KR20190047127A - 테트라히드로피리딘 유도체 및 이의 항박테리아제로서의 용도 - Google Patents

테트라히드로피리딘 유도체 및 이의 항박테리아제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제(LpxC)의 저해 방법, 그램-음성 박테리아 감염의 치료 방법, 그램-음성 박테리아 감염 치료용 치료 의약의 제조를 위한 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 그램-음성 박테리아 감염의 예방 또는 치료 용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염은 박테리아 감염의 치료에 탁월한 효과를 나타낼 수 있다.

Description

테트라히드로피리딘 유도체 및 이의 항박테리아제로서의 용도
본 발명은 본 명세서에 참조로 포함된 2016년 9월 28일 출원된 미국 가출원 제62/400,694호에 대한 35 U.S.C. §119(e)의 우선권의 이익을 향유한다.
본 발명은 박테리아 감염, 특히 그램-음성 감염의 치료에 유용한 신규한 테트라히드로피리딘 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 포유류에서의 박테리아 감염의 치료에서의 상기 화합물의 사용방법, 박테리아 감염 치료용 의약의 제조에서의 용도, 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
광범위 β-락타마제(Extended Spectrum β-lactamase: ESBL) 생산 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 등의 그램-음성 박테리아에 의한 감염은 특히 병원성 감염의 경우에 주요 건강상의 문제가 된다. 또한, 최근의 항생제 요법에 대한 내성 수준이 증가하여 치료 옵션을 극히 제한하고 있다.
그램-음성 박테리아는 외막이 막 완전성 유지에 중요하고, 박테리아 생존에 필수적인 리포폴리사카라이드(LPS)을 함유한다는 점에서 독특하다.(Rev. Biochem 76: 295-329, 2007). LPS의 주요 지질 성분은 리피드 A로서 리피드 A 생합성의 저해는 박테리아에 치명적이다. 리피드 A는 9개의 다른 효소로 구성되는 경로를 통해 박테리아 내막의 세포질 표면 상에 합성된다. 이들 효소는 대부분의 그램-음성인 박테리아에 고도로 보존된다. LpxC는 UDP-3-O-(R-3-하이드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민의 N-아세틸기를 제거하는, 리피드 A 생합성 경로의 제1 개입단계의 촉매 작용을 하는 효소이다. LpxC는 포유류 동족계가 갖고 있지 않은 Zn2+ 의존성 효소로서, 신규 항생제 개발의 좋은 타겟이 되고 있다.
본 발명은 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제(LpxC)를 저해하고 그램-음성 박테리아 감염을 치료할 수 있는 테트라히드로피리딘 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제(LpxC)의 저해 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 그램-음성 박테리아 감염의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 그램-음성 박테리아 감염을 치료하기 위한 치료 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 그램-음성 박테리아 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제(LpxC) 저해 활성을 갖는 신규 테트라히드로피리딘 유도체들을 발견하고, 이들 화합물이 그램음성 박테리아 감염 치료에 사용될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
테트라히드로피리딘 유도체 화합물
상기 목적들을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH 또는 할로겐이고;
L은 C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
D는 C≡C, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
E는 C≡C, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
G는 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 C1-C6 알킬의 적어도 한개의 H는 할로겐, -NRARB, -OH 또는 -ORC로 치환될 수 있고,
C3-C7 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-NRARB, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-ORC, -NRARB, -OH, -(C=O)-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알킬-NRA RB, 할로겐, 니트로, 시아노, -NRARB, -OH, -ORC, -S(=O)2-C1-C6 알킬, -S(=O)2-NRARB 또는 -N-S(=O)2-C1-C6 알킬로 치환될 수 있고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, RA 및 RB는 함께 결합되어 4-6원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 4-6원 고리는 O 또는 S 원자를 가질 수 있고, 4-6원 고리의 적어도 한개의 H는 할로겐, -OH 또는 C1-C6 히드록시알킬로 치환될 수 있고;
RC는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(C=O)-NRDRE 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬이고; 그리고
RD 및 RE는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
일 측면에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 C1-C6 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3는 수소이고;
L은 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고;
D는 C≡C 또는 단일결합이고;
E는 C≡C 또는 단일결합이고;
G는 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 C1-C6 알킬의 적어도 한개의 H는 할로겐, -NRARB, -OH 또는 -ORC로 치 환될 수 있고,
4-6원 헤테로사이클로알킬의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, -(C=O)-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알킬-NRARB, 할로겐, 니트로, 시아노, -NRARB, -OH, -ORC, -S(=O)2-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-NRARB로 치환될 수 있고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, RA 및 RB는 함께 결합되어 4-6원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 4-6원 고리는 O 원자를 가질 수 있고, 4-6원 고리의 적어도 한개의 H는 C1-C6 히드록시알킬로 치환될 수 있고;
RC는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(C=O)-NRDRE 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬이고; 그리고
RD 및 RE는 각각 독립적으로 수소이다.
다른 측면에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 C1-C6 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3는 수소이고;
L은 페닐, 피리디닐 또는 단일결합이고, 여기서 페닐 또는 피리디닐의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고;
D는 C≡C 또는 단일결합이고;
E는 C≡C 또는 단일결합이고;
G는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 이미다졸릴이고,
여기서 C1-C6 알킬의 적어도 한개의 H는 할로겐, -NRARB, -OH 또는 -ORC로 치환될 수 있고,
4-6원 헤테로사이클로알킬의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, -(C=O)-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬로 치환될 수 있고,
페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 이미다졸릴의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알킬-NRARB, 할로겐, 니트로, 시아노, -NRARB, -OH, -ORC, -S(=O)2-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-NRARB로 치환될 수 있고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, RA 및 RB는 함께 결합되어 4-6원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 4-6원 고리는 O 원자를 가질 수 있고, 4-6원 고리의 적어도 한개의 H는 C1-C6 히드록시알킬로 치환될 수 있고,
RC는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(C=O)-NRDRE 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬이고; 그리고
RD 및 RE는 각각 독립적으로 수소이다.
본 발명의 명세서 및 청구범위에서, 다음의 용어는 특별히 다르게 나타내지 않는 한, 하기 정의된 의미를 갖는다.
"알킬"이라는 용어는 다르게 특정되지 않는 한 1 내지 10의 탄소 원자를 함유하는 분지 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"라는 용어는 히드록실기의 수소가 알킬로 치환된 것을 의미한다. 알콕시의 대표적 예들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시 또는 이소펜틸옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알키닐"이라는 용어는 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄 탄화수소기를 의미한다. 알키닐의 대표적 예들은 아세틸렌, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 또는 헵티닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"이라는 용어는 모노-, 바이- 또는 다른 다중탄소고리 방향족 고리계를 의미한다. 아릴의 대표적 예들은 페닐, 비페닐, 나프틸 뿐만 아니라 벤조 융합 탄소고리 모이어티를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 바이 또는 다른 다중탄소고리 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴의 대표적 예들은 피롤, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 8개의 탄소원자의 포화된 고리형 탄화수소고리를 의미한다. 사이클로알킬의 대표적 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로고리"라는 용어는 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리기를 의미한다. 헤테로고리의 대표적 예들은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 티오-모르폴리닐, 옥사지닐 또는 테트라히드로피리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이것으로 처리되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 의미한다.
"입체 이성질체"라는 용어는 하나 이상의 키랄 센터를 가지고 각 센터는 R 또는 S 형으로 존재할 수 있는 화합물을 의미한다. 입체 이성질체는 부분입체 이성질체(diastereomer), 거울상 이성질체(enantiomer) 및 에피머(epimer) 형태 뿐만 아니라 라세미체 및 그 혼합물을 모두 포함한다.
