DE60316436T2

DE60316436T2 - Amidderivate als inhibitoren der enzymatischen aktivität von renin

Info

Publication number: DE60316436T2
Application number: DE60316436T
Authority: DE
Inventors: Thomas Allmendinger; Peter Furter
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-05-29
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2023-05-29
Also published as: CA2484935A1; BR0311306A; AU2003242592A1; ES2290493T3; JP4505324B2; ATE373636T1; GB0212410D0; US7115777B2; CA2484935C; US20050234126A1; JP2005527619A; PT1511719E; EP1511719A1; EP1511719B1; CN100400504C; CN1656058A; DE60316436D1; WO2003099767A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Renininhibitoren.
Eine Kombination, die den Renininhibitor mit dem generischen Namen Aliskiren umfasst, welcher hierin später als eine Verbindung der Formel IIa beschrieben wird, ist bereits aus WO 02 040 007 A bekannt. Weiter wird darin auch die Verwendung einer Kombination, die den Renininhibitor Aliskerin umfasst, zur Behandlung von Kardiovaskularkrankheiten beschrieben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf eine neue Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon,
worin Y für die Gruppe -C(=X) oder SO₂ steht, und

(i) R₁ und R₂ zusammen eine Einzelbindung oder Methylen bilden und, falls Y für die Gruppe -C(=X) steht, dann X für NH, S oder O steht, oder
(ii) R₁ für Amino steht, R₂ für Wasserstoff steht und, falls Y für die Gruppe -C(=X) steht, dann X für NH steht, zur Verwendung und Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfasst.

