JP6162704B2 - オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成 - Google Patents
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- CCDAAKYCOXNZER-HNNXBMFYSA-O CC(NC[C@@H](CN1c(cc2F)ccc2N2CC[SH+](C)(C)CC2)OC1=O)=O Chemical compound CC(NC[C@@H](CN1c(cc2F)ccc2N2CC[SH+](C)(C)CC2)OC1=O)=O CCDAAKYCOXNZER-HNNXBMFYSA-O 0.000 description 1
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Description
R3は、水素、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C8アルコキシ、p−トルエンスルホニル、CONH2、NHCOR、COOH、CF3、ヒドロキシ、OCOR、アルキル(クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、又はC1〜C8ジアルキルアミノで任意に置換された)、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され、
「A」は、以下からなる群から独立して選択され:
Xは、O、S、NH、又はN−OR’から選択され、
R’は、C1〜C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され;
R5は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル;クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、又はC1〜C8ジアルキルアミノで任意に置換されたアルキル;アリール、ヘテロアリール、アラルキル;p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、N3から選択される。
i.一般式(a)
ii.圧力35〜50psiにてTHF中で化合物(b)をH2−Pd/Cと反応させてアミノ化合物を得、反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液にCBzClを加え、室温で5時間撹拌して、一般式(c)
iii.化合物(c)を、温度0〜25℃、LiOtBu中で(S)−tert−ブチル3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルカルバマートと反応させて、一般式(d)
iv.化合物(d)を、式RCOCl(式中、Rはアルキルである)の酸塩化物及びN,N−ジイソプロイルエチルアミン(DIPEA)と反応させて、対応するアミド化合物
v.メタノール存在下でカルボニルジイミダゾール(CDI)及びトリメチルアミンと反応させることにより化合物(d)を対応するエステルである化合物14の(S)−メチル((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバマートに変換すること、
vi.メタノール存在下でCSCl2と反応させて化合物(d)を式15の化合物(S)−O−メチル((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバモチオアートに変換して式15の化合物を得ること
を含んでなるオキサゾリジン誘導体のシラアナログの合成プロセスである。
(i)温度25℃、THF中、n−BuLiの存在下で一般式(c)の化合物を化合物16のグリシジルブチラートと反応させて式17
(ii)トリメチルアミン存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させることによりヒドロキシ化合物17を対応するミシラートに変換した後、ジアゾ化して、式19
(iii)還流温度でアジド化合物19をビシクロジエンと反応させて式21
R3は、水素、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C8アルコキシ、p−トルエンスルホニル、CONH2、NHCOR、COOH、CF3、ヒドロキシ、OCOR、アルキル(クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、又はC1〜C8ジアルキルアミノで置換されていてよい)、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され、
「A」は、以下からなる群から独立して選択される:
Xは、O、S、NH、又はN−OR’から選択され;
R’は、C1〜C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され;
R5は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル;クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、又はC1〜C8ジアルキルアミノで任意に置換されたアルキル;アリール、ヘテロアリール、アラルキル;p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、N3から選択される。
・(S)−N−((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド((12):(NDS 10024))
・(S)−5−(アミノメチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン11:(NDS−10057)
・(S)−N−((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)エチル)プロピオンアミド(13):(NDS 10033):_)
・(S)−メチル((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル) メチル)カルバマート(14):(NDS−10061)
・(S)−O−メチル((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバモチオアート(15):(NDS−10062)
・(R)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(17):(NDS−10059)
・(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(21)(NDS−10060):
・(S)−5−(アミノメチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(22):(NDS−10054)
・(S)−N−((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド(23):(NDS−10028)
・(S)−N−((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)プロピオンアミド(24):(NDS−10056)
・(S)−メチル(3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルカルバマート(25):(NDS−10053)
・(S)−O−メチル(3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルカルバモチオアート(26):(NDS−10055)
・(R)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(27):(NDS−10052)
・(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(28):(NDS−10058)
・(S)−5−(アミノメチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−4−フェニル−1,4−アザシリナン−1−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン(29):(NDS−10070))
・(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−4−フェニル−1,4−アザシリナン−1−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド(30):(NDS−10068)
・(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−4−フェニル−1,4−アザシリナン−1−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)プロピオンアミド(31):(NDS−10069)
・(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−4−フェニル−1,4−アザシリナン−1−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(32):(NDS−10071)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.22 (m, 5 H), 3.51 (s, 2 H), 2.64 (t, J = 6.33 Hz, 4 H), 0.71 (t, J = 6.44 Hz, 4 H), 0.00 (s, 6 H).
