ）

【化４１】 で表される化合物の製法 （上記の各式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒ
は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボ
ニル基、置換基を有していてもよいアシル基、または置
換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ¹は、
炭素数１から６までのアルキル基または置換基を有して
いてもよいベンジル基を表し、Ｘ⁰は、求核置換反応に
おける脱離基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）；
Ｒ¹がメチル基である上記の製法；酸触媒が、置換基を
有していてもよい芳香族スルホン酸である上記の各製
法；酸触媒が、パラトルエンスルホン酸である上記の各
製法；シアノ基の還元において、金属触媒がラネー系触
媒から選ばれる触媒である上記の各製法；シアノ基の還
元において、金属触媒がラネーニッケルである上記の各
製法；Ｒのアルコキシカルボニル基が、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基；アラルキルオキシカルボニル基が、ベンジルオキ
シカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、またはパラニトロベンジルオキシカルボニル基；
アシル基が、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル
基、ｔ−ブチロイル基、メトキシアセチル基、フルオロ
アセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセ
チル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、またはベン
ゾイル基；アラルキル基が、ベンジル基、α−メチルベ
ンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パラニトロ
ベンジル基、またはパラメトキシベンジル基；である上
記の各製法；Ｒが置換基を有していてもよいアラルキル
オキシカルボニル基である上記の各製法；Ｒがベンジル
オキシカルボニル基である上記の各製法；Ｒが置換基を
有していてもよいアラルキル基である上記の各製法；Ｒ
がベンジル基である上記の各製法；ハロゲン化剤が塩化
スルフリルである上記の各製法；ハロゲン化剤が臭素で
ある上記の各製法；

【０００５】式（ＶＩＩＩ）

【化４２】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
化合物に、塩基存在下で式（ＩＸ）

【化４３】Ｒ¹−ＳＯ₂−Ｃｌ ＩＸ （式中、Ｒ¹は、炭素数１から６までのアルキル基また
は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で表
される化合物を反応させることを特徴とする式（Ｉ）

【化４４】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
る化合物の製法；Ｒ¹がメチル基である式（Ｉ）で表さ
れる化合物の上記の製法；式（Ｉ）

【化４５】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
る化合物を、酸触媒の存在下、エチレングリコールと共
に処理することを特徴とする式（ＩＩ）

【化４６】 （式中、ｎ、は２から５までの整数を表す。）で表され
る化合物の製法；酸触媒が、置換基を有していてもよい
芳香族スルホン酸である式（ＩＩ）で表される化合物の
上記の製法；酸触媒が、パラトルエンスルホン酸である
式（ＩＩ）で表される化合物の上記の製法；式（ＩＩ）

【化４７】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
る化合物を、金属触媒の存在下に水素添加することを特
徴とする式（ＩＩＩ）

【化４８】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
る化合物の製法；金属触媒がラネー系触媒から選ばれる
触媒である式（ＩＩＩ）で表される化合物の上記の製
法；触媒がラネーニッケルである式（ＩＩＩ）で表され
る化合物の上記の製法；式（ＩＩＩ）

【化４９】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
る化合物と式（Ｘ）

【化５０】Ｒ−Ｘ⁰ Ｘ （式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアルコキシカ
ルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキ
シカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、
または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Ｘ⁰は、求核置換反応における脱離基を表す。）で表さ
れる化合物を塩基存在下に反応させることを特徴とする
式（ＩＶ）

【化５１】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を表す。）で表される化合物
の製法；式（ＩＩＩ）

【化５２】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
る化合物と式（ＸＩ）

【化５３】Ｒ²⁰−ＣＨＯ ＸＩ （式中、Ｒ²⁰は、置換基を有していてもよいアリール基
を表す。）で表される化合物とを反応させ、生じるイミ
ン化合物を金属触媒存在下に水素添加することを特徴と
する式（ＩＶａ）

【化５４】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒ²は、置
換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。）で
表される化合物の製法；Ｒ²⁰がフェニル基である式（Ｉ
Ｖａ）で表される化合物の上記の製法；金属触媒がラネ
ー系触媒から選ばれる触媒である式（ＩＶ）または（Ｉ
Ｖａ）で表される化合物の上記の各製法；触媒がラネー
ニッケルである式（ＩＶ）または（ＩＶａ）で表される
化合物の上記の各製法；式（ＩＶ）

【化５５】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を表す。）で表される化合物
とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする式
（Ｖ）

【化５６】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子
を表す。）で表される化合物の製法；ハロゲン化剤が塩
化スルフリルである式（Ｖ）で表される化合物の上記の
製法；ハロゲン化剤が臭素である式（Ｖ）で表される化
合物の上記の製法；式（Ｖ）

【化５７】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子
を表す。）で表される化合物を、塩基存在下に処理して
閉環させることを特徴とする式（ＶＩ）

