MX2007001065A - Oxazolidinonas y composiciones y metodos relacionados. - Google Patents

Oxazolidinonas y composiciones y metodos relacionados.

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Abstract

La invencion se refiere a oxazolidinonas de formula (I), donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados entre hidrogeno, F y Cl; A representa ciertos heterociclos opcionalmente sustituidos; X se selecciona entre O, S, NR8 y CR8R9; Y se selecciona entre O, S, SO, SO2.NO, NR11 y CR11R12; y n se selecciona entre 0 y 1. Tambien se refiere a diferentes procedimientos para la obtencion de tales compuestos. Los compuestos de oxazolidinona de formula (I) son activos contra bacterias grampositivas y algunas gramnegativas en clinica humana y veterinaria, con una debil actividad inhibitoria de la monoaminooxidasa (MAO). Son utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas (ver formula (I)).

Description

OXAZOLIDINONAS Y COMPOSICIONES Y MÉTODOS RELACIONADOS Sector Técnico La presente invención se refiere a compuestos antimicrobianos de oxazolidinona, los cuales son activos contra bacterias grampositivas y algunas gramnegativas con una débil actividad inhibidora de la monoaminooxidasa . (MAO) .
Técnica Anterior Las oxazolidinonas destacan entre los agentes antimicrobianos grampositivos que se encuentran actualmente disponibles. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad 50S del ribosoma procariótico, impidiendo la formación del complejo de iniciación en la síntesis de las proteínas, lo cual es un nuevo modo de acción. Otros inhibidores de la síntesis de las proteínas a la vez que bloquean la extensión de los polipéptidos producen una mala interpretación del mRNA. El producto linezolid (N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] acetamida) es la primera oxazolidinona antimicrobiana en ser aprobada para su empleo clínico en los Estados Unidos y otros países.
Linezolid Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) del linezolid varían ligeramente con el tipo de prueba, laboratorio y significación atribuibles a la escasa turbidez de la supervivencia bacteriana, pero todos los investigadores coinciden en que las distribuciones de susceptibilidad son limitadas y unimodales con valores de la CMI entre 0.5 y 4 µg/mL para los estreptococos, enterococos y estafilococos. Se retiene una actividad completa sobre las bacterias grampositivas resistentes a otros antibióticos, incluyendo los estafilococos resistentes a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina. Los valores de la CMI obtenidos son 2-8 µg/mL para Moxarella, Pasteurella y Bacteroides spp., si bien otras bacterias gramnegativas son resistentes debido a la actividad del eflujo endógeno así como la aportación presentada por la célula de la membrana exterior de las bacterias gramnegativas.
El linezolid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con las infecciones siguientes: Infecciones por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina, incluyendo bacteriemia concurrente; neumonía nosocomial ; infecciones complicadas de piel y tejidos blandos; neumonía adquirida en la comunidad, incluyendo bacteriemia concurrente; infecciones del pie diabético; e infecciones no complicadas de piel y tejido blando.
Las oxazolidinonas fueron desarrolladas originalmente como inhibidores de la MAO para el tratamiento de la depresión y enfermedad de Parkinson. La MAO es una de las principales enzimas responsables del catabolismo de las catecolaminas. En los humanos, la MAO se presenta en dos isoformas, MAO-A y MAO-B. La MAO-A preferentemente desamina serotonina (5-HT) y noradrenalina; la MAO-B preferentemente desamina feniletilamina, bencilamina, y, en el hombre, dopamina. Normalmente los inhibidores de la MAO-A, por ejemplo moclobemida o tranilcipromina, han sido empleados como antidepresivos mientras que los inhibidores de la MAO-B, por ejemplo selegilina, han sido utilizados preferentemente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La Patente US 3655687 describe derivados de la 5-hidroximetil -2-oxazolidinona-3 -sustituida con actividad antidepresiva significativa. Es de particular relevancia el compuesto toloxatona, compuesto descrito en dicha patente.
Toloxatona e El compuesto toloxatona es un inhibidor reversible y selectivo de la MAO-A ya introducido en clínica. Por este motivo, se ha prestado una atención especial sobre si existe evidencia de interacción adversa con fármacos conocidos que son metabolizados por la monoaminooxidasa en pacientes tratados con linezolid. Se ha observado una respuesta presora aumentada en pacientes que tomaban ciertos agentes adrenérgicos, incluyendo fenilpropanolamina y pseudoefedrina, y se ha comprobado específicamente que las dosis de estos medicamentos deberían reducirse en pacientes que reciben linezolid. Los estudios en animales indican que linezolid potencia moderadamente los efectos presores de la amina endógena y dietética tiramina y de otras aminas simpatomiméticas. El prospecto en el envase de linezolid previene de no utilizarlo en combinación con alimentos ricos en tiramina y sobre el hecho de una posible interacción con agentes adrenérgicos y serotonérgicos. Por consiguiente, hay necesidad de disponer de nuevos compuestos antimicrobianos de oxazolidinona con una mínima actividad inhibidora de la MAO que elimine los efectos secundarios relacionados con la potencial interacción con otros medicamentos.
La obtención de linezolid se describe en la Solicitud PCT WO 9507271.
La Solicitud PCT WO 03084534 describe un método para tratar una infección del pie diabético con oxazolidinonas, especialmente con 3- {4- [1- (2 , 3 -dihidroxi -propionil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il] -3, 5-difluoro-fenil } -5- (isoxazol -3-iloximetil) -oxazolidin-2-ona; 2 , 2-difluoro-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro- - (4-glicoloilpiperazin-l-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il }metil) etanetioamide; y linezolid.
La Solicitud PCT WO 03063862 describe un método de tratar pacientes que requieran oxozolidinonas mediante administración de una cantidad efectiva de al menos una vitamina seleccionada entre vitamina B2 , vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.
Las Solicitudes de Patentes DE 10105989 y US 2003/0153610 describen la obtención de las N- ( (2-oxo-3-fenil-1, 3-oxazolidin-5-il) -metil) -amidas heterocíclicas y su uso en inhibir la coagulación sanguínea in vi tro, especialmente en muestras de sangre conservada o biológicas que contienen el factor Xa. Las amidas heterocíclicas descritas en la Patente US 2003/0153610 se limitan a las tienil amidas, mientras que la Patente DE 10105989 se centra en las N- [ [3 - [ (4 -sustituidas) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] -amidas con substituyentes que contienen un fragmento oxo- o ?-óxido. Por otra parte, estos documentos no describen ni actividad antibacteriana ni inhibidora de la MAO.
Compendio de la invención Los inventores han descubierto que sorprendentemente las furil amidas de la clase descrita en la presente invención son antimicrobianos particularmente activos que muestran una débil actividad inhibidora de la MAO. Las estructuras descritas en la presente invención se diferencian claramente de los compuestos en las patentes DE 10105989 y US 2003/0153610.
En términos generales la presente invención demuestra que las nuevas furil amidas de N- [ [ (3- [4-sustituidas-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] -aminas son específicamente activas contra las bacterias grampositivas en clínica humana y veterinaria con una débil actividad inhibidora de la monoaminooxidasa .
De esta manera, un aspecto de la presente invención es la aportación de nuevas oxazolidinonas específicamente activas contra bacterias grampositivas y algunas gramnegativas en clínica humana y veterinaria con una débil actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (MAO) .
Los compuestos de la presente invención son los de fórmula general (I) , o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable; (I) donde Ri, R2, R3 y R son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, F y Cl; A es un radical seleccionado del grupo (i) (ii) ( ÜÍ ; (iv) R5 y R6 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, F, Cl , Br, -N02, -CN, -COR7, -CSR7, -S02R7, -OCOR7/ alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C3) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (C?-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente substituido y heteroaril opcionalmente substituido; o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo benzo-fusionado opcionalmente sustituido; R7 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (d-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , hidroxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (C?-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente substituido y heteroaril opcionalmente substituido; X se selecciona entre O, S, NR8 y CR8R9; R8 y R9 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, -CN, -COR?0, -S02R?o, alquil (C?-C6) , haloalquil (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (Ci-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente substituido y heteroaril opcionalmente substituido; Rio es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente substituido y heteroaril opcionalmente substituido; Y es un biradical seleccionado entre O, S, SO, S02, NO, NRn y CRnR?2; Rn y R?2 son un radical independientemente seleccionado entre hidrógeno, - (CHRi3) nR? , -CN, -C0R?3, -CSR?3, -C00R?3, -CS0R?3, -CONR?3R?4/ -CSNR?3R?4/ -CON (R15) N (R14) R13 , -S02R?3, -S02OR?3, S02NR?3R?4, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente substituido y heteroaril opcionalmente substituido; n se selecciona entre 0 y 1; R?3 y i4 son un radical independientemente seleccionado entre hidrógeno, -COR15, -CSR15, -S02R?5, alquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , hidroxialquil (C?-C6) , dihidroxialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente substituido, R15 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C3) , alcoxialquil (C?-C6) , hidroxialquil (C?-C3) , fenil opcionalmente substituido y heteroaril opcionalmente substituido; íe y 17 son radicales independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -N02, -CN, -COR?8, -CONR?8R?9, -S02R?8, -S02NR?8R?9, alquil (C?-Ce) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente substituido y heteroaril opcionalmente substituido; y íe y R19 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente substituido y heteroaril opcionalmente substituido.