일 측면에서, 신규 테트라히드로피리딘 유도체는 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택된다:
1) 4-(4-(4-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
2) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(페닐에티닐)페닐)-3,6-디히드록시피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
3) N-히드록시-4-(4-(4-((4-메톡시페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
4) 4-(4-(4-(시클로프로필에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
5) N-히드록시-4-(4-(4-(4-히드록시부트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
6) 4-(4-(4-(헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
7) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
8) N-히드록시-4-(4-(4-(3-히드록시부트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
9) 4-(4-(4-(시클로펜틸에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
10) 4-(4-(4-(시클로헥실에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
11) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
12) 4-(4-(4-(3-시클로헥실프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
13) N-히드록시-2-메틸-4-(4-(4-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
14) 4-(4-(4-(5-클로로펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
15) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
16) 4-(4-(4-(3-(디에틸아미노)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
17) N-히드록시-4-(4-(4-(3-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
18) N-히드록시-4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
19) 5-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 메탄설포네이트;
20) 4-(4-(4-(5-(디메틸아미노)펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
21) 4-(4-(4-(5-아미노펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
22) N-히드록시-4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
23) N-히드록시-4-(4-(4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
24) N-히드록시-4-(4-(4-(3-(3-히드록시프로폭시)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
25) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
26) 3-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)프로프-2-인-1-일 카바메이트;
27) 5-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 카바메이트;
28) N-히드록시-4-(4-(4-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
29) N-히드록시-4-(4-(4-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
30) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(6-모르폴리노헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
31) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
32) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
33) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
34) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(티오펜-2-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
35) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-((4-니트로페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
36) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-3-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
37) N-히드록시-4-(4-(4-((4-히드록시페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
38) N-히드록시-2-메틸-4-(4-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
39) N-히드록시-2-메틸-4-(4-(4-((1-메틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
40) 4-(4-(4-((1-아세틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
41) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
42) 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
43) 4-(4-(3-플루오로-4-(6-히드록시헥사-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
44) 4-(4-(4-(시클로프로필부타-1,3-디인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
45) 4-(4-(4-(5-(디메틸아미노)펜타-1,3-디인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
46) N-히드록시-4-(4-(4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
47) N-히드록시-4-(4-(4-(6-히드록시헥사-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
48) N-히드록시-4-(4-(4-(5-히드록시펜타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
49) 4-(4-(4-(5-(디메틸아미노)펜타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
50) N-히드록시-4-(4-(4-(5-메톡시펜타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
51) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(페닐부타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
52) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(피리딘-4-일에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
53) 4-(4-((4-브로모페닐)에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
54) N-히드록시-4-(4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
55) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
56) 4-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄이미드;
57) 4-(4-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
58) 4-(4-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-yl)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
59) N-히드록시-4-(4-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
60) 4-(4-(3'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
61) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
62) 4-(4-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
63) 4-(4-(4-(푸란-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
64) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
65) N-히드록시-4-(4-(4'-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
66) 4-(4-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
67) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-펜틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
68) 4-(4-(4'-(아제티딘-1-일설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
69) 4'-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-[1,1'-비페닐]-4-일 메탄설포네이트;
70) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(티오펜-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
71) N-히드록시-4-(4-(4-(3-메톡시티오펜-2-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
72) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(4-메틸티오펜-2-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
73) 4-(4-(4'-(에틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
74) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
75) N-히드록시-4-(6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
76) 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드;
77) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드; 및
78) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드.
본 발명에서 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유리 산으로 형성된 산 부가 염이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유리 산은 유기산 및 무기산을 포함한다. 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 포함하고, 유기산은 시트르산, 옥살산, 아세트산, 락트산, 말레산, 쿠마르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 글루탐산, 아스파트산 등을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다형성을 나타낼 수 있으며, 용매화물(예를 들어 수화물 등)로도 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물의 개별 입체 이성질체로도 존재할 수 있다.
테트라히드로피리딘 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I로 표시되는 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이하에서 검토되는 하나 이상의 합성 방법들에 따라 제조될 수 있다.
훈련된 화학자는 이들 방법을 직접적으로 또는 자명한 변형으로 사용하여 본 발명의 주요 중간체 및 특정 화합물을 제조할 수 있다.
적합한 합성 순서는 본 발명의 특정 구조에 따라 용이하게 선택되지만, CAS Scifinder 및 Elesvier Reaxys에서와 같이 이용 가능한 화학 데이타베이스에 요약된 방법과 같은, 유기 합성을 실시하는 개인에게 공지된 기술 내에서 용이하게 선택된다.
이러한 일반적인 방법에 기초하여, 본 발명의 화합물은 간단하게게 제조될 수 있고 일반적인 전문 지식 내에서 실시될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법들이 하기에 예시되어있다.
[일반 합성법 1]
Figure pct00002
a) Et3N, DMF; b) 보론산, Pd(PPh3)2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산, H2O, 열 또는 아세틸렌, Pd(PPh3)2Cl2, Et3N, CuI, DMF, 열; c) LiOH, THF, MeOH, H2O; e) HATU, HOBT, Et3N, NH2-OTHP, DMF; f) HCl, MeOH
[일반 합성법 2]
Figure pct00003
a) Pd(PPh3)2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산, H2O, 열; b) TFA, 디클로로메탄; c) Et3N, DMF; d) LiOH, THF, MeOH, H2O; e) HATU, HOBT, Et3N, NH2-OTHP, DMF; f) HCl, MeOH
테트라히드로피리딘 유도체 화합물의 용도
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 유효 성분으로서, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 박테리아 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 화학식 I은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 특히 그램-음성 생물체에 대한 항박테리아 활성을 나타내므로, 포유류, 특히 인간에서의 박테리아 감염을 치료하기에 적합하다. 따라서, 그램-음성 박테리아, 특히 감수성이 있고 다약물 내성인 그램-음성 박테리아에 의한 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 이러한 그램-음성 박테리아의 예들은 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 에스피피.(Acinetobacter spp .), 아크로모박터 에스피피.(Achromobacter spp .), 아에로모나스 에스피피.(Aeromonas spp .), 박테리오드 에스피피.(Bacteroides spp.), 보르데텔라 에스피피.(Bordetella spp .), 보렐리아 에스피피.(Borrelia spp .), 브루셀라 에스피피.(Brucella spp .), 캄필로박터 에스피피.(Campylobacter spp .), 클라미디이아 에스피피.(Chlamydia spp.), 시트로박터 에스피피.(Citrobacter spp .), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아세(Enterobacter cloacae), 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 프란시셀라 튤라렌시스(Francisella tularensis), 푸조박테리움 에스피피.(Fusobacterium spp .), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza (베타-락타마제 양성 및 음성)), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia (기질확장성 베타-락타마제를 암호화(encoding)하는 것들(이하 "ESBL")을 포함), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis (베타-락타마제 양성 및 음성), 모가넬라 모가니(Morganella morganii), 네이세리아 고노호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티드(Neisseria meningitides), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 포피로모나스 에스피피.(Porphyromonas spp .), 프레보텔라 에스피피.(Prevotella spp .), 현재 이용가능한 세팔로스포린스, 세파마이신, 카르바페넴, 및 베타-락탐/베타-락타마제 저해제 조합에 대한 내성을 부여하는 ESBL, KPC, CTX-M, 메탈로-베타-락타마제, 및 AmpC-타입 베타-락타마제를 발현하는 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae)의 멤버, 만헤이미아 해몰리티쿠스(Mannheimia haemolyticus), 파스텔라 에스피피.(Pasteurella spp .), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로비덴시아 에스피피.(Providencia spp.), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(셉타지딤-, 세프피롬- 및 세페핌-내성 슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa), 카르바페넴-내성 슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa) 또는 퀴놀론-내성 슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa)를 포함), 슈도모나스 에스피피.(Pseudomonas spp .), 살모넬라 에스피피.(Salmonella spp .), 시겔라 에스피피.(Shigella spp .), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescenes), 트레포네마 에스피피.(Treponema spp .), 부르콜데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 비브리오 에스피피.(Vibrio spp .), 에르시니아 에스피피.(Yersinia spp .), 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas malophilia)를 포함한다.