【化５８】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を表す。）で表される化合物
の製法；Ｒのアルコキシカルボニル基が、ｔ−ブトキシ
カルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル基；アラルキルオキシカルボニル基が、ベンジルオ
キシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、またはパラニトロベンジルオキシカルボニル
基；アシル基が、ホルミル基、アセチル基、プロパノイ
ル基、ｔ−ブチロイル基、メトキシアセチル基、フルオ
ロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロア
セチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、またはベ
ンゾイル基；アラルキル基が、ベンジル基、α−メチル
ベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パラニト
ロベンジル基、またはパラメトキシベンジル基；である
式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物
の上記の各製法；Ｒが置換基を有していてもよいアラル
キルオキシカルボニル基である式（ＩＶ）、（Ｖ）、ま
たは（ＶＩ）で表される化合物の上記の各製法；Ｒがベ
ンジルオキシカルボニル基である式（ＩＶ）、（Ｖ）、
または（ＶＩ）で表される化合物の上記の各製法；Ｒが
置換基を有していてもよいアラルキル基である式（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物の上記
の各製法；Ｒがベンジル基である式（ＩＶ）、（Ｖ）、
または（ＶＩ）で表される化合物の上記の各製法；ｎが
２である上記の各製法；等である。

【０００６】さらに本願発明は、以下の各化合物に関す
るものでもある。 式（Ｉ）

【化５９】 で表される化合物； 式（ＩＩ）

【化６０】 で表される化合物； 式（ＩＩＩ）

【化６１】 で表される化合物； 式（ＩＶ）

【化６２】 で表される化合物； 式（Ｖ）

【化６３】 （上記の各式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒ
は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボ
ニル基、置換基を有していてもよいアシル基、または置
換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｘは、求
核置換反応における脱離基を表す。）で表される化合
物；Ｘが臭素原子である式（Ｖ）で表される上記の化合
物；Ｘが塩素原子である式（Ｖ）で表される上記の化合
物；アルコキシカルボニル基が、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基；
アラルキルオキシカルボニル基が、ベンジルオキシカル
ボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、
またはパラニトロベンジルオキシカルボニル基；アシル
基が、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ｔ−
ブチロイル基、メトキシアセチル基、フルオロアセチル
基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、
クロロアセチル基、ピバロイル基、またはベンゾイル
基；アラルキル基が、ベンジル基、α−メチルベンジル
基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パラニトロベンジ
ル基、またはパラメトキシベンジル基；である式（Ｉ
Ｖ）または（Ｖ）で表される上記の各化合物；Ｒが置換
基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基で
ある式（ＩＶ）または（Ｖ）で表される上記の各化合
物；Ｒがベンジルオキシカルボニル基である式（ＩＶ）
または（Ｖ）で表される上記の各化合物；Ｒが置換基を
有していてもよいアラルキル基である式（ＩＶ）または
（Ｖ）で表される上記の各化合物；Ｒがベンジル基であ
る式（ＩＶ）または（Ｖ）で表される上記の各化合物；
ｎが２である上記の各化合物；等である。

【０００７】本発明の製造工程は次の図に示した通りで
あるが、以下にこれらの各工程について説明する。

【化６４】

【０００８】化合物（Ｉ）の製造工程 本工程は、式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）と略
す。他の番号の化合物についても同様に略す。）を得る
工程である。化合物（Ｉ）は、アセトアセトアミドから
合成される化合物（ＶＩＩＩ）を塩基存在下、式（Ｉ
Ｘ）で表される置換塩化スルホニル化合物

【化６５】Ｒ¹−ＳＯ₂−Ｃｌ ＩＸ を反応させることによって得ることができる。ここでＲ
¹は、炭素数１から６までのアルキル基または置換基を
有していてもよいベンジル基を表す。炭素数１から６の
アルキル基は、直鎖状でも分枝鎖状でもいずれでもよ
く、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。置換
基を有していてもよいベンジル基は、炭素数１からの６
アルキル基、あるいはハロゲン原子をフェニル基上に有
していてもよいベンジル基である。またアルキル基の場
合はメチレン炭素上に置換していてもよい。この他にＲ
¹はアリール基であってもよい。例えばフェニル基、ナ
フチル基等である。塩化スルホニル化合物としては、例
えば、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニル
クロライド、１−プロパンスルホニルクロライド、２−
プロパンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルク
ロライド、ｏ−トルエンスルホニルクロライド、ｍ−ト
ルエンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド等を挙げることができる。これらのうちでは
メタンスルホニルクロライドが好ましい。塩化スルホニ
ル化合物の使用量は通常、化合物（ＶＩＩＩ）のモル数
に対し１から３倍（モル）の範囲でよい。

【０００９】使用する塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類；ピ
リジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
セ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−メチル
モルフォリン等の、飽和、部分飽和、または芳香族の含
窒素複素環化合物；ジメチルアニリン、ジエチルアニリ
ン等のＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン類を用いることがで
きる。塩基としてはピリジンを使用するのが簡便であ
り、特に好ましい。塩基の使用量は通常、化合物（ＶＩ
ＩＩ）のモル数に対して対し１から５倍（モル）の範囲
でよい。

