MX2007016329A - Compuestos de oxazolidinona y composiciones y procedimientos relacionados con los mismos. - Google Patents
Compuestos de oxazolidinona y composiciones y procedimientos relacionados con los mismos.Info
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Abstract
La invencion proporciona nuevos compuestos de oxazolidinona de la formula (I), en donde A es ciertos heterociclos opcionalmente substituidos; R1, R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente de -H y halogeno; X es seleccionado de O, S, NR9 y CR9R10; R9 y R10 tienen diferentes significados; Y es seleccionado de O, S, SO, SO2, NO, NR12 y CR12R13; R12 y R13 tienen diferentes significados. Esta tambien proporciona diferentes procesos para la preparacion de dichos compuestos. Los compuestos de oxazolidinona de la formula (I) son activos contre el Gram-positivo y algunos patogenos veterinarios y humanos de Gram-negativo con una debil actividad inhibidora de onoamina-oxidasa (MAO). Estas son utiles para el tratamiento de infecciones bacteriales.
Description
COMPUESTOS DE OXAZOLIDINONA Y COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS
RELACIONADOS CON LOS MISMOS
Esta invención se refiere a compuestos antimicrobianos de oxazolidinona, que
son activos frente a bacterias Gram-positivas y algunas Gram-negativas con una débil
actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (MAO).
Antecedentes de la invención
Las oxazolidinonas son notables entre los agentes antibacterianos Gram-positivos que ahora están disponibles. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad 50S del ribosoma procariótico, previniendo la formación del complejo de iniciación para la síntesis de proteínas. Este es un nuevo modo de acción. Otros inhibidores de la síntesis de proteínas bien bloquean la extensión polipeptídica o causan una lectura errónea del ARNm. Linezolid (N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida) es la primera oxazolidinona antimicrobiana aprobada para uso clínico en los Estados Unidos y en otros países.
Las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) de linezolid varían ligeramente según el modo de ensayo, laboratorio y significancia atribuidos a una ligera turbidez de supervivencia bacteriana, aunque todos los investigadores encontraron que las distribuciones de susceptibilidad son estrechas y unimodales con valores de CIM que variaban de 0,5 a 4 µg/ml para estreptococos, enterococos y estafilococos. La actividad completa es retenida frente a cocos Gram-positivos resistentes a otros antibióticos, incluyendo estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina. Las CIM varían de 2-8 µg/ml para Moxarella, Pasteurella y Bacteroides spp. pero otras bacterias Gram-negativas son resistentes como resultado
de la actividad endógena de expulsión, así como de la entrada presentada por bacterias Gram-negativas externas a la membrana celular.
El linezolid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con las siguientes infecciones: neumonía intrahospitalaria causada por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a meticilina) o Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas multirresistentes [MDRSP]). MDRSP se refiere a aislados resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilinas, cefalosporinas de segunda generación, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim/sulfametoxazol; infecciones complicadas de la piel y la estructura cutánea, incluyendo infecciones del pie diabético, sin osteomielitis concomitante causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; infecciones no complicadas de la piel y la estructura cutánea causadas por Staphylococcus aureus (sólo sensibles a meticilina) o Streptococcus pyogenes; infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina, incluyendo casos con bacteremia concurrente; y neumonía extrahospitalaria causada por Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas multirresistentes [MDRSP]), y también en casos con bacteremia concurrente o causada por Staphylococcus aureus (sólo cepas sensibles a meticilina). Las oxazolidinonas se desarrollaron originalmente como inhibidores de la MAO para el tratamiento de la depresión y la enfermedad de Parkinson. La MAO es una de las enzimas principales responsable del catabolismo de las catecolaminas. En seres humanos, la MAO se presenta en dos isoformas, MAO-A y MAO-B. La MAO-A desamina preferentemente serotonina (5-HT) y norepinefrina; la MAO-B desamina
preferentemente feniletilamina, bencilamina, y, en el ser humano, dopamina. Normalmente, los inhibidores de la MAO-A, tales como moclobemida o tranilcipromina, se han usado como agentes antidepresivos, mientras que los inhibidores de la MAO-B, tales como selegilina, se han usado preferiblemente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La patente de Estados Unidos 3655687 describe derivados de 5-hidroximetil-3-sustituido-2-oxazolidinona con actividad antidepresiva significativa. Un compuesto descrito en esta patente, la toloxatona, 5-(hidroximetil)-3-(3-metilfenil)-2-oxazolidinona, es de particular referencia.
La toloxatona es un inhibidor selectivo reversible de la MAO-A y se ha introducido en la práctica clínica. Debido a esta razón, se ha dedicado una atención particular a la cuestión de si la evidencia de interacción adversa con fármacos conocidos por metabolizar la monoaminooxidasa se produciría en pacientes tratados con linezolid. Se ha apreciado una respuesta presora potenciada en pacientes que toman determinados agentes adrenérgicos, incluyendo fenilpropanolamina y pseudoefedrina, y se aprecia de forma específica que las dosis de estos fármacos se reducirían en pacientes que reciban linezolid. Estudios en animales sugieren que linezolid potencia de forma moderada los efectos presores de la amina endógena e ingerida en los alimentos, tiramina, y otras aminas simpaticomiméticas. El prospecto de linezolid advierte de la combinación del mismo con alimentos ricos en tiramina y de considerar una posible interacción con agentes adrenérgicos y serotoninérgicos. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos compuestos antimicrobianos de oxazolidinona con una mínima actividad inhibidora de la MAO para eliminar los efectos secundarios relacionados con posibles interacciones entre fármacos.
La preparación del linezolid se describe en la solicitud PCT WO 9507271.
La solicitud PCT WO 03084534 describe un procedimiento para tratar una infección del pie diabético con oxazolidinonas, en especial con 3-{4-[1-(2,3-dihidroxi-propionil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluoro-fenil}-5-(isoxazol-3-iloximetil)-oxazolidin-2-ona; 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloil-piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil) etanotioamida; y linezolid.
La solicitud PCT WO 03063862 describe un procedimiento para tratar un paciente que necesita oxazolidinona administrando una cantidad eficaz de oxazolidinona y una cantidad eficaz de al menos una vitamina seleccionada del grupo consistente en vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.