Otro aspecto de la invención se refiere a los métodos para obtener los compuestos de fórmula (I) que comprende: (a) Obtención de las amidas ( I , X = O) por acilación de los intermedios amino-metilo de fórmula general ( II ) : ( II ) donde Ri, R2, R3 y R4 e Y son tal como se ha definido en la fórmula general (I) , con una forma activada del correspondiente ácido (III) : (I") donde A es tal como se ha definido en la fórmula general (I); (b) Obtención de las tioamidas (I, X = S) correspondientes a las amidas (I, X = O) por reacción con un reactivo de tionación o por condensación de la correspondiente metil amina (II) con una alquilditioamida derivada del ácido (lili) ; K SR (lili) donde A es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C?-C6) ; (c) Obtención de los compuestos sulfóxido (I, Y = SO) o sulfona (I, Y = S02) correspondientes a los sulfuros (I, Y = S) por reacción con un reactivo de oxidación, dependiendo el compuesto obtenido de la naturaleza de dicho reactivo; (d) Obtención de los compuestos cianoamidina (I, X = N- CN) por reacción con los intermedios amino-metilo de fórmula general (II) con un cianoimidato de alquilo apropiado de fórmula general (V) : (V) donde A es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C?-C6) . (e) Obtención de los compuestos amida (I, X = O; Y = NH) por acilación de los intermedios amino-metilo de fórmula general (lia) donde Ri, R2/ R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente y Boc es un grupo N-protector de t- butoxicarbonil, con el correspondiente ácido de fórmula (III) en presencia de clorhidrato de 3- dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida y 4- (dimetilamino) piridina a través del compuesto intermedio de fórmula (la) : ( la) donde A, Boc, Ri, R2, R3, y R4 son tal como se ha definido anteriormente, y posterior separación del grupo N-protector de Boc con ácido trifluoroacético. (f) Obtención de los compuestos amida (I, X = O; Y = NCOR?3) por reacción de un compuesto de fórmula general (I) , cuando X es O y Y es NH, con una forma activada del correspondiente ácido de fórmula (VI) : (VI) donde Ri3 es tal como se ha definido anteriormente.
En la presente invención las formas activadas de los ácidos carboxílicos están representadas por los correspondientes haluros de ácido, imidazolidas, esteres de p-nitrofenilo y esteres de 2,4, 5-triclorofenilo. Las formas activadas de los ácidos carboxílicos se obtienen in si tu en presencia de un reactivo seleccionado entre trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciciohexilcarbodiimida, catión de 2-cloropiridinio, catión de 3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol (HOBt), 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) , 1-mesitileno-2-sulfonil) -3-nitro-lH-l, 2 , 4-triazol (MSNT) , benzotriazol -1-il-oxi -trispirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP), l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida HCl (WSC.HCl), 2- (1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), y similares.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente, junto con las cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticos.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para tratar infecciones bacterianas en humanos y animales.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por vía oral, parenteral, inhalatoria, rectal, transdérmica o tópica, administrándose el compuesto de fórmula general (I) en una cantidad de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, que padezca de una infección bacteriana. Dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido anteriormente, junto con diluentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, a dichos pacientes.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas de fórmula (I) o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable.
(I) donde Ri, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, F y Cl ; A es un radical seleccionado del grupo (i) (ii) (iii) (iv) R5 y R6 son un radical independientemente seleccionado entre hidrógeno, F, Cl , Br, -N02, -CN, -COR7, -CSR7, -S02R7, OCOR7, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (C?-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo benzo-fusionado opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-Ce) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , hidroxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (C?-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; X se selecciona entre O, S, NR8 y CR8R9; R8 y R9 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, -CN, -COR?0, -SO2R?0, alquil (C?-C6) , haloalquil (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (C?-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; Rio es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-Ce) , cicloalquil (C3-Ce) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxialquil (C?-C3) , fenil y heteroaril; Y es un biradical seleccionado entre O, S, SO, S02, NO, NRU y CRnR?2 ; Rn y ?2 son un radical independientemente seleccionado entre hidrógeno, - (CHRi3) nR? , -CN, -COR13, -CSR?3, -COOR?3, -CS0R?3, -CONR?3R?4, -CSNR?3R?4, -CON (R1S) N (R14) R13f -S02R?3, -S02OR?3, -S02NR?3R?4, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxialquil (C?-Ce) , fenil y heteroaril; n se selecciona entre 0 y 1 ; R?3 y R14 son un radical independientemente seleccionado entre hidrógeno, -COR?5, -CSR?5, -S02R?5, alquil (C?-Ce) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , hidroxialquil (C?-C6) , fenil, Ri5 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , hidroxialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; íe y Ri7 son radicales independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -N02, -CN, -CORiß, -CONR?8R?9, -S02R?8, -S02NR?8R?9, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C3) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-Ce) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; Ris y 19 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C5) , fenil y heteroaril.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas de fórmula (I) donde R2, R3 y R4 son hidrógeno y Ri es F; X se selecciona entre O, S y N-CN; A se selecciona entre (i) (ii) (iii) (iv) R5 y R6 son hidrógeno, F, Cl, Br y N02; Y es O, S, SO, S02 y NRn; Rn es hidrógeno, metilo, -CN, -COCH3, -COOCH3, CONHCH3, -S02CH3, -S02NHCH3, -CSCH3, -CO- (CH2) 2-OH, -CO-CH2-OCH3, -CO-CH=CH2, -CO- (CH2)2-OH y -CS-CH2-OH.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" empleado incluye cualquier sal formada de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como el ácido bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, benceno- sulfónico, benzoico, cítrico, etil-sulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1/5-naftalenodisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico, tartárico y similares.
Los compuestos de la presente invención son agentes antimicrobianos útiles por su efectividad contra varios microorganismos en clínica humana y veterinaria. Dichos compuestos muestran una débil actividad inhibidora de la MAO, lo cual indica que poseen la capacidad de minimizar o eliminar las potenciales interacciones con otros medicamentos, ya que la fuerte inhibición de la monoaminooxidasa puede dar como resultado unos índices de aclaramiento alterados para otros compuestos normalmente metabolizados por la monoaminooxidasa, incluyendo varios productos farmacéuticos. Además, es de particular relevancia evitar niveles altos de aminas neurotransmisoras, tales como la dopamina, serotonina y noradrenalina.
Los compuestos preferidos de la presente invención son: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-tioamida ; N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3 -il-tioamida N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -tioacetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-tioamida; N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-tiomorfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-tioamida; N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-tiomorfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-tioamida; N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] benzofuran-2-il-amida; N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] benzofuran-3-il -amida; N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] 5-nitro-benzofuran-2-il-amida . N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -metoxiacetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida. N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -acriloil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida. Y N- [ [ (5S) -3- [3 -fluoro-4- (4' -hidroxiacetil-4-piperazinil) -fenil] 2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse por medio de diferentes métodos, dependiendo de la naturaleza de los grupos funcionales: (a) Obtención de las amidas (I, X = O) : Convencionalmente, las amidas se obtienen por condensación de una forma activada del ácido (III) con el correspondiente derivado amino-metilo (II) . El ácido puede convertirse previamente en un reactivo acilante a través del aislamiento o preparación in situ. Los haluros de ácido, imidazolidas y esteres de p-nitrofenilo o esteres de 2,4,5-triclorofenilo son las sustancias acilantes aislables más comunes preparadas directamente a partir del ácido carboxílico. Existen procesos de activación, los cuales generan haluros de acilo in si tu en presencia del nucleófilo, tales como el tratamiento a reflujo del ácido carboxílico, con trifenilfosfina, bromotriclorometano y la amina. Los otros reactivos de unión convierten el ácido carboxílico en un intermedio activado para la reacción con la amina nucleofílica. Pueden emplearse una gran variedad de dichos reactivos, algunos de los cuales son los siguientes: diciciohexilcarbodiimida, catión de 2-cloropiridinio, catión de 3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol (HOBt), 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1 , 1, 3 , 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) , l-mesitileno-2-sulfonil) -3-nitro-lH-l, 2, 4-triazol (MSNT) , benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) , 1-etil-3- (3' -dimetilaminopropil) carbodiimida HCl (WSC.HC1), 2- (1H-benzotriazol -1-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), y similares.