【００１０】この反応には溶媒を用いるのが好ましく、
溶媒としては反応に不活性なものであれば特に制限はな
いが、芳香族炭化水素系（ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロルベンゼン等）、エーテル系（ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、ア
ミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、そ
の他、酢酸エチル等を用いることができる。これらのう
ちでは、アミド系溶媒が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。反応温度は室温から
１００℃の範囲で行えばよい。

【００１１】化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）への工程 化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）とエチレングリコール
を酸触媒の存在下に処理することによって得ることがで
きる。エチレングリコールの使用量は化合物（Ｉ）のモ
ル数に対して１から２０倍（モル）の範囲でよく、１０
倍（モル）程度が好ましい。また、酸触媒としては、有
機酸または無機酸のいずれでもよいが、無機酸としては
塩酸、硫酸等、また、四塩化チタニウム、ボロントリフ
ルオライド等のルイス酸も使用できる。有機酸として
は、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸
類を用いることができる。これらのうちでは、パラトル
エンスルホン酸が好ましい。酸の使用量は触媒量でよ
く、化合物（Ｉ）のモル数に対して対して１／１０から
１／１００（モル）の範囲でよい。この反応は溶媒を用
いてもよく、反応に不活性なものであれば特に制限はな
いが、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、その
他、酢酸エチル等を用いることができる。また、反応温
度は室温から１００℃の範囲で行えばよい。またこの反
応は、オルトギ酸トリエチルを加えることによって収率
が向上する場合がある。

【００１２】化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）への
工程 化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）を水素、金属触媒
存在下で還元することによって得ることができる。金属
触媒としてはラネーニッケル、ラネーコバルト等のラネ
ー触媒が適当であり、ラネーニッケルを使用するのが好
適である。水素圧は１から３００気圧の範囲でよいが、
１から５０気圧が好ましい。また、反応温度は室温から
２００℃の範囲で行えばよい。この反応には溶媒を用い
るのが好ましく、反応に不活性なものであれば特に制限
はないが、アルコール系（メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール等）、芳香族炭化水素
系、エーテル系、アミド系、その他、酢酸エチル等を用
いることができ、好ましいものを選択すればよい。また
この反応は、アンモニアや酢酸アンモニウム、炭酸アン
モニウム、硫酸アンモニウム等のアンモニウム塩類を加
えることによって収率が向上する場合がある。

【００１３】化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）への
工程 本工程は、化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）を得る
工程であるが、２通りの方法がある。

【００１４】第一の方法は、化合物（ＩＩＩ）と化合物
（Ｘ）

【化６６】Ｒ−Ｘ⁰ Ｘ とを塩基存在下に反応させる方法である。

【００１５】Ｒは、アミノ基の保護基であり、置換基を
有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有
していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基
を有していてもよいアシル基、または置換基を有してい
てもよいアラルキル基である。置換基を有していてもよ
いという場合の置換基は、炭素数１から６のアルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等であり、これ
らの１または２種以上が、１または２個以上が置換して
いてよい。Ｒの具体例としては、アルコキシカルボニル
基が、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基および２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基；アラルキルオキシカルボニル
基が、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベン
ジルオキシカルボニル基およびパラニトロベンジルオキ
シカルボニル基；アシル基が、ホルミル基、アセチル
基、プロパノイル基、ｔ−ブチロイル基、メトキシアセ
チル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、
トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイ
ル基およびベンゾイル基；アラルキル基が、ベンジル
基、α−メチルベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリ
ル基、パラニトロベンジル基およびパラメトキシベンジ
ル基；を挙げることができる。Ｒとしては、置換基を有
していてもよいアラルキルオキシカルボニル基または置
換基を有していてもよいアラルキル基がよく、ベンジル
オキシカルボニル基またはベンジル基が好ましい。な
お、Ｘ⁰は、求核置換反応における脱離基（leaving gro
up）であり、この分野において通常使用されるものを選
択すればよいが、ハロゲン原子を採用するのが最も一般
的である。

【００１６】塩基としては、有機または無機のいずれで
あっても良く、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウ
ム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩
等、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ム等の金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、その他、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルフォリン等の複素環化合物を用いることが
できる。塩基の使用量は通常、化合物（ＩＩＩ）のモル
数に対し１から１０倍（モル）の範囲でよい。

【００１７】溶媒としては、反応に不活性なものであれ
ば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、
ハロゲン化炭化水素系、アミド系、アルコール系、その
他、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル等を用
いることができ、塩基に応じて、好ましいものを選択す
ればよい。また以上の溶媒２種以上を組み合わせた混合
溶媒であってもよい。反応温度は、塩基の種類や使用す
る溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲
で行えばよく、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲で
ある。

【００１８】一方、カルボニル基がＲの結合部位となる
基であるときには式

【化６７】Ｒ−Ｏ−Ｒ で表される酸無水物を化合物(Ｘ)の代わりに反応させて
もよい。この場合の反応条件は化合物（ＩＸ）を反応さ
せる上記の反応条件を適用すればよい。