Las solicitudes de patente DE 10105989 y US 2003/0153610 describen la preparación de amidas N-((2-oxo-3-fenil-1 ,3-oxazolidin-5-il)-metil)-heterocíclicas y su uso para inhibir la coagulación sanguínea in vitro, en especial en sangre o muestras biológicas conservadas que contienen factor Xa. Las amidas heterocíclicas descritas en el documento US 2003/0153610 se limitan a tienilamidas, mientras que el documento DE 10105989 está centrado en N-[[3-[(4-sustituidas)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil] -amidas con sustituyentes que contienen bien el resto oxo o N-óxido. Por otro lado, estos documentos no describen actividad antibacteriana o inhibidora de la MAO.
El documento WO 04007489 describe algunos derivados de oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. En esta solicitud de patente se describieron algunas de las limitaciones que se presentan durante el desarrollo y el uso clínico del linezolid y sus posibles análogos: Se dice que esta clase de compuestos tiene propensión a inducir mielosupresión con la consiguiente trombocitopenia y que la inhibición de la monoaminooxidasa por
oxazolidinonas ha inducido a los médicos a recomendar el uso de miembros de esta clase con precaución durante el uso concomitante de agentes adrenérgicos y serotoninérgicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
El documento WO 04089944 describe ciertas oxazolidinonas fenil sustituidas que son agentes antimicrobianos útiles contra una serie de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas gram positivas así como organismos anaeróbicos. En este documento no se hace mención a la actividad inhibidora de la monoaminooxidasa.
Así, es evidente que, a pesar de todos los esfuerzos investigadores realizados hasta ahora, existe todavía la necesidad de encontrar nuevos agentes antibacterianos eficaces que tengan menos efectos secundarios que los conocidos en la técnica.
Breve descripción de la invención
Los autores de la invención han encontrado que los compuestos de la clase descrita en la presente solicitud son agentes antimicrobianos particularmente activos que presentan una débil actividad inhibidora de la MAO, lo cual implica una reducción significativa de los efectos secundarios relacionados derivados de posibles interacciones entre fármacos. Esto es sorprendente, puesto que la inhibición de la monoaminooxidasa por oxazolidinonas se conoce por producir varios efectos secundarios y, por tanto, el experto en la técnica no buscaría agentes antibacterianos con pocos o nulos efectos secundarios entre los derivados de oxazolidinona. Además, los compuestos de la presente invención muestran una actividad selectiva contra bacterias estafilocócicas, comparadas con bacterias enterocócicas, lo cual es una valiosa propiedad en el tratamiento de enfermedades que necesitan un antibiótico
específico contra estafilococos tales como infecciones extrahospitalarias por Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (CA-MRSA), que van ganando posiciones en la comunidad y, según los últimos estudios, parecen tender a niveles epidémicos en los Estados Unidos.
En conjunto, la presente invención proporciona evidencias de que nuevos compuestos de N-[[(3-[4-fenil sustituida] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -amina son activos de forma específica contra patógenos humanos y veterinarios Gram-positivos, siendo activos en particular contra bacterias estafilocócicas, con una débil actividad inhibidora de la monoaminooxidasa.
La presente invención describe una nueva clase de compuestos de oxazolidinona representados por la fórmula (I):
(I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que A, Ri, R2, R3, R4, X e Y se definen más adelante, siendo agentes antibacterianos específicamente activos contra patógenos humanos y veterinarios Gram-positivos y algunos Gram-negativos con una débil actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (MAO).
Otro objeto de esta invención es proporcionar procedimientos de síntesis para preparar dichos compuestos. Otro objeto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en un mamífero, incluyendo el ser humano. El último aspecto puede formularse de forma alternativa como un procedimiento para tratar un mamífero, incluyendo seres humanos, que padezca una infección bacteriana administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de oxazolidinona de fórmula (I):
(l)
en la que
i, R2, R3 y 4 se seleccionan independientemente de -H y halógeno;
A se selecciona del grupo consistente en
11, ,111
IV V vi,
Vil, , Vlll IX
,X1, .Xll.
iXin, x v .xv
, xvi , .XVll , XVlll
( xix ) ( xx ) ( ??? )
R5 y R6 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -N02, -CN, -CF3, -C0R8, -CSR8, -S02R8, -0C0R8, alquilo (d-C6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (Ci-Cß), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6), -N-R21R22 y T; o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrólo, pirazolo o imidazo condensado, pudiendo estar a su vez dichos restos condensados sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -Br, - OH, -NO2, -CN, -CF3, -CORs, -CSR8, -S02R8, -OCOR8, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6) y -N-R21R22, o un anillo condensado seleccionado de ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, pudiendo estar dicho anillo condensado a su vez sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6);
R se selecciona del grupo consistente en -H, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6), -N-R21R22 y T; o R y R5 o R6 tomados conjuntamente forman, cuando es posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados de O, N, S, SO y S02, que pueden estar a su vez sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6);
Rs se selecciona del grupo consistente en -H, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C -C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6), hidroxialquilo (CrC6), -N-R2?R22 y T;
R9 y R10 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -CN, -N02, -CORn, -SO2R11, alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (CrC6), alcoxi (C?-C6)alquilo (CrC6), -N-R2?R22 y T;
R11 se selecciona del grupo consistente en -H, -OH, alquilo (C C6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6)alquilo (CrC6) y T;
Ri2 y R13 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -OH, -CHR14R15, -CN, -COR? , -CSR14, -COOR?4, -CSOR14, -CONR?4R?5, -CSNR14R15, - CON(R?6)N(R?4)R15, -S02R?4) -S02ORM, -S02NR?4R?5, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6) y T;
R1 y R15 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -OH, -COR16, -CSR?6, -SO2R16, -NR?7R?8, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6), fenilo,
Ri6 es -H, -OH, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6), alcoxi (CrC6)alquilo (C C6), hidroxialquilo (C Có) y T;
R?7 y Ris se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -N02, -CN, -NR19R2o, -COR19, -CONR19R20, -SO2R19, -S?2NR19R2o, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C -C6), alquinilo (C -C6), alcoxi (C C6) y T; o R?7 y R?8 tomados conjuntamente forman un resto benzo condensado, que a su vez puede estar sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -OH, -N02, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -S02R8, -OCORs, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (CrC6), alcoxi (CrC6)alquilo (CrC6) y -N-R21R22, o un anillo condensado seleccionado de ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, pudiendo estar dicho anillo condensado a su vez sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo (CrC6), cicloalquilo (C -C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6);
