PT1215201E

PT1215201E - Processo para a preparação de ariloctanoil amidas

Info

Publication number: PT1215201E
Application number: PT01128462T
Authority: PT
Inventors: Daniel Bellus; Alessandro Dondoni
Original assignee: Speedel Pharma Ag
Priority date: 2000-12-14
Filing date: 2001-12-06
Publication date: 2007-02-28
Also published as: ES2274847T3; DE60123911D1; EP1215201A2; US20020082302A1; US6670507B2; ATE342887T1; DE60123911T2; EP1215201B1; DK1215201T3; CY1107575T1; US20030176717A1; EP1215201A3

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ARILOCTANOIL AMIDAS A invenção está relacionada com um método estereoespecifico para a preparação de 2 (S),4 (S),7 (S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-ariloctanoil amidas na forma de diastereómeros 5(R)- ou 5(S) — e misturas destes, bem como os seus sais farmacologicamente aceitáveis; e com os novos compostos usados, como intermediários, no processo de múltiplas fases.

Na EP-A-0 678 503, são descritas ô-amino-y-hidroxi-co-aril- alcanocarboxamidas, que exibem propriedades de inibição da renina e que podem ser usadas como agentes antihipertensivos em preparações farmacêuticas. Os procedimentos de fabrico descritos são insatisfatórios em termos do número de passos do processo e dos rendimentos e não são adequados para um processo industrial. Uma desvantagem destes processos é, também, que os rendimentos totais dos diastereómeros puros que são obtidos são muito pequenos. D. A. Sandham et al. descreve em Tetrahedron Letters, Volume 41, Exemplar 51, pp 10085-10089 (2000), uma síntese para a preparação da 2(S) , 4(S) , 5(S),7(S)-2-isopropil-4-hidroxi-5-amino-7-isopropil-8-[(3-metoxi-n-propoxi)-4- metoxifenil]octanoil amida, na qual um composto de Grignard 1-[ (3-metoxi-n-propoxi)-4-metoxifenil]-2-isopropil-3-cloropropano reage com uma pseudoefedrina protegida com

isopropilvalerolactona aldeído, seguida por uma hidrólise, para formar um composto de fórmula A 1

0 composto de fórmula A é obtido com um rendimento de apenas 51%, sendo a razão R:S, em relação ao grupo OH, de 85:15. 0 grupo OH é, então, convertido a um grupo sainte (brosilato). A reacção com a azida de sódio origina o composto azida correspondente o qual, com a 3-amino-2,2-dimetilpropionamida na abertura do anel da lactona, origina a amida correspondente. A hidrogenação catalítica origina, então, a amina desejada.

Verificou-se, de forma surpreendente, que estas alcanocarboxamidas são obtidas em rendimentos totais elevados e num grau de pureza elevado quando o grupo amina é introduzido com o acoplamento de Grignard. De acordo com este passo do processo, os procedimentos normais de purificação e de separação podem, se necessário, ser usados para a preparação de diastereómeros puros. 0 processo é adequado para o fabrico à escala industrial.

Um primeiro objecto da invenção é um processo para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais f isiologicamente aceitáveis, 2

m. na qual

Ri e R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo em Ci~Ce, halogenalquilo em Ci~Ce, alcóxi em ci-Ce, Ci-Cealcoxi-Ci-Cealquilo, ou Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquiloxi, R3 é um alquilo em Ci-Ce, R4 é um alquilo em Ci~Ce, e R5 é um alquilo em Ci~Ce, hidroxialquilo em Ci~Ce, Ci-C6alcoxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6alcanoiloxi-Ci-C6alquilo, Ci-C6aminoalquilo, Ci-C6alquilamino-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-dialquilamino-Ci-C6-alquilo, C1-C6- alcanoilamido-Ci-C6-alquilo, HO (0) C-Ci-C6-alquilo, Ci-C6alquilo-0- (0) C-Ci-C6alquilo, H2N-C (0) -Ci-C6alquilo, Ci-C6alquilo-HN-C (0) -Ci-C6alquilo ou (Ci-C6alquilo) 2N-C (0) -Ci-C6-alquilo, que compreende os passos a) reacção de um composto de fórmula II,

3 na qual R4 é como definido acima, com uma hidroxilamina de fórmula ZNHOH (III), na qual Z é um grupo protector removível, para formar um composto de fórmula IV,

derivado b) reacção de um composto de fórmula IV com um orgânico metálico de um composto de fórmula V,

R R

V

Br ou I, na qual Ri, R2 e R3 são como definido acima, e Y é Cl, para formar um composto de fórmula VI,

CVS), 4 c) remoção do grupo hidroxilo para formar um composto de fórmula VII, ch3

mi d) remoção do grupo protector pseudoefedrina para formar compostos de fórmula VIII,

{vm% ou a realização do passo d) antes do passo c) , ou a realização dos passos c) e d) em conjunto num vaso de reacção,

e) reacção de um composto de fórmula VIII com uma amina de fórmula R5-NH2 para formar um composto de fórmula IX 5

e f) remoção do grupo protector Z para a preparação dos compostos de fórmula I.

Com o processo de acordo com a invenção prepara-se, de preferência, o diastereómero 5(S)- de fórmula Ia OH 8, R/"' NH? 0 (Sâ) Como alquilo , Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e compreendem, de preferência, de 1 a 4 átomos de C. Os exemplos são metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- e t-butilo, pentilo e hexilo.

Como halogenoalquilo, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e compreendem, de preferência, de 1 a 4 átomos de C, em especial de 1 ou 2 átomos de C. Os exemplos são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-cloroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo. 6

Como alcóxi, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e compreendem, de preferência, de 1 a 4 átomos de C. Os exemplos são metóxi, etóxi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.