【００１９】化合物(ＩＶ)を得る第二の方法であるが、
化合物（ＩＶ）のうちの置換基Ｒが置換基を有していて
もよいアラルキル基（アリールメチル基）である場合に
は、化合物（ＩＩＩ）とアリールアルデヒド（ＸＩ）

【化６８】Ｒ²⁰−ＣＨＯ ＸＩ （式中、Ｒ²⁰は、置換基を有していてもよいアリール基
を表す。）とを反応させてイミノ化合物

【化６９】 を生成させた後、水素ガスおよび金属触媒の存在下で接
触水素添加して還元する、還元的アミノ化反応によって
得ることができる（なお、上記のイミノ化合物は幾何異
性体の一方のみを記載した）。

【００２０】金属触媒としてはラネーニッケル、ラネー
コバルト等のラネー触媒が適当であり、水素圧は１から
３００気圧の加圧下で行うことができるが、１から５０
気圧程度が好ましい。また、反応温度は室温から２００
℃の範囲で行えばよい。この反応には溶媒を用いるのが
好ましく、反応に不活性なものであれば特に制限はない
が、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、アルコ
ール系、その他、酢酸エチル等を用いることができ、好
ましいものを選択すればよい。

【００２１】化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）への工程 化合物（ＩＶ）にハロゲン化剤を反応させることによっ
て化合物（Ｖ）を得ることができる。

【００２２】Ｘが塩素原子である化合物は、化合物（Ｉ
Ｖ）にハロゲン化剤として塩化スルフリルを反応させれ
ばよい。塩化スルフリルの使用量は通常、化合物（Ｉ
Ｖ）のモル数に対し１から５倍（モル）の範囲でよい。
溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限は
ないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、ハロゲン化炭
化水素系（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、トリクロロエタン等）、アミド
系、アルコール系、その他、アセトン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル等を用いることができる。反応温度は、
使用する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点
の範囲で行えばよく、好ましくは０℃から溶媒の沸点の
範囲である。

【００２３】化合物（Ｖ）のうちのＸが臭素原子である
化合物は、化合物（ＩＶ）にハロゲン化剤として臭素を
反応させることによって得ることができる。臭素の使用
量は通常、化合物（ＩＶ）のモル数に対し１から５倍
（モル）の範囲でよい。溶媒としては、芳香族炭化水素
系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、アミド系、ア
ルコール系等を用いることができる。反応温度は、使用
する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範
囲で行えばよく、好ましくは０℃から溶媒の沸点の範囲
である。

【００２４】化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）への工程 化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）を塩基と処理すること
によって得ることができる。塩基としては、有機または
無機のいずれであっても良く、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩お
よび炭酸水素塩等；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化リチウム等の金属水素化物；等の無機塩基の
他、有機塩基として、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン等の三級アミン類；ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−メチルモルフォリ
ン等の、飽和、部分飽和、または芳香族の含窒素複素環
化合物；ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等のＮ，
Ｎ−ジアルキルアニリン類を用いることができる。塩基
の使用量は通常、化合物（ＩＩＩ）のモル数に対し１か
ら１０倍（モル）の範囲でよい。

【００２５】溶媒としては、反応に不活性なものであれ
ば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、
ハロゲン化炭化水素系、アミド系、アルコール系、その
他、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル等を用
いることができ、塩基に応じて、好ましいものを選択す
ればよい。また以上の溶媒２種以上を組み合わせた混合
溶媒であってもよい。反応温度は、塩基の種類や使用す
る溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲
で行えばよく、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲で
ある。

【００２６】本願発明の化合物について述べるが、化合
物（Ｉ）から化合物(Ｖ)において、ｎは、１から５の整
数であるが、ｎが２である化合物が重要な化合物であ
る。これらの具体例を次に示す。

【化７０】 また、化合物（ＩＶ）および（Ｖ）においては、窒素原
子上にアミノ基の保護基である基Ｒを有している。この
Ｒは、具体的には置換基を有していてもよいアルコキシ
カルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオ
キシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル
基、または置換基を有していてもよいアラルキル基であ
る。さらにＲの各保護基の具体例を挙げると、アルコキ
シカルボニル基が、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、または２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基；アラルキル
オキシカルボニル基が、ベンジルオキシカルボニル基、
パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、またはパラ
ニトロベンジルオキシカルボニル基；アシル基が、ホル
ミル基、アセチル基、プロパノイル基、ｔ−ブチロイル
基、メトキシアセチル基、フルオロアセチル基、ジフル
オロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセ
チル基、ピバロイル基、またはベンゾイル基；アラルキ
ル基が、ベンジル基、α−メチルベンジル基、トリチル
基、ベンズヒドリル基、パラニトロベンジル基、または
パラメトキシベンジル基；等を挙げることができる。Ｒ
としては、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
カルボニル基であるか置換基を有していてもよいベンジ
ルオキシカルボニル基が好ましく、さらにはベンジルオ
キシカルボニル基またはベンジル基が好ましい。