보다 구체적인 예에서, 그램-음성 박테리아의 예들은 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 에스피피.(Acinetobacter spp .), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아세(Enterobacter cloacae), 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa ) 및 현재 이용가능한 세팔로스포린스, 세파마이신, 카르바페넴, 및 베타-락탐/베타-락타마제 저해제 조합에 대한 내성을 부여하는 ESBL, KPS, CTX-M, 메탈로-베타-락타마제, 및 AmpC-타입 베타-락타마제를 발현하는 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae) 및 슈도모나스(Pseudomonas) 멤버를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염은 원내성 폐렴, 요로 감염, 전신 감염(균혈증 및 패혈증 등), 피부 및 연조직 감염, 외과적 감염, 복강내 감염, (낭포성 섬유증 환자에서의 폐 감염을 포함하는) 폐 감염, 심장 내막염, 당뇨병성 족부 감염, 골수염 및 중추 신경계 감염 중에서 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체는 내인성 항박테리아 특성을 나타내고, 다른 항박테리아제에 대한 그램-음성 박테리아의 외막 투과성을 향상시키는 능력을 가진다. 다른 항박테리아제와 함께 사용하면 사용된 용량을 줄이거나 치료 시간을 짧게 하여 약물의 부작용을 낮추고, 감염을 보다 신속하게 치료하여 입원 기간을 단축하며, 제어되는 병원균의 범위를 넓히고 항생제에 대한 내성 발생률을 낮추는 등 몇 가지 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항박테리아제는 페니실린 항생제(암피실린, 피페라실린, 페니실린 G, 아목시실린, 테트라실린 등), 세팔로스포린 항생제(세프트리악손, 셉타지딤, 세페핌, 세포탁심 등), 카르바페넴 항생제(이미페넴 또는 메로페넴 등), 모노박탐 항생제(아즈트레오남 등), 플루오로퀴놀론 항생제(시프로플록사신, 목시플록사신 또는 레보플록사신 등), 매크롤리드 항생제(에리스로마이신 또는 아지스로마이신 등), 아미노글리코사이드 항생제(아미카신, 겐타마시이신 또는 토브라마이신 등), 글리코펩티드 항생제(반코마이신 또는 테이코플라닌 등), 테트라사이클린 항생제(테트라사이클린 등), 및 리네졸리드, 클린다마이신, 텔라반신, 답토마이신, 노보바이오신, 리팜피신 및 폴리믹신으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
이러한 항박테리아 활성을 나타내기 위해서는, 화합물은 치료학적으로 유효한 양으로 투여될 필요가 있다. “치료학적으로 유효한 양”은 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이점/위험 비율로 감염을 치료하기 위한 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그러나 주치의는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 화합물의 총 일일 투여량을 결정할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료학적 유효량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이 요법; 투여 시간; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 그러나 일반적인 지침으로, 총 일일 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 투여량으로 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5,000 mg/kg/일의 범위일 것이다. 전형적으로, 인간에 대한 투여량은 단일 또는 다중 투여량으로 약 10 mg 내지 약 3,000 mg/일의 범위일 것이다.
구강, 비경구, 국소, 직장, 점막 및 장을 포함한 감염성 질환의 치료에 일반적으로 사용되는 경로를 사용하여 화합물을 투여할 수 있다. 비경구 투여에는 전신 효과를 유발하기 위한 주사 또는 환부에 직접 주사가 포함된다. 비경구 투여의 예는 피하, 정맥 내, 근육 내, 피내, 척추강 내(intrathecal) 및 안구 내, 비강 내, 뇌실 내(intraventricular) 주사 또는 주입 기술이다. 국소 투여는 눈, 외이염 및 중이염을 포함하는 귀, 질, 개방 상처, 표면 피부 및 피부 아래 구조를 포함하는 피부, 또는 다른 하부 장관 등의 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역의 치료를 포함한다. 경점막 투여에는 비강 분무 또는 흡입 적용이 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제(LpxC)의 저해 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 세포와 (예를 들어 인비보 또는 인비트로로) 접촉시키는 것을 포함하는 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제(LpxC)의 저해 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 그 입체 이성질체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 박테리아 감염 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
실시예
본 발명의 구체예가 하기 실시예에 기재되나, 이는 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 합성 기술의 당업자에게 잘 알려진 일반적인 약어가 전반적으로 사용되었다.
모든 화학 시약은 상업적으로 이용가능하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(Flash column chromatography)는 다르게 정의되지 않은 한 실리카 겔 크로마토그래피를 의미하며, Teledyne Combiflash-RF-200 system에서 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼(δ,ppm)은 400MHz 또는 600MHz 계측기로 기록하였다. 양이온화 방법을 위한 질량 분광 데이터가 제공되었다.
제조예 1: 중간체 1{ 메틸 4- 브로모 -2- 메틸 -2-( 메틸설포닐 ) 부타노에이트 }의 합성
Figure pct00005
단계 1: 메틸 2-(메틸설포닐)프로파노에이트의 합성
MeOH(500 ml) 중 메틸 2-클로로프로피오네이트(150 g, 1 eq)의 용액에 소듐 메탄설피네이트(162 g, 1.3 eq)를 첨가하고 77℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 침전된 고체를 셀라이트(celite)를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 농축시키고 잔류물을 에틸 아세트(100 ml)/헥산(500 ml) 중에 현탁시켰다. 그 다음, 침전된 고체를 여과시키고 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물을 제조하였다(162 g, 80%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ3.90 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
DMF(300 ml) 중 수소화나트륨(60%, 33.7 g, 2 eq) 현탁액에 DMF(100 ml) 중 메틸 2-(메틸설포닐)프로파노에이트(70 g, 1 eq)를 0℃에서 적가하고 30분 동안 교반시켰다. 그 다음, 혼합물에 1,2-디브로모메탄(158 g, 2 eq)을 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 ?칭하고 에틸아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4 로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(225 mg, 43%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ3.81 (s, 3H), 3.49-3.45(m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.01 (s, 3H). 2.78-2.73 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)
제조예 2: 중간체 2{ 메틸 4-(4-(4- 요오도페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트}의 합성
Figure pct00006
DMF(100 ml)/MeOH(50 ml)의 혼합물 중 4-(4-요오도페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(10 g, 1 eq) 용액에 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(12.74 g, 1.5 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(16.3 ml, 3 eq)을 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(11 g, 74%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.68 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 3.13 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.76 (d, J=6.6 Hz, 3H).
제조예 3: 중간체 3{4-(4-(4- 요오도페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드}의 합성
Figure pct00007
단계 1: 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄산의 합성
THF(8 ml)/MeOH(2 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(2 g, 1 eq) 용액에 2N-LiOH(12.6 mL, 3 eq) 용액을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(10 ml)로 희석하여, pH를 4.0으로 조정하였다. 물을 진공농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(1.76 g, 91%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ 7.72-7.70 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.25-3.01 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
단계 2: 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드의 합성
DMF(10 ml) 중 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄산(1.76 g, 1 eq)에 HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포르페이트)(2.02 g, 1.4 eq), HOBT(히드록시벤조트리아졸)(0.81 g, 1.4 eq), Et3N(1.6 ml, 3 eq), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 히드로클로라이드(1.17 g, 2 eq)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4 로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(0.6 g, 28%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.58 (bs, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 3.31-3.04 (m, 5H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 6H), 1.85-1.62 (m, 2H), 1.47-1.41 (s, 7H).
실시예 1: 4 -(4-(4-((4-(디메틸아미노)페닐) 에티닐 )페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00008
단계 1: 메틸 4-(4-(4-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
Figure pct00009
THF(10 ml)/톨루엔(10 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 2)(500 mg, 1 eq)의 용액에 CuI(20 mg, 0.1 eq), Pd(PPh3)2Cl2(74 mg, 0.1 eq), Et3N(0.442 ml, 3 eq) 및 4-에티닐-N,N-디메틸아닐린(228 mg, 1.5 eq)을 첨가한 후 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(225 mg, 43%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=9Hz, 2H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.63 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-(4-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄산의 합성
Figure pct00010
THF(8 ml)/MeOH(2 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(4-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(225 mg, 1 eq)의 용액에 2N-LiOH(0.68 mL, 3 eq) 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(6 ml)로 희석시켜 pH를 4.0으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물(190 mg, 87%)을 제조한 후, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ESI, m/z): 481.2 [M+H]+.
단계 3: (디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드의 합성
Figure pct00011
DMF (10 ml) 중 (디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄산(190 mg, 1 eq)의 용액에 HATU(210 mg, 1.4 eq), HOBT(85 mg, 1.4 eq), Et3N(0.17 ml, 3 eq), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 히드로클로라이드(121 mg, 2 eq)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(200 mg, 87%).
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-(4-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00012
MeOH(6 ml) 중 4-(4-(4-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드(200 mg, 1 eq)의 용액에 MeOH(1.25 N, 0.83 ml, 3 eq) 중 HCl 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(6 ml)로 희석하여 pH를 7.0로 조정하였다. 물을 감압 농축시키고 얻어지는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(40 mg, 24%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.02 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 7.42-7.39 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.68 (d, J=9Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H]+.
[ 실시예 2-14]
하기 표에 기재된 말단 아세틸렌을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2-14의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 15: N-히드록시-2- 메틸 -2-( 메틸설포닐 )-4-(4-(4-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로프 -1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
Figure pct00020
단계 1: 1-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘의 합성
Figure pct00021
톨루엔(30 ml) 중 피롤리딘(1.5 ml, 1 eq) 용액에 K2CO3(4.97 g, 2 eq) 및 3-브로모프로프-1-인(2.4 ml, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고 여과시킨 다음, 여과물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(0.32 g, 16%).
MS (ESI, m/z): 110.1 [M+H]+.
단계 2: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 1-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘을 사용하여 실시예 1의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.03 (bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.18-3.04 (m, 5H), 2.70-2.56 (m, 6H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+.