Ri9 y 2o se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -OH, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6) y T;
R21 y R22 se seleccionan independientemente de -H, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y T, pudiendo representar dichos grupos -N-R21R22 un anillo heterocíclico seleccionado del grupo consistente en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido en N con alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil S-óxido y tiomorfolinil S-dióxido;
T representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, en el que heteroarilo se selecciona del grupo consistente en piridina, piridinazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, furazano, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,4- tiadiazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1 ,2,3,4-oxatriazol y 1 ,2,3,4-tiatriazol, pudiendo ser los sustituyentes presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -S02R8, -OCORs, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (CrC6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6), NH-alquilo (C?-C6), NH-cicloalquilo (C3-C6), -N-dialquilo (C C6), -N-(alquil (CrC6))(cicloalquilo (C3-C6)), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado del grupo consistente en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido en N con alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C?-CÓ), morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil S-óxido y tiomorfolinil S-dióxido;
X se selecciona entre O, S, NR9 y CR9R?o; e
Y se selecciona entre O, S, SO, S02, NO, NR12 y CR12R13; y
en la que los sustituyentes opcionales del grupo alquilo (CrC6) pueden ser uno, dos o tres de los seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -N02, -OR21, - COR21, -N-R21R22, oxo, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -CN, T, -COO-R21, -OCOR21 , -CON-R21R22, -N(R2? )-CO-R22, -OCON-R21R22, y - N(R2?)-COO-R22;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Con preferencia, la presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas de fórmula (I) en la que R1 es -F; cada uno de R2, R3 y R4 es -H; X es O, S y N-CN; Y es O, S, SO, S02 y NR12; A es un grupo quinolina seleccionado de
( i ) ( ii ) ( iii
en las que cada uno de R5 y R6 es -H; o R5 es metilo y R6 es metoxi; o R5 y R6 se seleccionan del grupo consistente en -F, -Cl y -Br ; y R?2 se selecciona del grupo consistente en -H, metilo, etilo, -CN, -C0CH2CN, -COCH3, -COOCH3, -CONHCH3, -S02CH3, -SOCH3, -S02NHCH3,
en las que R13 se selecciona del grupo consistente en -H, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, -CH20H, -CH2NH2, -COOH, -C00CH3, -COOC2H5, -CH2Cl, -C0NH2, -CH2-CH=CH2, -CH2-C=CH, -CH=CH2, -C=CH y -CH=CHN(CH3)2.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" usada en la presente memoria incluye cualquier sal formada a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como los ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1 -5-naftalenodisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico, tartárico y similares.
Los compuestos son agentes antimicrobianos útiles, eficaces contra una serie de microorganismos humanos y veterinarios. El ejemplo 43 ilustra que los compuestos de la presente invención presentan una débil actividad inhibidora de la MAO, lo que indica que estos compuestos poseen la cualidad de minimizar o eliminar las posibles interacciones entre fármacos puesto que una potente inhibición de la monoaminooxidasa puede dar lugar a elevadas tasas de
depuración para otros compuestos metabolizados normalmente por la monoaminooxidasa, incluyendo varios fármacos. Además, es de particular importancia evitar niveles elevados de aminas neurotransmisoras, tales como dopamina, serotonina y noradrenalina.
El Ejemplo 43 también ilustra que los compuestos de la presente invención presentan una actividad selectiva contra bacterias estafilocócicas en comparación con bacterias enterocócicas. Esta propiedad se demuestra claramente por los compuestos en la presente invención que contienen una estructura de tipo quinolina, al contrario que otros compuestos que contienen otros heterociclos, tales como los descritos en el documento WO 04089944. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 34 de la presente invención es 100 veces más activo en estafilococos que en estreptococos. La selectividad es una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades que necesitan un tratamiento antibiótico específico para estafilococos. Entre ellas se encuentran las infecciones producidas por S. aureus tales como furunculosis, celulitis, piemia, neumonía, osteomielitis, endocarditis, supuración de heridas e intoxicación alimentaria; infecciones producidas por S. epidermidis tales como pequeños abscesos de sutura y otras heridas cutáneas, que se presentan en la piel y membranas mucosas con parásitos del ser humano y otros animales; S. hycius tales como epidermitis exudativa; S. pyogenes albus y S. pyogenes aureus. Por tanto, estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles, eficaces contra una serie de microorganismos humanos y veterinarios con ventajas con respecto a los conocidos en la técnica.
Son compuestos preferidos los enantiómeros que tienen la configuración S en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona.
Los compuestos preferidos de la presente invención son:
(a) 7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida, de fórmula:
(b) 7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida, de fórmula:
(c) 7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida, de fórmula:
(d) 7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-tioacetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxitioamida, de fórmula:
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar por varios procedimientos diferentes, dependiendo de la naturaleza de los grupos funcionales:
a) Preparación de compuestos amida (I, X = 0):
Formalmente, las amidas se preparan haciendo reaccionar un intermedio aminometilo de fórmula general (II) con una forma activada del ácido correspondiente de fórmula (lll):
en la que A, R1 } R2, R , R4 e Y son como se han definido antes. La forma activada del
ácido (lll) se selecciona del grupo consistente en haluros de ácido, imidazolidas, esteres p-nitrofenilo y sus esteres 2,4,5-triclorofenilo. Otras formas activadas del ácido (lll) se preparan in situ en presencia de un reactivo seleccionado de trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciclohexilcarbodiimida, catión 2-cloropiridinio, catión 3-cloroisoxazolio, azida de difenilfosforilo, N-hidroxibenzotriazol, hexafluorfosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, 1 -(mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1 H-1 ,2,4-triazol, hexafluorfosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-trispirrolidin-fosfonio, hidrocloruro de 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y tetrafluorborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio.
b) Preparación de compuestos tioamida (I, X = S):
La preparación de los compuestos tioamida (I, X = S) a partir de los compuestos amida correspondientes (I, X = O) se puede llevar a cabo por varios reactivos de tionación seleccionados de:
(IVi)
(IVii) (IViii)
P4S10 . N82P4SH id Na2P4S10O (IViv) (iw) (IVvi)
El reactivo de tionación preferido es (IVi), conocido como reactivo de Lawesson.