1H NMR (50 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.84 (m, 2 H), 6.86 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 4 H), 0.91- 0.85 (m, 4 H), 0.12 (s, 6 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.12 (d, J = 246.71 Hz), 144.43 (d, J = 7.13 Hz), 137.84 (d, J = 8.59 Hz), 121.45, 115.90 (d, J = 4.61 Hz), 113.18 (J = 27.78 Hz), 49.44, 13.79, -2.85.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.37 (m, 5 H), 6.94-6.93 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 3.3 (t, J = 6.38 Hz, 4 H), 0.93 (t, J = 6.08 Hz, 4 H), -0.13 (s, 6 H).
1H NMR (200 MHz, CDCl3 ): δ 7.33(d, J=13.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.52(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77-4.73(m, 1H), 3.99(t, J=9.04 Hz, 1H), 3.72(dd, J=9.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.58(m, 2H), 3.31(t, J=5.5 Hz, 4H), 2.01(s, 3H), 0.89(t, J=5.5 Hz, 4H), 0.10(s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ171.2, 155.0 (d, J = 244.3 Hz), 154.5, 138.2 (d, J = 9.3 Hz), 131.5, 119.9, 114.0 (d, J = 3.4 Hz), 107.6 (d, J = 27.1 Hz), 71.9, 50.9, 47.7, 41.9, 23.0, 14.3, -2.9.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.58-3.49(m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4 H), .09 (s, 6H).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.35 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 2.68(t, J=6.3 Hz, 4H), 0.75 (t, J=6.3 Hz, 4H), 0.04(s, 6H).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.84 (m, 2 H), 6.86 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 4 H), 0.91- 0.85 (m, 4 H), 0.12 (s, 6 H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 151.1 (d, J = 246.71 Hz), 144.4 (d, J = 7.13 Hz), 137.8 (d, J = 8.59 Hz), 121.4, 115.9 (d, J = 4.61 Hz), 113.2 (J = 27.78 Hz), 49.4, 13.8, -2.8. IR (CHCl3): ν 2948, 2894, 1603, 1523, 1492, 1400, 1342, 1223, 983, 832, 742 cm-1, .M.P: 70-72 °C.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.37 (m, 5 H), 6.94-6.93 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 3.3 (t, J = 6.38 Hz, 4 H), 0.93 (t, J = 6.08 Hz, 4 H), -0.13 (s, 6 H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): 155.4 (d, 244.4 Hz), 153.6, 136.1, 135.9, 128.6, 128.5, 128.3, 120.4, 117.2 (d, 18.7 Hz), 114.7, 108.3 (20.5 Hz), 67.1, 51.4, 14.4, -3.0. IR (CHCl3): ν 3317, 2953, 2803, 1706, 1594, 1521, 1271, 1221, 1058, 869, 759 cm-1. M.P: 80-82 °C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dd, J = 14.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.7 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.03 (dq, J = 13.6 Hz, 4.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.1 (d, J = 244.3 Hz), 154.7, 137.9 (d, J = 9.0 Hz), 132.1 (d, J = 10.3 Hz), 112.0 (d, J = 4.3 Hz), 113.8 (d, J = 3.2 Hz), 107.4 (d, J = 26.9 Hz), 73.8, 51.0, 47.8, 45.01, 14.4, -2.9. IR (CHCl3): ν 3685, 3021, 2955, 2809, 2401, 1747, 1515, 1416, 1219, 1029, 991, 870, 771, 667 cm-1. M.P: 94-96 °C. ESI-MS:360.11 (M+Na).
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33(d, J=13.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.52(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77-4.73(m, 1H), 3.99(t, J=9.04 Hz, 1H), 3.72(dd, J=9.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.58(m, 2H), 3.31(t, J=5.5 Hz, 4H), 2.01(s, 3H), 0.89(t, J=5.5 Hz, 4H), 0.10(s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ171.2, 155.0 (d, J = 244.3 Hz), 154.5, 138.2 (d, J = 9.3 Hz), 131.5, 119.9, 114.0 (d, J = 3.4 Hz), 107.6 (d, J = 27.1 Hz), 71.9, 50.9, 47.7, 41.9, 23.0, 14.3, -2.9. IR (CHCl3): ν 2401, 1759, 1675, 1519, 1216, 759, 669 cm-1 M.P:123-126 °C. ESI-MS: 380.10 (M+H).