【００２７】以上のようにして得られた化合物（ＶＩ）
は特開平５−２２１９４７号、特開平４−３４２５６４
号および現在出願中の「スピロアミノピロリジン誘導体
およびその製造法」に記載の方法によりアミンへ変換可
能である。得られるアミンは特開平４−１４９１７４、
特開平７−２２４０３３および特開平９−２０８５６１
号記載のジアステレオマー塩分割法により光学活性体
（ＶＩＩ）へ変換可能である。また、望まない光学異性
体に関しては、特開平４−３４２５６５および特開平７
−２３３１４６号記載の方法でラセミ化可能である。さ
らに、特開平２−２３１４７５および特開平３−９５１
７６号記載の方法で優れた抗菌剤に導くことができる。

【００２８】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

【００２９】［参考例１］ １−アセチルシクロプロパ
ンカルボキサミド アセトアセトアミド（３００ｇ）、炭酸カリウム（１０
７６ｇ）のアセトニトリル（１２００ｍＬ）懸濁液に
１，２−ジブロモエタン（９７６ｇ）を加え、内温７５
℃で７時間加熱攪拌した。不溶物を濾過で除去し、アセ
トニトリル（１２００ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減
圧濃縮して析出した結晶にイソプロピルアルコール（４
５０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後に結晶を濾取し標
題化合物を淡黄色結晶（２６６ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．６６（１Ｈ，ｂｒ
−ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．９８（３
Ｈ，ｓ），１．８９−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５７
−１．５２（２Ｈ，ｍ）

【００３０】［実施例１］ １−アセチルシクロプロパ
ンカルボニトリル １−アセチルシクロプロパンカルボキサミド（５ｇ）の
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にピリジン
（７．７８ｍＬ）を加えて０℃に冷却した。これにメタ
ンスルホニルクロリド（３．６５ｍＬ）を加えて１時間
攪拌した。水（２０Ｍｌ）を加えて反応を停止した後に
酢酸エチルで抽出し、有機層を１．２規定塩酸および水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、標題化合物を黄色油状物質（３．９４ｇ）として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．５５（３Ｈ，
ｓ），１．６９−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６３−
１．６０（２Ｈ，ｍ）

【００３１】［実施例２］ １−（２−メチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル）シクロプロパンカルボニト
リル １−アセチルシクロプロパンカルボニトリル（５０．０
ｇ）のエチレングリコール（２５５ｍＬ）溶液にオルト
ギ酸トリエチル（８２．５ｍＬ）およびｐ−トルエンス
ルホン酸１水和物（８７０ｍｇ）を加え、内温７０℃で
１時間３０分攪拌した。室温に冷却してトルエンで抽出
し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、標題化合物を淡黄色油状物質（６
２．２ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．９８（４Ｈ，
ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．１８−１．１４（２
Ｈ，ｍ），１．１０−１．０５（２Ｈ，ｍ）

【００３２】［実施例３］ ［１−（２−メチル−１，
３−ジオキソラン−２−イル）シクロプロピル］メタン
アミン １−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
シクロプロパンカルボニトリル（５２．３ｇ）のエタノ
ール（２５０ｍＬ）溶液にラネーニッケル（５０ｍＬ）
および２８％アンモニア水（５０ｍＬ）を加え、水素雰
囲気下室温で６日間攪拌した。不溶物を濾過で除去し濾
液を減圧濃縮した後に水を加え、クロロホルムで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
標題化合物を黄色油状物質（５２．４ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．９２（４Ｈ，
ｓ），２．７０（２Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｂｒ−
ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），０．６９−０．６５（２
Ｈ，ｍ），０．３６−０．３３（２Ｈ，ｍ）

【００３３】［実施例４］ ベンジル［１−（２−メチ
ル−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロプロピ
ル］メタンカルバメート ［１−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）シクロプロピル］メタンアミン（８．１ｇ）のトル
エン（４０ｍＬ）溶液に水（１６ｍＬ）および水酸化ナ
トリウム（６．１８ｇ）を加えて０℃に冷却し、これに
ベンジルオキシカルボニルクロリド（８．７９ｇ）を加
えて２時間攪拌した。水を加えて反応を停止してトルエ
ンで抽出し、有機層を３規定水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、標題化合物を無色油状物質（１３．５ｇ）として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３８−７．３１
（５Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．０９
（２Ｈ，ｓ），３．９１（４Ｈ，ｓ），３．２２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｓ），
０．７２−０．６８（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．４２
（２Ｈ，ｍ）

【００３４】［実施例５］ ベンジル｛１−［２−（ク
ロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］シク
ロプロピル｝メタンカルバメート ベンジル［１−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）シクロプロピル］メタンカルバメート（１．
０３ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却
し、これにスルフリルクロリド（０．３ｍＬ）を加えて
室温下２時間攪拌した。再び０℃に冷却して２５％水酸
化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止し、
クロロホルムで抽出して有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物を無
色油状物質（１．０８ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３８−７．３１
（５Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１０
（２Ｈ，ｓ），４．１１−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．
９９−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），
３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），０．７９−
０．７４（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．４６（２Ｈ，
ｍ）