Salze von Verbindungen, die Salz-bildende Gruppen aufweisen, sind besonders Säureadditionssalze, wobei Salze mit Basen oder Salze, bei denen mehrere Salz-bildende Gruppen vorhanden sind, auch gemischte Salze oder innere Salze sein können.
Als Salze eignen sich besonders die pharmazeutisch akzeptablen oder nicht toxischen Salze von Verbindungen der Formel (I).
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Salzen, insbesondere von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, vorliegen. Säureadditionssalze können jeweils mit der basischen Aminogruppe gebildet werden. Geeignete saure Komponenten sind beispielsweise starke anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Halogenhalogenide, wie Chlorwasserstoffsäure, oder starke organische Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder organische Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. In einem breiteren Sinn bezieht sich die Erfindung auch auf Salze, die nicht für therapeutische Zwecke geeignet sind und die beispielsweise zur Isolation und Reinigung freier Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptabler Salze hiervon verwendet werden können. Für therapeutische Zwecke werden aber nur Salze verwendet, die pharmazeutisch akzeptabel und nicht toxisch sind, und solche Salze sind daher bevorzugt.
Die oben und im Folgenden verwendeten allgemeinen Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes definiert ist.
Der Ausdruck C₁-C₇-Alkyl bezieht sich beispielsweise auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl oder einen entsprechenden Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest. Bevorzugt ist ein C₁-C₄-Alkyl und insbesondere Methyl und Ethyl.
Der Ausdruck C₁-C₇-Alkyl, das durch Amino substituiert ist, ist insbesondere ein Amino-C₁-C₄-alkyl, speziell Aminomethyl, 1- oder 2-Aminoethyl oder 2-Amino-3-methylpropyl.
Der Ausdruck C₁-C₇-Alkyl, das durch Carboxy substituiert ist, ist insbesondere ein Carboxy-C₁-C₄-alkyl, speziell 3-Carboxypropyl.
Der Ausdruck C₁-C₇-Alkyl, das durch Amino und Carboxy substituiert ist, ist insbesondere ein C₁-C₄-Alkyl, das durch Amino und Carboxy substituiert ist, speziell 3-Amino-3-carboxypropyl, unter Einschluss der racemischen Form und auch der (S)- und (R)-Enantiomeren hiervon.
Der Ausdruck Hydroxy-C₁-C₇-alkylamino ist insbesondere Hydroxy-C₁-C₄-alkylamino, speziell 2-Hydroxyethylamino.
Der Ausdruck C₁-C₇-Alkoxy-C₁-C₇-alkylamino ist insbesondere ein C₁-C₄-Alkoxy-C₁-C₄-alkylamino, speziell 2-Methoxyethylaminomethyl.
Der Ausdruck Aryl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Halogen, CF₃, Nitro und Cyano, bedeutet insbesondere Phenyl oder Naphthyl, wie 2- oder 3-Naphthyl, oder Biphenylyl, wie 2-, 3- oder 4-Biphenylyl. Phenyl wird als Aryl bevorzugt. Ein substituiertes Aryl ist vorzugsweise mono-, di- oder trisubstituiert. Ein bevorzugtes substituiertes Aryl ist Phenyl, das durch Nitro monosubstituiert ist, wie 4-Nitrophenyl oder das durch C₁-C₇-Alkoxy und Carboxy disubstituiert ist, wie 3-Ethoxy-4-carboxyphenyl.
Der Ausdruck Halogen bezieht sich insbesondere auf Halogen mit einer Atomzahl von bis zu einschließlich 35, nämlich auf Fluor, Chlor oder Brom, und schließt in einem breiteren Sinn auch Iod ein. Fluor oder Chlor sind bevorzugt.
Der Ausdruck C₁-C₇-Alkoxy, das unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, CF₃, Nitro und Cyano, ist insbesondere ein C₁-C₄-Alkoxy, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, CF₃, Nitro und Cyano. Ein bevorzugtes substituiertes Alkyl ist beispielsweise Ethoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Nitromethyl oder Cyanomethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Enzym-inhibierende Eigenschaften. Sie inhibieren vor allem die Wirkung des natürlichen Enzyms Renin. Dieses gelangt von den Nieren in das Blut und bewirkt darin die Spaltung von Angiotensinogen unter Freisetzung des Decapeptids Angiotensin I, das dann in den Lungen, Nieren oder sonstigen Organen in das Octapeptid Angiotensin II überführt wird. Das Octapeptid erhöht den Blutdruck sowohl direkt durch arterielle Vasokonstriktion als auch indirekt durch Freisetzung des Natriumionen zurückhaltenden Hormons Aldosteron aus den Nebennierenrinden, was mit einer Erhöhung des Volumens an extrazellularer Flüssigkeit verbunden ist. Diese Erhöhung kann auf die Wirkung von Angiotensin II zurückzuführen sein. Inhibitoren der enzymatischen Aktivität von Renin bewirken eine Reduktion der Bildung von Angiotensin I. Als Ergebnis davon wird eine geringere Menge an Angiotensin II gebildet. Die reduzierte Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die direkte Ursache des hypotensiven Effekts von Renininhibitoren.
Die Wirkung von Renininhibitoren wird unter anderem experimentell belegt durch in vitro Tests, wobei die Reduktion der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen gemessen wird (humanes Plasma, gereinigtes humanes Renin zusammen mit synthetischem oder natürlichem Reninsubstrat). Hierzu wird unter anderem der folgende in vitro Test verwendet: Ein Extrakt von humanem Renin aus der Niere (0,5 mGU [milli-Goldblatt Einheiten]/ml) wird während 1 h bei 37 °C und einem pH von 7,2 in einer Pufferlösung von 1 molarer wässriger 2-N-(Trishydroxymethyl)-aminoethansulfonsäure mit 23 μg/ml synthetischem Reninsubstrat, nämlich dem Tetradecapeptid H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH, inkubiert. Die Menge an gebildetem Angiotensin I wird durch ein Radioimmunassay bestimmt. Jeder der erfindungsgemäßen Inhibitoren wird dem Inkubationsgemisch in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Der IC₅₀-Wert wird bestimmt als die Konzentration eines bestimmten Inhibitors, welche die Bildung von Angiotensin I um 50 % reduziert. In den in vitro Systemen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitionsaktivitäten bei Minimalkonzentrationen von etwa 10^–6 bis etwa 10^–10 mol/l.
Bei Tieren mit Salzmangel bewirken Renininhibitoren eine Blutdrucksenkung. Humanes Renin unterscheidet sich vom Renin anderer Arten. Zum Testen von Inhibitoren von humanem Renin werden Primaten (Krallenaffen, Callithrix jacchus) verwendet, da Humanrenin und Primatenrenin praktisch homolog sind in der enzymatisch aktiven Region. Hierzu wird inter alia der folgende in vivo Test angewandt: Die Testverbindungen werden an normotensiven Krallenaffen beiderlei Geschlechts getestet, die ein Gewicht von etwa 350 g haben und bei Bewusstsein sind, und die sich frei und in ihren normalen Käfigen bewegen können. Der Blutdruck und die Herzfrequenz werden über einen Katheter in der absteigenden Aorta gemessen, wobei eine radiometrische Aufzeichnung erfolgt. Die endogene Freisetzung von Renin wird stimuliert durch die Kombination einer einwöchigen Diät mit niedrigem Salzgehalt und eine einzelne intramuskuläre Injektion von Furosemid (5-Aminosulfonyl)-4-chlor-2-[(2-furanylmethyl)-amino]-benzoesäure (5 mg/kg). 16 h nach der Injektion von Furosemid erfolgt eine Verabreichung der zu testenden Verbindungen entweder direkt in die Femurarterie unter Verwendung einer Injektionskanüle oder in Form einer Suspension oder Lösung über einen Ösophagustubus in den Magen, wobei die Wirkung dieser Verbindungen auf den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit evaluiert werden. Beim beschriebenen in vivo Test zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hypotensive Wirkung bei Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,3 mg/kg i.v. und bei Dosen von etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg p.o.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch die Eigenschaft einer Regulierung, insbesondere einer Reduktion, des Augeninnendrucks.
Das Ausmaß der Reduktion des Augeninnendrucks nach Verabreichung eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils der Formel (I) entsprechend der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise an Tieren bestimmt werden, wie Kaninchen oder Affen. Im Folgenden werden zwei typische experimentelle Verfahren beschrieben, die die vorliegenden Erfindung illustrieren, aber ohne diese in irgendeiner Weise zu beschränken.
Der in vivo Test an einem Kaninchen der Art Fauve de Bourgogne zur Bestimmung der Reduktionsaktivität des Augeninnendrucks von topisch angewandten Zusammensetzungen kann beispielsweise wie folgt ausgelegt sein. Der Augeninnendruck (IOP) wird mit einem Aplanationstonometer sowohl vor dem Versuch als auch an regulären Zeitintervallen gemessen. Nach Verabreichung eines Lokalanästhetikums wird die geeignet formulierte Testverbindung in einer genau definierten Konzentration, beispielsweise einer Konzentration von 0,000001 bis 5 Gew.-%, topisch an ein Auge des jeweiligen Versuchstiers aufgebracht. Das andere Auge wird beispielsweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung behandelt. Die dabei erhaltenen Messdaten werden statistisch evaluiert.
Die in vivo Versuche an Affen der Spezies Macaca Fascicularis zur Bestimmung der Reduktionsaktivität des Augeninnendrucks von topisch angewandten Zusammensetzungen kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden. Die geeignet formulierte Testverbindung wird in einer genau definierten Konzentration, beispielsweise von 0,000001 bis 5 Gew.-%, auf ein Auge jedes Affen angewandt. Das andere Auge des Affen wird beispielsweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung behandelt. Vor Beginn des Tests wer den die Tiere durch intramuskuläre Injektionen, beispielsweise mit Ketamin, anästhesiert. Der Augeninnendruck (IOP) wird zu regulären Zeitintervallen gemessen. Die Durchführung des Tests und die Evaluierung der dabei erhaltenen Ergebnisse erfolgen nach den Vorschriften einer guten Laborpraxis (GLP).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich anwenden zur Behandlung von Hypertension, kongestivem Herzversagen, Kardiohypertrophie, Kardiofibrose, Postinfarktkardiomyopathie, Komplikationen infolge von Diabetes, wie Nephropathie, Vaskulopathie und Neuropathie, Koronargefäßkrankheiten, Restenose nach einer Angioplastie, erhöhtem Intraokulardruck, Glaukom, abnormalem Vaskularwachstum, Hyperaldosteronismus, Angstzuständen und Kognitionsstörungen.
Der Rest Y steht vorzugsweise für -C(=X)-, wobei X vorzugsweise für O steht.
Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (IA)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin

(i) R₁ und R₂ zusammen eine Einzelbindung oder Methylen bilden und X für NH, S oder O steht, oder
(ii) R₁ für Amino steht, R₂ für Wasserstoff steht und X für NH steht.

Die Erfindung bezieht sich besonders auf eine Verbindung der Formel (I) bzw. (IA), worin Y für SO₂ oder C(=X)- steht, R₁ und R₂ zusammen eine Einzelbindung bilden und X für NH, S oder besonders O steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Besonders betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (IA), worin R₁ und R₂ zusammen eine Einzelbindung bilden und X für O steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Besonders bezieht sich die Erfindung auf die Verbindungen der Formel (I), wie sie in den Beispielen genannt sind, und auf die Salze hiervon, besonders auf pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Die Verbindungen der Formel (I) oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie dem Durchschnittsfachmann per se bekannt sind.
Zu Referenzzwecken kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hiervon, worin Y für SO₂ steht und R₁ für C₁-C₇-Alkyl steht oder für substituiertes C₁-C₇-Alkyl steht, wobei die Substituenten ausge wählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Carboxy, Hydroxy-C₁-C₇-alkylamino, C₁-C₇-Alkoxy-C₁-C₇-alkylamino und Aryl, das unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Halogen, CF₃, Nitro und Cyano, oder worin R₁ für C₁-C₇-Alkoxy steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, CF₃, Nitro und Cyano, und worin R₂ für Wasserstoff steht, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Stufen umfasst

(a) Acylierung einer Verbindung der Formel (IIa)
welche chemisch definiert ist als 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-Amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-2,7-di(1-methylethyl)-4-hydroxy-5-amino-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-octanamid (generischer Name: Aliskiren), und speziell beschrieben ist in EP 0 678 503 A , mit einer Verbindung der Formel R₁-SO₂-Hal (IIb), worin Hal für Halogen steht, besonders für Chlor oder Brom, und durch
(b) Isolierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hiervon.

Diese Umsetzung kann beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Hierfür geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide, Hydride, Amide, Alkanolate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Triphenylmethylide, Triniederalkylamide, Aminoalkylamide oder Niederalkylsilylamide, Naphthalinamine, Niederalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide und carbocyclische Amine. Als Beispiele hierfür lassen sich erwähnen Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Lithiumtriphenylmethylid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Dimethylaminonaphthalin, Diethylamin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Wird ein Säureanhydrid der Formel (IIb) verwendet, dann ist die bevorzugte Base Natriumhydrogencarbonat.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hiervon, worin Y für die Gruppe -C(=X) steht, R₁ und R₂ zusammen eine Einzelbindung oder Methylen bilden, und X für NH, S oder O steht, durch

(a) N-Acylierung einer Verbindung der Formel (IIa)
mit Carbonyldiimidazol und
(b) Isolierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salze hiervon.

Diese Umsetzung wird beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, wobei es sich bei solchen Basen beispielsweise um die oben beschriebenen Basen handelt.
Weiter betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hiervon, worin R₁ für Amino steht, R₂ für Wasserstoff und X für NH steht, durch

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa) oder eines Salzes hiervon mit H₂N-CN, und
(b) Isolierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hiervon.

Diese Umsetzung wird in einem polaren Lösemittel durchgeführt, beispielsweise in Wasser oder einem Alkohol, wie einem C₁-C₄-Alkanol, oder einem Gemisch hiervon. Dabei wird der pH vorzugsweise auf 1 bis 10 eingestellt.
Die oben und im Folgenden beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise in Abwesenheit oder gewöhnlich in Anwesenheit eines geeigneten Lösemittels oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches hiervon, wobei das Verfahren erforderlichenfalls auch unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder Erhitzung, beispielsweise auf einen Temperaturbereich von etwa –80°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums, speziell bei etwa –10°C bis etwa +200°C, durchgeführt werden kann und erforderlichenfalls auch in einem geschlossenen Behältnis, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen vorgenommen werden kann.
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon kann beispielsweise durch das folgende Reaktionsschema illustriert werden:
wobei Im₂CO für Carbonyldiimidazol steht.
Die Stufen zur Isolation einer Verbindung der Formel (I) bzw. (IA) werden unter Anwendung herkömmlicher Isolationsverfahren durchgeführt, wie durch Kristallisation der erhaltenen Verbindung der Formel (I) bzw. (IA) aus dem Reaktionsgemisch oder durch Chromatographie des Reaktionsgemisches.
Die Erfindung wird speziell durch die Ausführungsbeispiele illustriert und bezieht sich auch auf die neuen Verbindungen, die in den Ausführungsbeispielen erwähnt sind, und auch auf deren Anwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln (IIa) und (IIb) sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IIa) lassen sich beispielsweise unter Anwendung von Verfahren herstellen, wie sie in EP 0 678 503 A beschrieben sind.
Salze von Verbindungen der Formel (I) bzw. (IA) können ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So lassen sich beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) bzw. (IA) erhalten durch Behandlung mit einer Säure oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagens. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel.
Die erhaltenen Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in andere Salze umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Salz von Natrium, Barium oder Silber, einer unterschiedlichen Säure in einem geeigneten Lösemittel, in welchem ein gebildetes anorganisches Salz unlöslich ist und daher aus dem Reaktionsgleichgewicht eliminiert wird.
Die Verbindungen der Formel (I) bzw. (IA) unter Einschluss der Salze hiervon können auch in Form eines Hydrats erhalten werden oder das Lösemittel einschließen, welches zur Kristallisation verwendet wird (Solvate).
Infolge der engen Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze werden irgendwelche oben oder im Folgenden gemachten Bezugnahmen auf die freien Verbindungen und ihre Salze so verstanden, dass davon auch die entsprechenden Salze oder freien Verbindungen eingeschlossen sind, falls dies geeignet und zweckdienlich ist.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine Kombination, wie ein Kombinationspräparat oder eine kombinierte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindungen der Formel (I) bzw. (IA), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und wenigstens einen therapeutischen Wirkstoff, ausge wählt aus der Gruppe, die besteht aus

(i) einem AT₁-Rezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon,
(ii) einem Inhibitor für ein Angiotensinumwandlungsenzym (ACE) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon,
(iii) einem Betablocker oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon,
(iv) einem Calciumkanalblocker oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon,
(v) einem Aldosteronsynthaseinhibitor oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon,
(vi) einem Aldosteronrezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon,
(vii) einem Dualinhibitor für ein Angiotensinumwandlungsenzym und eine Neutralendopeptidase (ACE/NEP) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon,
(viii) einem Endothelinrezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon und
(ix) einem Diuretikum oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon.

Die erfindungsgemäße Kombination umfasst auch wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Unter wenigstens einem therapeutischen Wirkstoff wird verstanden, dass zusätzlich zur Verbindung der Formel (I) auch ein oder mehr, beispielsweise zwei oder auch drei, Wirkstoffe entsprechend der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können.
Unter AT₁-Rezeptorantagonisten, welche auch als Angiotensin II Rezeptorantagonisten bezeichnet werden, werden die Wirkstoffe verstanden, die an den AT₁ Rezeptorsubtyp eines Angiontensin II Rezeptors binden, aber nicht zu einer Aktivierung des Rezeptors führen. Infolge der Inhibition des AT₁ Rezeptors können diese Antagonisten beispielsweise als Antihypertensiva oder zur Behandlung von kongestivem Herzversagen verwendet werden.
Die Klasse der AT₁ Rezeptorantagonisten umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen, wobei die nicht peptidischen Verbindungen essentiell bevorzugt werden. Diesbezüglich lassen sich beispielsweise die Verbindungen erwähnen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Valsartan ( EP 0 443 983 A ), Iosartan ( EP 0 253 310 A ), Candesartan ( EP 0 459 136 A ), Eprosartan ( EP 0 403 159 A ), Irbesartan ( EP 0 454 511 A ), Olmesartan ( EP 0 503 785 A ), Tasosartan ( EP 0 539 086 A ), Telmisartan ( EP 0 522 314 A ) sowie
die Verbindung mit der Bezeichnung E-1477 der folgenden Formel
die Verbindung mit der Bezeichnung SC-52458 der folgenden Formel
und die Verbindung mit der Bezeichnung ZD-8731 der folgenden Formel
oder auch jeweils pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Bevorzugte AT₁ Rezeptorantagonisten sind die bereits im Handel befindlichen Wirkstoffe, wobei Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon am meisten bevorzugt ist.
Die Unterbrechung des enzymatischen Abbaus von Angiotensin I zu Angiotensin II mit sogenannten ACE Inhibitoren, welche auch als Inhibitoren für ein Angiotensinumwandlungsenzym bezeichnet werden, ist eine erfolgreiche Variante zur Regulation des Blutdrucks und auch zur therapeutischen Behandlung von kongestivem Herzversagen.
Die Klasse der ACE Inhibitoren umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen. Diesbezüglich lassen sich beispielsweise Verbindungen erwähnen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Alacepril, Benazepril, Benazeprilat, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Ramiprilat, Spirapril, Temocapril, Trandolapril und Zofenopril, oder auch jeweils pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Bevorzugte ACE Inhibitoren sind die bereits im Handel befindlichen Wirkstoffe, wobei Benazepril, Enalapril, Lisinopril und speziell Ramipril am stärksten bevorzugt sind.
Ein β-Blocker in dieser Kombination ist vorzugsweise eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus einem selektiven β1-Blocker, wie Atenolol, Bisoprolol, insbesondere dem Fumarat hiervon, Metoprolol, insbesondere dem Hemi-(R,R)fumarat oder dem Fumarat hiervon, ferner Acetutolol, insbesondere das Hydrochlorid hiervon, Esmolol, insbesondere das Hydrochlorid hiervon, Celiprolol, insbesondere das Hydrochlorid hiervon, Taliprolol oder Acebutolol, insbesondere das Hydrochlorid hiervon, ein nicht selektiver β-Blocker, wie Oxprenolol, insbesondere das Hydrochlorid hiervon, Pindolol, ferner Propanolol, insbesondere das Hydrochlorid hiervon, Bupranolol, insbesondere das Hydrochlorid hiervon, Penbutolol, insbersondere das Sulfat hiervon, Mepindolol, insbesondere das Sulfat hiervon, Carteolol, insbesondere das Hydrochlorid hiervon, oder Nadolol, und ein β-Blocker mit einer α-Blockierungsaktivität, wie Carvedilol, oder jeweils auch ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Die Klasse an Calciumkanalblockern (CCBs) umfasst im Wesentlichen Dihydropyridine (DHPs) und nicht-DHPs, wie die Typen Diltiazem und Verapamil. Ein in dieser Kombination brauchbarer CCB ist vorzugsweise ein DHP Vertreter, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Amlodipin, Felodipin, Ryosidin, Isradipin, Lacidipin, Nicardipin, Nifedipin, Niguldipin, Niludipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin und Nivaldipin, und ist vorzugsweise ein nicht-DHP Vertreter, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Flunarizin, Prenylamin, Diltiazem, Fendilin, Gallopamil, Mibefradil, Anipamil, Tiapamil und Verapamil, und in jedem Fall ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon. Alle diese CCBs werden therapeutisch angewandt, beispielsweise als antihypertensive Mittel, Mittel gegen Angina pectoris und Mittel gegen Arrhythmien.
Bevorzugte CCBs umfassen Amodipin, Dilitiazem, Isradipin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin und Verapamil, oder beispielsweise in Abhängigkeit vom speziellen CCB ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon. Ein besonders bevorzugtes DHP ist Amiodipin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, besonders das Mesylat hiervon und weiter auch das Maleat hiervon. Ein speziell bevorzugter Vertreter eines nicht DHPs ist Verapamil oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, insbesondere das Hydrochlorid, hiervon.
Die Aldosteronsynthase ist ein Enzym, das Corticosteron zu Aldosteron umwandelt durch Hydroxylierung von Corticosteron unter Bildung von 18-OH-Corticosteron, das anschließend zu Aldosteron umgewandelt wird. Die Klasse der Aldosteronsynthaseinhibitoren wird bekanntlich zur Behandlung von Hypertension und primärem Aldosteronismus angewandt und umfasst sowohl steroidale als auch nicht steroidale Aldosteronsynthaseinhibitoren, wobei der letztere am meisten bevorzugt wird.
Bevorzugt sind die im Handel erhältlichen Aldosteronsynthaseinhibitoren und die Aldosteronsynthaseinhibitoren, die von den Gesundheitsbehörden zugelassen worden sind.
Die Klasse der Aldosteronsynthaseinhibitoren umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen. Zu erwähnen sind beispielsweise die Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Anastrozol, Fadrozol, unter Einschluss des (+)-Enantiomers hiervon, und auch Exemestan, oder in jedem Fall, falls anwendbar, ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Der am meisten bevorzugte nicht steroidale Aldosteronsynthaseinhibitor ist das (+)-Enantiomer des Hydrochlorids von Fadrozol – US 4 617 307 A und US 4 889 861 A – der Formel
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Ein bevorzugter steroidaler Aldosteronrezeptorantagonist ist Eplerenon ( EP 0 122 232 A ) der Formel
oder Spironolacton.
Verbindungen mit Inhibitorwirkungen sowohl auf ein Angiotensinumwandlungsenzym als auch auf neutrale Endopeptidase, nämlich sogenannte duale ACE/NEP Inhibitoren, können zur Behandlung kardiovaskularer Pathologien verwendet werden.
Ein bevorzugter Dualinhibitor für ein Angiotensinumwandlungsenzym und eine Neutralendopeptidase (ACE/NEP) ist beispielsweise Omapatrilat ( EP 0 629 627 A ), Fasidotril oder Fasidotrilat ( EP 0 419 327 A ) oder Z 13752A ( WO 97 024 342 A ) oder, falls geeignet, ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Ein bevorzugter Endothelinantagonist ist beispielsweise Bosentan ( EP 0 526 708 A ), Enrasentan ( WO 94 025 013 A ), Atrasentan ( WO 96 006 095 A ), speziell Atrasentanhydrochlorid, Darusentan ( EP 0 785 926 A ), BMS 193884 ( EP 0 702 012 A ), Sitasentan ( US 5 594 021 A ), besonders Sitasentannatrium, YM 598 ( EP 0 882 719 A ), S 0139 ( WO 97 027 314 A ), J 104132 ( EP 0 714 897 A oder WO 97 037 665 A ) und auch Tezosentan ( WO 96 019 459 A ) oder in jedem Fall ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Ein Diuretikum ist beispielsweise ein Thiazidderivat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Amilorid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Methylchlorthiazid und Chlorthalidon. Am meisten bevorzugt ist Hydrochlorthiazid.
Die Struktur der Wirkstoffe, die durch generische Namen oder Markennamen identifiziert sind, können der aktuellen Auflage des Standardkompendiums The Merck Index oder Datenbanken entnommen wer den, beispielsweise LifeCycle Patents International, beispielsweise IMS World Publications. Der entsprechende Inhalt hiervon wird durch diese Bezugnahme eingeführt. Ein Durchschnittsfachmann ist vollständig in der Lage, die Wirkstoffe zu identifizieren und kann auf Basis dieser Referenzen auch die jeweiligen Wirkstoffe herstellen sowie deren pharmazeutische Indikationen und Eigenschaften in Standardmodellen sowohl in vitro als auch in vivo testen.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) bzw. (IA) können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparationen vorliegen, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs enthalten, und zwar erforderlichenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern, und die geeignet sind zur enteralen, beispielsweise oralen oder parenteralen, Verabreichung, insbesondere zur Prävention und Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit der oben und auch im Folgenden beschriebenen Art. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparationen, die gewünschtenfalls auch weitere pharmakologische Wirkstoffe enthalten können, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Beschichtungs-, Lösungs- oder Lyophilisationsverfahren, und können etwa 0,1 % bis 100 %, besonders etwa 1 % bis etwa 50 %, der Lyophilisate auf etwa 100 % des Wirkstoffs enthalten.
Zur Erfindung gehört daher auch eine Verbindung der Formel (I) bzw. (IA) für die Anwendung zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Ähnlich bezieht sich die Erfindung auch auf die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (IA) vorzugsweise zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, insbesondere zur Prävention und Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit der oben und im Folgenden beschriebenen Art.
Ähnlich bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Prävention oder zur Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit wie hierin oben und im Folgenden beschrieben, umfassend die Verabreichung an einen Patienten einschließlich an einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) bzw. (IA) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie dem Verabreichungsweg, der Art, dem Alter und/oder dem Zustand des jeweiligen Individuums. Die zu verabreichenden Tagesdosen liegen zwischen etwa 0,25 und etwa 10 mg/kg im Fall einer oralen Verabreichung und vorzugsweise zwischen etwa 20 mg und 500 mg bei Warmblütern mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele illustriert, worin alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind.
Beispiel 1
α(S),4(S),5(S),2'(S)-N-(3-Amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-4-{[2'-(1-methylethyl)-3-(4-methoxy-3-methoxypropoxy)-phenyl]-propyl}-5-oxazolidinpropanamid
Man gibt 0,57 g 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-Amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-2,7-di-(1-methylethyl)-4-hydroxy-5-amino-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-octanamid zu 10 ml Methylenchlorid. Hierauf werden bei 0°C 0,16 g Carbonyldiimidazol und 0,012 g N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben, wobei 2 Tage bei 0 bis 20 °C gerührt wird. Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit 0,5 N HCl und anschließend einmal mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man die Verbindung der folgenden Formel
als farbloses Pulver erhält.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, wobei die Nummerierung der obigen Formel entspricht): 7,88 (s, br, 1H, N-16-H); 7,75 (t, br, 1H, N-16-H); 7,13 und 6,84 (2s, br, 1H jeweils, C-20-NH2); 6,83 (d, 8 Hz, 1H, C-4-H); 6,82 (d, 1,5 Hz, 1H, C-1-H); 6,72 (dd, 8 Hz, 1,5 Hz, 1H, C-3-H); 4,02 (t, 6 Hz, 2H, C-28-H); 3,7-3,75 (br, 1H, C-12-H); 3,73 (s, 3H, C-27-H); 3,50 (t, 6 Hz, 2H, C-30-H); 3,27 (s, 3H, C-31-H); 3,25 (ABX, 2H, C-17-H); 2,45 (ABX, 2H, C-6-H); 1,95 (Quintett, 2H, C-29-H); 1,1-1,8 (mehrere m, 6H, C-8-H, C-13-H, C-22-H, C-23-H); 1,05 und 1,07 (2s, 3H jeweils, C-18,19-H); 0,88 (d, 6H) und 0,80 (t, 6H): C-21,23,24,26-H.

Claims

Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin Y für die Gruppe -C(=X) oder SO₂ steht, und (i) R₁ und R₂ zusammen eine Einzelbindung oder Methylen bilden und, falls Y für die Gruppe -C(=X) steht, dann X für NH, S oder O steht, oder (ii) R₁ für Amino steht, R₂ für Wasserstoff steht und, falls Y für die Gruppe -C(=X) steht, dann X für NH steht.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (IA)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin (i) R₁ und R₂ zusammen eine Einzelbindung oder Methylen bilden und X für NH, S oder O steht, oder (ii) R₁ für Amino steht, R₂ für Wasserstoff steht und X für NH steht.
Verbindung nach Anspruch 2 der Formel (IA), worin R₁ und R₂ zusammen ein Einzelbindung bilden und X für O steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
α(S),4(S),5(S),2'(S)-N-(3-Amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-4-{[2'-(1-methylethyl)-3-(4-methoxy-3-methoxypropoxy)phenyl]propyl}-5-oxazolidinpropanamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 4, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (IA) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und wenigstens einen therapeutischen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (i) einem AT₁-Rezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, (ii) einem Inhibitor für ein Angiotensinumwandlungsenzym (ACE) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, (iii) einem Betablocker oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, (iv) einem Calciumkanalblocker oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, (v) einem Aldosteronsynthaseinhibitor oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, (vi) einem Aldosteronrezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, (vii) einem Dualinhibitor für ein Angiotensinumwandlungsenzym und eine Neutralendopeptidase (ACE/NEP) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, (viii) einem Endothelinrezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon und (ix) einem Diuretikum oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Hypertension, kongestivem Herzversagen, Kardiohypertrophie, Kardiofibrose, Postinfarktkardiomyopathie, Komplikationen infolge von Diabetes, wie Nephropathie, Vaskulopathie und Neuropathie, Koronargefäßkrankheiten, Restenose nach einer Angioplastie, erhöhtem Intraokulardruck, Glaukom, abnormalem Vaskularwachstum, Hyperaldosteronismus, Angstzuständen und Kognitionsstörungen.