1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.33(d, J=13.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.52(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77-4.73(m, 1H), 3.99(t, J=9.04 Hz, 1H), 3.72(dd, J=9.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.58(m, 2H), 3.31(t, J=5.5 Hz, 4H), 2.01(s, 3H), 0.89(t, J=5.5 Hz, 4H), 0.10(s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ171.2, 155.0 (d, J = 244.3 Hz), 154.5, 138.2 (d, J = 9.3 Hz), 131.5, 119.9, 114.0 (d, J = 3.4 Hz), 107.6 (d, J = 27.1 Hz), 71.9, 50.9, 47.7, 41.9, 23.0, 14.3, -2.9. IR (CHCl3): ν 2401, 1759, 1675, 1519, 1216, 759, 669 cm-1
アミン11(100mg、0.3mmol)とDIPEA(0.11mL、0.6mmol)との乾燥THF(4.0mL)溶液に塩化プロピオニル(0.03mL、0.35mmol)を0℃で加え、25℃で3時間撹拌する。飽和NaHCO3(5.0mL)を反応混合物に加え、EtOAc(2×5mL)で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。次いで、生成物を、ヘキサン−EtOAc混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体(60mg)として収率54%で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J= 14.20 Hz, 2.07 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 5.98 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.99 (t, J=9.21 Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 3H), 3.30 (t, J=6.16 Hz, 4H), 2.22 (q, J=7.62 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.62 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 4 Hz), 0.09 (s, 6 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 175.0, 154.5, 155.0 (d, J=245.1 Hz), 138.2 (d, J=9.4 Hz), 131.5(d, J= 10.8 Hz), 119.9 (d, J= 3.9 Hz), 114.0 (d, J=3.1 Hz), 107.6 (d, J= 27 Hz), 72.0, 51.0, 47.7, 41.9, 29.5, 14.4, 9.8, -3.0. IR (CHCl3): ν 3449, 2401, 1753, 1672, 1516, 1216, 759, 669 cm-1.
M.P:135-137 °C. ESI-MS:416.09 (M+Na)
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 13.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.09-6.91 (m, 2H), 5.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.1 (d, J = 245.7 Hz), 154.3, 152.4, 138.2 (d, J = 9.5 Hz), 131.6 (d, J = 10.4 Hz), 119.9 (d, J = 4.2 Hz), 114.0 (d, J = 2.9 Hz), 107.6 (d, J = 26.8 Hz), 71.7, 52.6, 51.0, 47.6, 43.72, 14.4, -2.9. IR (CHCl3): ν 3684, 3450, 2401, 1755, 1725, 1515, 1216, 755, 669 cm-1.
M.P: 152-154 °C. ESI-MS: 418.10 (M+Na).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 13.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96-4.83 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.2 Hz,4H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 192.8, 154.4, 155.0 (d, J = 244.6 Hz), 138.2 (d, J = 9.4 Hz), 131.5 (d, J = 10.8 Hz), 119.9 (d, J = 4.4 Hz), 114.1 (d, J = 3.2 Hz), 107.6 (d, J = 26.8 Hz), 71.3, 57.7, 51.0, 47.6, 14.4, -2.9. IR (CHCl3): ν 3685, 3400, 2953, 2401, 1755, 1515, 1216, 755, 669 cm-1. M.P:123-126 °C. ESI-MS:434.14 (M+Na).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.4 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.18-3.87 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.18 (bs, 1H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.11 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.1 (d, J = 244.9 Hz), 154.9, 138.1 (d, J = 8.6 Hz), 131.9 (d, J = 10.1 Hz), 112.0 (d, J = 4.1 Hz), 114.0 (d, J = 3.4 Hz), 107.5 (d, J = 26.7 Hz), 73.0, 62.7, 51.0, 50.98, 14.4, -2.9. IR (CHCl3): ν 3407, 2953, 2922, 1738, 1517, 1418, 1384, 1249, 1231, 1199, 990, 870, 757 cm-1. M.P:126-129 °C.