Por otro lado, los compuestos tioamida se pueden obtener por condensación del correspondiente derivado aminometilo (II) con una alquilditioamida (lili):
(ll
en la que A es como se define en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C C6).
c) Preparación de compuestos sulfóxido (I, Y = SO):
La preparación de los compuestos sulfóxido (I, Y = SO) se puede llevar a cabo a partir de los correspondientes compuestos de fórmula general (I, Y = S), con varios reactivos de oxidación seleccionados del grupo consistente en metaperyodato sódico, reactivos de yodo hipervalente, ácido crómico en ácido acético, ácido crómico en piridina, tetraacetato de plomo, dióxido de manganeso, nitrato de talio (lll) y ozono, y similares, con preferencia metaperyodato sódico.
d) Preparación de compuestos sulfona (I, Y = S02):
La preparación de compuestos sulfona (I, Y = SO2) a partir del sulfuro correspondiente (I, Y = S) se puede llevar a cabo por varios reactivos de
oxidación tales como un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético y tetraóxido de osmio catalítico en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina. Se prefiere un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético.
e) Preparación de compuestos cianoamidina (I, X = N-CN):
Los compuestos cianoamidina (I, X = N-CN) se sintetizan haciendo reaccionar el derivado aminometilo (II) correspondiente, con un cianoimidato de fórmula general (V):
NC. K OR (V)
en la que A es como se define en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C C6).
Se conocen en la técnica ciertos intermedios de aminometilo de fórmula general (II) y se pueden preparar conforme a procedimientos descritos en la bibliografía. Así, la solicitud PCT WO 9507271 describe la preparación de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil]amina (II, Ri = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = O), la solicitud PCT WO 9854161 describe la preparación de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina (II, R, = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = S) y la solicitud PCT WO 0032599 describe la preparación de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina (II, = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = CH3-CON). La solicitud PCT WO 04/018439 describe la preparación de (S)-N-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1 -il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]azida y (S)-[3-[3-
fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1 -il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]alcohol.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido antes, junto con las cantidades adecuadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de una forma convencional para la enfermedad que se desee tratar, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica. A estos efectos, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, jarabes, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables, soluciones para inhalación, supositorios, pomadas, cremas, gotas y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles para inyección y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes aromatizantes, edulcorantes y similares en vehículos o diluyentes sólidos o líquidos, o en un medio estéril adecuado formando suspensiones o soluciones adecuadas para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Tales composiciones contienen de forma típica de 1 a 40%, con preferencia de 1 a 10% en peso de compuesto activo, siendo el resto de la
composición vehículos, diluyentes, disolventes y similares farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por día, con preferencia de 1 a 50 mg/kg de peso corporal por día.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de estados patológicos tales como neumonía intrahospitalaria, neumonía extrahospitalaria, causadas por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA), incluyendo bacteremia concurrente, neumonía por estreptococos resistente y sensible a la penicilina, infecciones del pie diabético e infecciones cutáneas y de la estructura cutánea y el resto de infecciones causadas por bacterias sensibles a los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención son eficaces contra una serie de patógenos humanos o animales, aislados clínicos, incluyendo organismos resistentes a la vancomicina y organismos resistentes a la meticilina. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran el alcance de la presente invención.
EJEMPLOS
A continuación se definen ciertas abreviaturas que se usan en la presente memoria: "DCM" para diclorometano, "DMAP" para 4-(dimetilamino)piridina, "DMSO" para dimetiisulfóxido, "EDCI" para hidrocloruro de 3-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida, "ESI" para ionización por electropulverización, "HOBt" para
N-hidroxibenzotriazol, "HPLC" para cromatografía líquida de alta resolución, "MS" para espectroscopia de masas y "TLC" para cromatografía en capa fina.
Ejemplo 1 : 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
Se agitó a temperatura ambiente en argón durante 30 minutos una solución de 110 mg (1 ,5 eq) de ácido 7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico, 21 mg (0,5 eq) de DMAP y 97 mg de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (1 ,5 eq) en 5 ml de DCM. A continuación se añadieron 100 mg (1 eq) de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina en 5 ml de DCM y se continuó la agitación durante 12 horas cuando se observó por TLC la conversión completa de la amina de partida. La mezcla bruta se lavó con solución al 5% de HOAc, NaHC03 saturado y salmuera. Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío proporcionando 173 mg
del producto del epígrafe (Rendimiento = 95%).
RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCl3): 2,75 (3H, s), 3,03 (4H, m), 3,85 (4H, m), 3,9 (m, 3H), 3,94 (3H, s), 4,13 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 4,92 (1 H, m), 6,52 (1 H, t, NH), 6,89 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 H Hzz)),, 77,,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 2,8, 14,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 9,2 H HTz?), R 8, n0 Í (11 HH, ? s)
HPLC (t, %): 8,9 minutos, 99%.
MS(ESI) m/z = 495 ( +1 )
Ejemplo 2: 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 , partiendo de 370 mg de ácido 7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico y 350 mg de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil]amina. Después de un tratamiento similar, se obtuvieron 244 mg que corresponden a la 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida deseada (Rendimiento = 43 %).
RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCl3): 2,69 (3H, s), 2,78 (4H, m), 2,23 (4H, m), 3,86 (m, 3H), 3,90 (3H, s), 4,05 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 4,88 (1 H, m), 6,82 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1 H, m), 7,07 (1 H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 3,2, 14 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,0 (1 H, s).
HPLC (t, %): 12,0 minutos, 99%.
A?S(ESI) m/z = 511 (M+1 )
Ejemplo 3: 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3- quinolincarboxamida
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 , partiendo de 190 mg (1 ,5 eq) de ácido 7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico y 200 mg (1 eq) de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina. Después de un tratamiento similar, se obtuvieron 120 mg que corresponden a la 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3- quinolincarboxamida deseada (Rendimiento = 38 %).
RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCl3): 2,69 (3H, s), 2,91 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,57 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,86 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,07 (1 H, t, J = 8,8 Hz),
4,88 (1 H, m), 6,79 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 6,99 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 2, 8,8 Hz), 7,36 (2H, m), 7,50 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (1 H, m), 8,0 (1 H, s).