Como alcoxialquilo, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados. 0 grupo alcóxi compreende, de preferência, de 1 a 4 e, em especial, 1 ou 2 átomos de C, e o grupo alquilo compreende, de preferência, de 1 a 4 átomos de C. Os exemplos são metoximetil, l-metoxiet-2-il, l-metoxiprop-3-il, l-metoxibut-4-ilo, metoxipentil, metoxihexil, etoximetil, l-etoxiet-2-il, 1-etoxiprop-3-il, l-etoxibut-4-il, etoxipentil, etoxihexil, propiloximetil, butiloximetil, l-propiloxiet-2-il e 1-butiloxiet-2-il.

Como Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquiloxi, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados. 0 grupo alcóxi compreende, de preferência, de 1 a 4 e, em especial, 1 ou 2 átomos de C, e o grupo alquiloxi compreende, de preferência, de 1 a 4 átomos de C. Os exemplos são metoximetiloxi, l-metoxiet-2-iloxi, l-metoxiprop-3-iloxi, l-metoxibut-4-iloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, etoximetiloxi, l-etoxiet-2-iloxi, l-etoxiprop-3-iloxi, 1-etoxibut-4-iloxi, etoxipentiloxi, etoxihexiloxi, propiloximetiloxi, butiloximetiloxi, l-propiloxiet-2-iloxi e 1-butiloxiet-2-iloxi.

Numa forma de realização preferida, Ri é metoxi- ou etoxi-Ci-C4alquiloxi, e R2 é, de preferência, metoxi ou etoxi. Os compostos de fórmula I particularmente preferidos são os compostos em que Ri é l-metoxiprop-3-iloxi e R2 e metoxi. 7

Como alquilo, R3 e R4 podem ser lineares ou ramificados e compreendem, de preferência, de 1 a 4 átomos de C. Os exemplos são metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- e t-butilo, pentilo e hexilo. Numa forma de realização preferida, R3 e R4 nos compostos de fórmula I são, em cada caso, isopropilo.

Como alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado e compreende, de preferência, de 1 a 4 átomos de C. Os exemplos de alquilos são os listados aqui acima. 0 metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i-e t-butilo são preferidos.

Como Ci-Cehidroxialquilo, R5 pode ser linear ou ramificado e compreende, de preferência, de 2 a 6 átomos de C. Alquns exemplos são 2-hidroxieti-l-il, 2-hidroxiprop-l-il, 3-hidroxiprop-l-il, 2-, 3- ou 4-hidroxibut-l-il, hidroxipentil e hidroxihexil.

Como Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcóxi compreende, de preferência, de 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo, de preferência, de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxieti-l-il, 2-metoxiprop-l-il, 3-metoxiprop-1-il, 2-, 3- ou 4-metoxibut-l-il, 2-etoxieti-l-il, 2-etoxiprop-1-il, 3-etoxiprop-l-il, e 2-, 3- ou 4-etoxibut-l-il.

Como Ci-C6alcanoiloxi-Ci-C6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcanoil compreende, de preferência, de 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo, de preferência, de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são formiloximetil, formiloxietil, acetiloxietil, propioniloxietil e butiroiloxietil.

Como Ci-C6aminoalquilo, R5 pode ser linear ou ramificado e compreende, de preferência, de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetil, 2- ou 3-aminoprop-l-il e 2-, 3- ou 4-aminobut-l-il.

Como Ci-C6alquilamino-Ci-C6alquilo e Ci-C6dialquilamino-Ci-C6-alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino compreende, de preferência, os grupos alquilo em C1-C4 e o grupo alquilo, de preferência, de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoet-l-il, 2-dimetilaminoet-l-il, 2-etilaminoet-1-il, 2-etilaminoet-l-il, 3-metilaminoprop-l-il, 3-dimetilaminoprop-l-il, 4-metilaminobut-l-il e 4-dimetilaminobut-l-il.

Como um Ci-C6alcanoilamido-Ci-C6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcanoil compreende, de preferência, de 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo, de preferência, de 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-formamidoet-l-il, 2-acetamidoet-l-il, 3-propionilamidoet-l-il e 4-butiroilamidoet-l -il.

Como HO(0)C-Ci-C6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo alquilo compreende, de preferência, de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo e carboxibutilo.

Como Ci-C6-alquilo-0-(0) C-Ci-C6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado, e os grupos alquilo compreendem, de preferência, independentemente uns dos outros de 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbonilmetil, 2-metoxicarbonilet-l-il, 3- 9 metoxicarbonilprop-1-il, 4-metoxicarbonilbut-l-il, etoxicarbonilmetil, 2-etoxicarbonilet-l-il, 3-etoxicarbonilprop-l-il, e 4-etoxicarbonilbut-l-il.

Como H2N-C (0) -Ci-C6alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo alquilo compreende, de preferência, de 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são carbamidometil, 2-carbamidoet-l-il, 2-carbamido-2,2-dimetilet-l-il, 2- ou 3-carbamidoprop-l-il, 2-, 3- ou 4-carbamidobut-l-il, 3-carbamido-2-metilprop-l-il, 3-carbamido-1,2-dimetilprop-l-il, 3-carbamido-3-metilprop-l-il, 3-carbamido-2,2-dimetilprop-l-il, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopent-l-il, 4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbut-l-il.

Como Ci-C6alquilo-HN-C (0)-Ci-C6-alquilo ou (Ci-C6alquilo) 2N-C (0) -Ci-C6-alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado, e os grupos NH-alquilo compreendem, de preferência, de 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo, de preferência, de 2 a 6 átomos de C. Os exemplos são os grupos carbamidoalquilo definidos aqui acima, cujo átomo de N é substituído com um ou dois metilo, etilo, propilo ou butilo.