ESI-MS: 361.08(M+Na).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, J = 8.8 Hz, 0.9 Hz, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.4 Hz, 6.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.87 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.08 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 154.9 (d, J = 245.5 Hz), 153.6, 134.5, 138.5 (d, J = 9.0 Hz), 130.7 (d, J = 10.1 Hz), 125.1, 119.9 (d, J = 4.06 Hz), 114.5 (d, J = 3.3 Hz), 108.0 (d, J = 26.7 Hz), 70.4, 52.0, 50.8, 50.8, 47.5, 14.3, -2.9. IR (neat): 2401, 1760, 1515, 1216, 770, 669 cm-1.
M.P: 165-168 °C. ESI-MS:412.04 (M+Na).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.69(m, 2H), 3.51(t, J=6.28 Hz, 4H), 0.90(t, J=6.28 Hz, 4H), 0.12(s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.05(dd, J=248.5 Hz, 8.40 Hz), 108.9(m), 138.96(d, J=10.98 Hz), 136.73(t, J=12.44 Hz), 51.04(t, J=4.02 Hz), 15.15, -3.07.
IR: 1606, 1515, 1335, 1216, 1110, 758 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.34(m, 5H), 6.97-6.83(m, 2H), 6.58(bs, 1H), 5.17(s, 2H), 3.26(t, J=6.19 Hz, 4H), 0.85(t, J=6.19Hz, 4H), 0.09(s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 159.04 (dd, J = 246.9 Hz, 9.4 Hz), 153.24, 135.83, 133.56 (t, J = 13.5 Hz), 128.66, 128.47, 128.35, 126.36 (t, J = 14.6 Hz), 102.79 (d, J = 29.5 Hz), 67.24, 51.88, 15.54, -2.94.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93-6.85 (m, 2H), 4.90-4.87 (m, 1H), 3.92 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=9.06 Hz, 6.30 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J=6.15 Hz, 4H), 3.05 (dd, J=13.7 Hz, 7.42 Hz, 1H), 0.69 (t, J=6.15, 4H), 0.07(s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.1 (dd, J = 244.6 Hz, 9.9 Hz), 153.3, 134.1, 125.3, 102.3 (m), 69.6, 51.4, 47.0, 41.6, 15.0, -3.1.IR (CHCl3): ν 3685, 3021, 2955, 2809, 2401, 1747, 1515, 1416, 1219, 1029, 991, 870, 771, 667 cm-1. M.P:180-182 °C. ESI-MS:378.10 (M+Na).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.08-7.01 (m, 2H), 6.00 (t, J=5.42 Hz, 1 H), 4.79-4.73(m, 1H), 3.98 (t, J= 8.68 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.29 (t, J=6.01 Hz, 4H), 2.02(s, 3H), 087 (t, J=6.01 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 171.3, 158.0 (dd, J = 245.9 Hz, 9.3 Hz), 154.2, 133.0 (t, J = 14.1 Hz), 127.1 (t, J = 14.4 Hz), 102.4 (m), 72.0, 51.7, 47.5, 41.9, 23.0, 15.5, -3.0. IR (CHCl3): ν 2400, 1757, 1675, 1216, 759, 669 cm-1.
M.P:136-139 °C. ESI-MS:420.09 (M+Na).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12-6.96 (m, 2H), 6.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.24 (q, J = 7.65 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.65 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.02 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 175.1, 158.7 (d, J = 236.8 Hz), 154.2, 133.1,127.0, 102.3 (d, J = 30.9 Hz), 72.0, 51.8, 47.5, 41.8, 29.5, 15.4, 9.8, -3.0.
IR (CHCl3): ν 2925, 2401, 1753, 1671, 1510, 1216, 759, 669 cm-1.