【００３５】［実施例６］ ベンジル｛１−［２−（ブ
ロモメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］シク
ロプロピル｝メタンカルバメート ジオキサン（２．００ｍＬ）にブロミン（０．２０ｍ
Ｌ）を加え、これにベンジル［１−（２−メチル−１，
３−ジオキソラン−２−イル）シクロプロピル］メタン
カルバメート（１．００ｇ）のジクロロメタン（２．７
５ｍＬ）溶液を加えた。１時間攪拌した後に水を加え、
クロロホルムで抽出して有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物を無
色油状物質（１．１１ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３７−７．３１
（５Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１０
（２Ｈ，ｓ），４．１３−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．
０２−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），
３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），０．７９−
０．７４（２Ｈ，ｍ），０．５２−０．４８（２Ｈ，
ｍ）

【００３６】［実施例７］ ベンジル− ５，８−ジオ
キサ−１０−アザスピロ［２．０．４．３］ウンデカン
−１０−カルボキシレート ベンジル｛１−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオ
キソラン−２−イル］シクロプロピル｝メタンカルバメ
ート（５０７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに６０％水素
化ナトリウム（１００ｍｇ）を加えて室温下で５時間攪
拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し
て有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、標題化合物を橙色油状物質（３０３ｍ
ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３７−７．２８
（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．
９０（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．５０（４Ｈ，ｍ），
０．９０−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５２
（２Ｈ，ｍ）

【００３７】［実施例８］ ベンジル− ５，８−ジオ
キサ−１０−アザスピロ［２．０．４．３］ウンデカン
−１０−カルボキシレート ベンジル｛１−［２−（ブロモメチル）−１，３−ジオ
キソラン−２−イル］シクロプロピル｝メタンカルバメ
ート（５１２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液
に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）およ
びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２５０ｍ
ｇ）を加えて５０℃で８時間攪拌した。水を加えてクロ
ロホルムで抽出して有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物を橙色油
状物質（２４５ｍｇ）として得た。

【００３８】［実施例９］ Ｎ−ベンジル［１−（２−
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロプロ
ピル］メタンアミン ［１−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）シクロプロピル］メタンアミン（１．０５ｇ）のエ
タノール（５ｍＬ）溶液にラネーニッケル（１ｍＬ）お
よびベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ）を加え、水素雰
囲気下室温で２日間攪拌した。不溶物を濾過で除去し濾
液を減圧濃縮した後に水を加え、クロロホルムで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
標題化合物を無色油状物質（１．１４ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３８−７．２９
（５Ｈ，ｍ），３．９０（４Ｈ，ｓ），３．８１（２
Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，
ｓ），０．７１−０．６７（２Ｈ，ｍ），０．４４−
０．４１（２Ｈ，ｍ）

【００３９】［実施例１０］ Ｎ−ベンジル｛１−［２
−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル］シクロプロピル｝メタンアミン ［１−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）シクロプロピル］メタンアミン（３．００ｇ）のジ
クロロメタン（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに
スルフリルクロリド（１．９６ｍＬ）を加えて室温下３
時間攪拌した。析出した結晶を濾過で除去し、濾液に２
５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。
クロロホルムで抽出して有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してカラムクロマト
グラフィーによる精製を行い、標題化合物を橙色油状物
質（１．１７ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．４４−７．３５
（５Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．１４−４．
０６（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８４（２Ｈ，ｍ），
３．７１（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），０．８
０−０．７６（２Ｈ，ｍ），０．５２−０．４８（２
Ｈ，ｍ）

【００４０】［実施例１１］ １０−ベンジル−５，８
−ジオキサ−１０−アザスピロ［２．０．４．３］ウン
デカン Ｎ−ベンジル｛１−［２−（クロロメチル）−１，３−
ジオキソラン−２−イル］シクロプロピル｝メタンアミ
ン（３１０ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液にトリ
エチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、１３０℃で７時間
攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出して有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、標題化合物を橙色油状物質（１４４ｍｇ）として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３７−７．２３
（５Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｓ），３．６３（２
Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，
ｓ），０．９０−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．５５−
０．５１（２Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 秋葉 敏文 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4H039 CA42 CA71 CB30 CG10