Es un procedimiento ilustrativo práctico en la obtención de las amidas de la presente invención el mostrado en el siguiente esquema de reacción, donde l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida HCl es el agente activante para el ácido (III) y la 4- (dimetilamino) piridina actúa como una base : (II) (i, x o) (b) Obtención de las tioamidas (I, X = S) : La obtención de las tioamidas a partir de las correspondientes amidas (I) puede efectuarse mediante varios reactivos de tionación, tales como el reactivo de Lawesson (IVi) tal como se muestra a continuación. (l, X = 0) (I, X = S) Otros ejemplos de reactivos de tionación son los de Davy (IVii), de Yokoyama (CAPLUS 1985:166850), de Belleau (IViii), P4S?o (IViv) , Na2P4Sn (IVv) , Na2P4S?0O (IVvi) y similares.
(IVii) (IViii) Por otra parte, las tioamidas pueden obtenerse por condensación del correspondiente derivado amino-metilo con una alquilditioamina (lili) : (lili) derivada del ácido (III) y donde A es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C?-C6) . (c) Obtención de los sulfóxidos (I, Y = SO) : La obtención de los sulfóxidos a partir de los correspondientes sulfuros (I, Y = S) puede efectuarse por medio de varios reactivos oxidantes: metaperiodato sódico, el más ampliamente utilizado, tal como se muestra a continuación, reactivos de yodo hipervalentes, ácido crómico en ácido acético o piridina, tetraacetato de plomo, dióxido de manganeso, nitrato de talio (III) y ozono, y similares. (l,Y=S) (I, Y = SO) (d) Obtención de sulfonas (I, Y = S02) : La obtención de las sulfonas a partir del correspondiente sulfuro (I, Y = S) puede efectuarse por medio de varios reactivos oxidantes, tales como un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético, el más ampliamente utilizado, tal como se muestra a continuación, tetróxido de osmio catalítico en presencia de N-metilmorfolina N-óxido, y similares. (l, Y = S) (I, Y = S02) (e) Obtención de compuestos cianoamidina (I, X = N-CN) Los compuestos cianoamidina se sintetizan por reacción del correspondiente derivado amino-metilo (II) con el apropiado N-cianoimidato de alquilo (V) donde A es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C?-C6) . (ll) (I, X = ?-C?) A su vez, los N-cianoimidatos de alquilo pueden obtenerse a partir del correspondiente nitrilo por formación del imidato seguido de desplazamiento de la cianoamida. (f) Obtención de compuestos amida (I, X= O; Y= ?H) : Los compuestos amida se preparan por acilación de un intermedio de amino metilo de fórmula general (lia) donde Rx, R2, R3 y R_ son tal como se ha definido anteriormente y Boc es un grupo N-protector de t-butoxicarbonil, con el correspondiente ácido de fórmula (III) en presencia de clorhidrato de 3-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida y 4-(dimetilamino) piridina a través del compuesto intermedio de fórmula (la) (la) donde A, Boc, Ri, R2, R3, y R son tal como se ha definido anteriormente, y la posterior separación del grupo N-protector de Boc con ácido trifluoroacético. (g) Obtención de compuestos amida (I, X = O; Y = NCOR13) : Tales compuestos amida se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula general (I) , cuando X es O Y es NH, con una forma activada del correspondiente ácido de fórmula (VI) (VI) donde RX3 es tal como se ha definido anteriormente.
En la presente invención las formas activadas de los ácidos carboxílicos están representadas por los correspondientes haluros de ácido, imidazolidas, esteres de p-nitrofenilo y esteres de 2,4 , 5-triclorofenilo. Las formas activadas de los ácidos carboxílicos se obtienen in si tu en presencia de un reactivo seleccionado entre trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciciohexilcarbodiimida, catión de 2-cloropiridinio, catión de 3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol (HOBt), 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) , 1-mesitileno-2-sulfonil) -3-nitro-lH-l, 2 , 4-triazol (MSNT) , benzotriazol -1-il -oxi-trispirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP), l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida HCl (WSC.HCl), 2-(lH-benzotriazol -1-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) , y similares.
Ciertos intermedios amino-metilo de fórmula general (II) son conocidos en el estado de la técnica y pueden prepararse según métodos descritos en la literatura. Así, la Solicitud PCT WO 9507271 describe la obtención de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina (II, Ri = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = O) , la Solicitud PCT WO 9854161 describe la obtención de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina (II , R = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = S) y la Solicitud PCT WO 0032599 describe la obtención de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4 ' -acetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina (II, R? = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = CH3-CON) .La Solicitud PCT WO 04018439 describe la obtención de (S) -N- [3- [3-fluoro-4- [N-t-butoxicarbonil-piperazin-1-il] fenil] -2-oxooxazolidin-5-ilmetil] azida y (S) - [3- [3-fluoro-4- [N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-yl] fenil] -2-oxooxazolidin-5-ilmetil] alcohol .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas de una forma estándar para la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por vía oral, parenteral, inhalatoria, rectal, transdérmica o tópica. A dicho efecto, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados por medios conocidos en el estado de la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, jarabes, soluciones acuosas u oleosas o suspensiones, emulsiones, polvos dispersables, soluciones inhalatorias, supositorios, pomadas, cremas, gotas y soluciones estériles acuosas u oleosas o suspensiones inyectables y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes saborizantes, edulcorantes, etc. en excipientes sólidos o líquidos o diluentes adecuados, o en un medio estéril adecuado para formar suspensiones o soluciones adecuadas para administración por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. Tales composiciones contienen típicamente del 1 al 40%, preferentemente 1 al 10% por peso de compuesto activo, siendo el resto de la composición excipientes, diluyentes, disolventes y similares farmacéuticamente aceptables .
Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de neumonía nosocomial, neumonía adquirida en la comunidad, incluyendo bacteriemia concurrente, enterococos con resistencia a la vancomicina causada por Staphylococcus aureus con resistencia a la meticilina, incluyendo bacteriemia concurrente, neumonía por estreptococos con resistencia a la penicilina, infecciones del pie diabético e infecciones de piel y tejido blando. Los compuestos de la presente invención son eficaces contra diversos microorganismos humanos y animales, aislados clínicos, incluyendo bacterias resistentes a la vancomicina y bacterias resistentes a la meticilina.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran el objeto de la presente invención.
Ejemplo 1: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-amida Una solución de 57 mg (1.5 eq) de ácido 2-furanoico, 21 mg (0.5 eq) de 4- (dimetilamino) piridina (DMAP), 97 mg de chloridrato de l-etil-3- (3' -dimetilaminopropil) carbodiimida (1.5 eq) en 5 mL of diclorometano (DCM) se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 30 minutos. A continuación, se añaden 100 mg (1 eq) de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina en 5 mL de DCM y se continua agitando durante 12 horas hasta que se observa por TLC el final de la conversión de la amina de partida. La mezcla cruda se lava con solución de HOAc al 5%, se satura con ?aHC03 y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran al vacío para proporcionar 125 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-amida (Rdto. 95%). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, CDC13) : 3.05 (4H, m) , 3.79 (2H, m) , 3.86 (m, 5H) , 4.05 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 4.84 (1H, m) , 6.49 (1H, dd, J = 4.5 Hz) , 6.81 (1H, t, J = 5 Hz) , 6.93 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 7.06 (1H, m) , 7.12 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz) , 7.4 (1H, m) , 7.44 (1H, m) . HPLC (t, %) : 6.99 min, 99%. MS(ESI) m/z = 390 (M+l) Ejemplo 2: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-tioamida Una solución de 87 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-amida, 271.3 mg (3 eq) del reactivo de Lawesson en 4 mL de 1,4 -dioxano se calienta a 65 °C durante 3 horas y a 100 °C durante 1 hora. El disolvente se elimina bajo presión reducida y el crudo se purifica por cromatografía de columna (silica gel Merck, DCM/MeOH 99/1) para proporcionar 87 mg del producto del enunciado (Rdto. 96%) . HPLC (t, %) : 11.3 min, 96%. MS(ESI) /z = 406 (M+l) Ejemplo 3: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, a partir de 57 mg de ácido 3-furanoico y 100 mg de N-[ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina. Después de un tratamiento parecido, se obtienen 125 mg que corresponden a la esperada N- [ [ (5S) -3 -[3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida (Rdto. 95%). HPLC (t, %) : 7.76 min, 99 %. MS(ESI) m/z = 390 (M+l).
