CS211381B2 - Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů - Google Patents
Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS211381B2 CS211381B2 CS804469A CS446980A CS211381B2 CS 211381 B2 CS211381 B2 CS 211381B2 CS 804469 A CS804469 A CS 804469A CS 446980 A CS446980 A CS 446980A CS 211381 B2 CS211381 B2 CS 211381B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- octahydro
- pyrindine
- formula
- methoxyphenyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- -1 halide ester Chemical class 0.000 claims description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- DAUWHPNJBHKVJK-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C23C(CCC2)CN(C)CC3)=C1 DAUWHPNJBHKVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGJZFAPVZDXDNA-UHFFFAOYSA-N 4a-phenyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridine Chemical compound C1CCC2CNCCC21C1=CC=CC=C1 PGJZFAPVZDXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical class C1=CNC2=CC=CC2=C1 FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- NNTYFRJCGLTEMW-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C23C(CCC2)CNCC3)=C1 NNTYFRJCGLTEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CFROLUAFSAIRHB-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)-2-phenylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)O)CCCC1C(O)=O CFROLUAFSAIRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRVZWIGAQXKWER-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4a-(3-methoxyphenyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4h-cyclopenta[c]pyridine-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(C23C(CCC2)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C3)=C1 FRVZWIGAQXKWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPNNAVJTIHUNA-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-6-(3-methoxyphenyl)cyclohexen-1-olate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(=[N+]=[N-])C1=O XUPNNAVJTIHUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLIGUJQVBVESRD-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-6-phenylcyclohexen-1-olate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(=[N+]=[N-])C1=O WLIGUJQVBVESRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRRKJCAVVIMKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-6-phenyl-6-prop-2-enylcyclohexen-1-olate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC=C)CCCC(=[N+]=[N-])C1=O SRRKJCAVVIMKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFQMSQXHZHRFHU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC=C)CCCCC1=O UFQMSQXHZHRFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSRAZLJJXCYDTO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-prop-2-enylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1(CC=C)C1=CC=CC=C1 RSRAZLJJXCYDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HTEVNWBCKRJEST-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-methoxyphenyl)-2-pentyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound C1CCC2CN(CCCCC)CCC21C1=CC=CC(OC)=C1 HTEVNWBCKRJEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZTMHDDOQESXHBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-formyl-2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(C=O)C1=O ZTMHDDOQESXHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBGQWTYYPGXUBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-formyl-1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC(C=O)C1=O NBGQWTYYPGXUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BWLHABBEJLLEBV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-(3-methoxyphenyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC1C(=O)OC BWLHABBEJLLEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PONWFGYWNMSPIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-phenylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC1C(=O)OC PONWFGYWNMSPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N (e)-n-(2-methylpropyl)undec-2-en-8,10-diynamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\CCCCC#CC#C YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-ene Chemical compound CC=CCBr AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWAUDNFVHBLTF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylhexyl)-4a-(3-methoxyphenyl)-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound C1CCC2CN(CCCC(CC)CC)CCC21C1=CC=CC(OC)=C1 ZDWAUDNFVHBLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHUXTFROMEIFI-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)-2-(3-methoxyphenyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC(O)=O)C(CCC2)C(O)=O)=C1 ZHHUXTFROMEIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRDKRFQIPIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4a-phenyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1CCC2)CCC12C1=CC=CC=C1 ANRDKRFQIPIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNUBZPACCOTQD-UHFFFAOYSA-N 2-diazoniocyclohexen-1-olate Chemical class [O-]C1=C([N+]#N)CCCC1 GPNUBZPACCOTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ITIVJXWXQWVAKX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenyl-3-prop-2-enylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC=C)CCCC(C=O)C1=O ITIVJXWXQWVAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPPUFSZQDCMEE-UHFFFAOYSA-N 2-oxocyclohexane-1-carbaldehyde Chemical class O=CC1CCCCC1=O BPPPUFSZQDCMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNRNKSHGGQXZPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-prop-2-enylcyclopentane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1(CC=C)C1=CC=CC=C1 PNRNKSHGGQXZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IVAATAQAFOAALG-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound C1=CNC=C2C=CC=C21 IVAATAQAFOAALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFIZOUXSFKBHL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pentyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyridin-4a-yl)phenol Chemical compound C1CCC2CN(CCCCC)CCC21C1=CC=CC(O)=C1 XNFIZOUXSFKBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIFQQJZUTYVBSP-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-ethoxyphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridine Chemical compound CCOC1=CC=CC(C23C(CCC2)CNCC3)=C1 MIFQQJZUTYVBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIHIQXBZGMEJI-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC(C23C(CCC2)C[NH+](C)CC3)=C1 BEIHIQXBZGMEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBWLPLWQAPSLI-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-methoxyphenyl)-2-octyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridin-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCC2C[NH+](CCCCCCCC)CCC21C1=CC=CC(OC)=C1 ZZBWLPLWQAPSLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKNOJLWFRGGOF-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-methoxyphenyl)-2-propyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound C1CCC2CN(CCC)CCC21C1=CC=CC(OC)=C1 VUKNOJLWFRGGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUQLVGKGOOFDAT-UHFFFAOYSA-N 4a-(3-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C23C(CCC2)CNCC3)=C1 LUQLVGKGOOFDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- VSLWUPHHCFQTDB-LJQANCHMSA-N [(3r)-3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(C(=O)N2C[C@H](CO)CCC2)C=C1 VSLWUPHHCFQTDB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- CGFCQGODEOUVFT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[b]pyran-2,3-dione Chemical class O=C1C(=O)OC2=CC=CC2=C1 CGFCQGODEOUVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 1
- XBMJPPLETQINDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O XBMJPPLETQINDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVBAZIUJKYFCRD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenyl-2-prop-2-enylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1(CC=C)C1=CC=CC=C1 DVBAZIUJKYFCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- XCASJAIZRKXHGU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-(4-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=NC1CCCCC1 XCASJAIZRKXHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby 4a-aryl-oktahydro-lH-2-pyrindinů.
V poslední době bylo· vynaloženo mnoho úsilí pro syntetickou přípravu léčiv (tj. analgetik) schopných zmírňovat projevy bolesti. Použití některých běžných analgetik je omezeno různými nežádoucími vedlejšími účinky, které často provázejí nepřetržité používání těchto· analgetik. Mezi tyto vedlejší účinky náležejí návyk a alergie. K ilustraci nových analgeticky účinných léčiv objevených v poslední době je možno uvést dekahydroiscchinoliny, zejména 4a-aryl-trans-dekahydrolsochinoliny, které jsou popsány v belgickém patentovém spisu č. 802 557.