실시예 16: 4 -(4-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로프 -1-인-1-일)페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00022
단계 1: N,N-디에틸프로프-2-인-1-아민의 합성
Figure pct00023
톨루엔(10 ml) 중 디에틸아민(0.46 ml, 1 eq) 용액에 K2CO3 (1.23 g, 2 eq) 및 3-브로모프로프-1-인(0.56 ml, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고 여과한 다음, 여과물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(0.46 g, 94%).
MS (ESI, m/z): 112.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-(4-(3-(디에틸아미노)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 N,N-디에틸프로프-2-인-1-아민을 사용하여 실시예 1의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.02 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.32-3.08 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 6H), 2.74-2.58 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.11-0.96 (m, 6H).
MS (ESI, m/z): 462.2 [M+H]+.
실시예 17: N-히드록시-4-(4-(4-(3-((S)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 프로프 -1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00024
단계 1: (R)-(1-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 합성
Figure pct00025
톨루엔(30 ml) 중 3-브로모프로프-1-인(3 g, 1 eq)의 용액에 (R)-피롤리딘-2-일메탄올(3.73 ml, 1.5 eq) 및 K2CO3(6.97 g, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(2 g, 57%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 3.65-3.51 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 4H).
단계 2: N-히드록시-4-(4-(4-(3-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 (R)-(1-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올을 사용하여 실시예 1의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.04 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 3.09-3.08 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.69-2.58 (m, 4H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.49 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 490.2[M+H]+.
실시예 18: N-히드록시-4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
단계 1: 메틸 4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
Figure pct00026
THF(20 ml)/톨루엔(20 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 2)(2 g, 1 eq)의 용액에 CuI(79.8 mg, 0.1 eq), Pd(PPh3)2Cl2(295 mg, 0.1 eq), Et3N(1.75 ml, 3 eq) 및 펜트-4-인-1-올(705 mg, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 물을 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(1.5 g, 83%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.53 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.38 (t, J=6.0 Hz, 3H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.64 (s, 3H).
단계 2-4: N-히드록시-4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00027
표제 화합물을 메틸 4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD-d4);δ11.04 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.52 (bs, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 4H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 435.0 [M+H]+.
실시예 19: 5 -(4-(1-(4-( 히드록시아미노 )-3- 메틸 -3-( 메틸설포닐 )-4- 옥소부틸 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00028
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(5-((메틸설포닐)옥시)펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트의 합성
Figure pct00029
디클로로메탄(17.3 ml) 중 메틸 4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(1.5 g, 1 eq) 용액에 Et3N(0.964 ml, 2 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.793 ml, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 디클로로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(0.9 g, 51%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3);δ7.34-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.13 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 3H), 1.71-1.62 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 512.2 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(5-((메틸설포닐)옥시)펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄산의 합성
Figure pct00030
표제 화합물을 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(5-((메틸설포닐)옥시)펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 498.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-(1-(3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00031
표제 화합물을 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(5-((메틸설포닐)옥시)펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄산으로부터 실시예 1, 단계 3의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 597.2 [M+H]+.
단계 4: 5-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00032
표제 화합물을 5-(4-(1-(3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 메탄설포네이트로부터 실시예 1, 단계 4의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.01 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.47-7.32 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10-3.09 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.54-2.94 (m, 8H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 513.1 [M+H]+.
실시예 20: 4 -(4-(4-(5-(디메틸아미노) 펜트 -1-인-1-일)페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00033
THF(3 ml) 중 5-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 메탄설포네이트(실시예 19)(120 mg, 1 eq)의 용액에 디메틸아민(THF 중 1 M, 7 ml, 30 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각한 다음, 용매를 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(38 mg, 35%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ10.6 (bs, 1H), 9.2 (bs, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 6H), 2.32-2.26 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 462.2 [M+H]+.
실시예 21: 4 -(4-(4-(5-아미노펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00034
단계 1: 4-(4-(4-(5-아미노펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드의 합성
Figure pct00035
1,4-디옥산(0.67 ml) 중 5-(4-(1-(3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 메탄설포네이트(실시예 19, 단계 3)(200 mg, 1 eq) 용액에 암모니아(1,4-디옥산 중 0.5 M, 6.7 ml, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각한 다음, 용매를 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(80 mg, 46%).
MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-(4-(5-아미노펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00036
표제 화합물을 4-(4-(4-(5-아미노펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드로부터 실시예 1, 단계 4의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ7.38-7.36 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 3H), 2.45-2.42 (m, 6H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 434.2 [M+H]+.
[ 실시예 22 - 25]
Figure pct00037
실시예 22: N-히드록시-4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00038
단계 1: 메틸 4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
표제 화합물을 프로프-2-인-1-올을 사용하여 실시예 1, 단계 1의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1) δ;7.38-7.36 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 5H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 406.1[M+H]+.
단계 2 - 4: N-히드록시-4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.00 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.86-2.85 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 407.0 [M+H]+.
실시예 23: N-히드록시-4-(4-(4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00039
단계 1: 메틸 4-(4-(4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
디클로로메탄(10 ml) 중 메틸 4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트 (실시예 22, 단계 1)(500 mg, 1 eq)의 용액에 Et3N(0.34 ml, 2 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.19 ml, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 소듐 메톡사이드(메탄올 중 25% 용액, 1.06 g, 4 eq)를 첨가하고 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(250 mg, 48%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.42-7.41 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.90-3.79 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 5H), 2.70-2.62 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 420.1 [M+H]+.
단계 2: N-히드록시-4-(4-(4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 4-(4-(4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ10.99 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 3H), 3.10-3.04 (m, 5H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 421.1 [M+H]+.
실시예 24: N-히드록시-4-(4-(4-(3-(3- 히드록시프로폭시 ) 프로프 -1-인-1-일)페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00040
단계 1: 메틸 4-(4-(4-(3-(3-히드록시프로폭시)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
DMF(15 ml) 중 메틸 4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(실시예 22, 단계 1)(280 mg, 1 eq) 용액에 NaH(47 mg, 1.7 eq, 60 wt%) 및 3-브로모프로판-1-올(125 mg, 1.3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(130 g, 51%).
MS (ESI, m/z): 464.1 [M+H]+.
단계 2: N-히드록시-4-(4-(4-(3-(3-히드록시프로폭시)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 4-(4-(4-(3-(3-히드록시프로폭시)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다..
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.03 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.06 (s, 3H),2.65-2.57 (m, 2H),2.47-2.38 (m, 4H),1.70-1.62 (m, 2H),1.44 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 465.1 [M+H]+.
실시예 25: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
Figure pct00041
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트의 합성
디클로로메탄(10 ml) 중 메틸 4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(실시예 22, 단계 1)(500 mg, 1 eq) 용액에 Et3N(0.34 ml, 2 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.19 ml, 2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 모르폴린(0.22 ml, 2 eq)을 첨가하고 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(450 mg, 77%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.38-7.36 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 6H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 6H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 475.2 [M+H]+.
단계 2: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.00 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.46-2.38 (m, 5H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 476.2 [M+H]+.
실시예 26: 3 -(4-(1-(4-( 히드록시아미노 )-3- 메틸 -3-( 메틸설포닐 )-4- 옥소부틸 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)페닐)프로프-2-인-1-일 카바메이트의 합성
Figure pct00042
단계 1: 3-(4-(1-(3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)프로프-2-인-1-일 카바메이트의 합성
Figure pct00043
THF(10 ml) 중 4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드(200 mg, 1 eq)의 용액에 CDI(500 mg, 8 eq) 및 Et3N(0,16 ml, 3 eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. NH4OH(0.15 ml, 10 eq)을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(50 mg, 23%).
단계 2: 3-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)프로프-2-인-1-일 카바메이트의 합성
Figure pct00044
표제 화합물을 3-(4-(1-(3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)프로프-2-인-1-일 카바메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 4의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.01 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.10-3.88 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 450.1 [M+H]+.
실시예 27: 5 -(4-(1-(4-( 히드록시아미노 )-3- 메틸 -3-( 메틸설포닐 )-4- 옥소부틸 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 카바메이트의 합성
Figure pct00045
단계 1: 5-(4-(1-(3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 카바메이트의 합성
Figure pct00046
표제 화합물을 4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드를 사용하여 실시예 26, 단계 1의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
단계 2: 5-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 카바메이트의 합성
Figure pct00047
표제 화합물을 5-(4-(1-(3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 카바메이트를 사용하여 실시예 1, 단계 4의 합성에 기술된 방법에 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.01 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.98-3.97 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 5H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.23-1.21 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H]+.
실시예 28: N-히드록시-4-(4-(4-(5- 메톡시펜트 -1-인-1-일)페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00048
표제 화합물을 메틸 4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(실시예 18, 단계 1)로부터 실시예 23의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.02 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.75-3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H),2.45-2.28 (m, 6H),1.78-1.72 (m, 2H),1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 449.2 [M+H]+.