M.P:144-146 °C.ESI-MS:434.15 (M+Na).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.06-7.00(m, 2H), 5.29(bs, 1H), 4.76-4.71(m,1H), 3.96(t, J=8.85 Hz, 1H), 3.70(t, J=7.32 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.61-3.49(m, 2H), 3.27(t, J=6.10 Hz, 4H), 0.85(t, J=6.10 Hz), 0.09(s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158.7 (dd, J = 246.2 Hz, 9.3 Hz), 157.5, 153.9, 133.2 (t, J = 13.2 Hz), 127.0 (t, J = 14.4 Hz), 102.34 (m), 71.8, 52.9, 51.7, 47.3, 43.6, 15.5, -3.0. IR (CHCl3): ν 2924, 1746, 1512, 1250, 1124 cm-1.M.P:117-119 °C. ESI-MS: 436.09 (M+Na).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.12-6.97 (m, 2H), 6.76 (t, J=6.07 Hz, 1H), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.13-3.93 (m, 6H), 3.79 (dd, J = 9.04 Hz, 6.98 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 6.26 Hz, 4H), 0.87 (t, J = 6.26 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 192.9, 158.7 (dd, J = 245.9, 10.3), 154.0, 133.0 (t, J = 12.8 Hz), 127.1 (t, J = 14.6 Hz), 102.4 (m), 71.3, 57.8, 51.8, 47.4, 47.3, 15.5, -3.0. IR (CHCl3): ν 3400, 3292, 2831, 2401, 1759, 1635, 1511, 1449, 1386, 1216, 868, 751, 669 cm-1.M.P:141-143 °C.ESI-MS: 468.08 (M+K).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.11-7.03(m, 2H), 4.75-4.70(m, 1H), 3.91-3.87(m, 3H), 3.74(t, J = 12 Hz, 1H), 3.28(t, J = 6.19 Hz, 4H), 0.09 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.7 (dd, J = 245.6, 9.7), 154.3, 133.3 (t, J = 13.6 Hz), 126.9 (t, J = 14.7 Hz), 102.3 (m), 72.7, 62.7, 51.8, 46.2, 15.5, -3.0.
ESI-MS: IR (CHCl3): ν 3401, 2401, 1754, 1511, 1252, 1260 cm-1. M.P:126-128 °C. ESI-MS: 379.02(M+Na).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.01-6.85 (m, 2H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.98 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.1 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 0.85 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 0.09 (s, 6 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158.7 (dd, J = 246.1, 9.4 Hz), 153.1, 134.5, 132.4 (t, J = 12.8 Hz), 125.1, 127.4 (t, J = 14.1 Hz), 102.7 (m), 70.4, 52.0, 51.7, 47.2, 15.4, -3.0. IR (CHCl3): ν 2401, 1767, 1635, 1511, 1216, 757, 669 cm-1. M.P: 149-151 °C. ESI-MS:430.09 (M+Na).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.69(m, 2H),7.60-7.57 (m, 2H),7.39-7.33 (m, 3H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.36 (s, 3H).13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.24 (dd, J = 248.9 Hz, 8.2 Hz), 139.10 (t, J = 11.5 Hz), 136.93, 136.60 (t), 133.84, 129.52, 128.11, 109.06 (dd, J = 12.5 Hz, 17.5 Hz), 51.07, 13.99, -3.93. IR: 1606, 1515, 1335, 1216, 1110, 758 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.57 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 8H), 6.92 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.36 (s, 3H).13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 158.97 (dd, J = 236.3, 9.8), 153.24, 138.00, 135.86, 133.97, 133.68 (t), 129.23, 128.70, 128.52, 128.39, 127.98, 126.24 (t, J = 14.1 Hz), 102.82 (m), 67.30, 51.86, 14.38, -3.94. IR (CHCl3): ν 3325, 2925, 2827, 1741, 1707, 1598, 1509, 1429, 1281, 1228, 985, 861, 730, 698 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.17-7.01 (m, 2H), 4.73-4.60 (m, 1H), 3.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.03 (dq, J = 13.6 Hz, 4.0 Hz, 2H), 1.26-0.99 (m, 4H), 0.36 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): 158.6 (dd, J=246.6, 10.0 Hz), 154.4, 137.8, 133.9, 133.4 (t, J= 13.9 Hz), 129.2, 127.9, 126.7 (t, J= 14.6 Hz), 102.4-102.1(m), 72.8, 62.6, 51.7, 46.2, 14.3, -4.0 IR (CHCl3): ν 3423, 2931, 2833, 1709, 1635, 1514, 1265, 1111, 986, 863 cm-1. M.P:185-187 °C.