Vynález se týká způsobu výroby skupiny cis-4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindinů. Tyto sloučeniny jsou poněkud strukturně příbuzné shora zmíněným isochinolinovým derivátům, látky níže uvedeného obecného vzorce I však nebyly doposud syntetizovány. Z literatury jsou známé pouze jednoduché nesubstituované analogy pyrindinu. Tak například Volodina a spol. připravili určité oktahydro-2-pyrindiny, z nichž žádný není substituován v poloze 4a [Dokl. Akad. Nauk USSR 173 (2j, 342—345 (1967), srov. C. A., sv. 67, 6034 (1967)). Podobně Procházka a spol. připravili trans-oktabydro-2-pyrindin obsahující substituent v poloze
4a [Coli. Czech. Chem. Commun., 31 (9), 3824 — 3828 (1966), srov, C. A., sv. 65, 13651 (1966)].
Vynález popisuje způsob výroby nových výchozích látek použitelných pro· přípravu cis-4a-fenyl- a -subst.fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-ofetahydro-lH-2-pyrindinů, které nebyly doposud připraveny ani nebyly známé, a meziproduktů používaných k přípravě těchto látek.
Vynález se týká způsobu výroby nových bicyklických sloučenin charakterizovaných jako oktahydro-lH-2-pyrindiny, které je možno alternativně pojmenovat jako· hexahydro-lH.-cyklopen.ta[ojpyridiny. Předmětem vynálezu je konkrétně způsob výroby cis-sloučenin obecného vzorce II,
ve kterém
Ri‘ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce kde n má hodnotu 1 nebo· 2, a
Rž představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III,
ve kterém
Rl‘ a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s redukčním činidlem, výsledná sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Rt‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce kde n má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí štěpení za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri‘ znamená atom vodíku, a výsledné sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Rz znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, se popřípadě deetherifikují za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R2 představuje hydroxylovou skupinu.
Výhodnou skupinu látek podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Ještě výhodnější podskupinu sloučenin spadajících do· shora zmíněné výhodné skupiny tvoří látky obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskuplnu. Zvlášť výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri‘ představuje atom vodíku.
V popisné části i v definici předmětu vynálezu se výrazem „alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku“ míní alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 8 nebo méně atomů uhlíku. Jako příklady typických alkylových skupin s 1 až 8 atomy uhlíku lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isopropylovou, isobutylovou, pentylovu, 3-methylpentylovou, 1,2-dimethylpentylovou, 2-methylbutylovou, 3-ethylpentylovou, n-oktylovou, 2-methylheptylovou, isoheptylovou, 3-ethylhexylovou, 1,3,3-triinethylpentylóvou a příbuzné skupiny.
Symbol Ri‘ v obecném vzorci II může rovněž představovat zbytek vzorce ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2.
Typickou skupinou ve významu symbolu Rl‘ je skupina henzylová.
Pyrindlnové deriváty shora uvedeného obecného vzorce II se vyrábějí tak, že se nejprve amin, zejména amoniak nebo primární amin, nechá reagovat s cyklickým anhydridem, konkrétně s 4a-aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyklopenta[c]pyranem, ve smyslu následujícího reakčního schématu, v němž mají symboly Rl* a R2 shora uvedený význam:
Takto vzniklý cyklický imid — 1,3-dioxo-4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin — se pak redukuje na oxoskupinách v polohách 1 a 3, za vzniku pyrindinového derivátu obecného vzorce II. V praxi se dává přednost použití 4a-aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyklopenta[c]pyranů obecného vzorce V, v nichž substituentem arylového zbytku, představovaným symbolem R2 v obecném vzorpi V, je atom vodíku nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku. Z těchto alkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku je výhodná methoxyskupina, protože se tato skupina v dalších reakčních stupních postupu snadno demethyluje za vzniku hydroxylové skupiny, jak bude ještě blíže popsáno v dalším textu. Při výše popsané reakci aminu s cyklickým anhydridem se obdobně dává přednost takovým aminům, jako jsou amoniak, alkylaminy s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methylamin, jakož i arylaminy, zejména benzy lamin. Takto vzniklé 2-methyl- a 2-benzylpyrindinové deriváty se totiž snadno převádějí na odpovídající pyrindiny nesubstituované v poloze 2.
Při přípravě l,3-dioxo-4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinů obecného vzorce III reakcí ve smyslu shora uvedeného reakčního schématu se výchozí 4-aryl-tetrahydro-2,6-dioxccyklopenta[c] pyran a amin uvádějí do styku obvykle v ekvimolárních množstvích, i když, je-li to žádoucí, lze použít kteroukoli z reakčních složek k nadbytku. Reakci je možno uskutečnit v libovolném z řady obvykle používaných nereaktivních organických rozpouštědel, včetně aromatických rozpouštědel, jako jsou benzen, toluen, xylen, methoxybenzen a nitrobenzen, jakož i nearomatických rozpouštědel, jak jsou chloroform, dichlormethan, dimethylsulfoxid, nitromethan, aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid a dioxan. Reakce se obvykle provádějí při zvýšené teplotě, například při teplotě zhruba od 50 do 200 ’C, s výhodou při teplotě okolo 80 až 150 °C. Jelikož reakce mezi aminem a cyklickým anhydridem, vedoucí k vzniku odpovídajícího cyklického imidu, je provázena vznikem vody, může být žádoucí provádět reakci takovým způsobem, aby voda byla při svém vzniku okamžitě z reakční směsi odstraňována. K danému účelu je možno použít kteroukoli z technik běžně používaných k udržení reakční směsi v suchém stavu, včetně použití molekulárních sít nebo alternativně azeotropického· odstraňování vznikající vody za použití Dean-Starkovy jímky a vhodných rozpouštědel, jako benzenu a toluenu. Reakce mezi cyklickým anhydridem a aminem je normálně prakticky ukončena za 24 až 72 hodiny, další reakční doby však zřejmě nijak škodlivě nepůsobí na vznikající produkt a lze je proto, je-li to· žádoucí, rovněž použít. Takto vzniklý cyklický imid, jmenovitě 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin, se snadno izoluje odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením za sníženého· tlaku, a lze jej dále čistit standardními postupy, jako extrakcí kyselinou a bází, krystalizaci a chromatografíí.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno 4-aryI-tetrahydro-2,6-dioxocyklopenta[c]pyran podrobit reakci s amoniakem za vzniku odpovídajícího 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3dioxo-lH-2-pyrindinu obecněného vzorce III, který není substituován v poloze 2, nebo alternativně je možno· pyranový derivát podrobit reakci s primárním aminem a získat tak přímo 4-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin. Dále je třeba zdůraznit, že je-li žádoucí provádět reakci pyranového derivátu s primárním aminem za vzniku 2-substituovanébo pyrindinového derivátu, má tímto· primárním aminem být s výhodou methylamin nebo benzylamin. Tyto primární aminy jsou výhodné proto, že reakci s 4-aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyklopenta [ c ] pyranem poskytují 2-substituované 1,3-dioxopyrindinové deriváty, z nichž se redukcí získají 2-substituované pyrindinové deriváty, jejichž substituent v poloze 2 je možno snadno odstranit za vzniku pyrindinových derivátů nesubstituovaných v poloze 2. Je třeba nicméně zdůraznit, že i když výhodnými primárními aminy pro· reakci s výše zmíněným derivátem pyranu jsou methylamin a benzylamin, je možno s tímto derivátem pyranu uvádět do reakce prakticky všechny primární aminy a získat tak vždy odpovídající 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin. Dále je třeba zdůraznit, že v důsledku toho, že posledně jmenovaná sloučenina je 1,3-dioxopyrindinovým derivátem, musí podléhat redukci na oxoskupinách v polohách 1 a 3 za vzniku farmakologicky užitečných pyridinů obecného vzorce II. Je proto výhodné, aby skupinou navázanou v poloze 2 těchto 4-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinů byla skupina prakticky rezistentní vůči redukčním postupům používaným k redukci oxoskupin v polohách 1 a 3. Ty skupiny, které jsou tak rezistentní při této redukci, je výhodné zavádět alkylací nebo acylací a následující redukcí pyrindinových derivátů nesubstituovaných v poloze 2.