Um subgrupo preferido de compostos de fórmula I é um em que Ri seja um alcoxi em C1-C4 ou Ci-C4alcoxi-Ci-C4alquiloxi, R2 seja um alcoxi em C4-C4, R3 seja um alquilo em C4-C4, R4 seja um alquilo em Ci-C4 e R5 seja H2NC (0)-Ci-Cealquilo o qual é, se necessário, N-monosubstituído ou N-di-Ci-C4alquilo substituído.

Um subgrupo mais preferido de compostos de fórmula I é um em que Ri seja metoxi-C2-C4-alquiloxi, R2 é metoxi ou etoxi, R3 seja 10 um alquilo em C2-C4, R4 seja um alquilo em C2-C4 e R5 seja H2NC (0) -Ci-C6alquilo.

Um composto de fórmula I particularmente preferido é um em que Ri seja 3-metoxi-prop-3-iloxi, R2 seja metoxi, R3 e R4 sejam 1-metilet-l-il, e R5 seja H2NC (0) - [C (CH3) 2] -CH2- .

Os grupos protectores Z nos compostos de fórmula III são, em geral, conhecidos. Os grupos preferidos são aqueles que podem ser removidos através de hidrogenação, tal como os grupos silil e, de preferência, mono-, di- ou triarilmetil, sendo especialmente preferidos os mono-, di- ou trifenilmetil. Os grupos arilo podem ser não substituídos ou substituídos, por exemplo com halogénio, alquilo em C1-C4, alcoxi em C1-C4 ou Ci-C4halogenoalquilo. Alguns exemplos são naftilmetil, metil- ou dimetilbenzil, metoxi- ou dimetoxibenzil, clorobenzil, trifluorometilbenzil, benzil, difenilmetil, di(metilfenil)metil, di(metoxifenil)metil, tritil, tri(metilfenil)metil, tri (metoxifenil)metil, trimetilsilil, trifenilsilil e metildifenilsilil. 0 benzil é especialmente preferido.

Os passos individuais do processo podem ser realizados na presença de um solvente. Os solventes adequados são a água e os solventes orgânicos, em especial os solventes orgânicos polares, que também podem ser usados como misturas de pelo menos dois solventes. Os exemplos de solventes são os hidrocarbonetos (éter de petróleo, pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (cloreto de metileno, clorofórmio, 11 tetracloroetano, clorobenzeno); éter (éter dietílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, dioxano, etilenoglicol dimetilíco ou éter dietílico) ; éster carbónico e lactona (acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, valerolactona) ; carboxamidas N,N-substituidas e lactamas (dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona) ; cetonas (acetona, metilisobutilcetona, ciclohexanona); sulfóxidos e sulfonas (dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrametilona sulfona); álcoois (metanol, etanol, n- ou i-propanol, n-, i- ou t-butanol, pentanol, hexanol, ciclohexanol, ciclohexanodiol, hidroximetil ou dihidroximetil ciclohexano, álcool benzilico, etilenoglicol, dietilenoglicol, propanodiol, butanodiol, éter etilenoglicol monometílico ou monoetílico, e éter dietilenoglicol monometílico ou monoetílico; nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo); aminas terciárias (trimetil-, trietil-, tripropil- e tributilamina, piridina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperazina, N-metilmorfolina) e ácidos orgânicos (ácido acético, ácido fórmico).

Passo a) do processo

Os compostos de fórmula II são conhecidos, e a sua preparação é descrita por D. A. Sandham et al. em Tetrahedron Letters, Volume 41, Exemplar 51, pp 10090ff (2000) . Os compostos de fórmula II são instáveis. Assim, recomenda-se que o aldeído seja preparado imediatamente antes da reacção com a hidroxilamina. Para se fazer isto, o álcool correspondente é oxidado para o aldeído, por exemplo com um complexo de piridina e de trióxido de enxofre, e realiza-se, então, a extracção do 12 aldeído da mistura reaccional. Antes de outra utilização, pode remover-se parcialmente o solvente para concentrar. A reacção com um composto de fórmula III pode ser realizada a temperaturas de -20 a 100 °C e, de preferência, de 0 a 50 °C. A reacção é convenientemente realizada num solvente orgânico, de preferência, em hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o cloreto de metileno, o clorofórmio, o 1,2-dicloroetano ou o tetracloroetano. Para ligar a água de reacção, é vantajoso usar um agente de ligação da água, por exemplo os sais metálicos anidros, tal como o sulfato de sódio ou o cloreto de cálcio, ou os géis de sílica. A hidroxilamina é adicionada, pelo menos, em quantidades equimolares ou em ligeiro excesso. O isolamento é realizado de um modo conhecido, por exemplo através da evaporação do solvente, filtração do resíduo e cristalização ou por separação cromatográfica do filtrado. Os compostos de fórmula IV são formados em elevados rendimentos até 90% ou ma is.