Claims (49)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＶＩＩＩ） 【化１】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
   化合物に、塩基存在下で式（ＩＸ） 【化２】Ｒ¹−ＳＯ₂−Ｃｌ ＩＸ で表される化合物を反応させて式（Ｉ） 【化３】 で表される化合物を得、この化合物を酸触媒の存在下、
   エチレングリコールと共に処理して式（ＩＩ） 【化４】 で表される化合物を得、次いでこの化合物を金属触媒の
   存在下に水素添加して式（ＩＩＩ） 【化５】 で表される化合物を得、この化合物と式（Ｘ） 【化６】Ｒ−Ｘ⁰ Ｘ で表される化合物とを塩基存在下に反応させて式（Ｉ
   Ｖ） 【化７】 で表されるとし、次いでこの化合物とハロゲン化剤とを
   反応させて式（Ｖ） 【化８】 で表される化合物を得、そしてこの化合物を塩基存在下
   で処理して閉環させることを特徴とする式（ＶＩ） 【化９】 で表される化合物の製法 （上記の各式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒ
   は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
   基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボ
   ニル基、置換基を有していてもよいアシル基、または置
   換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ¹は、
   炭素数１から６までのアルキル基または置換基を有して
   いてもよいベンジル基を表し、Ｘ⁰は、求核置換反応に
   おける脱離基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
2. 【請求項２】 Ｒ¹がメチル基である請求項１に記載の
   製法
3. 【請求項３】 酸触媒が、置換基を有していてもよい芳
   香族スルホン酸である請求項１または２に記載の製法
4. 【請求項４】 酸触媒が、パラトルエンスルホン酸であ
   る請求項３に記載の製法
5. 【請求項５】 シアノ基の還元において、金属触媒がラ
   ネー系触媒から選ばれる触媒である請求項１から４のい
   ずれか一項に記載の製法
6. 【請求項６】 シアノ基の還元において、金属触媒がラ
   ネーニッケルである請求項１から４のいずれか一項に記
   載の製法
7. 【請求項７】 Ｒのアルコキシカルボニル基が、ｔ−ブ
   トキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
   カルボニル基、または２，２，２−トリクロロエトキシ
   カルボニル基；アラルキルオキシカルボニル基が、ベン
   ジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシ
   カルボニル基、またはパラニトロベンジルオキシカルボ
   ニル基；アシル基が、ホルミル基、アセチル基、プロパ
   ノイル基、ｔ−ブチロイル基、メトキシアセチル基、フ
   ルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオ
   ロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、また
   はベンゾイル基；アラルキル基が、ベンジル基、α−メ
   チルベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パラ
   ニトロベンジル基、またはパラメトキシベンジル基；で
   ある請求項１から６のいずれか一項に記載の製法
8. 【請求項８】 Ｒが置換基を有していてもよいアラルキ
   ルオキシカルボニル基である請求項１から６のいずれか
   一項に記載の製法
9. 【請求項９】 Ｒがベンジルオキシカルボニル基である
   請求項１から６のいずれか一項に記載の製法
10. 【請求項１０】 Ｒが置換基を有していてもよいアラル
    キル基である請求項１から６のいずれか一項に記載の製
    法
11. 【請求項１１】 Ｒがベンジル基である請求項１から６
    のいずれか一項に記載の製法
12. 【請求項１２】 ハロゲン化剤が塩化スルフリルである
    請求項１から１１のいずれか一項に記載の製法
13. 【請求項１３】 ハロゲン化剤が臭素である請求項１か
    ら１１のいずれか一項に記載の製法
14. 【請求項１４】 式（ＶＩＩＩ） 【化１０】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
    化合物に、塩基存在下で式（ＩＸ） 【化１１】Ｒ¹−ＳＯ₂−Ｃｌ ＩＸ （式中、Ｒ¹は、炭素数１から６までのアルキル基また
    は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で表
    される化合物を反応させることを特徴とする式（Ｉ） 【化１２】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
    る化合物の製法
15. 【請求項１５】 Ｒ¹がメチル基である請求項１４に記
    載の製法
16. 【請求項１６】 式（Ｉ） 【化１３】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
    る化合物を、酸触媒の存在下、エチレングリコールと共
    に処理することを特徴とする式（ＩＩ） 【化１４】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
    る化合物の製法
17. 【請求項１７】 酸触媒が、置換基を有していてもよい
    芳香族スルホン酸である請求項１６に記載の製法
18. 【請求項１８】 酸触媒が、パラトルエンスルホン酸で
    ある請求項１６に記載の製法
19. 【請求項１９】 式（ＩＩ） 【化１５】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
    る化合物を、金属触媒の存在下に水素添加することを特
    徴とする式（ＩＩＩ） 【化１６】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
    る化合物の製法
20. 【請求項２０】 金属触媒がラネー系触媒から選ばれる
    触媒である請求項１９に記載の製法
21. 【請求項２１】 触媒がラネーニッケルである請求項１
    ９に記載の製法
22. 【請求項２２】 式（ＩＩＩ） 【化１７】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
    る化合物と式（Ｘ） 【化１８】Ｒ−Ｘ⁰ Ｘ （式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアルコキシカ
    ルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキ
    シカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、
    または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
    Ｘ⁰は、求核置換反応における脱離基を表す。）で表さ
    れる化合物を塩基存在下に反応させることを特徴とする
    式（ＩＶ） 【化１９】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
    基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
    を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
    換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
    ていてもよいアラルキル基を表す。）で表される化合物
    の製法
23. 【請求項２３】 式（ＩＩＩ） 【化２０】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表す。）で表され
    る化合物と式（ＸＩ） 【化２１】Ｒ²⁰−ＣＨＯ ＸＩ （式中、Ｒ²⁰は、置換基を有していてもよいアリール基
    を表す。）で表される化合物とを反応させ、生じるイミ
    ン化合物を金属触媒存在下に水素添加することを特徴と
    する式（ＩＶａ） 【化２２】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒ²は、置
    換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。）で
    表される化合物の製法
24. 【請求項２４】 Ｒ²⁰がフェニル基である請求項２３に
    記載の製法
25. 【請求項２５】 金属触媒がラネー系触媒から選ばれる
    触媒である請求項２３または２４に記載の製法