Ejemplo 4: N- [[ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3 -il-tioamida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, a partir de 57 mg of N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida y 168.4 mg (4 eq) del reactivo de Lawesson. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna (silica gel, DCM/MeOH 99/1) para rendir 53 mg del producto del enunciado (Rdto. 95%) . HPLC: 11.7 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 406 (M+l).
Ejemplo 5: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4 ' -acetil-4-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-amida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, a partir de 57 mg de ácido 2-furanoico y 190 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -acetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina. El crudo se trata para dar 60 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4 -morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] etil] furan-3-il-amida (Rdto. 25%). HPLC (t, %) : 6.0 min, 94%. MS(ESI) m/z = 417 (M+l). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, CDC13) : 2.1 (3H, s) , 2.98 (4H, m) , 3.6 (2H, m) , 3.80 (5H, m) , 4.04 (1H, t, J= 9.2 Hz) , 4.83 (1H, m) , 6.48 (1H, m) , 6.86 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 6.96 (?H) , 7.04 (1H, m) , 7.11 (1H, m) , 7.40 (1H, m) , 7.43 (1H, m) .
Ejemplo 6: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4 ' -acetil-4-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, a partir de 57 mg de ácido 3-furanoico y 190 mg de N-[ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -acetil -4 -piperazinil) -fenil] -2-oxo-5 -oxazolidinil] metil] amina. El crudo se trata para dar 80 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-OXO-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida (Rdto. 36%). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, CDC13) : 2.90 (2H, m) , 2.96 (2H, m) , 3.54 (2H, m) , 3.65 (5H, m) , 3.98 (1H, t, J=9.2 Hz) , 4.78 (1H, m) , 6.62 (1H, m) , 6.80(1H, t, J = 9.2 Hz) , 6.96 (2H, m) , 7.34 (2H, m) , 7.91 (1H, m) . HPLC: 6.4 min. MS(ESI) m/z = 431 (M+l).
Ejemplo 7: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4 ' -tioacetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-tioamida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, a partir de 22 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4 ' -acetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida y 60 mg (3 eq) del reactivo de Lawesson. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna (silica gel, DCM/MeOH 95/5) para rendir 18 mg del producto del enunciado (Rdto. 79%) . HPLC: 12.9 min MS(ESI) m/z = 463 (M+l). XH NMR (400 MHz, d, ppm, CDC13) : 2.64 (3H, s) , 3.05 (4H, m) , 3.81 (3H, m) , 4.06 (2H, m) , 4.39 (3H, m) , 5.00 (1H, m) , 6.66 (1H, s) , 6.83 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 6.98 (1H, m) , 7.36 (2H, m) , 8.00 (1H, s) , 8.14 (1H, NH) .
Ejemplo 8: N- [[ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-amida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, a partir de 130 mg de acido 2-furanoico y 250 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina. El crudo se trata para dar 250 mg del producto del enunciado (Rdto. 77%) . HPLC: 10.6 min MS(ESI) m/z = 406 (M+l). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, CDC13) : 2.77 (4H, m) , 3.25 (4H, m) , 3.96 (3H, m) , 4.04 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 4.83 (1H, m) , 6.47 (1H, m) , 6.89 (1H, t, J = 9.6 Hz) , 6.94 (?H) , 7.03 (1H, m) , 7.10 (1H, m) , 7.38 (1H, dd, J = 14.4, 2.8 Hz) , 7.42 (1H, m) .
Ejemplo 9: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-tioamida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, a partir de 40 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-amida y 200 mg (5 eq) del reactivo de Lawesson. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna (silica gel, DCM/MeOH 99/1) para rendir 16 mg del producto del enunciado (Rdto. 39%) . HPLC: 13.9 min MS(ESI) m/z = 422 (M+l).
Ejemplo 10: N- [[ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, a partir de 320 mg de ácido 3-furanoico y 600 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina. El crudo se trata para dar 730 mg del producto del enunciado (Rdto. 77%) . HPLC (t, %) : 10.9 min, 98%.
MS(ESI) m/z = 406 (M+l). XH NMR (400 MHz, d, ppm, CDCl3):2.77 (4H, m) , 3.24 (4H, m) , 3.77 (3H, m) , 4.03 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 4.84 (1H, m) , 6.67 (1H, m) , 6.88 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 7.00 (1H, m) , 7.06 (NH) , 7.34 (1H, m) , 7.38 (1H, m) , 7.96 (1H, m) .
Ejemplo 11: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] 2 -oxo-5-oxazolidinil] etil] furan-3 -il-tioamida Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, a partir de 40 mg de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2 -oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida y 160 mg (4 eq) del reactivo de Lawesson. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna (silica gel, hexano/etilacetato 95/5) para rendir 20 mg del producto del enunciado (Rdto. 48%) . HPLC: 14.4 min MS(ESI) m/z = 422 (M+l).
Ejemplo 12: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (l-oxotiomorfolin-4-il) -fenil] -2 -oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida 70 mg (1.05 eq) de metaperiodato sódico se disuelven en 1 mL de agua y luego se enfrían a 0°C (baño de hielo) . A continuación se añaden 130 mg (1 eq) de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3 -il-amida en 3.5 mL de metanol. Se añaden 0.5 mL de DMF para aumentar la solubilidad. La reacción se agita a 0°C durante 3 horas hasta que se comprueba por TLC la conversión completa del material de partida. La mezcla cruda se filtra y se separa un sólido blanco, el cual se lava nuevamente con DCM. El filtrado se pasa a un embudo separador, las capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran a presión reducida para rendir 168 mg. El sólido se purifica por cromatografía de columna (16 g de silica gel, DCM/MeOH en polaridad creciente) para dar 90 mg (Rdto. 68%) del producto del enunciado. HPLC (t, %) : 5.04 min, 99.5%. MS(ESI) /z = 422 (M+l). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, CDC13) : 2.97 (4H, m) , 3.23 (2H, m) , 3.75 (5H, m) , 4.05 (lH,t, J = 9.2 Hz) , 4.85 (1H, m) , 6.66(1H, m) , 6.85 (?H) , 7.01 (1H, t, J = 18 Hz) , 7.05 (1H, m) , 7.42 (2H, m) , 7.97 (1H, m) .
Ejemplo 13: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (1 , l-dioxotio-morfolin-4-il) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] furan-3-il-amida Una solución de 120 mg (1 eq) de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida en 7 mL (1 eq) de ácido acético y 130 mL (4 eq) de H202 30% se agita bajo reflujo durante 2 horas. El disolvente se evapora al vacío para dar 118 mg de un sólido rojizo. El crudo se purifica por cromatografía de columna (16 g de silica gel, DCM/MeOH en polaridad creciente) rindiendo 24 mg (Rdto. 19%) del producto del enunciado. HPLC (t, %) : 7.15 min, 90.7%. MS(ESI) /z = 438 (M+l). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, CDCl3) : 3.19 (4H, m) , 3.56 (4H, m) , 3.8 (3H, m) , 4.06 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 4.85 (1H, m) , 6.48 (?H) , 6.63 (1H, m) , 6.98 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 7.07 (1H, m) , 7.45 (2H, m) , 7.95 (1H, m) .
Ejemplo 14: Etil furan-2-carboximidato clorhidrato A una solución fría (0°C) de 1.3 g (14.2 mmol) de furan-2-carbonitrilo en 10 mL de etanol se pasa cloruro de hidrógeno gas (generado in si tu a partir de ?aCl y H2S04) durante 20 horas. El disolvente se evapora al vacío y el producto se recristaliza de éter para dar 2.26 g del producto del enunciado (Rdto. 90%) . HPLC (t, %) : 5.8 min, 97%.
XH NMR (400 MHz, d, ppm, CD3OD) : 1.56 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.59 (4H, q, J = 6.8 Hz) , 6.83 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.65 (1H, dd, 0.8 Hz, 3.6 Hz) , 8.04 (1H, J = 0.8 Hz, 1.6 Hz) .