Passo b) do processo

Os derivados metálicos orgânicos de um composto de fórmula V são, por exemplo, os de fórmula X,

& R

13 na qual Yi é um metal alcalino (litio, sódio e potássio) ou -MeY, em que Y é Cl, Br ou iodo e Me é Mg, Zn, Hg ou Cd. Os compostos preferidos são aqueles em que Yi é MgY. A preparação dos derivados metálicos orgânicos dos compostos de fórmula V é conhecida e está descrita com mais detalhe no exemplo. A reacção é realizada, de preferência, em éteres ou

hidrocarbonetos aromáticos como solventes. Alguns exemplos são o éter dietilico, o éter dipropilico, o éter dibutilico, o éter metilpropilico, o éter metilbutilico, o tetrahidrofurano e o dioxano, bem como o benzeno, o tolueno e o xileno. A temperatura da reacção pode estar entre -70 e 100 e, de preferência, -30 e 50 °C. Os compostos de fórmula IV e os derivados metálicos orgânicos dos compostos de fórmula V podem ser usados em quantidades equimolares, ou é usado um excesso dos compostos dos referidos derivados metálicos orgânicos. Pode proceder-se de modo em que primeiro os referidos derivados metálicos orgânicos sejam preparados e sejam adicionados, sem serem isolados, a uma solução de um composto de fórmula IV. A razão de diastereómero 5(S):5(R) é de cerca de 30:70. Esta razão pode ser invertida e essencialmente aumentada, por exemplo, para 70:30 ou mais se a reacção for realizada na presença de sais de metais pesados, ou se os referidos derivados metálicos orgânicos forem transmetalados com sais de metais pesados (consultar D. A. Sandham et al. em Tetrahedron Letters, Volume 41, Exemplar 51, pp 10090ff (2000) ) . Os sais metálicos adequados são os do grupo dos lantanideos e do primeiro e oitavo subgrupo do sistema periódico dos elementos, por exemplo Cu, Fe, Ni e, de preferência, Ce. Especialmente adequados são os cloretos ou os sulfatos destes metais. Os compostos de fórmula VI podem ser isolados da forma usual 14 através da extracção e da remoção do solvente. A purificação pode ser realizada através de destilação ou por cromatografia. 0 diastereómero 5 (S) puro pode ser obtido através da formação do sal com ácidos quirais; ou por acilação com derivados de ácidos quirais e por recristalização ou cromatografia; ou directamente por cromatografia em colunas quirais. 0 rendimento pode ser tão elevado quanto 80% ou superior.

Passo c) do processo A remoção do grupo hidroxilo é convenientemente realizada através da redução, de preferência, num meio aquoso acidico. 0 agente de redução preferido é o hidrogénio. Este pode ser originado, de forma vantajosa, como hidrogénio nascente através da adição de metais como o zinco ou o ferro ao meio aquoso acidico. Os ácidos adequados são ácidos orgânicos ou inorgânicos, tal como o ácido acético, o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico. A presença de sais de metais alcalinos tal como o diacetato de cobre pode ser vantajosa. A temperatura de reacção pode ser de 0 a 80 °C.

Passo d) do processo A remoção do grupo protector pseudoefidrina pode ser realizada num meio aquoso acidico. Os ácidos adequados são os ácidos orgânicos ou inorgânicos, tal como o ácido acético, o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico. A temperatura da reacção pode ser de 0 a 80 °C. 15

No contexto da invenção, o passo d) do processo pode ser realizado antes do passo c) do processo. Provou-se ser vantajoso realizar os passos c) e d) ao mesmo tempo no vaso de reacção. Para este fim, pode colocar-se um sal de cobre e zinco em pó, por exemplo, num meio aquoso tal como o ácido acético, seguindo-se a adição de uma solução de um composto de fórmula VI num ácido aquoso. Deste modo, obtém-se um composto de fórmula VIII directamente a partir de um composto de fórmula VI. 0 composto de fórmula VIII pode ser isolado através de extracção. A purificação pode, então, ser realizada por destilação ou por cromatograf ia. O composto de fórmula VIII é obtido com um rendimento superior a 40% usando o processo não optimizado.

Passo e) do processo A reacção dos compostos de fórmula VIII com um composto R5NH2 na abertura do anel da lactona, para formar os compostos de fórmula IX é realizado convenientemente na presença de álcoois ou aminas as quais são capazes de formar ésteres carbónicos activados ou carboxamidas. Estes compostos são bem conhecidos. Podem ser a 2-hidroxipiridina, as N-hidroxicarboxamidas e as imidas, e as carboximidas (N-hidroxisuccinimida). Os solventes usados são os solventes orgânicos, sendo vantajosas as aminas terciárias, por exemplo a trimetilamina ou a trietilamina. A temperatura da reacção está no intervalo de, por exemplo, aproximadamente 40 °C a 150 °C e, de preferência, entre 50 °C e 120 °C. 16

Passo f) do processo A remoção do grupo protector Z é convenientemente realizada cataliticamente através de hidrogenação na presença de catalisadores de metais preciosos homogéneos ou heterogéneos ou Raney-Nickel. Os catalisadores homogéneos de metais preciosos (catalisadores Wilkinson) são complexos metálicos solúveis de, por exemplo, platina, paládio, iridio, ródio e ruténio, os quais são conhecidos e estão descritos na literatura. Os catalisadores heterogéneos de metais preciosos podem ser seleccionados, por exemplo entre os metais platina, paládio, iridio, ródio e ruténio em, se necessário, materiais transportadores sólidos tal como o carbono, os óxidos ou sais metálicos (óxido de alumínio), quartzo ou géis de sílica. Os solventes orgânicos tal como os álcoois (metanol, etanol) podem ser usados de forma vantajosa, como solventes. A temperatura da reacção pode estar compreendida, por exemplo, de aproximadamente 0 °C a 200 °C e, de preferência, de 10 °C a 100 °C. A hidrogenação pode ser realizada à pressão normal ou a uma maior pressão até 100 bar, por exemplo, e de preferência até 50 bar. Também é conveniente realizar a reacção na presença de uma amina orgânica (tal como a etanolamina) numa quantidade equimolar ou em ligeiro excesso. OS rendimentos são elevados e podem ser de 90% ou superiores.