HPLC (t, %): 7,9 minutos, 98%.
MS(ESI) /z = 511 (M+1 )
Ejemplo 4: 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxitioamida
Se calentó a 65°C durante 3 horas y a 100°C durante 1 hora una solución de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida, 123 mg (3 eq) de reactivo de Lawesson en 4 ml de 1 ,4-dioxano. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck, acetato de etilo /Hexano 99/1 ) proporcionando 39 mg del producto del epígrafe (Rendimiento = 75%).
HPLC (t, %): 11 ,2 minutos, 96%.
MS(ESI) m/z = 511 (M+1 )
Ejemplo 5: 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil] -3-quinolincarboxitioamida
Se calentó a 65°C durante 3 horas y a 100°C durante 1 hora una solución de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida, 149 mg (4 eq) de reactivo de Lawesson en 4 ml de 1 ,4-dioxano. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó por dos etapas de cromatografía en columna secuenciales (gel de sílice Merck, la primera columna se eluyó con DCM/MeOH 95/5 y la segunda con acetato de etilo) proporcionando 20 mg del producto del epígrafe con una pureza del 99% (Rendimiento = 50%).
HPLC (t, %): 13,8 minutos, 99%.
MS(ESI) m/z = 527 (M+1 )
Ejemplo 6: 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-tioacetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxitioamida
Se calentó a 65°C durante 3 horas y a 100°C durante 1 hora una solución de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida, 113 mg (3 eq) de reactivo de Lawesson en 4 ml de 1 ,4-dioxano. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck, Acetato de etilo /Hexano 8/2) proporcionando 27 mg del producto del epígrafe (Rendimiento = 53%).
HPLC (t, %): 12,3 minutos, 90%.
MS(ESI) m/z = 568 (M+1 )
Ejemplo 7: 7-metoxi-2-metil-N-[[(55)-3-[3-fluoro-4-(1 -oxotiomorfolin-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
Se disolvieron en 1 ml de agua 400 mg (10 eq) de metaperyodato sódico y luego se enfrió hasta 0°C (baño de hielo). A continuación se añadieron 100 mg (1 eq) de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida en 2,5 ml de metanol. Se añadieron 0,5 ml de DCM para aumentar la solubilidad. La reacción se agitó a 0°C durante 3 horas hasta que la TLC mostró la conversión completa del material de partida. La mezcla bruta se transfirió a un embudo de decantación, se añadieron DCM y agua hasta que había dos fases diferenciadas, se separaron la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 95 mg. Este sólido se purificó por cromatografía en columna (10 g de gel de sílice, DCM/MeOH en polaridad creciente) dando 82 mg (Rendimiento = 79%) del compuesto del epígrafe.
RMN de ? (400 MHz, d, ppm, CDCl3): 2,67 (3H, s), 2,88 (4H, m), 3,13 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,83 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,05 (1 H, t, J = 8 Hz), 4,88 (1 H, m), 6,87 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 7,44 (3H, m), 7,95 (1 H, s).
HPLC (t, %): 6,80 minutos, 100 %.
MS(ESI) m/z = 527 (M+1 )
Ejemplo 8: 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(1 ,1 -dioxotiomorfolin-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
Se agitó a reflujo durante una noche una solución de 388 mg (1 eq) de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida en 20 ml de ácido acético y 1 ,05 ml (12 eq) de H202 al 30%. La TLC de la mezcla bruta mostró que quedaba material de partida y se añadieron 0,5 ml de H2?2 al 30% y se agitó durante la noche a reflujo. El disolvente se evaporó, se disolvió en DCM y se lavó con solución saturada de NaHC03, se secaron las fases orgánicas con Na2S0 y se concentraron dando 190 mg. Se purificó por cromatografía en columna (10 g de gel de sílice, DCM/MeOH
en polaridad creciente) proporcionando 33 mg (Rendimiento = 8%) del compuesto del epígrafe.
RMN de (400 MHz, d, ppm, CDCl3): 2,69 (3H, s), 3,17 (4H, m), 3,52 (4H, m), 3,86 (3H, m), 3,9 (3H, s), 4,08 (1 H, t, J = 8 Hz), 4,9 (1 H, m), 6,88 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,02 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1 H, m), 7,43 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 7,97 (1 H, s).
HPLC (t, %): 8,7 minutos, 85 %.
MS(ESI) m/z = 543 (M+1 )
Los compuestos de la Tabla 1 siguiente se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 :
Tabla 1
Ejemplo 19: N-[(5S)-[3-[3-fluoro-4-[(N-t-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]amina
Este compuesto se puede obtener por dos procedimientos: Procedimiento A: Se añadió Pd/C al 10% (6,4 g) a una solución de (S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1 -il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]azida (27,6 mmol) en EtOAc y se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente en atmósfera de H2. La reacción se controló por TLC, y cuando terminó, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. La pureza del producto bruto, que se mantuvo en argón para evitar la oxidación de la amina fue superior al 95%. Procedimiento B: Se añadió lentamente cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (55,6 g, 0,25 mol) a una solución de (5S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1 -il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]alcohol (74,1 g, 0,19 mol) y trietilamina (36 ml, 0,26 mol) en DCM (750 ml). La reacción se agitó durante 24 horas, luego se lavó con agua (500 ml), se secó y se evaporó dando (5S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1 -il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]nosilato (116 g) que contenía algo de cloruro de 3-nitro-bencenosulfonilo sin reaccionar. A una solución del nosilato (115 g) en acetonitrilo (2 l) se añadió amoníaco concentrado (d = 0,88, 100 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 40°C durante 3 horas. Se añadió una segunda porción de amoníaco (500 ml) y la mezcla se mantuvo a 40°C durante la noche. Se añadió una tercera porción de amoníaco (500 ml), seguida 8 horas después por una porción final de amoníaco (500 ml) agitándose durante otra noche. La mezcla de reacción una vez enfriada se dividió en dos porciones y se diluyó cada mitad con agua (1 l) y se extrajo con DCM (2 x 1 l). Los
extractos de DCM reunidos se secaron y se evaporaron dando 71 ,4 g del producto deseado.