[ 실시예 29 - 30]
Figure pct00049
실시예 29: N-히드록시-4-(4-(4-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00050
단계 1: 메틸 4-(4-(4-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
표제 화합물을 헥스-5-인-1-올을 사용하여 실시예 1, 단계 1의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.33-7.31 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.72-3.62 (m, 5H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.52-2.40 (m, 5H), 1.78-1.65 (m, 6H), 1.63 (s, 3H).
단계 2 - 4: N-히드록시-4-(4-(4-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 4-(4-(4-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록시메이트 합성)에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.04 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.43-4.28 (m, 2H), 3.40-3.5 (m, 4H), 3.09-3.05 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.6-2.58 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 449.1 [M+H]+.
실시예 30: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(6-모르폴리노헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
Figure pct00051
표제 화합물을 메틸 4-(4-(4-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(실시예 29, 단계 1)을 사용하여 실시예 25의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.06 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 5H), 2.40-2.28 (m, 6H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+.
실시예 31: 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의합성
Figure pct00052
단계 1: 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민의 합성
Figure pct00053
THF(10 ml)/톨루엔(10 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠(3 g, 1 eq) 용액에 CuI(0.19 g, 0.1 eq), Pd(PPh3)2Cl2(0.7 g, 0.1 eq), Et3N(4.2 ml, 3 eq) 및 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민(1.61 ml, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(1.87 g, 73%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.29-7.22 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (s, 6H).
단계 2: tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00054
1.4-디옥산(16 ml)/물(4 ml)의 혼합물 중 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민(1.87 g, 1 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(0.51 g, 0.1 eq), K2CO3 (3.03 g, 3 eq), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2.71 g, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(2 g, 76%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.25-7.07 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.58 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 359.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00055
MeOH(16 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2 g, 1 eq) 용액에 아세틸 클로라이드(3.97 ml, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각한 다음, 용매를 진공 농축시켜 표제 화합물을 제조하였다(1.6 g, 97%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6;) δ11.52 (bs, 1H), 9.56 (bs, 2H), 7.61 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.48, (dd, J=11.4Hz, 1.8Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4Hz, 1.8Hz, 1H), 6.39 (bs, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.68-2.64 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 259.2 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
Figure pct00056
DMF(10 ml) 중 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드(600 mg, 1 eq) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.42 ml, 4 eq) 및 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 1)(778 mg, 1.4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(280 mg, 28%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 7.35 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.11 (bs, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.79-2.75 (1H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 451.2 [M+H]+.
단계 5: 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄산의 합성
Figure pct00057
THF(8 ml)/MeOH(2 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(230 mg, 1 eq) 용액에 2N-LiOH(0.77 ml, 3 eq) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(10 ml)로 희석하여 pH를 4.0로 조정하였다. 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물을 제조하여(200 mg, 90%), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드의 합성
Figure pct00058
DMF(10 ml) 중 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄산(200 mg, 1 eq) 용액에 HATU(244 mg, 1.4 eq), HOBT(98 mg, 1.4 eq), Et3N(0.19 ml, 3 eq) 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 하이드로클로라이드(141mg, 2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(166 mg, 68%).
MS (ESI, m/z): 536.2 [M+H]+.
단계 7: 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00059
MeOH(6ml) 중 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드(160 mg, 1 eq) 용액에 MeOH(1.25 N, 0.72 ml, 3 eq) 중 HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(6ml)로 희석하여 pH를 7.0로 조정하였다. 물을 농축시키고 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(89 mg, 57%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ 10.98 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.71 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H]+.
실시예 32: 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00060
표제 화합물을 5-브로모-1,3-디플루오로-2-요오도벤젠을 출발 물질로 사용하여 실시예 31의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 470.2 [M+H]+.
실시예 33: 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00061
표제 화합물을 1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠을 출발 물질로 사용하여 실시예 31의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H]+.
실시예 34: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(티오펜-2-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
Figure pct00062
단계 1: 2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(4-(4-(티오펜-2-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
THF(4 ml)/톨루엔(4 ml) 중 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드(중간체 3)(220 mg, 1 eq)에 CuI(7.5 mg, 0.1 eq), Pd(PPh3)2Cl2(27.4 mg, 0.1 eq), Et3N(0.165 ml, 3 eq) 및 2-에티닐티오펜(64 mg, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4 로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(60 mg, 28%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 7.67-7.64 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 7H), 1.52-1.45 (s, 2 H). ).
MS (ESI, m/z): 543.2 [M+H]+.
단계 2: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(티오펜-2-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
MeOH(2 ml) 중 2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(4-(4-(티오펜-2-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드(60 mg, 1 eq) 용액에 MeOH(1.25 N, 0.27 ml, 3 eq) 중 HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(4 ml)로 희석시켜 pH를 7.0으로 조정하였다. 물을 농축하고 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(7.7 mg, 15%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.00 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.23-1.20 (m, 2 H).
MS (ESI, m/z): 454.2 [M+H]+.
[ 실시예 35-37]
하기 표에 기재된 말단 아세틸렌을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 실시예 35-37의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 38: N-히드록시-2- 메틸 -4-(4-(4-((1- 메틸 -1H-이미다졸-4-일) 에티닐 )페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00065
단계 1: 4-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸의 합성
Figure pct00066
MeOH(180 ml) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(2 g, 1 eq) 용액을 0℃로 냉각시켰다. K2CO3(5.02 g, 2 eq) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(7.7 g, 2.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 포화된 수성 NH4Cl로 세척한 후 무수 MgSO4 로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(1.2 g, 62%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.60 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.48 (s, 1H).
MS (ESI, m/z): 107.1 [M+H]+.
단계 2: N-히드록시-2-메틸-4-(4-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 4-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 1(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.02 (bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 5H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 457.2 [M+H]+.
[ 실시예 39-41]
Figure pct00067
제조예 4: 중간체 4{ 메틸 4-(4-(4-( 아제티딘 -3- 일에티닐 )페닐)-3,6- 디히드 로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트 디히드로클로라이드 }의 합성
Figure pct00068
단계 1: tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카복실레이트의 합성
MeOH(378 ml) 중 tert-부틸 3-포밀아제티딘-1-카복실레이트(7 g, 1 eq) 용액을 0℃에서 냉각시켰다. K2CO3(10.5 g, 2 eq), 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(15.8 g, 2.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 포화된 수성 NH4Cl로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(5.95 g, 87%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ4.10-4.07 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-((4-(1-(4-메톡시-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
THF(30 ml)/톨루엔(30 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 2)(7 g, 1 eq) 용액에 CuI(0.28 g, 0.1 eq), Pd(PPh3)2Cl2(1.03 g, 0.1 eq), Et3N(6.18 ml, 3 eq) 및 tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카복실레이트(3.99 g, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(5 g, 64%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.35-7.25 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.77-2.49 (m, 8H), 1.63 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 531.3 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(4-(4-(아제티딘-3-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트 디히드로클로라이드의 합성
디클로로메탄(100 ml) 중 tert-부틸 3-((4-(1-(4-메톡시-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)아제티딘-1-카복실레이트(5 g, 1 eq)에 HCl 용액(사이클로펜틸 메틸 에테르 중 4 N, 24 ml, 10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 용매를 진공 농축하여 표제 화합물을 제조하였다(4.2 g, 89%).
1H NMR (600 MHz, CD3OD-d4);δ7.50-7.45 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 5H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.71-2.49 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 431.2 [M+H]+.
실시예 39: N-히드록시-2- 메틸 -4-(4-(4-((1- 메틸아제티딘 -3-일) 에티닐 )페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드 디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00069
단계 1: 메틸 2-메틸-4-(4-(4-((1-메틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
디클로로메탄(30ml) 중 메틸 4-(4-(4-(아제티딘-3-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트 디히드로클로라이드(중간체 4)(1.5 g, 1 eq) 용액에 포름알데히드(37 wt%, 0.89 ml, 4 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.53 g, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(0.9 g, 68%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1); δ7.34-7.32 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 3H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 445.2 [M+H]+.
단계 2-4: N-히드록시-2-메틸-4-(4-(4-((1-메틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드
표제 화합물을 메틸 2-메틸-4-(4-(4-((1-메틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트의 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.22-11.04 (m, 3H), 9.35 (bs, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.38-4.00 (m, 4H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.08-2.82 (m, 5H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+.