V následujícím přehledu jsou uvedeny reprezentativní 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindiny obecného vzorce III, které se běžně připravují přímo reakcí aminu s cyklickým anhydridem podle shora popsaného postupu a které se pak redukují postupem popsaným· dále na farmakologicky užitečné pyrindinové deriváty obecného vzorce II:
4a-fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-O‘ktahydro-l,3-dioxo-ΙΗ-2-pyrindin,
4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin,
4a- (3-methoxyfenyl) -2-n-penty 1-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-ΙΗ-2-pyrindin,
4a-fenyl-2-fenylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin,
4a- (3-propoxyfenyl ]-2-n-pr opyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo~
-ΙΗ-2-pyrindin,
4a- (3-methoxy.fenyl} -2-f enylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-ΙΗ-2-pyrindin,
4a- [ 3-methoxyfenyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin.
Jak již bylo· uvedeno výše, převádějí se shora uvedené 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindiny obecného vzorce III na 4a-aryl-2,3,4,4a,i5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce II redukcí 1-oxoskupiny a 3-oxoskupiny. Tuto- redukci je možno- uskutečnit libovolným z řady obvyklých redukčních postupů známých v daném -ob-oru. Tak například je možno-1,3· dioxo-pyrindin-ový derivát podrobit reakci s libovolným z velkého počtu redukčních činidel na bázi hydridů alkalických kovů, včetně lithiumaluminiumhydridu, natriumborohydridu, lithium-tri-terc.butoxyaluminiumhydridu a lithium-trimethoxyaluminiumhydridu. Je-li to žádoucí, lze použít i jiná redukční činidla, Jako zinek a kyselinu octovou nebo katalytickou hydrogenaci. Výhodný způsob redukce 4a-aryl-2,3,4,4a)5,6,7,7aoktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinu -obecného vzorce III spočívá v použití lithíumaluminiumhydridu jak-o redukčního činidla. Obvykle se postupuje tak, že se 4a-aryl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-o-ktahydro-l, 3-dioxo-lH-2-pyrindin, jako například 4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,e,7,7a-oktahy-dro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin, nechá reagovat s cca dvojnásobným molárním množstvím lithiumaluminiumhydridu v nereaktivním organickém rozpouštědle. Mezi nereaktivní rozpouštědla obvykle používaná při této reakci náležejí tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, diglym a příbuzná rozpouštědla. Reakce se normálně provádí při teplotě zhruba od 20 do 100 °C a při této teplotě je -obvykle prakticky ukončena zhruba za 4 až 20 hodin. Produkt se normálně izoluje tak, že se nejprve rozloží všechny zbytky nezreagovaného redukčního činidla, které mohou být v reakční směsi ještě obsaženy. Tento- rozklad se například v případě, že redukčním činidlem je lithiumaluminiumhydrid, provádí tak, že se k reakční směsi přidá ester snadno reagující s redukčním činidlem. K tomuto- účelu se jako ester používá obvykle ethylacetát. Po přídavku esteru se pak k reakční směsi přidá obvykle v-odný roztok chloridu amonného k vysrážení všech anorganických solí vzniklých při reakci, načež se produkt extrahuje vhodným- organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem nebo tetrahydrofuran-em. Organické extrakty se spojí a zahustí se odpařením rozpouštědla, čímž se získá redukovaný produkt, konkrétně tedy 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oikitahydro-lH-2-pyrindin obecného vzorce II. Tento- produkt obvykle rezultuje ve formě oleje a, je-li to žádoucí, účelně se dále čistí například destilací nebo chromatografií, nebo- jej lze alternativně převést na adiční sůl s kyselinou, kterou pak je možno vyčistit krystalizaci.
Sloučeniny obecného vzorce II, které se snadno získávají redukcí 1-oxo- a 3-ox-oskupiny v 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydr-o-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinu obecného- vzorce III shora popsaným postupem, zahrnují mimo jiné
4a-fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindin,
4a- (3-methoxyfenyl j-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a-(3-ethoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4l4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a-fenyl-2-ethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktáhydro-ΙΗ-2-pyrindin,
4a- [ 3-iso-propóxyf enyl) -2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a-fenyl-2-isobutyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktaihydro-lH-2-pyrindin a
4a- (3-methoxyfenyl )-2- (4-ethylhexyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin.
Je často žádoucí připravovat shora popsaným postupem 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny, jejichž substituent v poloze 2 je snadno odštěpitelný za vzniku odpovídajících oktahydropyrindin-ových derivátů nesubstituovaných v. poloze
2. Jak již bylo- uvedeno výše, je možno N-methylovou a N-benzylovou skupinu snadno odštěpit za vzniku odpovídajícího pyrindinovéh-o derivátu nesubstituovaného- v poloze 2. 2-m-ethylpyrindinové deriváty připravené shora popsaným způsobem je možno podrobit reakci s esterem halogenmravenčí kyseliny, jako- s chlormravenčanem fenylnatým nebo- chlormravenčanem ethylnatým, a získat tak pyrindinové deriváty obsahující v poloze 2 příslušné karbamátové seskupení. Na tyto karhamáty lze pak působit vodnou bází, jako hydroxidem sodným, čímž se karb-amátový zbytek v poloze 2 odštěpí a vznikne odpovídající pyrindinový derivát nesubstituovaný v poloze 2. Tento způsob odštěpování N-methylové skupiny popsali Abel-Monen a Portoghese v J. Med. Chem., 15, 208 (1972).
Obdobně se shora zmíněné 4a-aryl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny snadno převádějí jednoduchou debenzylací na odpovídající pyrindiny nesubstituované v poloze 2. Tuto debenzylaci je možnouskutečnit katalytickou hydrogenací za použití například 5% paládia na uhlí jako- katalyzátoru. Takovéto debenzylační reakce se zcela -obecně používají k přípravě sekundárních aminů a jsou detailně popsány v publikacích Ha-rtung a Simonoff, O-rg. Reactio-ns, 7, 277 (1953) a Leonard a Fuji, J. Amer. Chem. Soc., 75, 3718 (1963).