RMN de ? (400 MHz, d, ppm, CD3OD): 1 ,48 (9H, s), 2,96 (6H, m), 3,57 (4H, m), 3,81 (1 H, m), 4,09 (1 H, t, J = 16 Hz), 4,7 (1 H, m), 7,05 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,19 (1 H, m), 7,51 (1 H, dd, J = 2,4, 14 Hz).
HPLC (t, %): 4,8 minutos, 97 %.
MS(ESI) m/z = 395 (AA+1 )
Ejemplo 20: 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)- [3-[3-fluoro-4-[(N-t-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]-3-quinolincarboxamida
Se agitó durante 30 minutos una mezcla de ácido 7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico (1 ,24 g, 5,72 mmol), EDCI (1 ,09 g, 5,72 mmol), DMAP (0,23 g, 1 ,9 mmol) y DCM (30 ml), a continuación se añadió una solución de N-[(5S)-[3-[3-fluoro-4-[(N-t-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]amina (1 ,5 g, 3,81 mmol) en DCM. Después de agitar durante una noche, la mezcla se lavó con solución de ácido acético al 5%, NaHC03 saturado y finalmente salmuera. El disolvente se evaporó a presión reducida dando 2,1 g del producto deseado (rendimiento del 93%).
RMN de ? (400 MHz, d, ppm, CDCl3): 1 ,47 (9H, s), 2,74 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,57 (4H, m), 3,9 (3H, m), 4,12 (1 H, t, J = 9 Hz), 4,9 (1 H, m), 6,63 (1 H, NH), 6,88 (1 H, t, J = 9 Hz), 7,06 (1 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,32 (1 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 3, 14 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,0 (1 H, s).
HPLC (t, %): 6,6 minutos, 93 %.
MS(ESI) miz = 594 ( +1 )
Ejemplo 21 : 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)- [3-[3-fluoro-4-(piperazin-1 -il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] -3-quinolincarboxamida
Se añadió una solución al 50% de ácido trifluoroacético durante 10 minutos a una solución de derivado protegido con Boc del ejemplo 20 en DCM (80 ml) a 0°C. Después de 15 minutos, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) antes de extraerse repetidamente con agua (9 x 50 ml). Los extractos acuosos reunidos se basificaron seguidamente hasta pH=12 (K2C03) y se extrajeron con acetato de etilo (9x50 ml). Los extractos orgánicos se secaron y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el producto como un sólido blanco, proporcionando 1 ,6 g (60%).
Ejemplos 22-27 y 37-42 (Tabla 2 siguiente): Se prepararon siguiendo el mismo procedimiento general. Se agitaron durante 30 minutos el ácido apropiado (0,21 mmol), EDCI.HCl (40 mg, 0,21 mmol), DMAP (8,5 mg, 70 mmol) y DMF (1 ,5 ml), a continuación se añadió el compuesto del Ejemplo 21 (70 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 64 horas y se añadió acetato de etilo (6 ml). La mezcla se lavó con solución al 5% de ácido acético (3 ml), solución saturada de NaHC03 (3 ml) y finalmente salmuera (3 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida dando el producto.
Ejemplos 28-33 (Tabla 2 siguiente): Se prepararon siguiendo el mismo procedimiento general. A una mezcla del ácido apropiado (0,24 mmol), compuesto del Ejemplo 21 (80 mg, 0,16 mmol) y DMF (2 ml) se añadió DMAP (10 mg, 0,08 mmol) y EDCI.HCl (46 mg, 0,24 mmol) (y sólo en el caso del Ejemplo 33, HOBt (31 mg, 0,24 mmol)). La solución resultante se agitó durante la noche y se diluyó con DCM (4 ml). La mezcla se lavó con solución al 5% de ácido acético (2 ml), solución saturada de K2C03 (2 ml) y finalmente salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida dando el producto, que seguidamente se purificó por cromatografía ultrarrápida.
Ejemplos 34-36: Se usó el procedimiento de los compuestos 22-27, con cantidades escaladas hasta 0,183 mmol del compuesto del Ejemplo 21.
Tabla 2
Ejemplo 43: Determinación de datos biológicos
(a) Actividad antibacteriana
Las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) se determinaron usando un procedimiento de microdilución normalizado de acuerdo con The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), 5th Approved standard M7-A5 (Comité Nacional para Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS) 5a Norma Aprobada M7-A5), 2001 , Wayne, PA, USA.
Todos los compuestos se ensayaron frente a bacterias Gram-positivas y Gram-negativas que presentaban especificidades de susceptibilidad y resistencia notablemente diferentes. Los microorganismos usados se seleccionaron de bacterias de referencia de laboratorios y de aislados clínicos.
Las concentraciones ensayadas fueron diluciones dobles desde 0,06 µg/ml a 128 µg/ml en placas de microvaloración de 96 pocilios.
Los microorganismos usados en el estudio fueron:
Bacterias Gram-positivas aerobias consistentes en Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Streptococcus pneumoniae, y Moraxella catarrhalis, una bacteria Gram-negativa, que es importante en infecciones respiratorias, también denominada exigente debido a sus condiciones de crecimiento.
Las CIM se determinaron en medio Brucella sangre suplementado para las cepas anaerobias y en el medio de cultivo Mueller-Hinton (ajustado con cationes) para las bacterias aerobias.
Los compuestos ensayados se disolvieron en DMSO, y se diluyeron hasta 2560 µg/ml con los diferentes medios de acuerdo con las necesidades específicas para cada grupo de cepas.
Las placas de microvaloración selladas de 96 pocilios que contenían bacterias se incubaron en condiciones de laboratorio diferentes dependiendo de la naturaleza del microorganismo. Así, las bacterias aerobias se incubaron durante 16-24 h a 35°C y las bacterias denominadas exigentes tales como M. catarrhalis y S. pneumoniae, durante 20-24h a 35°C en una atmósfera microaerobiótica que contenía C02 al 5% (Anaerocult C, MERCK).
(b) Actividad enzimática de MAO-A y MAO-B in vitro
Las actividades enzimáticas de MAO-A y MAO-B se midieron usando membranas obtenidas de células SF9 que expresan bien MAO-A humana o MAO-B humana (Gentest, BD, USA). Los ensayos se realizaron en placas de microvaloración de 96 pocilios negras usando kinuramina como sustrato y midiendo la formación de 4-hidroxiquinolina por fluorescencia a 340 nm/465 nm. De forma resumida, se incubaron membranas con MAO-A (0,006 mg/ml de proteína) y MAO-B (0,015 mg/ml de proteína) con kinuramina, 30 µM, a 37°C durante 40 minutos en presencia del compuesto en un volumen final de 200 µl. Las reacciones se detuvieron añadiendo NaOH 2N y el producto de reacción, 4-hidroxiquinolina, se determinó por fluorometría usando un lector Tecan Ultrar.