Os compostos de fórmula I podem ser convertidos em sais de adição da forma conhecida per se através do tratamento com ácidos monobásicos ou polibásicos, inorgânicos ou orgânicos. Os hemifumaratos são os preferidos. 17

Também são um objecto da invenção os compostos de fórmula IV

na qual R4 e Z são como definidos acima, incluindo as preferências.

Um outro objecto da invenção são os compostos de fórmula XI na forma de diastereómeros 5(S)- ou de 5(R)- ou de misturas destes,

na qual Ri, R2, R3, R4 e Z são como definidos acima, incluindo as preferências, e X2 é H ou OH.

Com a escolha dos compostos de fórmula IV, os compostos de fórmula I, os quais per se são compostos complexos, podem ser 18 preparados de uma forma convergente e simples, o que é em especial verdade desta síntese enantioselectiva ou diastereoselectiva. 0 rendimento total de todos os passos do processo pode ser de 40% ou superior, o que torna a aplicação industrial realizável.

Os seguintes exemplos explicam a invenção em maior detalhe. A) Preparação de

(D (Al) a partir de

Exemplo AI:

Adiciona-se, gota a gota durante um período de 15 minutos, uma solução de 0,31g (2 mmol) do complexo piridina/trióxido de enxofre e 2 mmol de trietilamina em 3 ml de dimetil sulfóxido e cloreto de metileno (2:1) da uma solução de 0,2 g (0,65 mmol) do composto 1 em 2 ml de dimetil sulfóxido e de cloreto de metileno (2:1) arrefecido a 0 °C. A mistura reaccional é, então, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reaccional é, então, colocada em 15 ml de água sob agitação. 19 A extracção é realizada com 5 x 10 ml de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução salina concentrada e são, então, secas com sulfato de sódio. Após a filtração, evapora-se o volume até 3 ml. Esta solução de AI é usada directamente na próxima reacção.

Exemplo BI: Preparação de esH$

(B1) A 3 ml da solução descrita no exemplo Al, adiciona-se 1,44 g de sulfato de sódio anidro à temperatura ambiente, seguida de 0,089 g (0,72 mmol) de benzilhidiroxilamina. A mistura é, então, agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Realiza-se, então, a filtração seguida por evaporação do solvente e por cromatografia em sílica gel com ciclohexano/acetona (3:2) que contém uma percentagem em volume de trietilamina. 0 composto BI é obtido com um rendimento de 88% sob a forma de um óleo amarelo viscoso. Após a purificação por cromatografia flash (ciclohexano/acetona (3:2), 0,5 % vol. de trietilamina) o composto cristaliza, e após a recristalização em ciclohexano, obtém-se BI sob a forma de cristais brancos com um ponto de fusão de 75 °C. 20

Caracterização: Ponto de fusão: 75-76 °C; \a ]^° = +27,4 (c = 0,8, CHCla) .

1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,47-7,30 (10 H, m) , 6,86 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,24 (1 H, m) , 4,92 (2 H, s), 4,49 (1 H, d, J = 8,6

Hz), 2,85 (1 H, dq, J = 6,4, 8,6 Hz), 2,35 (1 H, ddd, J = 9,6, 12,2, 12,4 Hz), 2,28 (3 H, s), 2,17 (1 H, ddd, 3,8, 8,4, 12,2 Hz), 1,86 (1 H, dqq, J = 3,8, 6,0, 6,2 Hz), 1,73 (1 H, dt, J = 8,4, 12,4 Hz), 1,13 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,05 (3 H, d, J = 6,2

Hz) , 0, 92 (3 H, d, J = 6,4 Hz) . 13C-NMR (75 MHz, CDCla) : δ 141,91 (C=N) , 140,20 (NC02) , 132,40 (aromático), 129,21 (2 C, aromático), 128,81 (2 C, aromático), 128,21 (2 C, aromático), 127,74 (2 C, aromático), 126,77 (2 C, aromático), 122,17 (aromático), 86,18 (OCH), 69,67 (OCH), 68,88 (NCH2) , 65,30 (NCH) , 45, 95 (NCH3) , 33,12 (CH2) , 30,84 (CH) , 28,50 (CH) , 22,12 (CH3) , 21,10 (CH3) , 15,43 (CH3) . C) Preparação de CH,

J

CHjOfCHJjO CHvO' s- 'Τ' N* jO....... N, "CCHJjHC 'CHAHs

a partir de BI 21

CHjPíCH^jQ

CH?C

Exemplo Cl:

Adiciona-se, gota a gota, metade de uma solução de 1,54 g (4,9 mmol) do composto Z1 e 20 μΐ de 1,2-dibrometano em 10 ml de tetrahidrofurano a uma suspensão de 0,18 g (7,3 mmol) de magnésio em pó em tetrahidrofurano, que contém alguns cristais de iodo, e aquece-se a 75 °C. Após a cor amarela do iodo desaparecer, adiciona-se a outra metade, gota a gota, durante 15 minutos e agita-se durante outras 2 horas a 75 °C. Após arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se, gota a gota durante 15 minutos, a mistura reaccional a uma solução de 0,96 g (2,4 mmol) do composto D2 em 6 ml de tetrahidrofurano, o qual foi arrefecido a -10 °C. A mistura é, então, agitada durante 15 horas a -10 °C e adiciona-se 40 ml solução aquosa de cloreto de amónio saturada. A extracção é realizada com 4 x 20 ml de acetato de etilo, seguida por secagem com sulfato de sódio anidro. 0 solvente é evaporado e o resíduo é purificado através de cromatografia flash (fase móvel ciclohexano/acetona 9:1, que contém 0,5 % vol. de trietilamina) . O composto Cl é obtido com um rendimento de 77% sob a forma de um óleo incolor. A razão de estereoisómero 5 (S)— para 5(R)- é de 30:70. Os estereoisómeros são separados através de cromatografia usando um Jobin Yvon Chromatospac a uma pressão de 6 atmosferas (fase móvel ciclohexano/acetona 9:1, que contém 0,5 % vol. de trietilamina). 22