Z výše uvedeného vyplývá, že důležité jsou rovněž následující 2-nesubstituované a
2-substituované pyrindinové deriváty obecného vzorce II:
4a-íenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindin,
4a- (3-methoxyfenyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a- (3-ethoxyfenyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a- (3-isopropoxyJ enyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a-fenyl-2-ethyl-2,3,4,4a,5,e,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a- (3-methoxyfenyl) -2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin a
4a- (3-methoxyfenyl-2-isopropyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin.
Dále je třeba zdůraznit, že určité 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro“lH-2-pyrindiny obecného vzorce II je možno podrobit ještě jiným modifikacím. Tak například může být výhodné připravit 4a-(3-methoxyf enyl) -2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin a 3-methoxyskupinu ve 4a-arylovém substituentu této látky převést na hydroxylovou skupinu. Tato přeměna se snadno uskuteční reakcí 4a-(3-methoxyfenyl}-pyrindinového derivátu s kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové. Tato reakce se obecně používá k převádění methoxyfenylové skupiny na skupinu hydroxyfenyíovou.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno 4a-aryl-2-subst.oktahydrO'-lH-2-pyrindinové deriváty obecného vzorce II podrobit reakci s organickými nebo· anorganickými kyselinami za vzniku krystalických solí, které je možno vyčistit krystalizací a jež lze převést zpět na volné pyrindinové báze působením vhodné zásady, jako hydroxidu sodného. Adiční soli sloučenin obecného vzorce II s kyselinami spadají do rozsahu vynálezu. Konkrétně jde o netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli pyrindinových bází obecného vzorce II s kyselinami. Tyto netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se připravují reakcí 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindinu obecného vzorce II s organickou nebo anorganickou kyselinou. Mezi kyseliny obvykle používané k přípravě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce II s kyselinami se používají halogenovodíkové kyseliny, jako· chlorovodík, bromovodík a jodovodík, jakož i další kyseliny, jako· kyselina sírová, fosforečná, dusičná, chloristé, fosforitů, dusitá a příbuzné kyseliny. Mezi organické kyseliny obvykle používané k pří10 pravě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí pyrindinů obecného vzorce II s kyselinami náležejí kyselina octová, propionová, p.toluensulfonová, chloroctová, maleinová, vinná, jantarová, štavelová, citrónová, mléčná, palmitová, stearová, benzoová a příbuzné kyseliny. Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce II s kyselinami je možno· účelně připravit tak, že se 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindin jednoduše rozpustí ve vhodném· rozpouštědle, jako v diethyletheru, ethylacetátu, acetonu nebo ethanou, a k roztoku se přidá buď ekvivalentní množství, nebo· nadbytek vhodné kyseliny. Takto vzniklá sůl z roztoku normálně vykrystaluje a lze ji izolovat filtrací a buď přímo použít jako farmakologické činidlo, nebo dále čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel, jako· z acetonu nebo methanolu.
Následující cls-4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny představují reprezentativní příklady sloučenin podle vynálezu:
4a-fenyl-2-(3-eťhy.lpentyl )-2,3,4,4a,5,0,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,
4a- (3-methoxyfenyl J - 2 - (n-oktyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromid.
Je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného· vzorce II obsahují dvě centra asymetrie, konkrétně polohy 4a a 7a. Vynález zahrnuje jak separátní isomery, tak i racemické směsi těchto isomerů, kteréžto· látky jsou farmakologicky užitečné jako agonisty a antagonisty analgetik. Vynález však zahrnuje pouze cis-isomery sloučenin obecného' vzorce II, tedy ty látky, v nichž je 4a-arylová skupina na téže straně roviny molekuly jako vodíkový atom v poloze 7a. V souhlase s tím zahrnuje vynález farmakologicky aktivní individuální opticky aktivní cis-isomery a racemickou směs těchto cis-isomerů. Tento racemický pár cis-oktahydropyrindinů je možno rozštěpit na individuální stereoisomery známým’ způsobem. I v případě, že všechna užitečná farmakologická účinnost je soustředěna jen v jediném stereoisomeru, je racemát (směs d- a 1-isomerů) stále ještě užitečný vzhledem k tomu, že jako svoji složku obsahuje farmakologicky účinný isomer.
Příprava 4a-aryloktahydropyrindinů obecného vzorce II vyžaduje použití výchozích látek, z nichž mnohé nebyly dosud známé a dostupné. Při přípravě pyrindinů obecného vzorce II se jako výchozí látky používají
4-aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyklopenta [ c ] pyrany. Tyto výchozí materiály se připravují z 2-arylcyklohexanonů, jako z 2-fenylcyklohexanonu a 2-(3-methoxyfenyl)cyklohexanonu. K přípravě dioxocyklopentapyranových derivátů se 2-arylcyklohexanon alkyluje v poloze 2 reakcí s alkyl-halogenacetá11 tem, jako s ethyl-chloracetátem, v přítomnosti báze, jako natriumhydridu, čímž se získá odpovídající 2-alkyl-2-alkoxykarbonylmethylcyklohexanon. Obdobně se při přípravě 2-arýl-2-alkenyl-l-aminomethylcyklopentanů nejprve alkyluje 2-arylcyklohexanon v poloze 2 reakcí s alkenylhalogenidem, jako s allyljodidem nebo· 2-butenylbromide.m, v přítomnosti báze, jako natriumhydridu, za vzniku odpovídajícího· 2-aryl-2-alkenylcyklohexanonu. Jak 2-aryl-2-alkoxykarbonylmethylcyklohexanony, tak 2-aryl-2-alkenylcyklohěxanony se pak formylují v poloze 6 reakcí s mravenčanem alkylnatým, jako· s mravenčanem ethylnatým, v přítomnosti kovového sodíku nebo draslíku. Formylcyklohexanonové deriváty se potom podrobí reakci s p-toluensulfonylazidem, čímž dojde k náhradě 6-formylového zbytku diazoskupinou a k vzniku 2-aryl-2-alkoxykarbonylmethyl-6-diazocyklohexanonů, resp. 2-aryl-2-alkenyl-6-diazocyklohexanonů. Tyto diazocyklohexanonové deriváty se pak fotolyzují světlem o vlnové délce cca 300 nm, v alkoholickém rozpouštědle, jako v methanolu, přičemž dojde k zúžení kruhu se současným uvolněním plynného· dusíku a k vzniku 2-aryl-2-alkoxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentanů, resp. 2-aryl-2-alkenyl-l-methoxykarbonylcyklopentanů. Tyto sloučeniny se potom deesterifikují (tj. hydrolyzují) reakcí s vodným roztokem zásady, za vzniku odpovídající dikyseliny a monokyseliny. Konkrétně se hydrolýzou 2-aryl-2-alkoxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentanu získá odpovídající 2-aryl-2-hydroxykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentan a obdobně hydrolýzou 2-aryl-2-alkenyl-l-methoxykarbonylcyklopentanu se získá odpovídající 2-aryl-2-alkenyl-l-hydroxykarbonylcyklopentan. Dikyselina, tedy 2-aryl-2-hydroxykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentan, se dále cyklizuje reakcí s halogenidem· kyseliny, jako· s acetylchloridem, za vzniku odpovídajícího anhydridu, jmenovitě 4a-aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyklopenta[c]pyranu. Takovéto pyrany se používají jako výchozí látky pro přípravu pyrindinů obecného, vzorce II.