Un valor de K¡ bajo indica que el inhibidor ensayado posee una fuerte capacidad de unión a la enzima MAO y, por tanto, es un potente inhibidor de la MAO.
La actividad antibacteriana y las actividades enzimáticas frente a la MAO-A y la MAO-B se muestran en las Tablas 3 y 4, respectivamente. Tabla 3
Tabla 4
(c) Actividad selectiva en bacterias estafilocócicas comparada con bacterias enterocócicas:
Los resultados obtenidos se muestran en las tablas siguientes:
1. Compuestos con la fórmula:
Tabla 5a:
2. Compuestos con la fórmula:
Tabla 5b:
3. Compuestos con la fórmula:
Tabla 5c:
4. Compuestos con la fórmula:
Tabla 5d:
5. Compuestos con la fórmula:
Tabla 5e:
6. Compuestos con la fórmula:
T
Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención presentan una actividad selectiva contra bacterias Staphylococcus en comparación con bacterias Enterococcus.
Ejemplo 44: Composiciones farmacéuticas
A continuación se ilustran composiciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso antimicrobiano en seres humanos o animales:
Comprimido 1 mg/comprimido Principio activo 100 Lactosa 179 Croscarmelosa sódica 12 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de magnesio 3
Comprimido 2 mg/comprimido Principio activo 50 Lactosa 229 Croscarmelosa sódica 12 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de magnesio 3
Comppmido 3 mg/comprimido Principio activo 1 Lactosa 92 Croscarmelosa sódica 4 Polivinilpirrolidona 2 Estearato de magnesio 1
Cápsula mg/cápsula Principio activo 10
Lactosa 389 Croscarmelosa sódica 100 Estearato de magnesio 1
Inyección 50 mg/ml Principio activo 5,0% p/v Solución acuosa isotónica csp 100%
Para ayudar a la formulación se pueden usar tampones, disolventes complementarios farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol o agentes quelantes.
Las formulaciones anteriores se pueden preparar por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos 1 -3 se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo, para proporcionar un revestimiento de acetato ftalato de celulosa.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I): (i) en la que Ri, 2, R3 y R4se seleccionan independientemente de -H y halógeno; A se selecciona del grupo consistente en (Ü: 111 IV V (vi) Vil Vlll, IX [xiii) xiv .XV) .XVI, ,XV11 , , XVlll, ( ix; [xx) [xxi ) R5 y R6 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -N02, -CN, -CF3, -C0R8, -CSR8, -S02R8, -OCOR8, alquilo (C C6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (CrC6), alcoxi (CrCßJalquilo (CrC6), -N-R21R22 y T; o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un resto benzo condensado, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrólo, pirazolo o imidazo, pudiendo estar a su vez dichos restos condensados sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, - -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -S02R8, -OCOR8, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C?-C6), alcoxi (d-C6)alquilo (C C6) y -N-R21R22, o un anillo condensado seleccionado de ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, pudiendo estar a su vez dicho anillo condensado sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R7 se selecciona del grupo consistente en -H, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (d- C6), -N-R21R22 y T; o R7 y R5 o R6 tomados conjuntamente forman cuando es posible un anillo de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados de O, N, S, SO y SO2, que a su vez puede estar sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R8 se selecciona del grupo consistente en -H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6), hidroxialquilo (C C6), -N-R2?R22 y T; R9 y R10 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -CN, -NO2, -CORn, -SO2R11, alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6), alcoxi (C?-C6)alquilo (CrC6), -N-R2?R22 y T; Rn se selecciona del grupo consistente en -H, -OH, alquilo (d-Cß), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6)alquilo (C C6) y T; R12 y R se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -OH, -CHR14R?5, -CN, -COR14, -CSRi4, -C00R?4, -CSOR14, -CONR14R15, -CSNR? R?5, - CON(R16)N(R?4)R15, -S02R?4, -S02OR14, -S02NR14R15, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6)alquilo (d-C6) y T; R14 y R15 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -OH, -COR16, -CSR16, -S02RIÍ„ -NR?7R?s, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (d- C6), fenilo, es -H, -OH, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C? -C6), alcoxi (C?-C6)alquilo (d-C6), hidroxialquilo (CrC6) y T; y R?8 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -N02, -CN, -NR19R2o, -COR19, -CONR19R2o, -SO2R19, -S02NR19R2o, alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (d-C6) y T; o R?7 y R18 tomados conjuntamente forman un resto benzo condensado, que a su vez puede estar sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -OH, -N02, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -S02R¡¡, -OCOR8, alquilo (CrC6), haloalquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (d-C6), alcoxi (d-d-Jalquilo (d-C6) y -N-R21R22, o un anillo condensado seleccionado de ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, pudiendo estar dicho anillo condensado a su vez sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R19 y 2o se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en -H, -OH, alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (Q- C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C6) y T; R21 y R22 se seleccionan independientemente de -H, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (d-d), alquinilo (C2-C6) y T, dichos grupos -N-R21R22 pueden representar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo consistente en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido en N con alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (d-C6) o alquinilo (C2-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil S-óxido y tiomorfolinil S-dióxido; T representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo consistente en piridina, piridinazina, pirimidina, pirazina, furano tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, furazano, 1 ,2,4- oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1 ,2,3,4- oxatriazol y 1 ,2,3,4-tiatriazol, pudiendo ser los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, -C0R8, - CSR8, -S02R8, -OCOR8, alquilo (C C6), haloalquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (d-C6), alcoxi (C?-C6)alquilo (d-C6), NH-alquilo (d-C6), NH-cicloalquilo (C3-C6), -N-dialquilo (C C6), -N-(alquil (d- C6))(cicloalquilo (d-C6)), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado del grupo consistente en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido en N con alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (d-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil S-óxido y tiomorfolinil S-dióxido; X se selecciona entre O, S, NR9 y CR9R?0; e Y se selecciona entre O, S, SO, S02, NO, NR12 y CR12R?3; y en la que los sustituyentes opcionales del grupo alquilo (d-C6) pueden ser uno, dos o tres de los seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -N02, -OR21, - COR21, -N-R21R22, oxo, cicloalquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -CN, T, -COO-R21 , -OCOR21, -CON-R21R22, -N(R2?)-CO-R22, -OCON-R21R22, y - N(R2i )-COO-R22; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. El compuesto según la reivindicación 1 , en el que R es -F y cada uno de R2, R3 y R es -H. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que X es O. 4. El compuesto según la reivindicación 2, en el que X es S. 5. El compuesto según la reivindicación 2, en el que X es N-CN. 6. El compuesto según las reivindicaciones 2-5, en el que A es 7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que cada uno de R5 y R6 es -H. 8. El compuesto según la reivindicación 6, en el que R5 es metilo y R6 es metoxi. 9. El compuesto según la reivindicación 6, en el que R5 y R6 se seleccionan del grupo consistente en -F, -Cl y -Br. 10. El compuesto según las reivindicaciones 2-5, en el que A es , 11 , 11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que cada uno de R5 y R6es -H. 12. El compuesto según la reivindicación 10, en el que R5 es metilo y R6 es metoxi. 13. El compuesto según la reivindicación 10, en el que R5 y R6 se seleccionan del grupo consistente en -F, -Cl y -Br. 14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que A es 111 , 15. El compuesto según la reivindicación 14, en el que cada uno de R5 y R6es -H. 16. El compuesto según la reivindicación 14, en el que R5 es metilo y R6 es metoxi. 17. El compuesto según la reivindicación 14, en el que R5 y R6 se seleccionan de -F, -Cl y -Br. 18. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que Y se selecciona del grupo consistente en O, S, SO y S02. 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que Y es NR12. 20. El compuesto según la reivindicación 19, en el que R12 se selecciona del grupo consistente en -H, metilo y etilo. 21. El compuesto según la reivindicación 19, en el que R12 se selecciona del grupo consistente en -CN, -COCH2CN, -C0CH3, -COOCH3, -CONHCH3, -S02CH3, -SOCH3, y -S02NHCH3. 22. El compuesto según la reivindicación 19, en el que R12 es 23. El compuesto según la reivindicación 19, en el que R12 se selecciona del grupo consistente en 24. El compuesto según la reivindicación 19, en el que R^ es 25. El compuesto según la reivindicación 24, en el que R13 se selecciona del grupo consistente en -H, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, -CH20H, -CH2NH2, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CH2CI, -CONH2, -CH2-CH=CH2, -CH2-C=CH, -CH=CH2, -C=CH y -CH=CHN(CH3)2. 26. El compuesto según la reivindicación 19, en el que R12 se selecciona del grupo consistente en 27. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 -26, que son los enantiómeros que tienen la configuración S en la posición C-5 del anillo oxazolidinona. 28. El compuesto según la reivindicación 2, que tiene la fórmula: compuesto según la reivindicación 2, que tiene la fórmula: compuesto según la reivindicación 2, que tiene la fórmula: compuesto según la reivindicación 2, que tiene la fórmula: 32. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es O, como se define en la reivindicación 1 , que comprende acilar un intermedio aminometilo de fórmula general (II): (ll) en la que Ri, R2, R3, R4 e Y son como se definen en la fórmula general (I), con una forma activada del ácido correspondiente de fórmula (lll): o OH X' "A. (lll) en la que A es como se define en la fórmula general (I). 33. Procedimiento según la reivindicación 32, en el que la forma activada del ácido (lll) se selecciona del grupo consistente en haluros de ácido, imidazolidas, esteres p-nitrofenilo y esteres 2,4,5-triclorofenilo. 34. Procedimiento según la reivindicación 32, en el que la forma activada del ácido (lll) se prepara in situ en presencia de un reactivo seleccionado de trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciclohexilcarbodiimida, catión 2-cloropiridinio, catión 3-cloroisoxazolio, azida de difenilfosforilo, N-hidroxibenzotriazol, hexafluorfosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, 1 -(mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1 H-1 ,2,4-triazol, hexafluorfosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-trispirrolidin-fosfonio, hidrocloruro de 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y tetrafluorborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio. 35. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es S, como se define en la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando X es 0, con un reactivo de tionación seleccionado de: (IVi Jvü; (IViii P4S?0 (IViv) , Na2P4Sn (IVv v d Na2PS10O (IVvi[ 36. Procedimiento según la reivindicación 35, en el que el reactivo de tionación es el compuesto (IVi). 37. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es S, como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el derivado aminometilo (II) correspondiente: (ll) en el que Ri, R2, R3, R e Y son como se definen en la fórmula general (I), con una alquilditioamida (lili): (lili) en la que A es como se define en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C C6). 38. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando Y es SO, como se define en la reivindicación 1 , que comprende oxidar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando Y es S, con un reactivo seleccionado del grupo consistente en metaperyodato sódico, reactivos de yodo hipervalente, ácido crómico en ácido acético, ácido crómico en piridina, tetraacetato de plomo, dióxido de manganeso, nitrato de talio (lll) y ozono. 39. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que el reactivo es metaperyodato sódico. 40. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando Y es S02, como se define en la reivindicación 1 , que comprende oxidar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando Y es S, con un reactivo seleccionado del grupo consistente en un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético y tetraóxido de osmio catalítico en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina. 41. Procedimiento según la reivindicación 40, en el que el reactivo es un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético. 42. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es N-CN, como se define en la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un intermedio aminometilo de fórmula general (II): (ll) en la que Ri, R2, R3, R4 e Y son como se definen en la fórmula general (I), con un cianoimidato de fórmula general (V): N A-^ OR (V) en la que A es como se define en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C C6). 43. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en un ser humano o animal. 44. Uso según la reivindicación 43, en el que el medicamento se administra por vía oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica. 45. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 43 ó 44, en el que el compuesto se administra en una cantidad de OJ a 100 mg/kg de peso corporal/día. 46. Uso según la reivindicación 45, en el que el compuesto se administra en una cantidad de 1'a 50 mg/kg de peso corporal/día. 47. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -31 , junto con las cantidades apropiadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
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