실시예 40: 4 -(4-(4-((1- 아세틸아제티딘 -3-일) 에티닐 )페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00070
단계 1: 메틸 4-(4-(4-((1-아세틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
디클로로메탄(15 ml) 중 메틸 4-(4-(4-(아제티딘-3-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트디히드로클로라이드(중간체 4)(800 mg, 1 eq) 용액에 Et3N(0.89 ml, 4 eq) 및 아세틸 클로라이드(0.17 ml, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(560 mg, 75%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.35-7.32 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.87-3.61 (m, 7H), 3.14-3.07 (m, 5H), 2.77-2.59 (m, 4H), 2.04-2.03 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 473.2 [M+H]+.
단계 2-4: 4-(4-(4-((1-아세틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 4-(4-(4-((1-아세틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.0 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 474.1 [M+H]+.
실시예 41: N-히드록시-2- 메틸 -2-( 메틸설포닐 )-4-(4-(4-((1-( 메틸설포닐 ) 아제티딘 -3-일) 에티닐 )페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
Figure pct00071
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트의 합성
DMF(15 ml) 중 메틸 4-(4-(4-(아제티딘-3-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트 디히드로클로라이드(중간체 4)(600 mg, 1 eq) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.83 ml, 4 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.14 ml, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(220 mg, 36%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.37-7.36 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19-4.02 (m, 6H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 5H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 509.2 [M+H]+.
단계 2-4: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트로부터 실시예1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD-d4);δ7.41-7.36 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 510.2 [M+H]+.
제조예 5: 중간체 5{tert-부틸 4-(4-(2,2-디브로모비닐)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트}의 합성
Figure pct00072
단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-포밀페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00073
1,4-디옥산(100 ml)/물(20 ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(6 g, 1 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(2.07 g, 0.1 eq), K2CO3(12.25 g, 3 eq) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(10.97 g, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(7.8 g, 86%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ10.32 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(4-(2,2-디브로모비닐)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00074
디클로로메탄(50 ml) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-포밀페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3 g, 1 eq) 용액에 카본 테트라브로마이드(4.89 g, 1.5 eq) 및 트리페닐포스핀(7.73 g, 3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 디클로로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(4.13 g, 91%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.78-7.76 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.11 (bs, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
실시예 42: 4 -(4-(3- 플루오로 -4-(7- 히드록시헵타 -1,3- 디인 -1-일)페닐)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00075
단계 1: tert-부틸 4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00076
DMF 중 tert-부틸 4-(4-(2,2-디브로모비닐)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(중간체 5)(2.29 g, 1 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(0.35 g, 0.1 eq), 트리페닐포스핀(0.13 g, 0.1 eq), Et3N(2.1 ml, 3 eq) 및 펜트-4-인-1-올(0.93 ml, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(790 mg, 42%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.41-7.38 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.10 (bs, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.78 (t, J=6Hz, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.52 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: 7-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)헵타-4,6-디인-1-올 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00077
MeOH 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(790 mg, 1 eq) 용액에 진한 HCl(1.7 ml, 10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 MeOH(2 ml) 중에서 희석시키고 디에틸 에테르(50 ml)에 부었다. 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물을 제조하였다(576 mg, 87%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ9.34 (bs, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H).
단계 3: 메틸 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
Figure pct00078
DMF(12 ml) 중 7-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)헵타-4,6-디인-1-올 히드로클로라이드(570 mg, 1 eq)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.93 ml, 3 eq) 및 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트 (중간체 1)(584 mg, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(230 mg, 27%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.39-7.37 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.78 (t, J=6Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.04-3.01 (1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.51 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.63 (s, 3H).
단계 4: 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄산의 합성
Figure pct00079
THF(8 ml)/MeOH(2 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(230 mg, 1 eq) 용액에 2N-LiOH(0.73 mL, 3 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(10 ml)로 희석하여 pH를 4.0로 조정하였다. 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물을 제조하여(119 mg, 53%), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드의 합성
Figure pct00080
DMF(10 ml) 중 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄산(119mg, 1eq) 용액에 HATU(137 mg, 1.4 eq), HOBT(55 mg, 1.4 eq), Et3N(0.11 ml, 3 eq) 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 히드로클로라이드(60 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(127 mg, 88%).
MS (ESI, m/z): 561.2 [M+H]+.
단계 6: 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00081
MeOH(6 ml) 중 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드(127 mg, 1 eq) 용액에 MeOH(1.25 N, 0.54 ml, 3 eq) 중 HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거시켰다. 잔류물을 물(6 ml)로 희석시켜 pH를 7.0으로 조정하였다. 물을 진공 농축시켜 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(40 mg, 37%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ 10.99 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 477.2 [M+H]+.
[ 실시예 43-45]
하기 표에 기재된 말단 아세틸렌을 사용하여 실시예 42와 동일한 방법으로 실시예 43-45의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00082
Figure pct00083
제조예 6: 중간체 6{tert-부틸 4-(4-(2,2-디브로모비닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트}의 합성
Figure pct00084
표제 화합물을 4-브로모벤즈알데히드를 사용하여 제조예 5에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.52 (d, J=9Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.09 (bs, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.66- 3.61 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
[ 실시예 46-51]
출발 물질로서 중간체 6 및 하기 표에 기재된 말단 아세틸렌을 사용하여 실시예 42와 동일한 방법으로 실시예 46-51의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
제조예 7: 중간체 7{tert-부틸 4-에티닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트}의 합성
Figure pct00089
단계 1: tert-부틸 4-히드록시-4-((트리메틸실릴)에티닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00090
THF(335 ml) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(20g, 1eq) 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.5 M, 64 ml, 1.6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. THF(335 ml) 중 에티닐트리메틸실란(14.8 g, 1.5 eq) 용액을 -78℃에서 천천히 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 ?칭하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(9 g, 30%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 3.82-3.76 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.08 (bs, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.16 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-((트리메틸실릴)에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00091
디클로로메탄(195 ml) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-((트리메틸실릴)에티닐)피페리딘-1-카복실레이트(5.8 g, 1 eq) 용액에 -10℃에서 Et3N(5.44 ml, 2 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.04 ml, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 디클로로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(3.3 g, 61%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 6.04 (s, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-에티닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00092
MeOH(100 ml) 중 tert-부틸 4-((트리메틸실릴)에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3.3 g, 1 eq) 용액에 K2CO3(2.45 g, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(2.38 g, 97%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 6.08 (s, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 52: N-히드록시-2- 메틸 -2-( 메틸설포닐 )-4-(4-(피리딘-4- 일에티닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)부탄아미드의 합성
Figure pct00093
단계 1: tert-부틸 4-(피리딘-4-일에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
THF(10 ml) 중 tert-부틸 4-에티닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(중간체 7)(900 mg, 1 eq) 용액에 CuI(83 mg, 0.1 eq), Pd(PPh3)2Cl2(152 mg, 0.05 eq), Et3N(2.4 ml, 4 eq) 및 4-요오도피리딘(890 mg, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(500 mg, 41%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 8.90-8.56 (m, 2H), 7.58-7.34 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 4-((1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)에티닐)피리딘 히드로클로라이드의 합성
MeOH(10 ml) 중 tert-부틸 4-(피리딘-4-일에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(500 mg, 1 eq) 용액에 아세틸 클로라이드(1.25 ml, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시키고 진공 농축시켜 표제 화합물을 제조하였다(380 mg, 98%).
1H NMR (600 MHz, CD3OD-d4);δ 8.84-8.82 (m, 2H), 8.08-8.07 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H).
단계 3: 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(피리딘-4-일에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트의 합성
DMF(10 ml) 중 4-((1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)에티닐)피리딘 히드로클로라이드(380 mg, 1 eq) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 ml, 4 eq) 및 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 1)(940 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시키고 실온에서 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(85 mg, 13%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 8.54-8.53 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.72-2.46 (m, 4H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 377.1 [M+H]+.
단계 4-6: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(피리딘-4-일에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(피리딘-4-일에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ10.93 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 378.1 [M+H]+.
실시예 53: 4 -(4-((4-브로모페닐)에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00094
표제 화합물을 1-브로모-4-요오도벤젠을 사용하여 실시예 52의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ10.94 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.06-2.98 (m, 5H), 2.58-2.43 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 454.9 [M+H]+.
실시예 54: N-히드록시-4-(4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00095
단계 1: tert-부틸 4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
MeOH(60 ml)/피리딘(60 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 4-에티닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5 g, 1 eq) 용액에 Copper(II) 아세테이트(8.76 g, 2 eq) 및 펜트-4-인-1-올(8.12 g, 4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(1.8 g, 26%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 6.12 (s, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: 7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)헵타-4,6-디인-1-올 히드로클로라이드의 합성
MeOH(30 ml) 중 tert-부틸 4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.8 g, 1 eq) 용액에 아세틸 클로라이드(4.42 ml, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르 중에서 희석시켰다. 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물을 제조하였다(1 g, 71%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 6.17 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H).