Caracterização: Diastereoisómero principal: \a = +54,1 (c = 1, 0 em CHC13) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,48-7,23 (10 H, m) , 6, 77-6, 75 (3 H, m) , 4,99 d H, bs) , 4 ,59 d H, dt , J = 4,1, co to Hz) , 4 O LO d H, d, J = 8, 8 Hz) , 4, 08 d H, dt, J = 6,4, 9,5 Hz) , 4,00 d H, dt, J = 6,6, 9, ,5 Hz), 3, 82 (3 H, s) , 3,80 (1 H , d ., J = 13, 7 Hz) , 3, 72 (1 H f d, J = 13, 7 Hz), 3, . 54 (2 H, t, J 6,2 Hz) , 3 , 33 (3 H, s) , 2, 94 d H, dt, J = 4,1, 8, 0 Hz) , 2,86 d H, dq, J = 6, 1, 8, 8 Hz) , 2, 70 (1 H, dd, J = 5 ,4, 13,7 Hz) , 2,34 (1 H, , dd, J = 9, 0, 13,7 Hz) , 2,26 (3 H , s) , 2,07 (2 H , ddt , J = 6,2, 6, 4, 6 ,6 Hz), 2,05 -1 ,43 (8 H, m) , 1,12 (3 H, d, J = ! 5,8 Hz) , 1 , 08 (3 H, d, J = 5, . 1 Hz) , 1 ,06 (3 H, d, J = 6,6 Hz) , 0, 96 (3 H, « d, J = 6, 1 Hz) , 0, 92 (3 H , d , J = 6,6 Hz) • 13C-NMR (75 MHz , CDCI3 ) : δ 148, 53 (arom) , 147 ,72 (arom, ) , 141, 20 (NC02), 139,32 (aromático), 135,02 (aromático), 129,36 (2 C, aromático), 128,59 (2 C, aromático), 128,43 (2 C, aromático), 128,09 (aromático), 127,41 (2 C, aromático), 127,22 (aromático), 121,93 (aromático), 121,64 (aromático), 114,54 (arom,), 111,91 (aromático), 86,61 (OCH), 72,92 (OCH), 69,66 (OCH2) , 67,84 (OCH3), 66,21 (OCH2) , 66, 03 (OCH3) , 59,50 (NCH2) , 58,88 (NCH) , 56, 32 (NCH) , 46,23 (CH) , 42, 90 (NCH3), 36,20 (CH2) , 32,85 (CH2) , 31,72 (CH) , 29, 86 (CH2) , 29,47 (CH) , 28,11 (CH) , 26,39 (CH2), 22,72 (CH3) , 21,62 (CH3) , 20, 02 (CH3) , 17,75 (CH3) , 15,84 (CH3) . MALDI-TOF MS: 690,5 (Μ + H).

Diastereoisómero secundário: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,52-7,26 (10 H, m) , 6, 86-6, 72 (3 H, m), 5,58 (1 H, bs), 4,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,48 (1 H, m), 4,28 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 4,09 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 3,99 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 3,86 (3 H, 23 s) , 3 LO (2 H, t, J = = 6,3 Hz ) , 3, 36 (3 H, s), 3, 02-2 , 88 (2 H, m) , 2 , 66 d H, dd, J = 5, 4, 13 ,7 Hz) t 2,49 (1 H, dd, J = = 9, Ό, 13, 7 Hz) , 2, , 34 (3 H, s) , 2,12- •2,03 (2 H, m) , 1, 92-1 ,51 (8 H, m) , 1 ,14 (3 H, d, J = : 6,3 Hz) , 1,06 (3 H, d, J = 5, 6 Hz) , , o, 96 (3 H, d, J = 6, 3 Hz) , 0, 91 (6 H, d, J = 7,0 Hz).

Exemplo C2: Preparação do composto Cl

Repete-se o exemplo Cl com 8 mmol de tricloreto de cério. q rendimento é semelhante ao do exemplo Cl. Contudo, a razão estereoisómero 5(S)- para 5(R)- foi de 75:25. D) Preparação de

<D1).

Exemplo Dl: A remoção do grupo pseudoefedrina e a remoção redutora do grupQ hidroxilo são realizadas ao mesmo tempo. Adiciona-se a uma solução de 0,0029 g (0,14mmol) de acetato de cobre 2xH20 em 0,4 ml de ácido acético, 0,00474 g (0,725 mmol) de zinco em pó e agita-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. & solução de 0,1 g (0,145 mmol) de diastereómero 5S- do composto Cl em 0,8 ml de ácido acético / água (3:1) é, então, adicionada e agitada durante 55 horas à temperatura ambiente. A mistura é 24 filtrada via Celite e lavada com pouca água / acetato de etilo. 0 filtrado é extraído com 4 x 10 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são, então, lavadas com água. A fase orgânica é separada e seca com sulfato de sódio anidro. Após a evaporação do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia flash (fase móvel ciclohexano/acetato de etilo 3:1) . O composto Dl é obtido num rendimento de 41% sob a forma de um líquido límpido incolor.