Bylo zjištěno, že určité 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce II jsou užitečné při léčbě bolestivých stavů a v souhlase s tím je lze tedy použít jako analgetika u pacientů trpících bolestí a potřebujících ošetření. Mimoto bylo· zjištěno, že pyrindinové deriváty obecného vzorce II vykazují vlastnosti jak agonistů, tak antagonistů analgetik a jsou proto· schopny u savců vyvolat analgesii se současně značně sníženým výskytem náchylnosti k návyku (v důsledku své účinnosti jako antagonisty analgetik). Popisovaná schopnost sloučenin působit jak jako· agonisty, tak jako antagonisty analgetik má tedy za následek snížení schopnosti příslušného léčiva působit fyzickou závislost (návyk), způsobovanou jeho analgetickým účinkem opiátového typu. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy zvlášť cenné, protože vyvolávají analgesii s pouze minimální schopností vyvolávat fyzickou závislost. Některé z těchto sloučenin jsou dále užitečné při odstraňování nežádoucích účinků vyvolaných opiáty, jako morfinem.
Analgetická účinnost sloučenin obecného vzorce II byla zkoumána standardními testy na zvířatech, běžně používanými k stanovení analgetického účinku. Tyto· testy zahrnují test na myších v bolestivých křečích a test na krysách, při němž krysy škubnutím odtahují ocas z místa bolestivého podnětu.
Jak je uvedeno výše, byla analgetická účinnost sloučenin obecného vzorce II zkoumána na myších v bolestivých křečích. Při tomto testu se u myší vyvolají bolestivé křeče (svíjení) intraperitoneální Injekcí kyseliny octové. Výše analgetické účinnosti příslušného léčiva se pak stanoví pozorováním inhibice těchto bolestivých křečí při podání testované sloučeniny před aplikací kyseliny octové. Při podání 4a-(3-m'ethoxyfenyl )-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumchloridu v dávce 20 mg/kg tělesné hmotnosti (subkutánně) myším, u nichž se vyvolá bolestivé svíjení, byla pozorována lOOO/o inhibice těchto· bolestivých křečí. Subkutánně podaná dávka 10 mg/kg této látky inhibuje bolestivé křeče z 96 %. Obdobně pak při orálním podání dávky 20 mg/kg shora popsané sloučeniny dojde k 100·% inhibici bolestivých křečí a při orálním podání dávky 10 mg/kg k 98% inhibici. Kromě toho bylo zjištěno, že naloxon, podaný subkutánně v dávce 5 mg/kg, úplně zabraňuje inhibičnímu účinku testované sloučeniny, což svědčí o tom, že uvedená sloučenina je analgetikem opiátového typu. Při testu na krysách odstraňujících škubnutím ocas z míst bolestivého podnětu působí shora uvedená sloučenina při subkutánním i orálním podání v dávce 80 mg/kg výrazné zvýšení reakční doby a týž účinek vykazuje při orálním podání v dávce již 20 mg/kg (všechna měření byla prováděna po· 0,5 a hodinách po podání).
Obdobně byl testován i 4a-(3-hydroxyfenyl) -2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrlndin. V subkutánně podané dávce 0,5 mg/kg působí tato sloučenina 75% inhibici bolestivých křečí u pokusných zvířat. Při orálním podání dávky 10 mg/kg této sloučeniny byla za 0,5 hodiny po podání pozorována 98o/o inhibice bolestivých křečí. Naloxon podaný subkutánně v dávce 0,5 mg/ /kg tomuto· inhibičnímu účinku testované sloučeniny úplně zabraňuje. Při výše popsaném testu na krysách působí shora uvedená sloučenina výrazné zvýšení reakční doby při subkutánním a orálním podání v dávce 20 mg/kg.
4a-Fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromid, což je další sloučenina podle vynálezu, způsobuje za 0,5 hodiny po podání v dávce 100 mg/kg 70% inhibici bolestivých křečí u skupiny pokusných zvířat. Při orálním podání v dávce 20 mg/kg způsobuje tato sloučenina za 1,5 hodiny po aplikaci 58% inhibici, přičemž tomuto účinku je zcela zabráněno přítomností naloxonu. Z výše popsaného testu na krysách vyplývá, že shora uvedená sloučenina podaná v dávce 80 mg/kg působí pouze průměrné zvýšení reakční doby.
Při testu na myších svíjejících se v bolestivých křečích a při testu na krysách odstraňujících škubnutím ocas z místa bolestivého· podnětu byly pro· jednotlivé sloučeniny obecného vzorce II a jejich soli zjištěny hodnoty EDso (dávka snižující výše zmíněné projevy bolesti o 50 '% ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat) uvedené v následující tabulce.
TABULKA sloučenina sůl z příkladu č.
hydrochlorid —
hydrobromid hydrobromid
4a-Aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce II a jejich soli jsou proto užitečné k vyvolání analgesie u živočichů, jako· u lidí. Tyto· sloučeniny je možno savcům podávat buď orálně, nebo parenterálně. Při orálním podání se obecně s výhodou používá farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl pyrindinového· derivátu s kyselinou, protože tato sůl se snadno zpracovává na lékové formy vhodné k orálnímu podání. Tak například je možno jednu nebo několik farmakologicky účinných sloučenin obecného, vzorce II, ať už ve formě volných bází, nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, zpracovávat na lékové formy k orálnímu podání smísením s libovolným z řady běžně používaných ředidel, pomocných látek a nosných látek. Jako příklady těchto nosných a pomocných látek obvykle používaných při přípravě lékových forem lze uvést práškový škrob, sacharózu, celulózu, stearát horečnatý, laktózu, síran vápenatý, benzoát sodný a podobná ředidla. Získané směsi je možno buď lisovat na tablety, nebo jimi plnit zasouvací želatinové kapsle. Je-li to žádoucí, lze účinné látky podle vynálezu dále kombinovat s jedním nebo několika dalšími činidly, o nichž je známo·, že působí jako analgetika, jako jsou kofein, acetaminofen a propoxyfen.
Účinné látky podle vynálezu je dále možno upravovat na sterilní vodné nebo· nevodné roztoky, suspenze a emulze, vhodné k parenterálnímu podání. Nsvodná nosná prostředí obvykle používaná k přípravě těchto lékových forem zahrnují propylenglykol, rostlinné oleje, jako olivový olej, jakož i různé organické estery, jako ethyloleát. Vhodným vodným roztokem pro orální a parenterální podání je isotonický roztok chloridu sodného.