단계 3: 메틸 4-(4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
DMF(20 ml) 중 7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)헵타-4,6-디인-1-올 히드로클로라이드(900 mg, 1 eq) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.79 ml, 4 eq) 및 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 1)(2.18 g, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(300 mg, 19.8%).
MS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+.
단계 4-6: N-히드록시-4-(4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 4-(4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ10.90 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.53 (t, J=5.4Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 5H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 383.1 [M+H]+.
실시예 55: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
Figure pct00096
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트의 합성
1,4-디옥산(12 ml)/물(3 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 2)(1.27 g. 1 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(0.21 g, 0.1 eq), K2CO3(1.27 g, 3 eq) 및 피리딘-4-일보론산(0.75 g, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(536 mg, 41%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ8.65 (d, J=6Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51-7.49 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2,84-2.82 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 6H), 2.04-2.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 429.1 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄산의 합성
THF(8 ml)/MeOH(2 ml)의 혼합물 중 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트(536 mg, 1 eq) 용액에 2N-LiOH(1.88 mL, 3 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(10 ml)로 희석하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물을 제조하여(476 mg, 92%), 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI, m/z): 415.2 [M+H]+.
단계 3: 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드의 합성
DMF (10 ml) 중 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄산(476 mg, 1 eq)에 HATU(611 mg, 1.4 eq), HOBT(246 mg, 1.4 eq), Et3N(0.48 ml, 3 eq) 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 히드로클로라이드(353 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(400 mg, 68%).
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+.
단계 4: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
MeOH(10 ml) 중 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드(400 mg, 1 eq) 용액에 MeOH(1.25 N, 1.87 ml, 3 eq) 중 HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(6ml)로 희석시켜 pH를 7.0으로 조정하였다. 물을 진공 농축시켜 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(91 mg, 27%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ 11.02 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.59 (d, J=6Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.69 (dd, J=4.8Hz, 1.8Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 430.1 [M+H]+.
[ 실시예 56-73]
출발 물질로서 중간체 2 및 하기 표에 기재된 보론산 유도체를 사용하여 실시예 55와 동일하게 실시예 56-73의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 74: N-히드록시-2- 메틸 -2-( 메틸설포닐 )-4-(4-(4'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
Figure pct00106
단계 1: 메틸 4-(4-(4'-포밀-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
1,4-디옥산(12 ml)/물(3 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(4-(4-요오도페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 2)(1.5 g. 1 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(0.37 g, 0.1 eq), K2CO3(1.34 g, 3 eq) 및 (4-포밀페닐)보론산(0.97 g, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(1 g, 68%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ10.04 (S, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79-76 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.92-2.72 (m, 4H), 1.74 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 456.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트의 합성
THF(11 ml) 중 메틸 4-(4-(4'-포밀-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(500 mg, 1 eq) 용액에 모르폴린(0.19 ml, 2 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(930 mg, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 ?칭하고, 디클로메탄 및 물로 추출시켰다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(450 mg, 78%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ 7.55-7.53 (m, 4H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 6.11-6.10 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 4H), 2.56-2.46 (m, 6H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
단계 3-5: N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.10-3.08 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 2.37-2.30 (m, 5H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 528.25 [M+H]+.
실시예 75: N-히드록시-4-(6-(3- 메톡시프로프 -1-인-1-일)-3',6'- 디히드로 -[3,4'- 비피리딘 ]-1'(2'H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00107
단계 1: 5-브로모-2-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)피리딘의 합성
톨루엔(60 ml) 중 2,5-디브로모피리딘(5 g, 1 eq) 용액에 CuI(80 mg, 0.02 eq), Pd(PPh3)2Cl2(150 mg, 0.01 eq), Et3N(5.96 ml, 2 eq) 및 3-메톡시프로프-1-인(1.6 g, 1.05 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(4.3 g, 90%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1) δ;8.62 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.45(s, 3H). MS (ESI, m/z) : 228.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트의 합성
1.4-디옥산(80 ml)/물(20 ml)의 혼합물 중 5-브로모-2-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)피리딘(4.3 g, 1 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(1.3 g, 0.1 eq), K2CO3(5.3 g, 2 eq) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(7.7 g, 1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(2 g, 32%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.64 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02(m, 2H), 3.46-3.45,(m, 2H), 2.82(m, 1H), 1.26(s, 9H).
MS (ESI, m/z): 329.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
디클로로메탄(90 ml) 중 tert-부틸 6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(2 g, 1 eq) 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(50 ml, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 진공 농축시켜 표제 화합물을 제조하였다(2 g, 96%).
MS (ESI, m/z): 229.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
DMF(15 ml) 중 6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트(1 g, 1 eq) 용액에 Et3N(1.23 ml, 3 eq) 및 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트(중간체 1)(957 mg, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(1.1 g, 89%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.62 (m, 1H), 7.95 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 6.15 (s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.67,(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.25(m, 1H), 3.07(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.81(m, 1H) 2.63-2.57(m, 3H), 2.57(m, 2H), 1.62(s, 3H).
MS (ESI, m/z): 421.2 [M+H]+.
단계 5-7: N-히드록시-4-(6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
표제 화합물을 메틸 4-(6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트로부터 실시예 1, 단계 2-4(히드록사메이트 합성)의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ11.01 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1H), 6.41(s, 2H), 4.35,(s, 2H), 4.13(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.14(s, 3H), 2.98(m, 1H,) 2.87(m, 1H) 2.68(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.50(s, 3H).
MS (ESI, m/z): 415.1 [M+H]+.
실시예 76: 3 -(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 합성
Figure pct00108
단계 1: tert-부틸 4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00109
1,4-디옥산(24 ml)/물(6 ml)의 혼합물 중 4-브로모-1,1'-비페닐(2 g, 1 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(0.6 g, 0.1 eq), K2CO3(2.37 g, 2 eq) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3.45 g, 1.3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(1.65 g, 57%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ 7.40-7.37 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.49(s, 9H).
MS (ESI, m/z): 336.3 [M+H]+.
단계 2: 4-([1,1'-비페닐]-4-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00110
디클로로메탄(10 ml) 중 tert-부틸 4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.1 g, 1 eq) 용액에 트리플루오로아세트산(2 ml, 8 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 과량의 디에틸 에테르에 부었다. 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물을 제조하였다(1.08 g, 94%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ8.68 (brs, 2H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
MS (ESI, m/z): 236.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로파노에이트의 합성
Figure pct00111
MeOH(30 ml)/THF(10 ml)의 혼합물 중 4-([1,1'-비페닐]-4-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트(1 g, 1 eq) 용액에 Et3N(2 ml, 5 eq), 포름알데히드(물 중 37%, 0.5 ml, 2.2 eq) 및 메틸 2-(메틸설포닐)프로파노에이트(0.95 g, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(0.25 g, 21%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.70-7.65 (m, 4H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H) 6.03 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (d, 1H, J=14.4 Hz), 3.26 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (d, 1H, J=13.8 Hz), 2.81 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.69(s, 3H).
MS (ESI, m/z): 413.2 [M+H]+.
단계 4: 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산의 합성
Figure pct00112
THF(10 ml) 중 메틸 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로파노에이트(200 mg, 1 eq) 용액에 MeOH(5 ml, 8.3 eq) 중 1N-LiOH을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 2N-HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축시켜 표제 화합물을 제조하였다(200 mg, 83%).
MS (ESI, m/z): 400.10 [M+H]+.
단계 5: 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미드의 합성
Figure pct00113
DMF(2 ml) 중 메틸 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로파노에이트(50 mg, 1 eq) 용액에 HATU(67 mg, 1.4 eq), HOBT(24 mg, 1.4 eq), Et3N(0.053 ml, 3 eq) 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 히드로클로라이드(29 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(50 mg, 80%).
MS (ESI, m/z): 499.2 [M+H]+.
단계 6: 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 합성
Figure pct00114
MeOH(1.5 ml) 중 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미드(30 mg, 1 eq) 용액에 MeOH(1.25 N, 0.1 ml, 2 eq) 중 HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(6 ml)로 희석시켜 pH를 7.0으로 조정하였다. 물을 농축시켜 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(10 mg, 40%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ 11.3 (bs, 1H), 9.51 (bs, 1H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H) 6.25 (s, 1H), 4.18-3.91 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 415.1 [M+H]+.
실시예 77: 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00115
표제 화합물을 출발 물질로서 4-브로모-1-요오도-2-메틸벤젠을 사용하여 실시예 31의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ 11.03 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 448.2 [M+H]+.