ESI-MS:440.13 (M+Na).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.08 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74-3.56 (m, 3H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.34-0.99 (m, 4H), 0.36 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 171.5, 159.74 (dd, J = 245.9, 9.0), 154.3, 137.8, 133.7, 133.2 (t, J = 13.2 Hz), 129.2, 127.9, 126.9 (t, J = 14.2 Hz), 102.5 (m), 72.1, 51.7, 47.4, 41.8, 23.0, 14.3, -4.0. IR (CHCl3): ν 3307, 2926, 1753, 1655, 1511, 1247, 1112, 862 cm-1. M.P:112-114 °C. ESI-MS: 482.17 (M+Na).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 2H), 5.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 3.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34-0.99 (m, 7H), 0.36 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 175.2, 158.7 (dd, J = 246.2, 9.1), 154.3, 137.8, 133.9, 133.2 (t, J = 13.2 Hz), 129.2, 127.9, 126.9 (t, J = 14.3 Hz), 102.5 (m), 72.1, 51.7, 47.5, 41.8, 29.4, 14.3, 9.8, -4.0. IR (CHCl3): ν 3265, 3069, 2926, 1740, 1649, 1510, 1449, 1426, 1245, 757 cm-1. M.P:123-125 °C. ESI-MS: 496.20 (M+Na).
−78℃のCbz化合物10b(180mg、0.25mmol)を含む乾燥THF(5mL)に2.0M n−BuLi(0.21mL、0.42mmol)を加え、30分間撹拌する。更に、グリシジルブチラート16(0.06mL、0.42mmol)を−78℃で滴下し、25℃で一晩撹拌する。RMを飽和NH4Cl(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出する。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−EtOAc混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して生成物をオフホワイト固体(75mg)として収率46%で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.56 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 4H), 2.17 (bs, 1H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.34-0.99 (m, 4H), 0.36 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): 158.6 (dd, J=246.6, 10.0 Hz), 154.4, 137.8, 133.9, 133.4 (t, J= 13.9 Hz), 129.2, 127.9, 126.7 (t, J= 14.6 Hz), 102.4-102.1(m), 72.8, 62.6, 51.7, 46.2, 14.3, -4.0 IR (CHCl3): ν 3423, 2931, 2833, 1709, 1635, 1514, 1265, 1111, 986, 863 cm-1. M.P:105-107 °C. ESI-MS: 441.10 (M+Na).
マイクロブロス希釈法
1.Cation adjusted Mueller Hinton II Broth(MHB−BD)):staphylococci spp.、enterococci spp.
CLSIのガイドラインに従い、化合物及び標準薬の1mg/mLのストック溶液をジメチルスルホキシド/蒸留水/溶媒中に調製し、96ウェル丸底マイクロタイタープレート中に更に2倍希釈を行う。
TSA(Tryptic Soya Agar)上で18〜24時間生育した培養物から取った3〜4個の単離された細菌コロニーから食塩水懸濁液を調製する。
懸濁液の濁度を0.5マックファーランド標準(約1.5×108CFU/mL)に調整する。培養液をMHBで100倍希釈し、希釈化合物を含むブロス50μlを既に含むウェル及び成長ウェル(陽性対照)に50μlの希釈培養ブロスを加えて約3〜7×105CFU/mlにする。接種材料懸濁液のCFU決定に培養液をランダムに選択する。次いで、マイクロタイタープレートを周囲空気BOD中で35〜37℃で一晩インキュベートする。
肉眼による検出で、陽性対照(成長ウェル)と比べて生物の成長が完全に消失する最も低い薬物濃度の微小希釈ウェルとしてMICを記録する。
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) ATCC 29213
フェカリス菌(Enterococcus faecalis) ATCC 29212
1. Clinical and Laboratory Standards Institute, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard -Seventh Edition. M7-A7, Vol.26. No.2 (January 2006)
2) Clinical and Laboratory Standards Institute, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing-Sixteenth informational supplement, M100-S17,Vol.27 No.1 , January 2007
比色レサズリンマイクロタイターアッセイを用いて、37℃、96ウェルマイクロタイタープレート中、0.5%グリセロール及び1mg/mlのトリプトンを補充した7H9−OADC培地中で、H37Rvに対する種々の抗生物質のMICを決定し、視覚による読取りで成長を測定する。リファンピシンを陽性薬物対照として用いる。活性を以下の表3に示す。
b.最小阻止濃度(90%)
Claims (12)
- 式I
R1及びR2は、それぞれ個々に、C1〜C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択されるか、R1及びR2は、4〜8員の脂環式環又は異種原子を更に含む芳香環を形成してもよく;
R3は、水素、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C8アルコキシ、p−トルエンスルホニル、CONH2 、COOH、CF3、ヒドロキシ、アルキル(クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、又はC1〜C8ジアルキルアミノで任意に置換されていてよい)、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され;
「A」は以下からなる群から独立して選択され:
Xは、O、S、NH、又はN−OR’から選択され、
R’は、C1〜C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され;
R5は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル;クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、又はC1〜C8ジアルキルアミノで任意に置換されたアルキル;アリール、ヘテロアリール、アラルキル;p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、N3から選択される)