Caracterização: \a ]^° = +6.3 (c = 1,0, CHCI3) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,36-7,20 (5 H, m) , 6,75 (1 H, d, J = 8,1 Hz) t 6, 68 d H, d, J = 1, 9 H: z) , 6, 6 6 i (1 H, dd, J = ; 1,9, 8, 1 Hz) , 4, 35 d H, ddd, J = 4,1, 5, 1, ί 3,1 j Hz ), 4 ,11 (1 H , dt, J = 6,6, 12 ,7 Hz) , 4, 05 d H, dt, J = = 6, 3, 12, 7 Hz ), 3 ;, 83 (3 H, s) r 3, 69 d H , d, J = = 13 ,2 Hz), 3, 64 d H, d, J = 13,2 Hz) , 3,58 (2 H, t , J = 6,1 Hz) , 3 ,37 ' (3 H, s) , 2, 82 d H, , ddd, J = 4,1, 4, 6 t 8,5 Hz) f 2,66 d H, dd , J = 4 ,9 , 1C >,5 hz; ) , 2, , 63 d H, , dd, J = 5,1, 10 ,5 Hz) , 2 ,22 -2, 06 (5 H, m) , 1 ,93 ( 1 H, ddd, J = 6, 8 r 8,5, 13 ,4 Hz) , 1, 72 d H, m) , 1, 51 d H, m) r 1,33 d H, ddd, j = 4, 6, 7, 6, 13,4 Hz) , : 1,28 (1 H, bs ’ ) , 1,15 d H, ddd, J = 4,4 r 8,5, 13 ,4 Hz) , 1, 02 (3 H, d, J = 6, 8 H z) , 0, , 94 (3 H, d ., J = 6, 8 Hz) , ,0 ,93 (3 H, d, , j = 6,8 Hz] 1 , 0,8 6 1 :3 η r d, J = 6, 8 Hz) . 13c-nmr c 75 MHz, CDCI3 ) : δ 179, 35 (C =0), 14 8,58 (aromáti co) r 147,93 (aromático), 140,68 (aromático), 134,10 (aromático), 128,63 (2 C, aromático), 128,53 (2 C, aromático), 127,28 (aromático), 121,44 (aromático), 114,63 (aromático), 112,08 (aromático), 82,02 (OCH) , 69,62 (OCH2) , 66, 36 (OCH2), 58,91 (NCH), 57,65 (OCH3) , 56, 26 (OCH3) , 53,43 (NCH2), 46,20 (CH) , 43,12 (CH), 36, 68 (CH2) , 32,22 (CH2) , 29,89 (CH2) , 29, 43 (CH) , 25 29 39 (CH) , 24 52 (CH2) , 20, 68 (CH3) , 19,78 (CH3) , 18,60 (CH3) , 18,19 (CH3) . E) Preparação de

Exemplo El: A mistura de 0,591 g de Dl, 0,418 g de 3 amino 2,2 dimetilpropionamida, e 0,023 g de 2-hidroxipiridina em 5,9 ml de trietilamina é agitada durante um período de 16 horas a 90 °C. Destila-se, então, 3,3 ml de trietilamina durante um período de 0,5 horas, e agita-se o resíduo durante mais 8,5 horas a 90 °C. A mistura reaccional arrefecida é extraída entre acetato de etilo (3 x 500 ml), solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 x 500 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (1 x 500 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas com 4 g de sulfato de sódio, filtradas e concentradas num rotavapor. Seca-se o resíduo, e obtém-se o composto do título puro El sob a forma de um óleo.

Caracterização: 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,37-7,20 (5 H, m) , 6,76 (1 H, d, 8,1 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 6,67 (1 H, dd, J = 1,9, 8,1 Hz), 6 ,41 (1 H, dd, J o II 4 Hz) , 6,35 (1 H, bs) , 5,52 (1 H, bs) , 4,10 (1 H, dt, J = 6,2, 12,0 Hz), 4,06 d H, dt, J = 6,2, 12,0 Hz) , 3,82 (3 H, s), 3,64 (2 H, s), 3,61 26 (1 H, m) co LO co (2 H, t, J = 6,2 Hz) , 3,44 d H, dd, J = = 6, 4, 13 ,0 H z) , 3,39 d H, dd, J = = ( 5,4, 13,0 Hz) , 3,36 (3 H, s) , - 2, 59 d H, dd V j = 4,4 , 13,0 Hz) f 2,53 (1 H, dt , J = 4, 0, 7, < 5 Hz ) , 2, 18 ( 1 H, dd, J = 8 ,4, 13, 0 Hz) , 2,1 0 (2 H, m) , i ,92 -1, .23 (8 H, m) r 1 ,17 (2 H, s) , o, 96 (3 H, d, J = 6,6 l Hz) , 0, 93 (3 H, d, J = Ê i, 8 Hz) , 0 ,91 (3 H, d, J = 6 , 8 Hz ), o, 85 (3 H, d, J = 6 ,8

Hz) . F) Preparação de

Exemplo F1:

Adiciona-se a suspensão de 0,12 g 10% Pd/C, 0,119 g (0,185 rtimol) do composto EI e 0,185 mmol de etanolamina em 3 ml de metanol a um recipiente pressurizado, aplica-se à suspensão um pressão de hidrogénio de 1 atmosfera, e agita-se então durante 3 horas à temperatura ambiente. Realiza-se, então, a filtração e evapora-se o solvente. O composto F1 é obtido com um rendimento de 87% sob a forma de um óleo incolor.