실시예 78: 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드의 합성
Figure pct00116
표제 화합물을 출발 물질로서 4-브로모-1-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 31의 합성에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);δ 11.03 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.63-7.62 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실험예 1: 항생제 활성에 대한 인 비트로 시험
실시예에 의해 제조된 화합물의 항생제 활성을 측정하기 위해, NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000. 호기성장 박테리아에 대한 희석 항생 감수성 시험법. 승인 기준, NCCLS 문서 M7-M5, 5thed, 20권, 2번. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.)에 따라 뮬러 힌턴 한천 배지(Mueller-Hinton aga)를 사용하는 한천 희석법으로 인 비트로 항생제 활성 시험을 실행하였다. 시험 균주는 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli (ATCC 25922)), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia)(ATCC 29665) 및 슈도모나스 아에리기노사(Pseudomonas aeriginosa)PAO1)였다. 최소 저해 농도(MIC, ug/ml)를 표 1에 요약하였다.
[표 1]
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
MIC 키(key):
A = 1.0 ㎍/mL 이하의 MIC
B = 1.0 ㎍/mL 초과 8.0 ㎍/mL 의 MIC
C = 8.0 ㎍/mL 초과 16.0 ㎍/mL 의 MIC
D = 16 ㎍/mL 초과의 MIC

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00120

    상기 화학식 I에서,
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH 또는 할로겐이고;
    L은 C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
    D는 C≡C, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
    E는 C≡C, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
    G는 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 C1-C6 알킬의 적어도 한개의 H는 할로겐, -NRARB, -OH 또는 -ORC로 치환될 수 있고,
    C3-C7 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-NRARB, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-ORC, -NRARB, -OH, -(C=O)-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬로 치환될 수 있고,
    아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알킬-NRARB, 할로겐, 니트로, 시아노, -NRARB, -OH, -ORC, -S(=O)2-C1-C6 알킬, -S(=O)2-NRARB 또는 -N-S(=O)2-C1-C6 알킬로 치환될 수 있고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, RA 및 RB는 함께 결합되어 4-6원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 4-6원 고리는 O 또는 S 원자를 가질 수 있고, 4-6원 고리의 적어도 한개의 H는 할로겐, -OH 또는 C1-C6 히드록시알킬로 치환될 수 있고;
    RC는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(C=O)-NRDRE 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬이고; 그리고
    RD 및 RE는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 C1-C6 알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬이고;
    R3는 수소이고;
    L은 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고;
    D는 C≡C 또는 단일결합이고;
    E는 C≡C 또는 단일결합이고;
    G는 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 C1-C6 알킬의 적어도 한개의 H는 할로겐, -NRARB, -OH 또는 -ORC로 치환될 수 있고,
    4-6원 헤테로사이클로알킬의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, -(C=O)-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬로 치환될 수 있고,
    아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알킬-NRARB, 할로겐, 니트로, 시아노, -NRARB, -OH, -ORC, -S(=O)2-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-NRARB로 치환될 수 있고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, RA 및 RB는 함께 결합되어 4-6원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 4-6원 고리는 O 원자를 가질 수 있고, 4-6원 고리의 적어도 한개의 H는 C1-C6 히드록시알킬로 치환될 수 있고;
    RC는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(C=O)-NRDRE 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬이고; 그리고
    RD 및 RE는 각각 독립적으로 수소인,
    테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 C1-C6 알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬이고;
    R3는 수소이고;
    L은 페닐, 피리디닐 또는 단일결합이고, 여기서 페닐 또는 피리디닐의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고;
    D는 C≡C 또는 단일결합이고;
    E는 C≡C 또는 단일결합이고;
    G는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 이미다졸릴이고,
    여기서 C1-C6 알킬의 적어도 한개의 H는 할로겐, -NRARB, -OH 또는 -ORC로 치환될 수 있고,
    4-6원 헤테로사이클로알킬의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, -(C=O)-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬로 치환될 수 있고,
    페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 이미다졸릴의 적어도 한개의 H는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알킬-NRARB, 할로겐, 니트로, 시아노, -NRARB, -OH, -ORC, -S(=O)2-C1-C6 알킬 또는 -S(=O)2-NRARB로 치환될 수 있고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, RA 및 RB는 함께 결합되어 4-6원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 4-6원 고리는 O 원자를 가질 수 있고, 4-6원 고리의 적어도 한개의 H는 C1-C6 히드록시알킬로 치환될 수 있고;
    RC는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(C=O)-NRDRE 또는 -S(=O)2-C1-C6 알킬이고; 그리고
    RD 및 RE는 각각 독립적으로 수소인,
    테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    화합물은 하기 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 4-(4-(4-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    2) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(페닐에티닐)페닐)-3,6-디히드록시피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    3) N-히드록시-4-(4-(4-((4-메톡시페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    4) 4-(4-(4-(시클로프로필에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    5) N-히드록시-4-(4-(4-(4-히드록시부트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    6) 4-(4-(4-(헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    7) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    8) N-히드록시-4-(4-(4-(3-히드록시부트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    9) 4-(4-(4-(시클로펜틸에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    10) 4-(4-(4-(시클로헥실에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    11) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    12) 4-(4-(4-(3-시클로헥실프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    13) N-히드록시-2-메틸-4-(4-(4-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    14) 4-(4-(4-(5-클로로펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    15) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    16) 4-(4-(4-(3-(디에틸아미노)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    17) N-히드록시-4-(4-(4-(3-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    18) N-히드록시-4-(4-(4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    19) 5-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 메탄설포네이트;
    20) 4-(4-(4-(5-(디메틸아미노)펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    21) 4-(4-(4-(5-아미노펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    22) N-히드록시-4-(4-(4-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    23) N-히드록시-4-(4-(4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    24) N-히드록시-4-(4-(4-(3-(3-히드록시프로폭시)프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    25) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    26) 3-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)프로프-2-인-1-일 카바메이트;
    27) 5-(4-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)펜트-4-인-1-일 카바메이트;
    28) N-히드록시-4-(4-(4-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    29) N-히드록시-4-(4-(4-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    30) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(6-모르폴리노헥스-1-인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    31) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    32) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    33) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    34) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(티오펜-2-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    35) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-((4-니트로페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    36) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-3-일에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    37) N-히드록시-4-(4-(4-((4-히드록시페닐)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    38) N-히드록시-2-메틸-4-(4-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    39) N-히드록시-2-메틸-4-(4-(4-((1-메틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    40) 4-(4-(4-((1-아세틸아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    41) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)에티닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    42) 4-(4-(3-플루오로-4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    43) 4-(4-(3-플루오로-4-(6-히드록시헥사-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    44) 4-(4-(4-(시클로프로필부타-1,3-디인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    45) 4-(4-(4-(5-(디메틸아미노)펜타-1,3-디인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    46) N-히드록시-4-(4-(4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    47) N-히드록시-4-(4-(4-(6-히드록시헥사-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    48) N-히드록시-4-(4-(4-(5-히드록시펜타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    49) 4-(4-(4-(5-(디메틸아미노)펜타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    50) N-히드록시-4-(4-(4-(5-메톡시펜타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    51) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(페닐부타-1,3-디인-1-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    52) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(피리딘-4-일에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    53) 4-(4-((4-브로모페닐)에티닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    54) N-히드록시-4-(4-(7-히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    55) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-4-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    56) 4-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄이미드;
    57) 4-(4-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    58) 4-(4-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-yl)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    59) N-히드록시-4-(4-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    60) 4-(4-(3'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    61) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    62) 4-(4-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    63) 4-(4-(4-(푸란-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    64) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    65) N-히드록시-4-(4-(4'-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    66) 4-(4-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    67) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-펜틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    68) 4-(4-(4'-(아제티딘-1-일설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    69) 4'-(1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸설포닐)-4-옥소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-[1,1'-비페닐]-4-일 메탄설포네이트;
    70) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(티오펜-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    71) N-히드록시-4-(4-(4-(3-메톡시티오펜-2-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    72) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4-(4-메틸티오펜-2-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    73) 4-(4-(4'-(에틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    74) N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-4-(4-(4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄아미드;
    75) N-히드록시-4-(6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드;
    76) 3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드;
    77) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드; 및
    78) 4-(4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)부탄아미드.
  5. 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제(LpxC)를 저해하는 방법.
  6. 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 박테리아 감염은 그램-음성 박테리아에 의해 유발되는 것인 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 원내성 폐렴, 요로 감염, 전신 감염, 피부 및 연조직 감염, 외과적 감염, 복강내 감염, 폐 감염, 심장 내막염, 당뇨병성 족부 감염, 골수염 및 중추 신경계 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 박테리아 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
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