Přesná dávka účinné složky, tj. množství jednoho nebo několika 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindinů obecného vzorce II nebo jejich solí, aplikované savci, jako člově•test na myších test na krysách (EDso) '(ED50) <80
0,4 0,2 >80
1,0 <80 ku, se může pohybovat v poměrně širokém rozmezí, přičemž je nutné, aby farmaceutický preparát obsahovat množství jedné nebo několika účinných složek podle vynálezu potřebné k dosažení vhodného dávkování. Tato· vhodná dávka závisí na žádaném terapeutickém účinku, na použitém způsobu podání, na době působení, jakož i na ošetřovaném stavu. Obvykle se dávkování účinných látek podle vynálezu pohybuje zhruba od 1,0 do· 25 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Tuto celkovou denní dávku je možno podávat v dílčích dávkách jednou až čtyřikrát denně. Výhodné dávkování v případě orálního podání se pohybuje zhruba od 2 do· 50 mg/kg.
Přípravu výchozích látek a sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava výchozích látek
Příklad A
Roztok 130 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethylcyklohexanonu ve 2000 ml diethyletheru, obsahující 56 g mravenčanu ethylnatého a 11,5 g kovového sodíku, se 48 hodin míchá při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do 1000 ml vody s ledem, etherická vrstva se oddělí, vodná vrstva se přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 6,5 a extrahuje se čerstvým diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou, a po vysušení se rozpouštědlo· odpaří za sníženého tlaku. Získá se 98 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethyl-6-formylcyklohexanonu ve formě oleje o teplotě varu 158 až 175 °C/ /67 Pa.
Analýza: pro C17H20O1 vypočteno: 70,81 % C, 6,99 % H;
nalezeno: 70,85 % C, 6,77 % H.
Příklad Β
Postupem popsaným výše v příkladu A se reakcí 2- (3-methoxyf enyl) -2-ethoxykarbonylmethylcyklohexanonu s mravenčanem ethylnatým v přítomnosti kovového sodíku získá 2- (3-methoxyfenyl)-2-ethoxykarbonylmethyl-6-formylcyklohexanon.
Příklad C
K roztoku 28,0 g natriumamidu ve 400 ml benzenu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape během 1 hodiny roztok 77,0 g 2-fenylcyklohexanonu ve 100 ml benzenu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ještě 2,5 hodiny, pak se ochladí v ledu na 0 °C a v jediné dávce se k ní přidá roztok 83,5 g allyljodidu ve 100 mililitrech benzenu. Výsledná směs se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným· chladičem, pak se ochladí na 25 CC a vylije se na 400 g ledu. Benzenová vrstva se oddělí a po promytí vodou se vysuší. Odpařením rozpouštědla se jako zbytek získá 50 g 2-fenyl-2-(2-propenyl) cyklohexanonu o teplotě varu 114 až 120 °C/13 Pa.
Příklad D
Roztok 30 g 2-fenyl-2-(2-prOpenyl)-cyklohexanonu v 600 ml diethyletheru, obsahující 3,4 g kovového sodíku a 11,8 g mravenčanu ethylnatého, se 48 hodin míchá při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do vody, organická vrstva se oddělí a odloží se. Vodná vrstva se přídavkem vodné kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 2,5 a extrahuje se čerstvým díethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou a po· vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek poskytne destilací 14,6 g 2-fenyl-2-( 2-propenylj-6-řormylcyklohexanonu o teplotě varu 125 až 130 °C/13 Pa. Příklad E
K roztoku 50,0 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethyl-6-formylcyklohexanonu v 500 ml diethyletheru se za míchání při teplotě 25° Celsia přikape během 30 minut roztok 24,8 g diethyíaminu ve 100 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C ještě 2 hodiny, pak se ochladí ná 5 °C a během 15 minut se k ní přikape roztok 33,5 g p-toluensulfonylazidu v 50 ml diethyletheru. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, dalších 5 hodin se míchá, pak se promyje vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 43,0 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethyl-6-diazocyklohexanonu ve formě oleje, jehož IČ spektrum, měřené v substanci, obsahuje pás při 2080 cm-1 pro diazoskupinu.
Příklady F — G
Postupem popsaným výše v příkladu E se 2- (3-methoxyf enyl)-2-ethoxykarbony lmethyl-6-formylcyklohexanon převede na 2-(3-methoxyf enyl) -2-ethoxykarbony lmethyl-6-diazocyklohexanon a 2-fenyl-2-(2-propenyl j-6-formylcyklohexanon se převede na 2-f enyl-2- (2-propenyl) -6-diazocyklohexanon. Příklad H
Roztok 57 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethyl-6-diazocyklohexanonu v 500 ml bezvodého methanolu se za míchání při teplotě 25 °C a za uvádění proudu dusíku 40 hodin fotolyzuje za použití křemenné lampy (vlnová délka 300 nm). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový olejovitý produkt se rozpustí v 500 ml diethyletheru. Etherický roztok se promyje vodným roztokem kyselého· uhličitanu sodného· a vodou a vysuší se. Odpařením' rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 27,4 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentanu ve formě oleje, který se dále čistí destilací. Produkt vře při 160 až 190 CC/ /2,7 Pa.
Analýza: pro C17H22O4 vypočteno: 70,32 '% C, 7,64 % H;
nalezeno: 70,30 % C, 7,36 % H.
Příklady I — J
Postupem popsaným v příkladu H se 2-(3-methoxyf enyl ] -2-ethoxykarbonylmethyl-6-diazocyklohexanon fotolyzuje světlem o vlnové délce 300 nm za vzniku 2-(3-methoxyf enyl j -2-ethoxykarbony lmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentanu o teplotě varu 190 až 210 °C.
Analýza: pro C18H24O5 vypočteno: 67,48 % C, 7,55 % H;
nalezeno: 67,61 '% C, 7,37 % H.
Podobně 2-f eny 1-2- (2-propenyl) -6-diazocyklohexanon poskytne po ozařování ultrafialovým zářením: o vlnové délce 300 nm· z křemenné lampy v přítomnosti methanolu 2-fenyl-2- (2-propenyl ] -1-methoxykarbonylcyklopentanon o teplotě varu 113 až 115 °C/ /13 Pa.
Analýza: pro C16H20O2 vypočteno: 78,65 % C, 8,25 % H;
nalezeno: 78,80 % C, 7,99 % H.
Analýza: pro C19H25O5 vypočteno: 68,24 í0/o C, 7,84 % H;
nalezeno: 68,15 % C, 7,57 % H.
Příklad K
Roztok 2- (3-methoxyfenyl )-2-ethoxykarbonylmeíhyl-l-methoxykarbonylcyklopentanu v 650 ml 1,4-dioxanu, obsahující 500 ml 5% vodného hydroxidu draselného·, se 12 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 500 ml vody, výsledná směs se okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové a několikrát se extrahuje stejnými objemy diethyletheru. Etherické extrakty se spojí a po promytí vodou se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 38 g 2-(3-methoxyfenyl) -2-hydroxykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentanu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 175 až 180 °C. Příklady L — M
2-Fenyl-2-ethoxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentan se hydrolyzuje postupem popsaným v příkladu K za vzniku 2-fenyl-2-hydroxykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentanu o teplotě tání 205 až 208°C.