のオキサゾリジノン誘導体のシラアナログ又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、幾何異性体、溶媒和物、水和物、若しくは医薬的に許容される塩。 - (S)−N−((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド(12):(NDS 10024)、
(S)−5−(アミノメチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(11):(NDS−10057)、
(S)−N−((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)エチル)プロピオンアミド(13):(NDS 10033)、
(S)−メチル((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバマート((14):(NDS−10061)、
(S)−O−メチル((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバモチオアート(15):(NDS−10062)、
(R)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン((17):(NDS−10059)、
(R)−(3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホナート(18)、
(R)−5−(アジドメチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(19)、
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン((21)(NDS−10060)、
(S)−5−(アミノメチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン((22):(NDS−10054)、
(S)−N−((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド((23):(NDS−10028)、
(S)−N−((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)プロピオンアミド((24):(NDS−10056)、
(S)−メチル(3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルカルバマート((25):(NDS−10053)、
(S)−O−メチル(3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルカルバモチオアート((26):(NDS−10055)、
(R)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(27):(NDS−10052)、
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン((28):(NDS−10058)、
(S)−5−(アミノメチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−4−フェニル−1,4−アザシリナン−1−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン((29):(NDS−10070)、
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−4−フェニル−1,4−アザシリナン−1−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド(30):(NDS−10068)、
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−4−フェニル−1,4−アザシリナン−1−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)プロピオンアミド(31):(NDS−10069)、
(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−4−フェニル−1,4−アザシリナン−1−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(32):(NDS−10071)、
を含んでなる、請求項1に記載の式Iのオキサゾリジノン誘導体のシラアナログ。 - 前記化合物が、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)、フェカリス菌(E.faecalis)、フェシウム菌(E.faecium)、及び大腸菌(E.coli)の株に対する抗菌活性を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、結核菌H37Rvの株に対する抗結核活性を有する、請求項1に記載の化合物。
- (i)一般式(a)
の1,4−アザシリナン塩酸塩化合物を、トリエチルアミンを含む酢酸エチルの存在下、温度20〜45℃でフルロニトロフェニルと反応させて、一般式(b)
のN−アリール−1,4−アザシリナン化合物を得ること、
(ii)圧力35〜50psiにてTHF中で化合物(b)をH2−Pd/Cと反応させてアミノ化合物を得て、反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液にCBzClを加え、室温で5時間撹拌して、一般式(c)
の化合物ベンジル4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニルカルバマートを得ること、及び
(iii)化合物(c)を、温度0〜25℃、LiOtBu中で(S)−tert−ブチル3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルカルバマートと反応させて、一般式(d)
の化合物(S)−5−(アミノメチル)−3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オンを得ること、ならびに、以下の(iv)〜(vi)のいずれかの工程
(iv)化合物(d)を、式RCOCl(式中、Rはアルキルである)の酸塩化物及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)と反応させて、対応するアミド化合物
(v)メタノール存在下でCDI及びトリメチルアミンと反応させることにより化合物(d)を化合物14(S)−メチル((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバマートの対応するエステルに変換すること、又は
(vi)メタノール存在下でCSCl2と反応させて化合物(d)を式15の化合物(S)−O−メチル((3−(4−(4,4−ジメチル−1,4−アザシリナン−1−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバモチオアートに変換して、式15の化合物を得ること、
を含んでなる、オキサゾリジン誘導体のシラアナログの調製方法。 - 必要に応じて1又は複数の医薬補形剤と共に、請求項1に記載の式Iの化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 前記組成物が、治療レジメンに相乗効果を与えるためにバンコマイシン、ドキシサイクリン、ペニシリン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、リファンピシン等の1又は複数の好適な抗菌薬を必要に応じて含んでなる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 1又は複数の医薬担体と共に有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを含んでなる、対象において微生物感染症を治療又は防止する方法であって、前記対象がヒト以外の哺乳動物である、方法。
- 対象における微生物感染症の治療又は防止に有用な医薬の調製のための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
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