26. 【請求項２６】 触媒がラネーニッケルである請求項２
    ３または２４に記載の製法
27. 【請求項２７】 式（ＩＶ） 【化２３】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
    基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
    を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
    換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
    ていてもよいアラルキル基を表す。）で表される化合物
    とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする式
    （Ｖ） 【化２４】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
    基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
    を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
    換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
    ていてもよいアラルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子
    を表す。）で表される化合物の製法
28. 【請求項２８】 ハロゲン化剤が塩化スルフリルである
    請求項２７に記載の製法
29. 【請求項２９】 ハロゲン化剤が臭素である請求項２７
    に記載の製法
30. 【請求項３０】 式（Ｖ） 【化２５】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
    基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
    を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
    換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
    ていてもよいアラルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子
    を表す。）で表される化合物を塩基存在下に処理して閉
    環させることを特徴とする式（ＶＩ） 【化２６】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
    基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
    を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
    換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
    ていてもよいアラルキル基を表す。）で表される化合物
    の製法
31. 【請求項３１】 Ｒのアルコキシカルボニル基が、ｔ−
    ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキ
    シカルボニル基、または２，２，２−トリクロロエトキ
    シカルボニル基；アラルキルオキシカルボニル基が、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
    シカルボニル基、またはパラニトロベンジルオキシカル
    ボニル基；アシル基が、ホルミル基、アセチル基、プロ
    パノイル基、ｔ−ブチロイル基、メトキシアセチル基、
    フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフル
    オロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ま
    たはベンゾイル基；アラルキル基が、ベンジル基、α−
    メチルベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パ
    ラニトロベンジル基、またはパラメトキシベンジル基；
    である請求項２２および２７から３０のいずれか一項に
    記載の製法
32. 【請求項３２】 Ｒが置換基を有していてもよいアラル
    キルオキシカルボニル基である請求項２２、および２７
    から３０のいずれか一項に記載の製法
33. 【請求項３３】 Ｒがベンジルオキシカルボニル基であ
    る請求項２２、および２７から３０のいずれか一項に記
    載の製法
34. 【請求項３４】 Ｒが置換基を有していてもよいアラル
    キル基である請求項２２、および２７から３０のいずれ
    か一項に記載の製法
35. 【請求項３５】 Ｒがベンジル基である請求項２２、お
    よび２７から３０のいずれか一項に記載の製法
36. 【請求項３６】 ｎが２である請求項１から３５のいず
    れか一項に記載の製法
37. 【請求項３７】 式（Ｉ） 【化２７】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
    化合物
38. 【請求項３８】 式（ＩＩ） 【化２８】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
    化合物
39. 【請求項３９】 式（ＩＩＩ） 【化２９】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
    化合物
40. 【請求項４０】 式（ＩＶ） 【化３０】 （式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒは、置換基
    を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を
    有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換
    基を有していてもよいアシル基、または置換基を有して
    いてもよいアラルキル基を表す。）で表される化合物
41. 【請求項４１】 式（Ｖ） 【化３１】 （式中、ｎは、２から５までの整数を表し、Ｒは、置換
    基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基
    を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置
    換基を有していてもよいアシル基、または置換基を有し
    ていてもよいアラルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子
    を表す。）で表される化合物
42. 【請求項４２】 Ｘが臭素原子である請求項４１に記載
    の化合物
43. 【請求項４３】 Ｘが塩素原子である請求項４１に記載
    の化合物
44. 【請求項４４】 アルコキシカルボニル基が、ｔ−ブト
    キシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
    ルボニル基、または２，２，２−トリクロロエトキシカ
    ルボニル基；アラルキルオキシカルボニル基が、ベンジ
    ルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカ
    ルボニル基、またはパラニトロベンジルオキシカルボニ
    ル基；アシル基が、ホルミル基、アセチル基、プロパノ
    イル基、ｔ−ブチロイル基、メトキシアセチル基、フル
    オロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロ
    アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、または
    ベンゾイル基；アラルキル基が、ベンジル基、α−メチ
    ルベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パラニ
    トロベンジル基、またはパラメトキシベンジル基；であ
    る請求項４４に記載の化合物
45. 【請求項４５】 Ｒが置換基を有していてもよいアラル
    キルオキシカルボニル基である請求項４０から４３のい
    ずれか一項に記載の化合物
46. 【請求項４６】 Ｒがベンジルオキシカルボニル基であ
    る請求項４０から４３のいずれか一項に記載の化合物
47. 【請求項４７】 Ｒが置換基を有していてもよいアラル
    キル基である請求項４０から４３のいずれか一項に記載
    の化合物
48. 【請求項４８】 Ｒがベンジル基である請求項４０から
    ４３のいずれか一項に記載の化合物
49. 【請求項４９】 ｎが２である請求項３７から４９のい
    ずれか一項に記載の化合物