Analýza: pro C14H16O1 vypočteno: 67,73 % C, 6,50 '% H;
nalezeno: 67,70 % C, 6,32 % H.
2-Fenyl-2-(2-propenyl)-1-methoxykarbonylcyklopentan se hydrolyzuje reakcí s vodným hydroxidem draselným za vzniku 2-fenyl-2- (2-propenyl) -1-hydroxykarbonylcyklopentanu.
Příklad N
Roztok 25 g 2-fenyl-2-hydroxykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentanu ve 150 mililitrech acetylchloridu se 4 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 26 g olejovitého tetrahydro-4-fenyl-2,6-dioxocyklopenta[cjpyranu, který se dále čistí destilací. Produkt vře při 205 až 207 °C/33 Pa.
Analýba: pro C14H15O3 vypočteno: 73,03 % C, 6,13 Ό/ο H;
nalezeno: 73,30 % C, 6,37 % H.
Příklad O
Postupem popsaným v příkladu N se Z-(3-methoxyf enyl) -2-hydroxykarbonyl-l-hy droxykarbonylcyklopentan dehydratuje a cyklizuje reakcí s acetylchloridem za vzniku tetrahydro-4- (3-methoxyfenyl) -2,6-dioxocyklopenta[c]pyranu o teplotě varu 200 až 220 CC.
Příklad P
K roztoku 6,2 g 2-fenyl-2-(2-propenyl)-l-hydroxykarbonylcyklopentanu ve 100 ml chloroformu se během 30 minut přikape 30 g thionylchloridu, reakční směs se 15 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,4 g 2-fenyl-2-( 2-propenyl )-l-chlorkarbonylcyklopentanu.
P ř í k 1 a d Q
K roztoku 10,7 g benzylamlnu ve 100 ml toluenu se za míchání při teplotě 25 °C přikape během 1 hodiny roztok tetrahydro-4- (3-methoxyfenyl) -2,6-dioxocyklopenta [ c ] pyranu ve 300 ml toluenu. Po skončeném přikapávání derivátu pyranu se reakční směs 3 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, opatřeným Dean-Starkovou jímkou k odstraňování vody. Reakční směs se pak 0chladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého· tlaku. Surový olejovitý produkt se rozpustí ve 400 ml IN roztoku hydroxidu sodného a zásaditá reakční směs se 15 minut zahřívá na 50 C'C. Zásaditá vodná směs se pak extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí se Vodou a po· vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek poskytne po prekrystalování z diethyletheru 4a-(3--methoxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin o teplotě tání 75 až 77 °C.
Analýza: pro C22H23NO3 vypočteno:
75,62 % C, 6,63 !% H, 4,01 % N; nalezeno:
75,40 % C, 6,58 o/oo/o h, 3,78 θ/ο N.
Příklad R
Za použití postupu popsaného v příkladu Q se reakcí tetrahydro-4-fenyl-2,6-dioxocyklopenta[c]pyranu s benzylaminem získá 4a-fenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin o teplotě tání 77 až 79 °C.
Analýza: pro C21H21NO2 vypočteno:
78,97 % C, 6,63 % H, 4,39 % N;
nalezeno:
78,73 0/0 C, 6,6·5 % H, 4,26 % N.
Příprava finálních produktů
Přikladl
K suspenzi 5,8 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuřanu se za míchání přikape během 90 minut roztok 18 g 4a-fenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrlndinu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs 10 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní za udržování teploty pod 50 °C přikape nejprve během 15 minut 50 ml ethylacetátu a potom se k ní přidá 100 ml vodného roztoku chloridu amonného. K oddělení organické vrstvy od vodné vrstvy se k vodné reakční směsi přidá další tetrahydrofuran, organická vrstva se oddekantuje a zahustí se za sníženého' tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v 500 ml diethyletheru, etherický roztok se promyje vodpu a po· vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá se 15 g 4a-fenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin. M+/e 291 (molekulární signál), 213 (—77, fenyl) a 200 (—91, benzyl).
Příklad 2
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se redukcí 4a-(3-methoxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinu reakcí s Uthiumaluminiumhydridem získá 4a-(3-methoxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin. Výtěžek produktu činí 97 l%.
Příklad 3
K roztoku 21 g 4a-fenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve 172 ml ethanolu se za míchání v jediné dávce přidá 7 g 5% paládia na uhlí. Reakční směs se 3 hodiny míchá za zahřívání na 60 °C v atmosféře vodíku za tlaku 0,413 MPa, pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 13,3 g olejovitého produktu, který destilací poskytne 4a-fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin.
Příklad 4
Analogickým postupem jako v příkladu 3 se v přítomnosti paládia na uhlí hydrogenuje 4a-(3-methoxyfenyl)-2-henzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin. Získá se 4a- (3-methoxyfenyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin o teplotě varu 145 až 160° Celsia/7 Pa. Výtěžek činí 66 %.
Příklad 5
Roztok 8,4 g 4a-(3-methoxyfenyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro'-lH-2-pyrindinu v 60 ml ledové kyseliny octové a 60 ml 48% vodného' bromovodíku se 15 hodin za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 100 g ledu a pH výsledného vodného roztoku se přídavkem koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu 10,2. Zásaditá reakční směs se extrahuje 400 ml směsi 3 dílů n-butanolu a 1 dílu benzenu, extrakt se oddělí, několikrát se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový pevný zbytek poskytne po krystalizací z ethylacetátu 4,2 g 4a- (3-hydroxyfenyl )-2,3,4,4a-5)6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu o teplotě tání 180 až 181 °C.
Analýza: pro C14H19NO vypočteno:
77,38 o/o C, 8,81 '% H, 6,45 % N; nalezeno:
77,56 % C, 8,84 % H, 6,24 % N. Příklad 6 ,
Roztok 1,76 ml kapalného methylaminu v 75 ml toluenu se v chladicí lázni tvořené pevným kysličníkem uhličitým v acetonu 0c,hladí na —70 °'C a za míchání se k němu během 30 minut přikape roztok 10,4 g tetrahydro-4- (3-methoxyfenyl) -2,6-dioxoeyklopenta[c]pyranu ve 125 ml toluenu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a pak se 22 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se znovu ochladí ného tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí ve na teplotu místnosti a zahustí se za sníže152 ml IN roztoku hydroxidu sodného a za míchání se 15 minut zahřívá na 50 CíC. Produkt se z alkalické vodné reakční směsi extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí vodou a po vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku...Získá se 8,3 g 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinu.