Caracterização: ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,82 (1 H, d, J = 8,1

Hz) , 6, 70 (1 H, d, J = 1, 9 Hz) , 6, 68 (1 H, dd, J = 1,9, \—1 co Hz) , 6, 32 (1 H, dd, J = 6, 0, 6, 4 Hz) , 5,40 (1 H, bs) , 4, 97 (1 H, d, J = 9,0 Hz) , 4,65 d H , dd, J = 4,8, 8,3 Hz ), 4, 12 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,00 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,58 (2 H, t, J = 27

6,2 Hz), 3,56 (1 H, dd, J 6,0, 13,8 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,23

Hz) , 1,82 (6 H, (1 H, dd, J = 6,4, 13,8 Hz), 2,68 (1 h, dd, J = 3,5, 13,6 2,40 (2 H, t, 6,2 Hz), 2,20-1,42 (9 H, m), 2,05 (3 H, s), (3 H, s), 1,23 (6 H, s), 0,99 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 d, J = 6,8 Hz), 0,88 (3 H, d, J = 6,8 Hz). MALDI-TOF MS: 659,0 (M + Na), 674,9 (Μ + K). 16-01-2007 28

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao de compostos de fórmula I e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, OH K

H N —Rt m. na qual Ri e R2 são, independentemente um do outro, H, alquilo em Ci-Ce, halogenalquilo em C1-C6, alcóxi em ci-Ce, Ci-C6alcoxi-Ci-Cealquilo, ou Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquiloxi, R3 é um alquilo em C1-C6, R4 é um alquilo em C1-C6, e R5 é um alquilo em C1-C6, hidroxialquilo em C1-C6, Ci-C6alcoxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6alcanoiloxi-Ci-C6alquilo, Ci-C6aminoalquilo, Ci- C6alquilamino-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-dialquilamino-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcanoilamido-Ci-C6-alquilo, HO (0) C-Ci-C6-alquilo, C2-C6alquilo-0-(0) C-Ci-C6alquilo, H2N-C (0)-Ci-C6alquilo, Ci- Cealquilo-HN-C (0)-Ci-C6alquilo ou (Ci-C6alquilo) 2N-C (0) -C1-C6-alquilo, que compreende os passos a) reacçao de um composto de fórmula II,

1 com uma hidroxilamina de na qual R4 é como definido acima protector fórmula ZNHOH (III), na qual Z é um grupo removível, para formar um composto de fórmula IV,

b) reacçao de um composto de fórmula IV com um derivado orgânico metálico de um composto de fórmula V,

na qual Ri, R2 e R3 sao como definido acima, e Y é Cl, Br ou I, para formar um composto de fórmula VI, CHâ

2 c) remoção do grupo hidroxilo para formar um composto de fórmula VII,

(VM), d) remoção do grupo protector pseudoefedrina para formar compostos de fórmula VIII, O

ou a realização do passo d) antes do passo c), ou a realização dos passos c) e d) em conjunto num vaso de reacção, e) reacção de um composto de fórmula VIII com uma amina de fórmula R5-NH2 para formar um composto de fórmula IX

m, 3 e f) remoção do grupo protector Z para a preparação dos compostos de fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a preparação do diastereómero 5(S) de fórmula Ia

H N*-~Re
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma forma de realização na qual Ri é alcoxi em C1-C4 ou Cl-C4alcoxi-Ci-C4alquiloxi, R2 é alcoxi em C1-C4, R3 é alquilo em C1-C4, R4 é alquilo em C1-C4 e R5 é H2NC (0)-Ci-Cgalquilo o qual, se necessário, é N-monosubstituido ou N-di-Ci-C4alquilo-substituido.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, que compreende uma forma de realização na qual Ri é metoxi-C2-C4alquioxi, R2 é metoxi ou etoxi, R3 é alquilo em C2-C4, R4 é alquilo em C2-C4 e R5 é H2NC (0)-Ci-C6alquilo .
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, que compreende uma forma de realização na qual R2 é 3-metoxi-pro-3-iloxi, R2 é metoxi, R3 e R4 são 1-metilet-l-il e R5 é H2NC(0)-[C(CH3) ]CH2-.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma forma de realização em que Z, na fórmula III, é o benzil. 4
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a reacção de um composto de fórmula II imediatamente após a preparação da hidroxilamina.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma temperatura de reacção no passo a) d processo de -20 a 50 °C.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma forma de realização na qual os derivados metálicos orgânicos no passo b) do processo são os de fórmula X,

<X). na qual Yi é um metal alcalino ou -MeY, em que Y é Cl, Br ou iodo e Me é Mg, Zn, Hg ou Cd.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma temperatura de reacção no passo b) d processo de -70 a 100 °C.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a reacção, no passo b) do processo, realizada na presença de um sal de um metal pesado, em particular os sais de cério.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a remoção do grupo hidroxilo, no passo c) do processo, realizada num meio aquoso acidico com hidrogénio nascente. 5
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a remoção do pseudoefidrina, no passo d) do processo, realizada num meio aquoso acidico.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende os passos c) e d) do processo realizados ao mesmo tempo num vaso de reacção.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a reacção, no passo e) do processo, realizada na presença de álcoois ou aminas, que formam ésteres carbónicos activados ou carboxamidas com os ácidos carboxílicos de fórmula VIII.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma temperatura de reacção no passo e) d processo de 40 a 150 °C.
17. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a remoção do grupo protector Z, no passo f) do processo, realizada através da hidrogenação na presença de catalisadores de metais preciosos homogéneos ou heterogéneos ou Raney-Nickel.
18. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma temperatura de reacção no passo f) d processo de 0 a 200 °C.
19. Compostos de fórmula IV, 6 C6Hã

,CHj

na qual R4 e Z sao como definido na reivindicação 1.
20. Compostos de fórmula XI na forma de diastereómeros 5(S)-ou de 5(R)- ou de misturas destes,

na qual Ri, R2, R3, R4 e Z sao como definidos acima, incluindo as preferências, e X2 é H ou OH. 16-01-2007 7