Ejemplo 15: Etil furan-2-carboxicianoimidato Una solución de 0.5 g (2.8 mmol) de furan-2-carboximidato de etilo clorhidrato y 0.59 g (14.2 mmol) de cianamida en 4 mL de etanol se calienta a 40 °C bajo atmósfera de argón durante 20 horas hasta que se comprueba por TLC la conversión completa. El cloruro amónico formado durante la reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 0.888 g. El crudo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío para dar 0.360 g (Rdto. 77%) de un sólido cristalino que corresponde al producto del enunciado. HPLC (t, %) : 7.9 min, 85%. XH NMR (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1.36 (3H, t, J = 8 Hz) , 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.86 (1H, m) , 7.74 (1H, m) , 8.15 (1H, m) . FTIR (film, v , cm"1) : 2200.
Ejemplo 16: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -feni] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3 -il-cianoamidina Una solución de 50 mg (0.17 mmol) de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina y 83 mg (0.5 mmol) de furan-3-carboxicianoimidato de etilo en 5 mL de metanol se someten a reflujo bajo atmósfera de argón durante toda la noche. La mezcla de reacción, que contiene un precipitado blanco, se filtra. El sólido se lava con metanol y se seca al vacío para dar 51 mg (Rdto. 73%) del compuesto deseado. HPLC (t, %) : 8.7 min, 100%. MS(ESI) m/z = 414 (M+l). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2.89 (4H, m) , 3.71 (2H, m) , 3.76 (4H, m) , 3.85 (1H, dd, J = 6.4, 9.6 Hz) , 4.17 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 4.94 (1H, m) , 6.84 (1H, m) , 7.09 (1H, t, J = 9.6 Hz) , 7.21 (1H, m) , 7.49 (1H, m) , 7.71 (1H, m) . 8.07 (1H, m) . 9.45 (?H) .
Ejemplo 17: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4 ' -acetil-4-piperazinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-cianoamidina Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16, a partir de 50 mg (0.15 mmol) de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-(4' -acetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina y 73.2 mg (0.44 mmol) de furan-2-carboxicianoimidato de etilo. Después de mantener a reflujo durante toda la noche se observa por medio de TLC una conversión completa. Se deja el crudo a temperatura ambiente durante el fin de semana y se obtiene un precipitado blanco. El sólido se filtra, se lava con metanol y se seca al vacío. El espectro 1H-?MR muestra una impureza que se purifica por cromatografía de columna (silica gel, DCM/MeOH, 95:5) para dar 44 mg del producto deseado. HPLC (t, %) : 7.3 min, 99%. MS(ESI) /z = 455 (M+l). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, CDC13) : 2.14 (3H, s) , 3.01 (2H, m) , 3.085 (2H, m) , 3.62 (2H, m) , 3.77 (4H, m) , 4.03 (1H, m) , 4.13 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 4.91 (1H, m),6.65 (1H, dd, J = 2, 3.6 Hz) , 6.82 (?H) , 6.91 (1H, t, J = 8.9 Hz) , 7.05 (1H, m) , 7.46 ( 1H, dd, J = 2.4, 14 Hz) , 7.56 (1H, m) , 8.045 (1H, d, J = 4 Hz) .
Ejemplo 18: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3 -il-cianoamidina Se prepara siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16, a partir de 50 mg (0.16 mmol) of N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] amina y 79.2 mg (0.48 mmol) de furan-3-carboxicianoimidato de etilo. Después de mantener a reflujo durante toda la noche se observa por medio de TLC una conversión completa. Debido a que el producto no precipita, se añaden 0.141 g (0.32 mmol) de poliestireno de tris- (2 -aminoetil) amina y se mantiene bajo reflujo durante toda la noche, con lo cual se observa por medio de TLC que el exceso del cianoimidato desaparece. La resina se filtra y el filtrado se concentra al vacío para dar 62 mg del producto del enunciado. HPLC (t, %) : 11.6 min, 99%. MS(ESI) m/z = 430 (M+l). XH ?MR (400 MHz, d, ppm, CD3OD) : 2.81 (4H, m) , 3.30 (2H, m) , 3.85 (3H, m) , 4.22 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 5.01 (1H, m) , 6.77 (1H, m) , 7.09 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 7.19 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, J = 2.4, 14 Hz) , 7.84 (2H, m) .
Ejemplo 19: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (l-oxotiomorfolin-4-il) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il -cianoamidina 31.4 mg (1.05 eq) de metaperiodato de sodio se disuelven en 0.5 mL de agua y se enfrían a 0°C (baño de hielo) . A continuación, se añaden 60 mg (1 eq) de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3 -il-cianoamidina en 2 mL de metanol y se forma un precipitado blanco. La reacción se agita a 0°C durante 3 horas hasta que se comprueba por TLC la conversión completa del material de partida. La mezcla cruda se filtra y se separa un sólido blanco, el cual se lava con DCM. El filtrado se lleva a un embudo separador, las capas se separan y la fase acuosa se extrae con DCM. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida para rendir 62 mg. Dicho sólido se purifica por cromatografía de columna (silica gel, DCM/MeOH en polaridad creciente) para dar 56 mg (Rdto. 90%) del compuesto de1 enunciado . HPLC (t, %) : 5.9 min, 100 %. MS(ESI) m/z = 446 (M+l). K ?MR (400 MHz, d, ppm, CD30D) : 2.98 (4H, m) , 3.25 (2H, m) , 3.76 (4H, m) , 4.04 (1H, m) , 4.13 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 4.92 (1H, m) 6.65 (1H, m) , 6.83 (?H) , 7.05 (2H, m) , 7.48 (1H, m) , 7.56 (1H, m) , 8.045 (1H, d, J = 4Hz) .
Los compuestos de la Tabla 1 se obtienen siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1: Tabla 1 Ejemplo 38: N- [ [ (5S) -3- [3-f luoro-4- (l-oxotiomorfolin-4-il) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il -tioamida.
Una solución de 270 mg (1 eq) de N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-tiomorfolinil) -fenil] -2 -oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-tioamida (Ejemplo 11) en 15 mL de ácido acético y 600 µL (8 eq) de H202 30% se agita bajo reflujo durante 2 horas. El disolvente se evapora al vacío y se lava con una solución saturada de NaHC03 para dar 360 mg de un producto crudo. Dicho crudo se purifica por cromatografía de columna (10 g de silica gel, DCM/MeOH en polaridad creciente hasta 95/5) rindiendo 104 mg (Rdto. 39%) del compuesto del enunciado. HPLC (t, %) : 8.6 min, 96%. MS(ESI) m/z = 438 (M+l). NMR (400 MHz, d, ppm, CDC13) : 2.98 (4H, m) , 3.23 (2H, m) , 3.7 (2H, m) , 3.86 (1H, m) , 4.13 (2H, m) , 4.4 (1H, m) , 5.06 (1H, m) , 6.75 (1H, m) , 7.02 (1H, m) , 7.42 (2H, m) , 8.49 (NH) .
Ejemplo 39: N- [ (5S) - [3- [3-fluoro-4- [ (N-t-butoxicarbonil) piperazin-1-il] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinilmetil] amina Este compuesto puede obtenerse por medio de dos procedimientos: Procedimiento A: A una (S) - [3- [3-fluoro-4- [N-t-butoxi- carbonilpiperazin-1-il] fenil] -2-oxooxazolidin-5-ylmethyl] azida (27.6 mmol) en EtOAc se añade Pd/C al 10% (6.4 g) y se deja la reacción bajo agitación a temperatura ambiente en un balón de H2. La reacción se completa por TLC, la mezcla se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. La pureza del crudo es superior al 95% pero debe ser mantenido bajo argón para evitar la oxidación de la amina. Procedimiento B: A una (5S) - [3- [3-fluoro-4- [N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il] fenil] -2-oxooxazolidin-5-ilmetil] alcohol (74.1 g, 0.19 mol) y trietilamina (36 mL, 0.26 mol) en DCM (750 mL) se añade lentamente cloruro de 3-nitrobencenosulfonil (55.6 g, 0.25 mol). Se agita la reacción durante 24 horas, se lava con agua (500 mL) , se seca y se evapora para dar (5S) - [3- [3-fluoro-4- [N-t-butoxicarbonil-piperazin-1-il] fenil] -2-oxooxazolidin-5-ilmetil] nosilato (116 g) que contiene algo de cloruro de 3-nitro-bencenosulfonil sin reaccionar. A una solución de este previo nosilato (115 g) en acetonitrilo (2L) se añade amoníaco concentrado (d=0.88, lOOmL) y la mezcla de reacción se calienta a 40 °C durante 3 horas. Se añade una segunda parte de amoníaco (500mL) y la mezcla de mantiene a 40°C toda la noche. Se añade una tercera parte de amoníaco (500 mL) , seguido 8 horas más tarde por una parte final de amoníaco (500mL) y posterior agitación durante toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se divide en dos partes, y cada mitad se diluye con agua (1L) y se extrae con DCM (2xlL) . Los extractos de DCM combinados se secan y se evaporan para dar 71.4 g del producto deseado. 1H NMR (400 MHz, d, ppm, CD30D) : 1.48 (9H, s) , 2.96 (6H, m) , 3.57 (4H, m) , 3.81 (1H, m) , 4.09 (1H, t, J = 16 Hz) , 4.7 (1H, m) , 7.05 (1H, t, J = 8 Hz) , 7.19 (1H, m) , 7.51 (1H, dd, J = 2.4, 14 Hz) .
HPLC (t , %) : 4 . 8 min, 97 % . MS (ESI ) m/z = 395 (M+l) .
Ej emplo 40 : N- [ [ ( 5S) - [3 - [3 - f luoro-4 - [ (N-t -butoxicarbonil ) piperazin- 1- il] fenil] -2 -oxo-5 -oxazolidinilmetil] furan-3 - il -amida Una mezcla de ácido 3-furanoico (2.13 g, 12.72 mmol), EDCl (4.86 g, 25.5 mmol), DMAP (0.3 g, 2.5 mmol) y DCM (50 mL) se agita durante 30 minutos y se añade a continuación una solución de N- [ (5S) - [3- [3-fluoro-4- [ (N-t-butoxicarbonil) piperazin-1-il] fenil] -2-oxo-5-oxazolidinilmetil] amina (5 g, 12.7 mmol) en 50 mL de DCM. Tras agitación durante toda la noche, la mezcla se lava con una solución ácido acético al 5%, se satura con NaHC03, y finalmente salmuera. El disolvente se evapora a presión reducida para dar 5.1 g del producto deseado (Rdto. 93%) . El crudo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con DCM/MeOH 98/2, para dar el producto del enunciado con una pureza del 95 % por HPLC. 1H NMR (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1.4 (9H, s) , 2.89 (4H, m) , 3.45 (4H, m) , 3.55 (2H, m) , 3.78 (1H, m) , 4.12 (1H, t, J = 9 Hz) , 4.78 (1H, m) , 6.85 (1H, m) , 7.06 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 7.17 (2H, m) , 7.47 (2H, m) , 7.71 (1H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.55 (NH) . HPLC: 6.3 min. MS(ESI) /z = 489 (M+l).
Ejemplo 41: N- [ [ (5S) - [3- [3-fluoro-4- (piperazin-1-il) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinilmetil] furan-3-il-amida A una solución del derivado protegido de Boc del Ejemplo 40 (1 g) en DCM (15 mL) a 0°C se añaden 15 mL de ácido trifluoroacético durante 10 minutos. Después de 15 minutos, la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante una hora. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se disuelve en agua basificada con NaHC03 a pH=8.9. Una parte del producto precipita de esta solución acuosa y el sólido se separa por filtración. La solución básica se extrae además con DCM. Los extractos orgánicos se secan y el disolvente se elimina a presión reducida para dar más producto en forma de sólido blanco. Ambos sólidos corresponden al producto del enunciado con una pureza del 99 % por HPLC. 1H NMR (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2.83 (8H, m) , 3.55 (2H, t, J = 4Hz) , 3.78 (1H, m) , 4.11 (1H, t, J = 9 Hz) , 4.78 (1H, m) , 6.85 (1H, m) , 7.02 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 7.15 (2H, m) , 7.44 (2H, m) , 7.71 (1H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.58 (NH) . HPLC : 2.6 min. MS(ESI) m/z = 389 (M+l).
Ejemplos 42-46 (Tabla 2) : Se preparan siguiendo el mismo procedimiento general. Se agitan durante 30 minutos el ácido correspondiente (0.31 mmol), EDCl.HCl (0.5 mmol), DMAP (0.13 mmol) y DMF (3 mL) , y a continuación se añade el compuesto del Ejemplo 41 (100 mg, 0.26 mmol). La mezcla se agita durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente y 2 h a 60 °C. Se lava la mezcla con una solución de ácido acético al 5% (3 mLO) , se satura con una solución de NaHC03 (3 L) , y finalmente salmuera (3 mL) . La fase orgánica se seca y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el producto en forma de sólido que finalmente se lava con éter etílico.
Ejemplos 47-49: (Tabla 2) : Se preparan siguiendo el mismo procedimiento general. Se agitan durante 30 minutos el ácido correspondiente (0.31 mmol), EDCl.HCl (0.5 mmol), DMAP (0.13 mmol) y DMF (3 mL) , y a continuación se añade el compuesto del Ejemplo 41 (100 mg, 0.26 mmol) . La mezcla se agita durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente y 2 h a 60°C. A fin de mejorar la conversión se añade un equivalente adicional de EDCl.HCl y la solución se mantiene a 60°C durante 2 horas. Se lava la mezcla del crudo con una solución de ácido acético al 5% (2 mL) , se satura con una solución de K2C03 (2 mL) , y finalmente salmuera (2 L) . La fase orgánica se seca y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el producto, el cual se purifica posteriormente por trituración con éter etílico.
Ejemplos 50-52: (Tabla 2): Se preparan siguiendo el mismo procedimiento general. Se agitan durante 30 minutos el ácido correspondiente (0.39 mmol), EDCl.HCl (0.39 mmol), DMAP (0.13 mmol) y DMF (3 mL) , y a continuación se añade el compuesto del Ejemplo 41 (100 mg, 0.26 mmol). La mezcla se agita durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. Se lava la mezcla del crudo con una solución de ácido acético al 5% (2 mL) , se satura con una solución de K2C03 (2 mL) , y finalmente salmuera (2 mL) . La fase orgánica se seca y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el producto, el cual se purifica posteriormente por trituración con éter etílico. En el caso del compuesto del Ej . 53, solamente este compuesto se purifica por HPLC preparativa (simetría de columna C18, 7 µm, 19 x 150 mm; fase móvil: t= 0-12 min 2% acetonitrilo + 98% tampón formiato amónico (pH=5.22); t= 22-5 min 60% acetonitrilo + 40% tampón formiato amónico; t= 30 min 2% acetonitrile + 98% tampón formiato amónico) Tabla 2 Ejemplo 53: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -benziloxiacetil-4- piperazinil) -fenil] -2 -oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida A una solución de 100 mg del compuesto de Ejemplo 41 en 10 mL de DCM a 0°C se añaden 56 µL de cloruro de benziloxiacetilo gota a gota. Después de 2 horas, la mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla del crudo se lava con agua y la fase acuosa se extrae además con DCM. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina a presión reducida para dar 178 mg de un producto oleoso. El crudo se purifica posteriormente por trituración con éter etílico para dar 113 mg de un sólido con una pureza aceptable. 1H NMR (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2.94 (4H, m) , 3.55 (6H, m) , 3.78 (1H, m) , 4.12 (1H, t, J = 9 Hz) , 4.23 (2H, s) , 4.53 (2H, s) , 4.78 (1H, m) , 6.85 (1H, m) , 7.04 (1H, t, J = 9 Hz) , 7.15 (1H, m) , 7.33 (5H, m) , 7.48 (1H, m) , 7.71 (1H, m) , 8.19 (1H, m) , 8.56 (NH) . HPLC: 7.74 min. MS(ESI) m/z = 537 (M+l).
Ejemplo 54: N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -hidroxiacetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida Una solución de 97 mg del Ejemplo 53 con 27 mg de Pd/C 10% en 10 mL DCM/MeOH 33% (v/v) se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. El crudo se filtra a través de Celite y se evapora, y se purifica nuevamente por HPLC preparativa.
HPLC: 6.2 min. MS(ESI) m/z = 447 (M+l).
Ejemplo 55: Determinación de los datos biológicos (a) Actividad antibacteriana Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) se determinan por medio de un método de microdilución estándar (The National Committee for Clinical Laboratory Standards -NCCLS-5th Approved Standard M7-A5, 2001, Wayne, PA, USA) . Todos los compuestos se ensayan sobre bacterias grampositivas y gramnegativas que muestran las pertinentes especificaciones de susceptibilidad y resistencia diferentes. Los microorganismos utilizados han sido seleccionados a partir de bacterias de referencia de laboratorio y de aislados clínicos .
Las concentraciones ensayadas han sido diluciones dobles de 0.06 µg/mL a 128 µg/mL en microplacas de valoración de 96 pocilios .
Los microorganismos utilizados en el estudio son: Bacterias grampositivas aerobias, que comprenden Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Streptococcus pneumoniae; y Moraxella catarrhalis, una bacteria gramnegativa relacionada con las infecciones respiratorias; también se denomina exigente a causa de sus necesidades de crecimiento.
Las MIC se determinan en el medio de hemocultivo (Brucella) suplementado para las cepas anaerobias, y en el medio de cultivo de Mueller-Hinton (con reajuste de cationes) para las bacterias aerobias .
Los compuestos ensayados se disuelven en DMSO, y se diluyen hasta 2560 µg/mL con los diferentes medios de acuerdo con los requisitos específicos de cada grupo de cepas.
Las microplacas de valoración de 96 pocilios cerradas herméticamente que contienen las bacterias se incuban bajo diferentes condiciones de laboratorio dependiendo de la naturaleza del microorganismo. De esta forma, las bacterias aerobias se incuban durante 16-24 h a 35°C y las bacterias llamadas exigentes, tales como M. catarrhalis y S. pneumoniae, durante 20-24h a 35°C en una atmósfera microaerobia conteniendo 5% C02 (Anaerocult C, MERCK) . (b) Actividad enzimática in vi tro de la MAO-A y MAO-B Las actividades enzimáticas de la MAO-A y MAO-B se determinan con membranas obtenidas de células SF9 que expresan MAO-A humana o MAO-B humana (Gentest, BD, USA) . Los ensayos se han efectuado en microplacas de valoración de 96 pocilios empleando cinuramina como sustrato y determinando la formación de 4-hidroxiquinolina por fluorescencia a 340 nm/465 nm. En resumen, las membranas con MAO-A (0.006 mg/mL proteina) y MAO-B (0.015 mg/mL proteina) se incuban con cinuramina, 30 µM, a 37° durante 40 minutos en presencia del compuesto a un volumen final de 200 µL. Las reacciones se interrumpen al añadir NaOH 2N y el producto de reacción, 4-hidroxiquinolina, se determina por fluorometría con un lector Tecan Ultra.
Un valor de K¿ bajo indica que el inhibidor ensayado posee una firme capacidad de unión al enzima de la MAO, por lo que es un fuerte inhibidor de la MAO.
La actividad antibacteriana y las actividades enzimáticas de la MAO-A y MAO-B se presentan en las Tablas 3 y 4 respectivamente .
Tabla 3 Tabla 4 Ejemplo 56: Composiciones farmacéuticas A continuación se ejemplifican las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento antimicrobiano en humanos o animales: Comprimido 1 mg/comprimido Principio activo 100 Lactosa 179 Croscarmelosa sódica 12 Polivinil-pirrolidona 6 Estearato de magnesio 3 Comprimido 2 mg/comprimido Principio activo 50 Lactosa 229 Croscarmelosa sódica 12 Polivinil-pirrolidona 6 Estearato de magnesio 3 Comprimido 3 mg/comprimido Principio activo 1 Lactosa 92 Croscarmelosa sódica 4 Polivinil-pirrolidona 2 Estearato de magnesio 1 Cápsula mg/cápsula Principio activo 10 Lactosa 389 Croscarmelosa sódica 100 Estearato de magnesio 1 J_~.yecta.ble 50 mg/mL Principio activo 5.0% p/v Solución acuosa isotónica c.s.h. . 100% Los tampones, co-disolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina o etanol o agentes quelantes pueden emplearse como coadyuvantes en la formulación.
Las mencionadas formulaciones pueden prepararse mediante conocidos procedimientos convencionales en la práctica farmacéutica. Los comprimidos 1-3 pueden ser recubiertos entéricos por medios convencionales, por ejemplo, con un recubrimiento de ftalato acetato de celulosa.

Claims (64)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula estructural (I) la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable, ( I ) donde i 2> R3 y son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, F y Cl ; A es un radical seleccionado del grupo R5 y R6 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, F, Cl, Br, -N02, -CN, -C0R7, -CSR7, -S02R7, -OCOR7, alquil (C?-C6) , haloalquil (C_.-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C_.-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (C_.-C6) , -N-dialquil (C_.-C6) , fenil opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido; o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo benzo-fusionado opcionalmente sustituido; R7 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (C_.-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , hidroxialquil (C_.-C6) , -NH-alquil (C_.-C6) , -N-dialquil (C!-C6) , fenil opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido; X se selecciona entre O, S, NR8 y CR8R9; R8 y R9 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, -CN, -COR10, -SO2R10, alquil (C?-C6) , haloalquil (C..-Ce) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (C_.-C6) , -N-dialquil (C_.-C6) , fenil opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido; Rio se selecciona entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C3) , cicloalquil (C3-C3) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , fenil opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido; Y se selecciona entre O, S, SO, S02, NO, NRn y CR??R_.2; Rn y ?2 son un radical independientemente seleccionado entre hidrógeno, - (CHR_.3) nR?4, -CN, -COR?3, -CSR13, -COOR?3, -CSOR13, -CONR13R?4, -CSNR13R?4, -CON (R15) N (R14) R13, -S02R?3, -S02OR?3, -S02NRi3R?4, alquil (C1-C6) , haloalquil (C_.-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxialquil (C_.-C3) , fenil opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido; n se selecciona entre 0 y 1; ?3 y i4 son un radical independientemente seleccionado entre hidrógeno, -COR_.5, -CSR?5, -S02R?5, alquil (C_.-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (d-C6) , hidroxialquil (C_,-C6) , fenil opcionalmente sustituido, R?5 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C_.-C6) , hidroxialquil (C_.-C6) , fenil opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido; i6 y 17 son radicales independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -N02, -CN, -COR18, -CONR18R19, -S02R18, -S02NR?8R19, alquil (C?-C6) , haloalquil (C_.-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C_.-Ce) , fenil opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido; y íe y 19 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquil (C_.-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C_.-C6) , alcoxialquil (C_.-C6) , fenil opcionalmente sustituido y heteroaril opcionalmente sustituido.
2. Un compuesto de fórmula estructural (I) o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable, (I) donde : Ri, R2, R3 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, F y Cl; A es un radical seleccionado entre (i) (ii) (iü) ( v) R5 y R6 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, F, Cl, Br, -N02, -CN, -COR7, -CSR7, -S02R7, -0C0R7, alquil (C?-C6) , haloalquil (Q_-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenyl (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (Q_-C6) , -NH-alquil (C_,-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo benzo- fusionado opcionalmente ,- R7 es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (Q_-C6) , cicloalquil (C3-Ce) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (Ci-C6) , alcoxialquil (Ci-Cß) , hidroxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (Q_-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; X se selecciona entre O, S, NR8 y CR8R9; R8 y R9 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, -CN, -COR?0, -SO2R?0, alquil (Q_-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-Ce) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (Ci-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , -NH-alquil (C?-C6) , -N-dialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; Rio es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (C_-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-Ce) , alquinil (C2-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; Y es un biradical seleccionado entre O, S, SO, S02, NO, NRu y CRnR?2; Rn y ?2 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, - (CHR13)nR?4, -CN, -COR?3, -CSR?3, -COOR?3, -CS0R?3, -CONR?3R?4, -CSNR13R?4, -CON(R?5)N (R14) Ri3, -S02R?3, -S02OR?3, S02NR?3R?4, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C-Ce) , alquinil (C2-C6) , alcoxialquil (Q_-C6) , fenil y heteroaril; n se selecciona entre 0 y 1; ?3 y 14 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, -COR?5, -CSR?5, -S02R?5, alquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil ( _-C6) , hidroxialquil (C?-C6) , fenil, Ris es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquil (Q_-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (Ci-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , hidroxialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril; R?6 y ?7 son radicales independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -N02, -CN, -COR?8, -CONR?8R?9, -S02R?8, -S02NR?8R?9, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (C?-C6) , alcoxialquil (C?-C6) , fenil y heteroaril ; y Ris y R?9 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquil (C?-C6) , haloalquil (C?-C6) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , alcoxil (Q_-C6) , alcoxialquil (G_-C6) , fenil y heteroaril.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R2, R3 y R4 son hidrógeno y Ri es F.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, donde X es O.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, donde X es S.
6. Un compuesto según la reivindicación 3, donde X es N-CN.
7. Un compuesto según la reivindicación 3, donde A es el radical : (i)
8. Un compuesto según la reivindicación 7, donde R5 y R6 son hidrógeno .
9. Un compuesto según la reivindicación 7, donde R5 es hidrógeno y R6 se selecciona entre F, Cl y Br.
10. Un compuesto según la reivindicación 3, donde A es el radical : (Ü)
11. Un compuesto según la reivindicación 10, donde R5 y R6 son hidrógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 10, donde R5 es hidrógeno y R6 se selecciona entre F, Cl y Br.
13. Un compuesto según la reivindicación 3, donde A es el radical : (iii)
14. Un compuesto según la reivindicación 13, donde R5 y R6 son hidrógeno.
15. Un compuesto según la reivindicación 13, donde R5 es hidrógeno y R6 es N02.
16. Un compuesto según la reivindicación 3, donde A es el radical : (iv)
17. Un compuesto según la reivindicación 16, donde R5 y R6 son hidrógeno.
18. Un compuesto según la reivindicación 16, donde R5 es hidrógeno y R6 se selecciona entre N02, F, Cl y Br.
19. Un compuesto según la reivindicación 3, donde Y es un biradical seleccionado entre O, S, SO y S02.
20. Un compuesto según la reivindicación 3, donde Y es NRn .
21. Un compuesto según la reivindicación 20, donde Rn se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo.
22. Un compuesto según la reivindicación 20, donde Rn se selecciona entre -CN, -COCH3, -COOCH3, -CONHCH3, -S02CH3, y -S02NHCH3.
23 . Un compuesto según la reivindicación 20 , donde Rl es un radical seleccionado entre : S ?nu y ,d -^OH Op3
24. Un compuesto según la reivindicación 20 , donde Rn es un radical seleccionado entre :
25. Un compuesto según la reivindicación 20 , donde Ru es un radical seleccionado entre :
26. Un compuesto según la reivindicación 20 , donde Rn es un radical seleccionado entre :
27. Un compuesto según la reivindicación 20, donde Rn es el radical :
28. Un compuesto según la reivindicación 20, donde Ru es el radical :
29. Un compuesto según la reivindicación 20, donde Rn es el radical :
30. Un compuesto según la reivindicación 20 , donde Rn es un radical seleccionado entre :
31. Un compuesto según la reivindicación 20 , donde Rn es un radical seleccionado entre : O H- O y i H3C
32. Un compuesto según la reivindicación 20 , donde Ru es un radical seleccionado entre :
33. Los compuestos de las reivindicaciones 1-32, los cuales son los enantiómeros que tienen la configuración S en la posición C-5 del anillo de la oxazolidinona.
34. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -tioacetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3 -il-tioamida de fórmula:
35. El compuesto según la reivindicación 32, el cual es N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-tioamida de formula:
36. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (l-oxo-tiomorfolin-4-il) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-tioamida de fórmula:
37. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es N-[ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-tioamida de fórmula:
38. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (1-oxo-tiomorfolin-4-il) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-2-il-tioamida de fórmula:
39. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] benzofuran-2-il-amida de fórmula:
40. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] benzofuran-3-il-amida de fórmula:
41. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es N-[ [ (5S) -3- [3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] 5-nitro-benzofuran-2-il-amida de fórmula:
42. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es ?- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -metoxiacetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida de fórmula:
43. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es ?- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -acriloil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida de fórmula:
44. El compuesto según la reivindicación 3, el cual es ?- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4' -hidroxicetil-4-piperazinil) -fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil] furan-3-il-amida de fórmula:
45. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I) , donde R1# R2, R3, R4 y A tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, X es 0, y Y se selecciona entre O, S, SO y S02, caracterizado por la acilación de un intermedio amino-metilo de fórmula general (II) : donde Ri, R2, R3, R4 y Y son tal como se ha definido anteriormente, con una forma activada del correspondiente ácido de fórmula (III) : (III) donde A es tal como se ha definido en la fórmula general (I)
46. El procedimiento de la reivindicación 45 donde la forma activada del ácido (III) se selecciona entre haluros de ácido, imidazolidas, esteres de p-nitrofenilo y esteres de 2,4, 5-triclorofenilo.
47. El procedimiento de la reivindicación 46 donde la forma activada del ácido (III) se prepara in si tu en presencia de un reactivo seleccionado entre trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciciohexilcarbodiimida, catión de 2-cloropiridinio, catión de 3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) , 1-mesitileño-2 -sulfonil) -3-nitro-lH-l , 2, 4 -triazol (MSNT) , benzotriazol-1-il -oxi-trispirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP), l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida HCl ( SC.HCl) y 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) .
48. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I) , donde Ri, R2, R3, R4 y A tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, X es O, y Y es NH, caracterizado por: (a) acilación de un intermedio amino-metilo de fórmula general (lia) donde Ri, R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente y Boc es un grupo N-protector de t-butoxicarbonil, con el correspondiente ácido de fórmula (III) donde A es tal como se ha definido anteriormente, (III) en presencia de clorhidrato de 3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida y 4- (dimetilamino) piridina, obteniendo así el intermedio de fórmula (la) (la) donde A, Boc, Ri, R2, R3, y R son tal como se ha definido anteriormente; y (b) separación del grupo N-protector de Boc en (la) con ácido trifluoroacético .
49. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I), donde R1# R2, R3, R4 y A tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, X es O, y Y es, NCOR?3, y Ri3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado por la reacción de un compuesto de fórmula general (I) , donde X es O y Y es NH, con una forma activada del correspondiente ácido de fórmula (VI) (VI) donde R13 es tal como se ha definido anteriormente.
50. El procedimiento de la reivindicación 49 donde la forma activada del ácido (VI) se selecciona entre los haluros de ácido, imidazolidas, ésters de p-nitrofenilo y ésters de 2,4,5-triclorofenilo .
51. El procedimiento de la reivindicación 50 donde la forma activada del ácido (VI) se prepara in si tu en presencia de un reactivo seleccionado entre trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciciohexilcarbodiimida, catión de 2-cloropiridinio, catión de 3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol (HOBt), 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1,3, 3 -tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) , 1-mesitileno-2-sulfonil) -3 -nitro- 1H-1, 2, 4 -triazol (MSNT) , benzotriazol- 1-il -oxi-trispirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP), l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida HCl ( SC.HCl) y 2- (1H-benzotriazol- 1-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) .
52. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I) , donde RL, R2, R3, R4 y A tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, y X es S, caracterizado por la reacción del correspondiente compuesto de fórmula general (I) , cuando X es O, con un agente de tionación seleccionado entre: (ivi) ( IVii ) ( IViii ) P4S10 ( IViv) , Na2P4S11 ( IVv) y d Na2P4S10O ( IVvi )
53. El procedimiento según la reivindicación 52, caracterizado porque el reactivo de tionación es el reactivo de Lawesson de fórmula (IVi) : (IVi)
54. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I), donde Rx, R2, R3, R Y y A tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, y X es S, caracterizado por la reacción del correspondiente amino-metil derivado (II) : (II) donde Ri, R2, R3, R4 y Y son tal como se ha definido anteriormente, con una alquiditioamida (lili) : (lili) donde A es tal como se ha definido anteriormente y R es un alquilo (C?-C6) .
55. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I) , donde Rx, R2, R3, R4 Y y A tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, y Y es SO, caracterizado por la oxidación del correspondiente compuesto de fórmula general (I) , donde Y es S, con un reactivo seleccionado entre metaperiodato de sodio, reactivos de yodo hipervalentes, ácido crómico en ácido acético o piridina, tetraacetato de plomo, dióxido de manganeso, nitrato de talio (III) y ozono.
56. El procedimiento según la reivindicación 55, caracterizado porque el reactivo es metaperiodato de sodio.
57. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I) , donde Ri, R2, R3, R4 Y y A tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, y Y es S02, según la reivindicación 1, caracterizado por la oxidación del correspondiente compuesto de fórmula general (I) , donde Y es S, con un reactivo seleccionado entre un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético y tetróxido de osmio catalítico en presencia de N-metilmorfolina N-oxido .
58. El procedimiento según la reivindicación 57, caracterizado porque el reactivo es un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético.
59. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I) , donde Ri, R2, R3, R4 Y y A tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, y X es N-CN, caracterizado por la reacción de un intermedio amino-metilo de fórmula general (II) : (II) donde R1# R2, R3, R4 y Y son tal como se ha definido anteriormente, con un cianoimidato de fórmula general (V) : (V) donde A es tal como se ha definido anteriormente y R es un alquilo (C?-C6) .
60. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-44, para la obtención de una composición farmacéutica para tratar infecciones bacterianas en humanos o animales .
61. El uso según la reivindicación 60, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra por vía oral, parenteral, inhalatoria, rectal, transdérmica o tópica.
62. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 60-61, caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal/día.
63. El uso según la reivindicación 62, caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
64. Una composición farmacéutica que se caracteriza por comprender una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido en cualquiera de la reivindicaciones 1-44, junto con las cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticos.
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