Redukcí 8,2 g 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-ΙΗ-2-pyrindinu reakcí s lithiumaluminiumhydridem za použití postupu popsaného v příkladu 1 se získá 4,6 g 4a-(3-methoxyfenyl )-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindinu o teplotě varu 133 až 138Ί Celsia/33 Pa.
Analýza: pro C1&H23NO vypočteno:
78,32 % C, 9,45 o/o H, 5,71 % N; nalezeno:
78,13 % C, 9,30 % H, 5,68 % N.
Do roztoku 4a-(3-methoxyfienyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrlndinu ve 100 ml diethyletheru se za míchání uvádí plynný chlorovodík. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se zfiltruje. Pevný produkt poskytne po překrystalování z diisopropyletheru a isopropanolu 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2211381
-pyrindiniumchlorid o teplotě tání 175 až 177 °C.
Analýza: pro CieHzíNOCl vypočteno:
68,19 o/θ C, 8,58 '% H, 4,97 % N; nalezeno:
68,00 % C, 8,22 % H, 4,68 % N. Příklad 7
Roztok 1,6 g 4a-(3-methoxyíenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydr-o-lH-2-pyrindinu ve 12 ml kyseliny octové, obsahující 12 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové, se 15 hodin zahřívá za míchání pod zpětným chladičem. Kyselá reakční směs se ochladí zhruba na 10 °C a její pH se přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu 10,2. Žádaný produkt je v zásaditém vodném roztoku nerozpustný a extrahuje se z něho roztokem- 90 ml n-butanolu a 30 ml benzenu. Organický roztok se oddělí, promyje se vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá demethylovaný produkt ve formě oleje, který po krystalizaci z diethyletheru a ethyiacetátu poskytne 4a-(3-hydroxyíenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin o teplotě tání 151 až 153 °C. Výtěžek činí 54 %.
Analýza: pro C15H21NO vypočteno:
77,88 % C, 9,15 % H, 6,05 % N; nalezeno:
77,60 O/o C, 8,88 % H, 5,76 '% N. Příklad 8
Roztok 2,0 g 4a-(3-methoxyfenyl j-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve 20 ml ledové kyseliny octové a ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se 12 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se na 100 g ledu a výsledný vodný roztok se zalkalizuje přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 10,2. Zásaditá vodná směs se extrahuje 200 ml směsi 3 dílů n-butanolu a 1 dílu benzenu. Extrakty se spojí, promyjí se vodou a vysuší se. Odpařením: rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,3 g 4a-(3-hydroxyfenyl]-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve formě oleje. Olejovltý produkt se rozpustí v diethyletheru a přidá se k roztoku plynného bromovodíku v diethyletheru, přičemž vykrystaluje hydrobromid shora uvedené sloučeniny, který se odfiltruje. Získá se 1,1 g 4a-(3-hydroxyfenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromidu o teplotě tání 235 až 236 °C.
Analýza: pro CisH26NOBr vypočteno:
60,00 % C, 7,70 θ/o H, 4,12 % N; nalezeno:
59,98 o/o C, 7,50 % h, 3,98 % N. Příklad 9
Za použití postupu popsaného v příkladu 8 se 4a-(3-methoxyfenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin nechá reagovat s vodnou kyselinou bromovodíkovou v ledové kyselině octové. Získá se 4a-(3-hydroxyf enyl) -2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin, který se pak převede na odpovídající hydrobromid o teplotě tání 171 až 173 °C. Výtěžek činí 42 l%. Analýza: pro C2oH3oNOBr vypočteno:
61,95 % C, 8,21 % H, 3,80 % N; nalezeno:
61,65 o/o C, 7,93 % H, 3,54 % N.
Claims (7)
1. Způsob výroby cis-4a-aryl-oktahydro-ΙΗ-2-pyríndinů obecného vzorce II,
Ri‘ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce kde n má hodnotu 1 nebo 2, a
Rž představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém
Ri‘ a Rz mají shora uvedený význam, nechá reagovat s redukčním činidlem, jako s hydridem alkalického kovu nebo zinkem a kyselinou octovou, nebo· se podrobí katalytické hydrogenaci, v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °G, získaná sloučenina obecného vzorce II se popřípadě podrobí štěpení, a to v případě, že Ri‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, působením esteru kyseliny halogenmravenčí a vodné báze, a v případě, že Ri‘ znamená zbytek vzorce kde n má shora uvedený význam, katalytickou hydrogenaci, za vzniku sloučeniny obecného· vzorce II, ve kterém Ri‘ znamená atom vodíku, a výsledné sloučeniny obecného: vzorce II, ve kterém Rz znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, se popřípadě deetherifikují působením bromovodíku a kyseliny octové, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R2 představuje hydroxylovou skupinu.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě 4a-(3-methoxyf enyl ) -2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-(3-methoxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin redukuje lithiumaluminiumhydridem.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě 4a-fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-fenyl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-ΙΗ-2-pyrindin redukuje lithiumaluminiumhydridem s následujícím štěpením paládiem na uhlí.
4. Způsob podle bodu 1 k výrobě 4a-(3-methoxyf enyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahy dro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a- (3-methoxyf enyl) -2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin redukuje lithiumaluminiumhydridem s následujícím štěpením paládiem na uhlí.
5. Způsob podle bodu 4 k výrobě 4a-(3-hydroxyfenyl ] -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4- (3-methoxyfenyl]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindln deetherifikuje vcdným bromovodíkem v ledové kyselině octové.
6. Způsob podle bodu 1 k výrobě 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-(3-metboxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrlndin redukuje lithiumaluminiumhydridem.
7. Způsob podle bodu 6 k výrobě 4a-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin deetherifikuje vodnou kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS804469A CS211381B2 (cs) | 1976-11-02 | 1980-06-24 | Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73795876A | 1976-11-02 | 1976-11-02 | |
| CS777150A CS211380B2 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of making the 4a-aryl-octyhydro-1h-2-pyrindines |
| CS804469A CS211381B2 (cs) | 1976-11-02 | 1980-06-24 | Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211381B2 true CS211381B2 (cs) | 1982-02-26 |
Family
ID=25746452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804469A CS211381B2 (cs) | 1976-11-02 | 1980-06-24 | Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS211381B2 (cs) |
-
1980
- 1980-06-24 CS CS804469A patent/CS211381B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172103B1 (da) | Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| US4337341A (en) | 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| JP2656594B2 (ja) | ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬 | |
| CA1264741A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists | |
| CS211380B2 (en) | Method of making the 4a-aryl-octyhydro-1h-2-pyrindines | |
| EP0009800A2 (en) | 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| EP0002937A1 (en) | Novel pyrindines and their preparation, formulations and use | |
| CS211381B2 (cs) | Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| EP0018077A2 (en) | Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS233746B2 (en) | Processing of amidazolin derivatives | |
| HU193711B (en) | Process for preparing benzazepine derivatives | |
| US4278797A (en) | Intermediates to phenylmorphans and method of preparation thereof | |
| US4276296A (en) | Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4141893A (en) | Decahydrocyclopent[c]azepines | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds |