CN110088087B - 四氢吡啶衍生物及其作为抗菌剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及新型四氢吡啶衍生物化合物、其立体异构体或其药用盐，用于制备所述化合物的方法，用于抑制UDP‑3‑O‑(R‑3‑羟基肉豆蔻酰基)‑N‑乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法，用于治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，所述化合物用于制备治疗革兰氏阴性细菌感染的治疗药物的用途，以及含有所述化合物的用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染的药物组合物。根据本公开内容的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐可以表现出出色的治疗细菌感染的效果。

Description

四氢吡啶衍生物及其作为抗菌剂的用途
技术领域
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2016年9月28日提交的美国临时专利申请序列号62/400,694的优先权，将其通过引用并入本文。
本公开内容涉及新型四氢吡啶衍生物，其可用于治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性感染。本公开内容还涉及在治疗哺乳动物的细菌感染中使用这样的化合物的方法，其用于制备治疗细菌感染的药物的用途，以及含有这样的化合物的药物组合物。
背景技术
由革兰氏阴性细菌(如产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii))引起的感染是一种主要的健康问题，尤其是在医院获得性感染的情况下。另外，存在增加的对当前抗生素疗法的抗药性水平，其严重限制了治疗选择。
革兰氏阴性细菌是独特的，因为它们的外膜含有脂多糖(LPS)，所述脂多糖对于保持膜完整性是至关重要的，并且对于细菌生存力是必需的(Rev.Biochem 76：295-329，2007)。LPS的主要脂质组分是脂质A(Lipid A)，并且脂质A生物合成的抑制对于细菌是致命的。脂质A经由由九种不同酶组成的路径在细菌内膜的细胞质表面上合成。这些酶在大多数革兰氏阴性细菌中是高度保守的。LpxC是催化在脂质A生物合成路径中的第一关键步骤的酶，该第一关键步骤即UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺的N-乙酰基基团的除去。LpxC是一种Zn2+依赖性酶，其不具有哺乳动物同源物，使其成为用于开发新型抗生素的良好靶标。
发明内容
技术问题
本公开内容的一个目的是提供能够抑制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)并且治疗革兰氏阴性细菌感染的四氢吡啶衍生物、其立体异构体或其药用盐。
本公开内容的另一目的是提供用于制备所述化合物的方法。
本公开内容的又一目的是提供用于抑制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的所述化合物。
本公开内容的又一目的是提供用于治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的所述化合物。
本公开内容的又一目的是提供所述化合物用于制备治疗革兰氏阴性细菌感染的治疗药物的用途。
本公开内容的又一目的是提供用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染的药物组合物，所述药物组合物含有所述化合物。
解决问题的方案
本发明的发明人已经发现，具有UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)抑制活性的新型四氢吡啶衍生物，并且已经发现，这些化合物可以用于治疗革兰氏阴性细菌感染，由此完成本发明。
四氢吡啶衍生物化合物
为了实现上述目的，本公开内容提供了一种由以下式I表示的四氢吡啶衍生物化合物、其立体异构体或其药用盐：
[式I]
Figure GDA0003714972430000021
n是1、2或3；
R1是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢或C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH或卤素；
L是C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或不存在(null)，其中C3-C7环烷基、芳基或杂芳基的至少一个H可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRARB或-OH取代；
D是C≡C、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或不存在，其中C3-C7环烷基、芳基或杂芳基的至少一个H可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRARB或-OH取代；
E是C≡C、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或不存在，其中C3-C7环烷基、芳基或杂芳基的至少一个H可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRARB或-OH取代；
G是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，
其中C1-C6烷基的至少一个H可以被卤素、-NRARB、-OH或-ORC取代，
C3-C7环烷基或4-6元杂环烷基的至少一个H可以被C1-C6烷基、C1-C6烷基-NRARB、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-ORC、-NRARB、-OH、-(C＝O)-C1-C6烷基或-S(＝＝O)2-C1-C6烷基取代，
芳基或杂芳基的至少一个H可以被C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-NRARB、卤素、硝基、氰基、-NRARB、-OH、-ORC、-S(＝O)2-C1-C6烷基、-S(＝O)2-NRARB或-N-S(＝O)2-C1-C6烷基取代；
RA和RB各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者RA和RB可以连接在一起而形成4-6元环，其中所述4-6元环可以具有O或S原子，并且所述4-6元环的至少一个H可以被卤素、-OH或C1-C6羟烷基取代；
RC是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-(C＝O)-NRDRE或-S(＝O)2-C1-C6烷基；并且
RD和RE各自独立地是氢或C1-C6烷基。
在一个方面，
n是1或2；
R1是C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基；
R3是氢；
L是芳基、杂芳基或不存在，其中芳基或杂芳基的至少一个H可以被卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
D是C≡C或不存在；
E是C≡C或不存在；
G是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，
其中C1-C6烷基的至少一个H可以被卤素、-NRARB、-OH或-ORC取代，
4-6元杂环烷基的至少一个H可以被C1-C6烷基、-(C＝O)-C1-C6烷基或-S(＝O)2-C1-C6烷基取代，
芳基或杂芳基的至少一个H可以被C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-NRARB、卤素、硝基、氰基、-NRARB、-OH、-ORC、-S(＝O)2-C1-C6烷基或-S(＝O)2-NRARB取代；
RA和RB各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者RA和RB可以连接在一起而形成4-6元环，其中所述4-6元环可以具有O原子，并且所述4-6元环的至少一个H可以被C1-C6羟烷基取代；
RC是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-(C＝O)-NRDRE或-S(＝O)2-C1-C6烷基；并且
RD和RE各自独立地是氢。
在另一方面，
n是1或2；
R1是C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基；
R3是氢；
L是苯基、吡啶基或不存在，其中苯基或吡啶基的至少一个H可以被卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
D是C≡C或不存在；
E是C≡C或不存在；
G是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或咪唑基，
其中C1-C6烷基的至少一个H可以被卤素、-NRARB、-OH或-ORC取代，
4-6元杂环烷基的至少一个H可以被C1-C6烷基、-(C＝O)-C1-C6烷基或-S(＝O)2-C1-C6烷基取代，
苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或咪唑基的至少一个H可以被C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-NRARB、卤素、硝基、氰基、-NRARB、-OH、-ORC、-S(＝O)2-C1-C6烷基或-S(＝O)2-NRARB取代；
RA和RB各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者RA和RB可以连接在一起而形成4-6元环，其中所述4-6元环可以具有O原子，并且所述4-6元环的至少一个H可以被C1-C6羟烷基取代；
RC是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-(C＝O)-NRDRE或-S(＝O)2-C1-C6烷基；并且
RD和RE各自独立地是氢。
除非另外明确指明，如包括权利要求书在内的本文中所使用的，以下术语具有下文定义的含义。
除非另外指明，术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的支链或直链烃(基团)。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
术语“烷氧基”是指羟基的氢原子被烷基取代。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基或异戊氧基。
术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基或庚炔基。
术语“芳基”是指单碳环、二碳环或其他多碳环的芳族环体系。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基以及苯并稠合的碳环部分。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自O、N或S的杂原子的单碳环、二碳环或其他多碳环的芳族环体系。杂芳基的代表性实例包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、
Figure GDA0003714972430000061
唑基、
Figure GDA0003714972430000062
二唑基、异
Figure GDA0003714972430000063
唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
术语“环烷基”是指3至8个碳原子的饱和环状烃环。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环基”是指含有一个或多个选自O、N或S的杂原子的环状基团。杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure GDA0003714972430000064
唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基(morpholinyl)、硫代吗啉基、
Figure GDA0003714972430000065
嗪基或四氢吡啶基。
术语“药用或药学上可接受的”意指物质或组合物必须与构成制剂的其他成分和/或正在用其治疗的哺乳动物化学地和/或毒理学地相容。
术语“立体异构体”意指具有一个或多个手性中心的化合物，并且各个中心可以以R或S构型存在。立体异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体和差向异构体以及外消旋物及其混合物。
在某些方面，所述新型四氢吡啶衍生物选自由以下化合物组成的组：
1)4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
2)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(苯基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
3)N-羟基-4-(4-(4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
4)4-(4-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
5)N-羟基-4-(4-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
6)4-(4-(4-(己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
7)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
8)N-羟基-4-(4-(4-(3-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
9)4-(4-(4-(环戊基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
10)4-(4-(4-(环己基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
11)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
12)4-(4-(4-(3-环己基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
13)N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
14)4-(4-(4-(5-氯戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
15)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
16)4-(4-(4-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
17)N-羟基-4-(4-(4-(3-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
18)N-羟基-4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
19)甲磺酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯；
20)4-(4-(4-(5-(二甲基氨基)戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
21)4-(4-(4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
22)N-羟基-4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
23)N-羟基-4-(4-(4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
24)N-羟基-4-(4-(4-(3-(3-羟基丙氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
25)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
26)氨基甲酸3-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-炔-1-基酯；
27)氨基甲酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯；
28)N-羟基-4-(4-(4-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
29)N-羟基-4-(4-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
30)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(6-吗啉代己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
31)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
32)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3，5-二氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
33)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
34)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
35)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
36)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
37)N-羟基-4-(4-(4-((4-羟基苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
38)N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
39)N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
40)4-(4-(4-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
41)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-((1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
42)4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
43)4-(4-(3-氟-4-(6-羟基己-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
44)4-(4-(4-(环丙基丁-1，3-二炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
45)4-(4-(4-(5-(二甲基氨基)戊-1，3-二炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
46)N-羟基-4-(4-(4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
47)N-羟基-4-(4-(4-(6-羟基己-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
48)N-羟基-4-(4-(4-(5-羟基戊-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
49)4-(4-(4-(5-(二甲基氨基)戊-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
50)N-羟基-4-(4-(4-(5-甲氧基戊-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
51)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(苯基丁-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
52)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
53)4-(4-((4-溴苯基)乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
54)N-羟基-4-(4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
55)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
56)4-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
57)4-(4-(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
58)4-(4-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
59)N-羟基-4-(4-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
60)4-(4-(3′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
61)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
62)4-(4-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
63)4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
64)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
65)N-羟基-4-(4-(4′-(羟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
66)4-(4-(4′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
67)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-戊基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
68)4-(4-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
69)甲磺酸4′-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基酯；
70)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(噻吩-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
71)N-羟基-4-(4-(4-(3-甲氧基噻吩-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
72)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(4-甲基噻吩-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
73)4-(4-(4′-(乙磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
74)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-(吗啉代甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
75)N-羟基-4-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
76)3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺；
77)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；以及
78)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺。
在本公开内容中，药用盐优选为利用药用游离酸形成的酸加成盐。可以用于本公开内容的游离酸包括有机酸和无机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，并且有机酸包括柠檬酸、草酸、乙酸、乳酸、马来酸、香豆酸、葡糖酸、甲磺酸、羟基乙酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
另外，式I的化合物或其药用盐可以显示出多形性，并且还可以作为溶剂化物(例如水合物等)存在。此外，本公开内容的化合物还可以作为单独的立体异构体或立体异构体的混合物存在。
用于制备四氢吡啶衍生物化合物的方法
本公开内容提供了用于制备由式I表示的四氢吡啶衍生物化合物、其立体异构体或其药用盐的方法。
本公开内容的化合物可以根据以下讨论的方案中的一种或多种制备。
这些方法可以直接使用或以对受训化学工作者来说明显的变型使用以制备本发明的重要中间体和某些化合物。
合适的合成序列根据本发明的具体结构容易选择，但是在对于实施有机合成的个体已知的领域内，如在可用的化学数据库(如CAS Scifinder和Elesvier Reaxys)中概述的方法。基于这些通用方法，实现制备本公开内容的化合物是直接的，并且可以在常见专业知识范围内实施。
以下举例说明用于制备本公开内容的化合物一些通用合成方法。
[通用程序1]
Figure GDA0003714972430000121
a)Et3N，DMF；b)硼酸，Pd(PPh3)2Cl2，K2CO3，1，4-二
Figure GDA0003714972430000122
烷，H2O，加热或者乙炔，Pd(PPh3)2Cl2，Et3N，CuI，DMF，加热；c)LiOH，THF，MeOH，H2O；d)HATU，HOBT，Et3N，NH2-OTHP，DMF；f)HCl，MeOH
[通用程序2]
Figure GDA0003714972430000131
a)Pd(PPh3)2Cl2，K2CO3，1，4-二
Figure GDA0003714972430000133
烷，H2O，加热；b)TFA，二氯甲烷；c)Et3N，DMF；d)LiOH，THF，MeOH，H2O；e)HATU，HOBT，Et3N，NH2-OTHP，DMF；f)HCl，MeOH
四氢吡啶衍生物化合物的用途
本发明提供了用于预防或治疗细菌感染的药物组合物，所述药物组合物含有药用载体和作为活性成分的由以下式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐：
[式I]
Figure GDA0003714972430000132
其中式I如上文所定义。
根据本公开内容的式I的化合物、其立体异构体或其药用盐表现出抗菌活性，尤其是针对革兰氏阴性有机体，并且因此适用于治疗哺乳动物尤其是人类的细菌感染。它们因此可以用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染，尤其是由易感的且多药抗性的革兰氏阴性细菌引起的那些。这样的革兰氏阴性细菌的实例包括：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、无色杆菌属(Achromobacter spp.)、气单胞菌属(Aeromonas spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、博德特氏菌属(Bordetella spp.)、疏螺旋体属(Borrelia spp.)、布鲁氏菌属(Brucellaspp.)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、衣原体属(Chlamydia spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)(β-内酰胺酶阳性和阴性)、幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)(包括编码超广谱β-内酰胺酶(在下文中″ESBL″)的那些)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)(β-内酰胺酶阳性和阴性)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)、普氏菌属(Prevotella spp.)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的成员(其表达赋予对当前可用的头孢菌素、头霉素、碳青霉烯类和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合的抗性的ESBL KPC、CTX-M、金属-β-内酰胺酶和AmpC型β-内酰胺酶)、溶血性曼海姆菌(Mannheimia haemolyticus)、巴斯德菌属(Pasteurellaspp.)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普罗维登斯菌属(Providencia spp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(包括耐头孢他啶(ceftazidime)、耐头孢匹罗(cefpirome)和耐头孢吡肟(cefepime)的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)，耐碳青霉烯(carbapenem)的铜绿假单胞菌，或耐喹诺酮的铜绿假单胞菌)、假单胞菌属(Pseudomonasspp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescenes)、密螺旋体属(Treponema spp.)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、弧菌属(Vibrio spp.)、耶尔森菌属(Yersinia spp.)和嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)。
在一个更具体的实施方案中，这样的革兰氏阴性细菌的实例包括鲍曼不动杆菌、不动杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、铜绿假单胞菌以及肠杆菌科和假单胞菌属的成员(其表达赋予对当前可用的头孢菌素、头霉素、碳青霉烯类和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合的抗性的ESBL KPS、CTX-M、金属-β-内酰胺酶和AmpC型β-内酰胺酶)。
因此，根据本公开内容的式I的化合物或其立体异构体或药用盐可以用于预防或治疗选自以下各项的细菌感染：医院获得性肺炎(nosocomial pneumonia)、尿路感染(urinary tract infections)、全身性感染(systemic infections)(如菌血症(bacteraemia)和败血症(sepsis))、皮肤和软组织感染(skin and soft tissueinfections)、外科感染(surgical infections)、腹腔内感染(intraabdominalinfections)、肺部感染(lung infections)(包括患有囊性纤维化(cystic fibrosis)的患者中的那些)、心内膜炎(endocarditis)、糖尿病足部感染(diabetic foot infection)、骨髓炎(osteomyelitis)和中枢神经系统感染(central nervous system infections)。
根据本公开内容的式I的化合物或立体异构体表现出内在抗菌特性，并且具有改善革兰氏阴性细菌的外膜对其他抗菌剂的渗透性的能力。其与其他抗菌剂的联合使用可以提供一些另外的优点，如由于更低的使用剂量或更短的治疗时间而降低的药物副作用，更快速的感染治愈，缩短住院时间，增加受控的病原谱，以及降低抗生素抗性发展的发生率。用于与根据本公开内容的式I的化合物联合使用的抗菌剂将选自包括以下各项的组：青霉素抗生素(如氨苄青霉素(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、青霉素G(penicillinG)、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(tetracillin))，头孢菌素抗生素(如头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢吡肟(cefepime)、头孢噻肟(cefotaxime))，碳青霉烯抗生素(如亚胺培南(imipenem)或美罗培南(meropenem))，单环β-内酰胺抗生素(如氨曲南(aztreonam))，氟喹诺酮抗生素(如环丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))，大环内酯抗生素(如红霉素(erythromycin)或阿奇霉素(azithromycin))，氨基糖苷抗生素(如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)或妥布霉素(tobramycin))，糖肽抗生素(如万古霉素(vancomycin)或替考拉宁(teicoplanin))，四环素抗生素(如四环素(tetracycline))，以及利奈唑胺(linezolid)、克林霉素(clindamycin)、特拉万星(telavancin)、达托霉素(daptomycin)、新生霉素(novobiocin)、利福平(rifampicin)和多粘菌素(polymyxin)。
为了表现出这种抗菌活性，化合物需要以治疗有效量施用。“治疗有效量”旨在描述足以以适用于任何这样的医学治疗的合理效益/风险比治疗感染的化合物的量。然而，将理解，在合理医学判断的范围内，主治医师将决定化合物的总日剂量。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；治疗持续时间；与所采用的具体化合物联合或偶然一起使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。然而，作为一般指引，总日剂量典型地将以单次剂量或分次剂量在约0.1mg/kg/天至约5,000mg/kg/天的范围。典型地，对于人类的剂量将以单次剂量或多次剂量在约10mg/天至约3，000mg/天的范围。
可以使用典型地用于治疗传染性疾病的任何途径，包括经口、肠胃外、局部、直肠、跨粘膜和肠道来施用化合物。肠胃外施用包括注射以产生全身性效果或直接注射到受侵袭区域。肠胃外施用的实例是皮下、静脉内、肌肉内、皮内、鞘内、和眼内、鼻内、心室内注射或输注技术。局部施用包括通过局部应用容易可及的区域的治疗，如，例如眼部、耳朵(包括外耳感染和中耳感染)、阴道、开放性伤口、皮肤(包括表面皮肤和真皮下结构)或其他下肠道。跨粘膜施用包括鼻用气溶胶或吸入应用。
本公开内容还提供了一种抑制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本公开内容的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种抑制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法，所述方法包括使细胞(例如在体内或在体外)与治疗有效量的根据本公开内容的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐接触。
本公开内容还提供了一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本公开内容的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐。
本公开内容还提供了根据本公开内容的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
有益效果
根据本公开内容的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药用盐可以表现出出色的治疗细菌感染的效果。
具体实施方式
实施例
在以下实施例中描述了本公开内容的实施方案，其旨在举例说明而不是限制本发明的范围。在通篇中使用合成领域普通技术人员熟知的常见缩写。
所有化学试剂都是可商购获得的。除非另外指明，急骤柱色谱意指硅胶色谱，其在Teledyne Combiflash-RF-200系统上进行。在400MHz或600MHz仪器上记录1H NMR谱(δ，ppm)。提供了关于正电离法的质谱数据。
制备1：中间体1{4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯}的合成
Figure GDA0003714972430000171
步骤1：2-(甲磺酰基)丙酸甲酯的合成
向2-氯丙酸甲酯(150g，1当量)在MeOH(500ml)中的溶液中加入甲烷亚磺酸钠(162g，1.3当量)，并且在77℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温，并且将沉淀的固体通过硅藻土(celite)滤出。将滤液在真空中浓缩，并且将剩余物悬浮在乙酸乙酯(100ml)/己烷(500ml)中。之后，将沉淀的固体滤出，并且将滤液在真空中浓缩而制备标题化合物(162g，80％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ3.90(q，J＝7.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.03(s，3H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤2：4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
在0℃，向氢化钠(60％，33.7g，2当量)在DMF(300ml)中的悬浮液中滴加在DMF(100ml)中的2-(甲磺酰基)丙酸甲酯(70g，1当量)，并且搅拌30分钟。之后，向混合物中加入1，2-二溴乙烷(158g，2当量)并且在室温搅拌6小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(225mg，43％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ3.81(s，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.35-3.31(m，1H)，3.01(s，3H).2.78-2.73(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，1.62(s，3H)
制备2：中间体2{4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯}的合成
Figure GDA0003714972430000181
向4-(4-碘苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(10g，1当量)在DMF(100ml)/MeOH(50ml)的混合物中的溶液中加入4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(12.74g，1.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(16.3ml，3当量)，并且在60℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(11g，74％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，5.98(s，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.88(d，J＝6.0Hz，3H)，3.72-3.66(m，1H)，3.62-3.48(m，2H)，3.46-3.36(m，1H)，3.30-3.14(m，2H)，3.13(d，J＝6.6Hz，3H)，2.94-2.84(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，1.76(d，J＝6.6Hz，3H)。
制备3：中间体3{4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺)的合成
Figure GDA0003714972430000191
步骤1：4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸的合成
向4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(2g，1当量)在THF(8ml)/MeOH(2m1)的混合物中的溶液中加入2N-LiOH(12.6mL，3当量)溶液，并且在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去，并且将剩余物用水(10ml)稀释，将pH调节至4.0。将水在真空中浓缩，并且将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(176g，91％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ7.72-7.70(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，6.21(s，1H)，3.68-3.64(m，2H)，3.25-3.01(m，4H)，2.65-2.62(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，1.45(s，3H)。
步骤2：4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺的合成
向4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸(1.76g，1当量)在DMF(10ml)中的溶液中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure GDA0003714972430000192
3-氧化物六氟磷酸盐)(2.02g，1.4当量)、HOBT(羟基苯并三唑)(0.81g，1.4当量)、Et3N(1.6ml，3当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺盐酸盐(1.17g，2当量)，并且在室温搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(0.6g，28％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.58(bs，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，6.17(s，1H)，4.85-4.81(m，1H)，3.31-3.04(m，5H)，2.60-2.59(m，2H)，2.47-2.39(m，6H)，1.85-1.62(m，2H)，1.47-1.41(s，7H)。
实施例1：4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000201
步骤1：4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
Figure GDA0003714972430000202
向4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体2)(500mg，1当量)在THF(10ml)/甲苯(10ml)的混合物中的溶液中加入CuI(20mg，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(74mg，0.1当量)、Et3N(0.442ml，3当量)和4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺(228mg，1.5当量)，并且在室温搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(225mg，43％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.08(s，1H)，3.87(s，3H)，3.24-3.22(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)，3.04(s，3H)，2.98(s，6H)，2.82-2.76(m，1H)，2.67-2.56(m，4H)，2.62-2.58(m，2H)，2.03-2.00(m，1H)，1.63(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：495.3[M+H]+。
步骤2：4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸的合成
Figure GDA0003714972430000203
向4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(225mg，1当量)在THF(8ml)/MeOH(2ml)的混合物中的溶液中加入2N-LiOH(0.68mL，3当量)溶液，并且在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去，并且将剩余物用水(6ml)稀释，将pH调节至4.0。将沉淀的固体滤出而制备标题化合物(190mg，87％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
MS(ESI，m/z)：481.2[M+H]+。
步骤3：4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000211
向4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸(190mg，1当量)在DMF(10ml)中的溶液中加入HATU(210mg，1.4当量)、HOBT(85mg，1.4当量)、Et3N(0.17ml，3当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺盐酸盐(121mg，2当量)，并且在室温搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(200mg，87％)。
MS(ESI，m/z)：580.3[M+H]+。
步骤4：4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000212
向4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(200mg，1当量)在MeOH(6ml)中的溶液中加入在MeOH中的HCl溶液(1.25N，0.83ml，3当量)，并且在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去，并且将剩余物用水(6ml)稀释，将pH调节至7.0。将水在真空中浓缩，并且将所得剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(40mg，24％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.02(bs，1H)，9.08(bs，1H)，7.42-7.39(m，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝9Hz，2H)，6.21(s，1H)，3.12-3.08(m，2H)，3.04(s，3H)，2.92(s，6H)，2.67-2.56(m，2H)，2.47-2.39(m，4H)，2.36-2.28(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.44(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：496.2[M+H]+。
[实施例2-14]
以与实施例1相同的方式，使用在下表中列出的末端乙炔制备实施例2-14的化合物。
Figure GDA0003714972430000221
Figure GDA0003714972430000231
Figure GDA0003714972430000241
Figure GDA0003714972430000251
Figure GDA0003714972430000261
实施例15：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000262
步骤1：1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷的合成
Figure GDA0003714972430000263
向吡咯烷(1.5ml，1当量)在甲苯(30ml)中的溶液中加入K2CO3(4.97g，2当量)和3-溴丙-1-炔(2.4ml，1.5当量)。将混合物在室温搅拌15小时并且过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所得剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(0.32g，16％)。
MS(ESI，m/z)：110.1[M+H]+。
步骤2：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1的合成描述的程序，使用1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.03(bs，1H)，9.14(bs，1H)，7.45-7.36(m，4H)，6.22(s，1H)，3.63(s，2H)，3.18-3.04(m，5H)，2.70-2.56(m，6H)，2.48-2.41(m，4H)，2.37-2.31(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.77-1.68(m，4H)，1.46(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：460.2[M+H]+。
实施例16：4-(4-(4-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000271
步骤1：N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺的合成
Figure GDA0003714972430000272
向二乙胺(0.46ml，1当量)在甲苯(10ml)中的溶液中加入K2CO3(1.23g，2当量)和3-溴丙-1-炔(0.56ml，1.5当量)。将混合物在室温搅拌15小时并且过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所得剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(0.46g，94％)。
MS(ESI，m/z)：112.1[M+H]+。
步骤2：4-(4-(4-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1的合成描述的程序，使用N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.02(bs，1H)，9.15(bs，1H)，7.43-7.37(m，4H)，6.22(s，1H)，3.70-3.62(m，2H)，3.32-3.08(m，2H)，3.05(s，3H)，2.84-2.78(m，6H)，2.74-2.58(m，5H)，1.89-1.85(m，1H)，1.45(s，3H)，1.11-0.96(m，6H)。
MS(ESI，m/z)：462.2[M+H]+。
实施例17：N-羟基-4-(4-(4-(3-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000273
步骤1：(R)-(1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇的合成
Figure GDA0003714972430000281
向3-溴丙-1-炔(3g，1当量)在甲苯(30ml)中的溶液中加入(R)-吡咯烷-2-基甲醇(3.73ml，1.5当量)和K2CO3(6.97g，2当量)。将混合物在室温搅拌15小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(2g，57％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ3.65-3.51(m，2H)，3.45-3.41(m，2H)，3.04-3.01(m，1H)，2.87-2.84(m，1H)，2.71-2.67(m，1H)，2.20-2.19(m，1H)，1.93-1.72(m，4H)。
步骤2：N-羟基-4-(4-(4-(3-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1的合成描述的程序，使用(R)-(1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.04(bs，1H)，9.21(bs，1H)，7.48-7.40(m，4H)，6.26(s，1H)，3.55-3.52(m，2H)，3.36-3.33(m，4H)，3.09-3.08(m，4H)，2.89(s，3H)，2.69-2.58(m，4H)，1.95-1.87(m，1H)，1.79-1.62(m，6H)，1.49(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：490.2[M+H]+。
实施例18：N-羟基-4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
步骤1：4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
Figure GDA0003714972430000282
向4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体2)(2g，1当量)在THF(20ml)/甲苯(20ml)的混合物中的溶液中加入CuI(79.8mg，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(295mg，0.1当量)、Et3N(1.75ml，3当量)和戊-4-炔-1-醇(705mg，2当量)。将混合物在室温搅拌12小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(1.5g，83％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.33-7.32(m，2H)，7.28-7.27(m，2H)，6.05(s，1H)，3.82-3.79(m，2H)，3.75-3.72(m，3H)，3.69(s，3H)，3.05(s，3H)，2.70-2.62(m，1H)，2.53(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(t，J＝6.0Hz，3H)，1.78-1.64(m，4H)，1.64(s，3H)。
步骤2-4：N-羟基-4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000291
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸(异羟肟酸盐或酯，hydroxamate)的合成)描述的程序，由4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD-d4)；δ11.04(bs，1H)，9.13(bs，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，6.19(s，1H)，4.52(bs，1H)，3.54-3.50(m，2H)，3.17-3.15(m，2H)，3.06(s，3H)，2.64-2.54(m，2H)，2.48-2.38(m，4H)，1.90-1.84(m，2H)，1.69-1.57(m，4H)，1.46(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：435.0[M+H]+。
实施例19：甲磺酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000292
步骤1：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(5-((甲磺酰基)氧基)戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯的合成
Figure GDA0003714972430000301
向4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(1.5g，1当量)在二氯甲烷(17.3ml)中的溶液中加入Et3N(0.964ml，2当量)和甲磺酰氯(0.793ml，2当量)。将混合物在室温搅拌2小时，并且用二氯甲烷和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(0.9g，51％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)；δ7.34-7.32(m，2H)，7.29-7.27(m，2H)，6.04(s，1H)，4.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72-3.70(m，3H)，3.13(s，6H)，3.06(s，3H)，3.03(s，3H)，2.70-2.62(m，1H)，2.59-2.56(m，3H)，2.05-2.01(m，3H)，1.71-1.62(m，4H)。
MS(ESI，m/z)：512.2[M+H]+。
步骤2：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(5-((甲磺酰基)氧基)戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸的合成
Figure GDA0003714972430000302
按照对于实施例1、步骤2的合成描述的程序，由2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(5-((甲磺酰基)氧基)戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯制备标题化合物。
MS(ESI，m/z)：498.2[M+H]+。
步骤3：甲磺酸5-(4-(1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000303
按照对于实施例1、步骤3的合成描述的程序，由2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(5-((甲磺酰基)氧基)戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸制备标题化合物。
MS(ESI，m/z)：597.2[M+H]+。
步骤4：甲磺酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000311
按照对于实施例1、步骤4的合成描述的程序，由甲磺酸5-(4-(1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.01(bs，1H)，9.10(bs，1H)，7.47-7.32(m，4H)，6.25(s，1H)，4.38-4.31(m，2H)，3.19(s，3H)，3.10-3.09(m，2H)，3.06(s，3H)，2.66-2.56(m，2H)，2.54-2.94(m，8H)，1.98-1.85(m，2H)，1.46(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：513.1[M+H]+。
实施例20：4-(4-(4-(5-(二甲基氨基)戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000312
向甲磺酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯(实施例19)(120mg，1当量)在THF(3ml)中的溶液中加入二甲胺(在THF中的1M，7ml，30当量)。将混合物回流4小时并冷却至室温，并且将溶剂在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(38mg，35％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ10.6(bs，1H)，9.2(bs，1H)，7.38-7.37(m，2H)，7.31-7.30(m，2H)，6.18(s，1H)，3.12-3.06(m，2H)，3.04(s，3H)，2.63-2.56(m，2H)，2.46-2.40(m，6H)，2.32-2.26(m，3H)，2.11(s，6H)，1.82-1.79(m，1H)，1.66-1.61(m，2H)，1.44(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：462.2[M+H]+。
实施例21：(4-(4-(4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺)的合成
Figure GDA0003714972430000321
步骤1：4-(4-(4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000322
向甲磺酸5-(4-(1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯(实施例19，步骤3)(200mg，1当量)在1，4-二
Figure GDA0003714972430000324
烷(0.67ml)中的溶液中加入氨(在1，4-二
Figure GDA0003714972430000325
烷中的0.5M，6.7ml，10当量)。将混合物回流12小时并冷却至室温，并且将溶剂在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(80mg，46％)。
MS(ESI，m/z)：518.3[M+H]+。
步骤2：(4-(4-(4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺)的合成
Figure GDA0003714972430000323
按照对于实施例1、步骤4的合成描述的程序，由4-(4-(4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ7.38-7.36(m，2H)，7.32-7.31(m，2H)，6.18(s，1H)，3.09-3.06(m，2H)，3.04(s，3H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62-2.56(m，3H)，2.45-2.42(m，6H)，2.38-2.32(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)，1.74-1.71(m，3H)，1.44(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：434.2[M+H]+。
[实施例22-25]
Figure GDA0003714972430000331
实施例22：N-羟基-4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000332
步骤1：4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
按照对于实施例1、步骤1的合成描述的程序，使用丙-2-炔-1-醇制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)δ；7.38-7.36(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，6.05(s，1H)，4.49(s，2H)，3.80-3.70(m，4H)，3.48-3.30(m，2H)，3.07-3.02(m，5H)，2.68-2.56(m，4H)，1.70-1.64(m，4H)。
MS(ESI，m/z)：406.1[M+H]+。
步骤2-4：N-羟基-4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.00(bs，1H)，9.12(bs，1H)，7.40-7.35(m，4H)，6.16(s，1H)，5.31(s，1H)，4.37(s，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.07(s，3H)，2.95-2.92(m，2H)，2.86-2.85(m，2H)，2.64-2.56(m，4H)，2.14-2.10(m，2H)，1.59(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：407.0[M+H]+。
实施例23：N-羟基-4-(4-(4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000341
步骤1：4-(4-(4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(实施例22，步骤1)(500mg，1当量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入Et3N(0.34ml，2当量)和甲磺酰氯(0.19ml，2当量)。将混合物在室温搅拌2小时。加入甲醇钠(在MeOH中的25％溶液，1.06g，4当量)，并且在60℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(250mg，48％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.42-7.41(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，6.02(s，1H)，4.31(s，2H)，3.90-3.79(m，3H)，3.48-3.42(m，4H)，3.14-3.08(m，5H)，2.70-2.62(m，3H)，1.78-1.68(m，3H)，1.64-1.52(m，4H)。
MS(ESI，m/z)：420.1[M+H]+。
步骤2：N-羟基-4-(4-(4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由4-(4-(4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ10.99(bs，1H)，9.10(bs，1H)，7.42-7.38(m，4H)，6.21(s，1H)，4.29(s，2H)，3.28-3.24(m，3H)，3.10-3.04(m，5H)，2.62-2.54(m，2H)，2.45-2.29(m，4H)，1.41(s，3H)，1.22-1.20(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：421.1[M+H]+。
实施例24：N-羟基-4-(4-(4-(3-(3-羟基丙氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000351
步骤1：4-(4-(4-(3-(3-羟基丙氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(实施例22，步骤1)(280mg，1当量)在DMF(15ml)中的溶液中加入NaH(47mg，1.7当量，60重量％)和3-溴丙-1-醇(125mg，1.3当量)。将混合物在室温搅拌4小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(130g，51％)。
MS(ESI，m/z)：464.1[M+H]+。
步骤2：N-羟基-4-(4-(4-(3-(3-羟基丙氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由4-(4-(4-(3-(3-羟基丙氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.03(bs，1H)，9.13(bs，1H)，7.45-7.39(m，4H)，6.23(s，1H)，3.59-3.57(m，2H)，3.44-3.41(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，3.06(s，3H)，2.65-2.57(m，2H)，2.47-2.38(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.44(s，3H)，1.42-1.35(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：465.1[M+H]+。
实施例25：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000361
步骤1：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(实施例22，步骤1)(500mg，1当量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入Et3N(0.34ml，2当量)和甲磺酰氯(0.19ml，2当量)，并且将混合物在室温搅拌2小时。加入吗啉(0.22ml，2当量)，并且在60℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并且用二氯甲烷和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(450mg，77％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.38-7.36(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，6.06(s，1H)，4.49(s，2H)，3.78-3.74(m，6H)，3.70-3.64(m，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，3.05(s，3H)，2.78(s，3H)，2.72-2.62(m，6H)，2.58-2.48(m，2H)，1.72-1.62(m，4H)。
MS(ESI，m/z)：475.2[M+H]+。
步骤2：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.00(bs，1H)，9.10(bs，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，6.19(s，1H)，3.62-3.56(m，4H)，3.48(s，2H)，3.14-3.07(m，2H)，3.06(s，3H)，2.64-2.52(m，4H)，2.46-2.38(m，5H)，2.32-2.26(m，1H)，2.00-1.96(m，1H)，1.82-1.76(m，1H)，1.44(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：476.2[M+H]+。
实施例26：氨基甲酸3-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000371
步骤1：氨基甲酸3-(4-(1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000372
向4-(4-(4-(3-羟基-丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(200mg，1当量)在THF(10ml)中的溶液中加入CDI(500mg，8当量)和Et3N(0，16ml，3当量)，并且将混合物在室温搅拌4小时。加入NH4OH(0.15ml，10当量)，并且在0℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(50mg，23％)。
步骤2：氨基甲酸3-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000373
按照对于实施例1、步骤4的合成描述的程序，使用氨基甲酸3-(4-(1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-炔-1-基酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.01(bs，1H)，9.09(bs，1H)，7.44-7.37(m，4H)，6.22(s，1H)，4.80(s，2H)，3.10-3.88(m，2H)，3.04(s，3H)，2.65-2.53(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，1.97-1.80(m，2H)，1.44(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：450.1[M+H]+。
实施例27：氨基甲酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000381
步骤1：氨基甲酸5-(4-(1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000382
按照对于实施例26、步骤1的合成描述的程序，使用4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺制备标题化合物。
步骤2：氨基甲酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯的合成
Figure GDA0003714972430000383
按照对于实施例1、步骤4的合成描述的程序，使用氨基甲酸5-(4-(1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.01(bs，1H)，9.11(bs，1H)，7.38-7.37(m，2H)，7.32-7.31(m，2H)，6.18(s，1H)，3.98-3.97(m，2H)，3.09-3.04(m，5H)，2.62-2.57(m，2H)，2.48-2.46(m，2H)，2.30-2.28(m，2H)，1.81-1.78(m，4H)，1.44(s，3H)，1.23-1.21(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：478.2[M+H]+。
实施例28：N-羟基-4-(4-(4-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000391
按照对于实施例23的合成描述的程序，由4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(实施例18，步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.02(bs，1H)，9.12(bs，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，6.19(s，1H)，3.75-3.41(m，2H)，3.25(s，2H)，3.17-3.10(m，2H)，3.06(s，3H)，2.67-2.54(m，2H)，2.45-2.28(m，6H)，1.78-1.72(m，2H)，1.46(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：449.2[M+H]+。
[实施例29-30]
Figure GDA0003714972430000392
实施例29：N-羟基-4-(4-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000393
步骤1：4-(4-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
按照对于实施例1、步骤1的合成描述的程序，使用己-5-炔-1-醇制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.33-7.31(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，6.05(s，1H)，3.72-3.62(m，5H)，3.18-3.10(m，2H)，3.04(s，3H)，2.72-2.58(m，3H)，2.52-2.40(m，5H)，1.78-1.65(m，6H)，1.63(s，3H)。
步骤2-4：N-羟基-4-(4-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由4-(4-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.04(bs，1H)，9.10(bs，1H)，7.37-7.36(m，2H)，7.30-7.28(m，2H)，6.17(s，1H)，4.43-4.28(m，2H)，3.40-3.5(m，4H)，3.09-3.05(m，2H)，3.04(s，3H)，2.6-2.58(m，2H)，2.43-2.39(m，4H)，1.47(s，3H)，1.41-1.38(m，4H)。
MS(ESI，m/z)：449.1[M+H]+。
实施例30：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(6-吗啉代己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000401
按照对于实施例25的合成描述的程序，使用4-(4-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(实施例29，步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.06(bs，1H)，9.15(bs，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，6.22(s，1H)，3.62-3.56(m，4H)，3.18-3.10(m，2H)，3.08(s，3H)，2.72-2.58(m，3H)，2.48-2.40(m，5H)，2.40-2.28(m，6H)，2.05-1.98(m，1H)，1.82-1.70(m，1H)，1.62-1.56(m，4H)，1.48(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：518.3[M+H]+。
实施例31：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000411
步骤1：3-(4-溴-2-氟苯基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺的合成
Figure GDA0003714972430000412
向4-溴-2-氟-1-碘苯(3g，1当量)在THF(10ml)/甲苯(10ml)的混合物中的溶液中加入CuI(0.19g，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.7g，0.1当量)、Et3N(4.2ml，3当量)和N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(1.61ml，1.5当量)。将混合物在室温搅拌12小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(1.87g，73％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.29-7.22(m，3H)，3.49(s，2H)，2.36(s，6H)。
步骤2：4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003714972430000413
向3-(4-溴-2-氟苯基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(1.87g，1当量)在1，4-二
Figure GDA0003714972430000414
烷(16ml)/水(4ml)的混合物中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.51g，0.1当量)、K2CO3(3.03g，3当量)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.71g，1.2当量)。将混合物在110℃搅拌2小时并冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(2g，76％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.07(m，2H)，6.07(s，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.47(s，2H)，2.49-2.45(m，2H)，2.36(s，6H)，1.58(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：359.2[M+H]+。
步骤3：3-(2-氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺盐酸盐的合成
Figure GDA0003714972430000421
向4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2g，1当量)在MeOH(16ml)中的溶液中加入乙酰氯(3.97ml，10当量)。将混合物在60℃搅拌3小时并冷却至室温，并且将溶剂在真空中浓缩而制备标题化合物(1.6g，97％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6；)δ11.52(bs，1H)，9.56(bs，2H)，7.61(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48，(dd，J＝11.4Hz，1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，6.39(bs，1H)，4.36(s，2H)，3.72-3.70(m，2H)，3.27-3.23(m，2H)，2.78(s，6H)，2.68-2.64(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：259.2[M+H]+。
步骤4：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
Figure GDA0003714972430000422
向3-(2-氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺盐酸盐(600mg，1当量)在DMF(10ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.42ml，4当量)和4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体1)(778mg，1.4当量)。将混合物在60℃搅拌12小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(280mg，28％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.11(bs，1H)，3.66(s，3H)，3.54(s，2H)，3.23-3.18(m，1H)，3.04(s，3H)，3.03-3.00(m，1H)，2.79-2.75(1H)，2.67-2.60(m，2H)，2.58-2.54(m，2H)，2.46-2.42(m，2H)，2.36(s，6H)，2.00-1.97(m，1H)，1.62(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：451.2[M+H]+。
步骤5：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸的合成
Figure GDA0003714972430000431
向4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(230mg，1当量)在THF(8m1)/MeOH(2ml)的混合物中的溶液中加入2N-LiOH(0.77ml，3当量)溶液，并且将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用水(10ml)稀释，并且将pH调节至4.0。将沉淀的固体滤出而制备标题化合物(200mg，90％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤6：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000432
向4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸(200mg，1当量)在DMF(10ml)中的溶液中加入HATU(244mg，1.4当量)、HOBT(98mg，1.4当量)、Et3N(0.19ml，3当量)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺盐酸盐(141mg，2当量)。将混合物在室温搅拌1小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(166mg，68％)。
MS(ESI，m/z)：536.2[M+H]+。
步骤7：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000441
向4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(160mg，1当量)在MeOH(6ml)中的溶液中加入在MeOH中的HCl溶液(1.25N，0.72ml，3当量)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用水(6ml)稀释，并且将pH调节至7.0。将水浓缩，并且将所得剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(89mg，57％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ10.98(bs，1H)，9.11(bs，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.33-7.71(m，1H)，7.26-7.25(m，1H)，6.30(s，1H)，3.48(s，2H)，3.13-3.06(m，2H)，3.04(s，3H)，2.64-2.61(m，1H)，2.59-2.55(m，1H)，2.47-2.38(m，4H)，2.33-2.29(m，1H)，2.22(s，6H)，1.84-1.79(m，1H)，1.44(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：452.2[M+H]+。
实施例32：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3，5-二氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000442
按照对于实施例31的合成描述的程序，使用5-溴-1，3-二氟-2-碘苯作为起始材料制备标题化合物。
MS(ESI，m/z)：470.2[M+H]+。
实施例33：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯基)-3，6-二二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000451
按照对于实施例31的合成描述的程序，使用1-溴-2-氟-4-碘苯作为起始材料制备标题化合物。
MS(ESI，m/z)：452.2[M+H]+。
实施例34：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000452
步骤1：2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-(4-(4-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
向4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(中间体3)(220mg，1当量)在THF(4ml)/甲苯(4ml)中的溶液中加入CuI(7.5mg，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(27.4mg，0.1当量)、Et3N(0.165ml，3当量)和2-乙炔基噻吩(64mg，1.5当量)。将混合物在室温搅拌12小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(60mg，28％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.67-7.64(m，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.35-7.34(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.12(s，1H)，4.92-4.90(m，1H)，3.43-3.29(m，4H)，3.11(s，3H)，2.90-2.83(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，1.80-1.57(m，7H)，1.52-1.45(s，2H)。)。
MS(ESI，m/z)：543.2[M+H]+。
步骤2：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
向2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-(4-(4-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺(60mg，1当量)在MeOH(2ml)中的溶液中加入在MeOH中的HCl溶液(1.25N，0.27ml，3当量)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用水(4ml)稀释，并且将pH调节至7.0。将水浓缩，并且将所得剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(7.7mg，15％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.00(bs，1H)，9.08(bs，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.48-7.45(m，4H)，7.40-7.39(m，1H)，7.11-7.10(m，1H)，6.25(s，1H)，3.11-3.06(m，2H)，3.04(s，3H)，2.63-2.58(m，2H)，2.46-2.31(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.45(s，3H)，1.23-1.20(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：454.2[M+H]+。
[实施例35-37]
以与实施例34相同的方式，使用在下表中列出的末端乙炔制备实施例35-37的化合物。
Figure GDA0003714972430000461
Figure GDA0003714972430000471
实施例38：N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000472
步骤1：4-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑的合成
Figure GDA0003714972430000473
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(2g，1当量)在MeOH(180ml)中的溶液在0℃冷却。加入K2CO3(5.02g，2当量)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(7.7g，2.2当量)。将混合物在0℃搅拌4小时，并且用二氯甲烷和水萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(1.2g，62％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.60(s，1H)，7.32(m，1H)，3.37(s，3H)，3.48(s，1H)。
MS(ESI，m/z)：107.1[M+H]+。
步骤2：N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，使用4-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.02(bs，1H)，9.14(bs，1H)，7.76(s，1H)，7.52-7.48(m，4H)，7.29(s，1H)，6.26(s，1H)，3.69(s，3H)，3.16-3.04(m，5H)，2.66-2.56(m，3H)，2.46-2.38(m，4H)，1.86-1.76(m，1H)，1.44(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：457.2[M+H]+。
[实施例39-41]
Figure GDA0003714972430000481
制备4：中间体4{4-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯二盐酸盐}的合成
Figure GDA0003714972430000482
步骤1：3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7g，1当量)在MeOH(378ml)中的溶液在0℃冷却。加入K2CO3(10.5g，2当量)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(15.8g，2.2当量)。将混合物在0℃搅拌4小时，并且用二氯甲烷和水萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(5.95g，87％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ4.10-4.07(m，2H)，3.90-3.87(m，2H)，3.27-3.24(m，1H)，2.26-2.25(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤2：3-((4-(1-(4-甲氧基-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体2)(7g，1当量)在THF(30ml)/甲苯(30ml)的混合物中的溶液中加入CuI(0.28g，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.03g，0.1当量)、Et3N(6.18ml，3当量)和3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.99g，1.5当量)。将混合物在室温搅拌12小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(5g，64％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.35-7.25(m，4H)，6.07(s，1H)，4.30(s，2H)，4.21-4.17(m，2H)，4.02-4.00(m，2H)，3.67(s，3H)，3.54-3.50(m，2H)，3.04(s，3H)，2.77-2.49(m，8H)，1.63(s，3H)，1.44(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：531.3[M+H]+。
步骤3：4-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯二盐酸盐的合成
向3-((4-(1-(4-甲氧基-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5g，1当量)在二氯甲烷(100m1)中的溶液中加入HCl溶液(在环戊基甲基醚中的4N，24ml，10当量)。将混合物在室温搅拌3小时。之后，将溶剂在真空中浓缩而制备标题化合物(4.2g，89％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD-d4)；δ7.50-7.45(m，4H)，6.21(s，1H)，4.36-4.34(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，4.10-4.06(m，2H)，3.88-3.87(m，5H)，3.62-3.59(m，1H)，3.41-3.39(m，2H)，3.17(s，3H)，2.98-2.84(m，2H)，2.71-2.49(m，2H)，1.70(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：431.2[M+H]+。
实施例39：N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺二盐酸盐的合成
Figure GDA0003714972430000501
步骤1：2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯二盐酸盐(中间体4)(1.5g，1当量)在二氯甲烷(30m1)中的溶液中加入甲醛(37重量％，0.89ml，4当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.53g，4当量)。将混合物在室温搅拌5小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(0.9g，68％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.34-7.32(m，2H)，7.29-7.28(m，2H)，6.07(s，1H)，3.76-3.74(m，2H)，3.66(s，3H)，3.46-3.45(m，1H)，3.22-3.19(m，3H)，3.02-2.99(m，4H)，2.78-2.76(m，1H)，2.65-2.53(m，4H)，2.47-2.46(m，2H)，2.38(s，3H)，1.97-1.96(m，1H)，1.62(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：445.2[M+H]+。
步骤2-4：N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.22-11.04(m，3H)，9.35(bs，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.47-7.44(m，2H)，6.28(s，1H)，4.38-4.00(m，4H)，3.83-3.77(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.11(s，3H)，3.08-2.82(m，5H)，2.73-2.69(m，2H)，2.23-2.21(m，1H)，1.51(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：446.2[M+H]+。
实施例40：4-(4-(4-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000511
步骤1：4-(4-(4-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯二盐酸盐(中间体4)(800mg，1当量)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入Et3N(0.89ml，4当量)和乙酰氯(0.17ml，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌2小时，并且用二氯甲烷和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(560mg，75％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.35-7.32(m，4H)，6.06(s，1H)，4.41-4.29(m，2H)，4.20-4.07(m，2H)，3.87-3.61(m，7H)，3.14-3.07(m，5H)，2.77-2.59(m，4H)，2.04-2.03(m，1H)，1.88(s，3H)，1.67(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：473.2[M+H]+。
步骤2-4：4-(4-(4-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由4-(4-(4-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.0(bs，1H)，9.11(bs，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，6.20(s，1H)，4.41-4.38(m，2H)，4.13-4.10(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.15-3.14(m，2H)，3.04(s，3H)，2.62-2.56(m，2H)，2.49-2.43(m，4H)，2.32-2.30(m，1H)，1.74(s，3H)，1.44(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：474.1[M+H]+。
实施例41：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-((1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000521
步骤1：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-((1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯二盐酸盐(中间体4)(600mg，1当量)在DMF(15ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.83ml，4当量)和甲磺酰氯(0.14ml，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌2小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(220mg，36％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.37-7.36(m，2H)，7.31-7.30(m，2H)，6.03(s，1H)，4.19-4.02(m，6H)，3.63-3.60(m，2H)，3.13-3.02(m，5H)，2.94-2.87(m，2H)，2.75-2.69(m，1H)，2.26-2.20(m，2H)，2.03(s，3H)，1.23(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：509.2[M+H]+。
步骤2-4：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-((1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-((1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD-d4)；δ7.41-7.36(m，4H)，6.17(s，1H)，4.19-4.16(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，2.88-2.84(m，2H)，2.61-2.54(m，4H)，2.23-2.21(m，1H)，1.59(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：510.2[M+H]+。
制备5：中间体5{4-(4-(2，2-二溴乙烯基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯}的合成
Figure GDA0003714972430000531
步骤1：4-(3-氟-4-甲酰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003714972430000532
向4-溴-2-氟苯甲醛(6g，1当量)在1，4-二
Figure GDA0003714972430000534
烷(100ml)/水(20ml)的混合物中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(2.07g，0.1当量)、K2CO3(12.25g，3当量)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10.97g，1.2当量)。将混合物在110℃搅拌4小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(7.8g，86％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ10.32(s，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.24(bs，1H)，4.14-4.10(m，2H)，3.66-3.64(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤2：4-(4-(2，2-二溴乙烯基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003714972430000533
向4-(3-氟-4-甲酰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3g，1当量)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入四溴化碳(4.89g，1.5当量)和三苯基膦(7.73g，3当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，并且用二氯甲烷和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(4.13g，91％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.78-7.76(m，1H)，7.54(s，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，6.11(bs，1H)，4.11-4.09(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，2.51-2.47(m，2H)，1.49(s，9H)。
实施例42：4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000541
步骤1：4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003714972430000542
向4-(4-(2，2-二溴乙烯基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体5)(2.29g，1当量)在DMF中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.35g，0.1当量)、三苯基膦(0.13g，0.1当量)、Et3N(2.1ml，3当量)和戊-4-炔-1-醇(0.93ml，2当量)。将混合物在80℃搅拌2小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(790mg，42％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.41-7.38(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.07-7.06(m，1H)，6.10(bs，1H)，4.10-4.06(m，2H)，3.78(t，J＝6Hz，2H)，3.64-3.60(m，2H)，2.52(t，J＝6.6Hz，2H)，2.49-2.45(m，2H)，1.86-1.81(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2：7-(2-氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)庚-4，6-二炔-1-醇盐酸盐的合成
Figure GDA0003714972430000543
向4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(790mg，1当量)在MeOH中的溶液中加入浓HCl(1.7ml，10当量)。将混合物在110℃搅拌1小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将剩余物在MeOH(2ml)中稀释，并且倒入二乙醚(50ml)中。将沉淀的固体滤出而制备标题化合物(576mg，87％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ9.34(bs，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.37-7.36(m，1H)，6.41(s，1H)，3.78-3.74(m，2H)，3.47(t，J＝5.4Hz，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，2.50-2.47(m，2H)，1.68-1.63(m，2H)。
步骤3：4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
Figure GDA0003714972430000551
向7-(2-氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)庚-4，6-二炔-1-醇盐酸盐(570mg，1当量)在DMF(12ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.93ml，3当量)和4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体1)(584mg，1.2当量)。将混合物在60℃搅拌12小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(230mg，27％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.39-7.37(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.13(s，1H)，3.78(t，J＝6Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.24-3.21(m，1H)，3.05(s，3H)，3.04-3.01(1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.67-2.53(m，4H)，2.51(t，J＝6.6Hz，2H)，2.45-2.42(m，2H)，2.00-1.98(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.63(s，3H)。
步骤4：4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸的合成
Figure GDA0003714972430000552
向4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(230mg，1当量)在THF(8ml)/MeOH(2ml)的混合物中的溶液中加入2N-LiOH(0.73mL，3当量)溶液。将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用水(10ml)稀释，并且将pH调节至4.0。将沉淀的固体滤出而制备标题化合物(119mg，53％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
MS(ESI，m/z)：462.1[M+H]+。
步骤5：4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000561
向4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸(119mg，1当量)在DMF(10ml)中的溶液中加入HATU(137mg，1.4当量)、HOBT(55mg，1.4当量)、Et3N(0.11ml，3当量)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺盐酸盐(60mg，2当量)。将混合物在室温搅拌1小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(127mg，88％)。
MS(ESI，m/z)：561.2[M+H]+。
步骤6：4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000562
向4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(127mg，1当量)在MeOH(6ml)中的溶液中加入在MeOH中的HCl溶液(1.25N，0.54ml，3当量)。将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用水(6ml)稀释，并且将pH调节至7.0。将水在真空中浓缩，并且将所得剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(40mg，37％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ10.99(bs，1H)，9.12(bs，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.37(s，1H)，4.60-4.58(m，1H)，3.48-3.45(m，2H)，3.35-3.33(m，2H)，3.13-3.08(m，2H)，3.06(s，3H)，2.64-2.58(m，2H)，2.51-2.43(m，4H)，2.37-2.29(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.66-1.62(m，2H)，1.46(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：477.2[M+H]+。
[实施例43-45]
以与实施例42相同的方式使用在下表中列出的末端乙炔制备实施例43-45的化合物。
Figure GDA0003714972430000571
Figure GDA0003714972430000581
制备6：中间体6{4-(4-(2，2-二溴乙烯基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯)的合成
Figure GDA0003714972430000582
按照对于制备5描述的程序，使用4-溴苯甲醛制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，6.09(bs，1H)，4.09-4.06(m，2H)，3.66-3.61(m，2H)，2.55-2.49(m，2H)，1.49(s，9H)。
[实施例46-51]
以与实施例42相同的方式，使用中间体6作为起始材料和在下表中列出的末端乙炔制备实施例46-51的化合物。
Figure GDA0003714972430000583
Figure GDA0003714972430000591
Figure GDA0003714972430000601
制备7：中间体7{4-乙炔基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯}的合成
Figure GDA0003714972430000602
步骤1：4-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003714972430000603
在-78℃，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g，1当量)在THF(335ml)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，64ml，1.6当量)。将混合物搅拌1小时。在-78℃，缓慢加入乙炔基三甲基硅烷(14.8g，1.5当量)在THF(335ml)中的溶液，并且在室温搅拌12小时。将混合物用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(9g，30％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ3.82-3.76(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.08(bs，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.44(s，9H)，0.16(s，9H)。
步骤2：4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003714972430000604
在-10℃，向4-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.8g，1当量)在二氯甲烷(195ml)中的溶液中加入Et3N(5.44ml，2当量)和甲磺酰氯(3.04ml，2当量)。将混合物在室温搅拌12小时，然后用二氯甲烷和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(3.3g，61％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ6.04(s，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.28-2.18(m，2H)，1.45(s，9H)，0.17(s，9H)。
步骤3：4-乙炔基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003714972430000611
向4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.3g，1当量)在MeOH(100ml)中的溶液中加入K2CO3(2.45g，1.5当量)。将混合物在室温搅拌4小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(2.38g，97％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ6.08(s，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.88(s，1H)，2.28-2.18(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例52：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000612
步骤1：4-(吡啶-4-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
向4-乙炔基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体7)(900mg，1当量)在THF(10ml)中的溶液中加入CuI(83mg，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(152mg，0.05当量)、Et3N(2.4ml，4当量)和4-碘吡啶(890mg，1当量)。将混合物在室温搅拌2天，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(500mg，41％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ8.90-8.56(m，2H)，7.58-7.34(m，2H)，6.20(s，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，2.48-2.40(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2：4-((1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙炔基)吡啶盐酸盐的合成
向4-(吡啶-4-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(500mg，1当量)在MeOH(10ml)中的溶液中加入乙酰氯(1.25ml，10当量)。将混合物在60℃搅拌4小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩而制备标题化合物(380mg，98％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD-d4)；δ8.84-8.82(m，2H)，8.08-8.07(m，2H)，6.52(m，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.43-3.41(m，2H)，2.68-2.66(m，2H)。
步骤3：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯的合成
向4-((1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙炔基)吡啶盐酸盐(380mg，1当量)在DMF(10ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.2ml，4当量)和4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体1)(940mg，2当量)。将混合物在60℃搅拌12小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(85mg，13％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ8.54-8.53(m，2H)，7.26-7.25(m，2H)，6.16(s，1H)，3.74(s，3H)，3.18-3.14(m，1H)，3.03(s，3H)，2.98-2.94(m，1H)，2.72-2.46(m，4H)，2.32-2.28(m，2H)，1.88-1.82(m，1H)，1.61(s，3H)，1.29-1.24(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：377.1[M+H]+。
步骤4-6：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ10.93(bs，1H)，9.10(bs，1H)，8.55-8.53(m，2H)，7.37-7.36(m，2H)，6.23(s，1H)，3.10-3.04(m，2H)，3.03(s，3H)，2.60-2.54(m，2H)，2.48-2.42(m，2H)，2.36-2.18(m，3H)，1.82-1.76(m，1H)，1.43(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：378.1[M+H]+。
实施例53：4-(4-((4-溴苯基)乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000631
按照对于实施例52的合成描述的程序，使用1-溴-4-碘苯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ10.94(bs，1H)，9.10(bs，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.35-7.34(m，2H)，6.14(s，lH)，3.06-2.98(m，5H)，2.58-2.43(m，4H)，2.32-2.16(m，3H)，1.80-1.72(m，1H)，1.48(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：454.9[M+H]+。
实施例54：N-羟基-4-(4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000632
步骤1：4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
向4-乙炔基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5g，1当量)在MeOH(60ml)/吡啶(60ml)的混合物中的溶液中加入乙酸铜(II)(8.76g，2当量)和戊-4-炔-1-醇(8.12g，4当量)。将混合物在室温搅拌24小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(1.8g，26％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ6.12(s，1H)，3.96-3.94(m，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.48-3.44(m，2H)，2.47-2.44(m，2H)，2.22-2.20(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)庚-4，6-二炔-1-醇盐酸盐的合成
向4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.8g，1当量)在MeOH(30ml)中的溶液中加入乙酰氯(4.42ml，10当量)。将混合物在60℃搅拌4小时，冷却至室温，并且在二乙醚中稀释。将沉淀的固体滤出而制备标题化合物(1g，71％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ6.17(m，1H)，3.76-3.74(m，2H)，3.62-3.59(m，2H)，3.33-3.29(m，2H)，2.48-2.46(m，2H)，2.44-2.42(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)。
步骤3：4-(4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
向7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)庚-4，6-二炔-1-醇盐酸盐(900mg，1当量)在DMF(20ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.79ml，4当量)和4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体1)(2.18g，2当量)。将混合物在60℃搅拌12小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(300mg，19.8％)。
MS(ESI，m/z)：382.2[M+H]+。
步骤4-6：N-羟基-4-(4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由4-(4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ10.90(bs，1H)，9.09(bs，1H)，6.19(s，1H)，4.53(t，J＝5.4Hz，1H)，3.43-3.40(m，2H)，3.02(s，3H)，2.93-2.99(m，2H)，2.52-2.50(m，1H)，2.44-2.36(m，5H)，2.27-2.24(m，1H)，2.16-2.07(m，2H)，1.77-1.73(m，1H)，1.61-1.56(m，2H)，1.41(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：383.1[M+H]+。
实施例55：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000651
步骤1：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体2)(1.27g，1当量)在1，4-二
Figure GDA0003714972430000652
烷(12ml)/水(3ml)的混合物中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.21g，0.1当量)、K2CO3(1.27g，3当量)和吡啶-4-基硼酸(0.75g，2当量)。将混合物在110℃搅拌2小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(536mg，41％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ8.65(d，J＝6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51-7.49(m，4H)，6.16(s，1H)，3.70(s，3H)，3.28-3.25(m，1H)，3.09-3.07(m，1H)，3.06(s，3H)，2，84-2.82(m，1H)，2.70-2.55(m，6H)，2.04-2.02(m，1H)，2.65(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：429.1[M+H]+。
步骤2：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸的合成
向2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯(536mg，1当量)在THF(8ml)/MeOH(2ml)的混合物中的溶液中加入2N-LiOH(1.88mL，3当量)溶液。将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用水(10ml)稀释，并且将pH调节至4.0。将沉淀的固体滤出而制备标题化合物(476mg，92％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
MS(ESI，m/z)：415.2[M+H]+。
步骤3：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺的合成
向2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸(476mg，1当量)在DMF(10ml)中的溶液中加入HATU(611mg，1.4当量)、HOBT(246mg，1.4当量)、Et3N(0.48ml，3当量)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺盐酸盐(353mg，2当量)。将混合物在室温搅拌1小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(400mg，68％)。
MS(ESI，m/z)：514.3[M+H]+。
步骤4：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
向2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(400mg，1当量)在MeOH(10ml)中的溶液中加入在MeOH中的HCl溶液(1.25N，1.87ml，3当量)。将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用水(6ml)稀释，并且将pH调节至7.0。将水在真空中浓缩，并且将所得剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(91mg，27％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.02(bs，1H)，9.11(bs，1H)，8.59(d，J＝6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(dd，J＝4.8Hz，1.8Hz，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz，2H)，6.26(s，1H)，3.14-3.09(m，2H)，3.05(s，3H)，2.67-2.58(m，2H)，2.52-2.44(m，4H)，2.36-2.30(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.45(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：430.1[M+H]+。
[实施例56-73]
以与实施例55相同的方式，使用中间体2作为起始材料和在下表中列出的硼酸衍生物制备实施例56-73的化合物。
Figure GDA0003714972430000661
Figure GDA0003714972430000671
Figure GDA0003714972430000681
Figure GDA0003714972430000691
Figure GDA0003714972430000701
Figure GDA0003714972430000711
实施例74：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-(吗啉代甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000721
步骤1：4-(4-(4′-甲酰基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4-碘苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体2)(1.5g，1当量)在1，4-二
Figure GDA0003714972430000722
烷(12ml)/水(3ml)的混合物中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.37g，0.1当量)、K2CO3(1.34g，3当量)和(4-甲酰基苯基)硼酸(0.97g，2当量)。将混合物在110℃搅拌2小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(1g，68％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ10.04(S，1H)，7.94-7.92(m，2H)，7.74-7.71(m，2H)，7.63-7.60(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，6.08(s，1H)，3.87(s，3H)，3.79-76(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.42-3.26(m，2H)，3.13(s，3H)，2.92-2.72(m，4H)，1.74(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：456.2[M+H]+。
步骤2：2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-(吗啉代甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯的合成
向4-(4-(4′-甲酰基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(500mg，1当量)在THF(11ml)中的溶液中加入吗啉(0.19ml，2当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(930mg，4当量)。将混合物在室温搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且用二氯甲烷和水萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(450mg，78％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.55-7.53(m，4H)，7.44-7.43(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，6.11-6.10(m，1H)，3.74-3.72(m，4H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)，3.28-3.24(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，3.05(s，3H)，2.86-2.78(m，1H)，2.68-2.58(m，4H)，2.56-2.46(m，6H)，2.06-1.98(m，1H)，1.64(s，3H)。
步骤3-5：N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-(吗啉代甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成描述的程序，由2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-(吗啉代甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.01(s，1H)，9.12(s，1H)，7.61-7.60(m，4H)，7.50-7.48(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，6.20(s，1H)，3.56-3.55(m，4H)，3.10-3.08(m，2H)，3.05(s，3H)，2.66-2.59(m，2H)，2.51-2.43(m，4H)，2.37-2.30(m，5H)，1.84-1.80(m，1H)，1.45(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：528.25[M+H]+。
实施例75：N-羟基-4-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000731
步骤1：5-溴-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
向2，5-二溴吡啶(5g，1当量)在甲苯(60ml)中的溶液中加入CuI(80mg，0.02当量)、Pd(PPh3)2Cl2(150mg，0.01当量)、Et3N(5.96ml，2当量)和3-甲氧基丙-1-炔(1.6g，1.05当量)。将混合物在室温搅拌24小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(4.3g，90％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)δ；8.62(s，1H)，7.78(m，1H)，7.73(d，1H)，4.32(s，2H)，3.45(s，3H)。MS(ESI，m/z)：228.0[M+H]+。
步骤2：6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯的合成
向5-溴-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶(4.3g，1当量)在1，4-二
Figure GDA0003714972430000732
烷(80ml)/水(20ml)的混合物中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(1.3g，0.1当量)、K2CO3(5.3g，2当量)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.7g，1.3当量)。将混合物在110℃搅拌2小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(2g，32％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.64(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.47(m，1H)，4.36(s，2H)，4.02(m，2H)，3.46-3.45，(m，2H)，2.82(m，1H)，1.26(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：329.1[M+H]+。
步骤3：6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶2，2，2-三氟乙酸盐的合成
在0℃，向6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(2g，1当量)在二氯甲烷(90ml)中的溶液中加入三氟乙酸(50ml，过量)。将混合物在室温搅拌2小时，并且在真空中浓缩而制备标题化合物(2g，96％)。
MS(ESI，m/z)：229.1[M+H]+。
步骤4：4-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯的合成
向6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶2，2，2-三氟乙酸盐(1g，1当量)在DMF(15ml)中的溶液中加入Et3N(1.23ml，3当量)和4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯(中间体1)(957mg，1.2当量)。将混合物在60℃搅拌12小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(1.1g，89％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.62(m，1H)，7.95(m，1H)，7.66(m，1H)，6.15(s，1H)，4.33(s，2H)，3.67，(s，3H)，3.45(s，3H)，3.25(m，1H)，3.07(m，1H)，3.03(s，3H)，2.81(m，1H)2.63-2.57(m，3H)，2.57(m，2H)，1.62(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：421.2[M+H]+。
步骤5-7：N-羟基-4-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
按照对于实施例1、步骤2-4的合成(异羟肟酸的合成)描述的程序，由4-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.01(bs，1H)，8.72(bs，1H)，7.93(dd，1H)，7.57(d，1H)，6.41(s，2H)，4.35，(s，2H)，4.13(m，1H)，4.01(m，1H)，3.84(m，1H)，3.76(m，1H)，3.27(m，1H)，3.19(m，1H)，3.14(s，3H)，2.98(m，1H，)2.87(m，1H)2.68(m，1H)，2.25(m，1H)，1.50(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：415.1[M+H]+。
实施例76：3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000751
步骤1：4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003714972430000752
向4-溴-1，1′-联苯(2g，1当量)在1，4-二
Figure GDA0003714972430000754
烷(24ml)/水(6ml)的混合物中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.6g，0.1当量)、K2CO3(2.37g，2当量)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.45g，1.3当量)。将混合物在110℃搅拌2小时，冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(1.65g，57％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ7.40-7.37(m，4H)，7.26-7.16(m，4H)，7.08-7.05(m，1H)，6.15(s，1H)，4.11(s，2H)，3.62(s，2H)，2.50(s，2H)，1.49(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：336.3[M+H]+。
步骤2：4-([1，1′-联苯]-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶2，2，2-三氟乙酸盐的合成
Figure GDA0003714972430000753
向4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.1g，1当量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml，8当量)。将混合物在室温搅拌1小时，并且在真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释，并且倒入过量的二乙醚中。将沉淀的固体滤出而制备标题化合物(1.08g，94％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ8.68(brs，2H)，7.52-7.48(m，4H)，7.43-7.39(m，4H)，7.08-7.05(m，1H)，6.15(s，1H)，3.76(s，2H)，3.25(s，2H)，2.65(s，2H)。
MS(ESI，m/z)：236.1[M+H]+。
步骤3：3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸甲酯的合成
Figure GDA0003714972430000761
向4-([1，1′-联苯]-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶2，2，2-三氟乙酸盐(1g，1当量)在MeOH(30ml)/THF(10ml)的混合物中的溶液中加入Et3N(2ml，5当量)、甲醛(在水中的37％，0.5ml，2.2当量)和2-(甲磺酰基)丙酸甲酯(0.95g，2当量)。将混合物在室温搅拌24小时，并且在真空中浓缩。将剩余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(0.25g，21％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d1)；δ7.70-7.65(m，4H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)6.03(s，1H)，3.85(s，3H)，3.31(d，1H，J＝14.4Hz)，3.26(s，2H)，3.18(s，3H)，3.05(d，1H，J＝13.8Hz)，2.81(t，2H，J＝6.0Hz)，2.58-2.46(m，2H)，1.69(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：413.2[M+H]+。
步骤4：3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸的合成
Figure GDA0003714972430000762
向3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸甲酯(200mg，1当量)在THF(10ml)中的溶液中加入在MeOH中的1N-LiOH(5ml，8.3当量)。将混合物在室温搅拌3小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用2N-HCl酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩而制备标题化合物(200mg，83％)。
MS(ESI，m/z)：400.10[M+H]+。
步骤5：3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000771
向3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸甲酯(50mg，1当量)在DMF(2ml)中的溶液中加入HATU(67mg，1.4当量)、HOBT(24mg，1.4当量)、Et3N(0.053ml，3当量)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺盐酸盐(29mg，2当量)。将混合物在室温搅拌1小时，并且用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(50mg，80％)。
MS(ESI，m/z)：499.2[M+H]+。
步骤6：3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000772
向3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺(30mg，1当量)在MeOH(1.5ml)中的溶液中加入在MeOH中的HCl溶液(1.25N，0.1ml，2当量)。将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。将剩余物用水(6ml)稀释，并且将pH调节至7.0。将水浓缩，并且将所得剩余物用柱色谱纯化而制备标题化合物(10mg，40％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.3(bs，1H)，9.51(bs，1H)，7.70-7.65(m，4H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)6.25(s，1H)，4.18-3.91(m，2H)，3.61-3.49(m，4H)，3.15(s，3H)，2.47-2.40(m，2H)，1.48(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：415.1[M+H]+。
实施例77：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000781
按照对于实施例31的合成描述的程序，使用4-溴-1-碘-2-甲基苯作为起始材料制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.03(bs，1H)，9.13(bs，1H)，7.34-7.33(m，2H)，7.24-7.23(m，1H)，6.20(s，1H)，3.50(s，2H)，3.12-3.10(m，2H)，3.07(s，3H)，2.66-2.63(m，2H)，2.48-2.44(m，4H)，2.39(s，3H)，2.25(s，6H)，1.84-1.82(m，2H)，1.43(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：448.2[M+H]+。
实施例78：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺的合成
Figure GDA0003714972430000782
按照对于实施例31的合成描述的程序，使用4-溴-1-碘-2-(三氟甲基)苯作为起始材料制备标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ11.03(bs，1H)，9.11(bs，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.63-7.62(m，1H)，6.36(s，1H)，3.50(s，2H)，3.32(s，3H)，3.17-3.16(m，2H)，2.66-2.57(m，2H)，2.46-2.32(m，4H)，2.23(s，6H)，1.83-1.80(m，2H)，1.45(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：502.2[M+H]+。
实验例1：用于抗菌活性(抗生素活性，antibiotic activity)的体外试验
为了测量通过实施例制备的化合物的抗菌活性，根据NCCLS(国家临床实验室标准委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards).2000.用于对于需氧生长的细菌的稀释抗微生物易感性试验的方法(Methods for dilution antimicrobialsusceptibility tests for bacteria that grow aerobiocally)。认证的标准，NCCLS文件M7-M5，第5版，第20卷，第2期。国家临床实验室标准委员会(National Committee forClinical Laboratory Standards)，Wayne，PA.)，通过使用Mueller-Hinton琼脂的琼脂稀释法进行体外抗菌活性试验。试验菌株为大肠杆菌(ATCC 25922)、肺炎克雷伯菌(ATCC29665)和铜绿假单胞菌(PAO1)。它们的最小抑制浓度(MIC，μg/ml)在表1中概述。
<表1>
Figure GDA0003714972430000801
Figure GDA0003714972430000811
Figure GDA0003714972430000821
MIC说明：
A＝1.0μg/mL以下的MIC
B＝大于1.0μg/mL至8.0μg/mL的MIC
C＝大于8.0μg/mL至16.0μg/mL的MIC
D＝大于16μg/mL的MIC

Claims (9)

1.一种由以下式I表示的四氢吡啶化合物或其药用盐：
[式I]
Figure FDA0003714972420000011
其中，
n是1、2或3；
R1是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢或C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH或卤素；
L是C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或不存在，其中C3-C7环烷基、芳基或杂芳基的至少一个H任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRARB或-OH取代；
D是C≡C、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或不存在，其中C3-C7环烷基、芳基或杂芳基的至少一个H任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRARB或-OH取代；
E是C≡C、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或不存在，其中C3-C7环烷基、芳基或杂芳基的至少一个H任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRARB或-OH取代；
G是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，
其中C1-C6烷基的至少一个H任选被卤素、-NRARB、-OH或-ORC取代，
C3-C7环烷基或4-6元杂环烷基的至少一个H任选被C1-C6烷基、C1-C6烷基-NRARB、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-ORC、-NRARB、-OH、-(C＝O)-C1-C6烷基或-S(＝O)2-C1-C6烷基取代，
芳基或杂芳基的至少一个H任选被C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-NRARB、卤素、硝基、氰基、-NRARB、-OH、-ORC、-S(＝O)2-C1-C6烷基、-S(＝O)2-NRARB或-N-S(＝O)2-C1-C6烷基取代；
RA和RB各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者RA和RB连接在一起而形成4-6元环，其中所述4-6元环任选具有O或S原子，并且所述4-6元环的至少一个H任选被卤素、-OH或C1-C6羟烷基取代；
RC是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-(C＝O)-NRDRE或-S(＝O)2-C1-C6烷基；并且
RD和RE各自独立地是氢或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的四氢吡啶化合物或其药用盐：
其中，
n是1或2；
R1是C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基；
R3是氢；
L是芳基、杂芳基或不存在，其中芳基或杂芳基的至少一个H任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
D是C≡C或不存在；
E是C≡C或不存在；
G是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，
其中C1-C6烷基的至少一个H任选被卤素、-NRARB、-OH或-ORC取代，
4-6元杂环烷基的至少一个H任选被C1-C6烷基、-(C＝O)-C1-C6烷基或-S(＝O)2-C1-C6烷基取代，
芳基或杂芳基的至少一个H任选被C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-NRARB、卤素、硝基、氰基、-NRARB、-OH、-ORC、-S(＝O)2-C1-C6烷基或-S(＝O)2-NRARB取代；
RA和RB各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者RA和RB连接在一起而形成4-6元环，其中所述4-6元环任选具有O原子，并且所述4-6元环的至少一个H任选被C1-C6羟烷基取代；
RC是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-(C＝O)-NRDRE或-S(＝O)2-C1-C6烷基；并且
RD和RE各自独立地是氢。
3.根据权利要求2所述的四氢吡啶化合物或其药用盐：
其中，
n是1或2；
R1是C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基；
R3是氢；
L是苯基、吡啶基或不存在，其中苯基或吡啶基的至少一个H任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
D是C≡C或不存在；
E是C≡C或不存在；
G是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或咪唑基，
其中C1-C6烷基的至少一个H任选被卤素、-NRARB、-OH或-ORC取代，
4-6元杂环烷基的至少一个H任选被C1-C6烷基、-(C＝O)-C1-C6烷基或-S(＝O)2-C1-C6烷基取代，
苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或咪唑基的至少一个H任选被C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-NRARB、卤素、硝基、氰基、-NRARB、-OH、-ORC、-S(＝O)2-C1-C6烷基或-S(＝O)2-NRARB取代；
RA和RB各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者RA和RB连接在一起而形成4-6元环，其中所述4-6元环任选具有O原子，并且所述4-6元环的至少一个H任选被C1-C6羟烷基取代；
RC是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-(C＝O)-NRDRE或-S(＝O)2-C1-C6烷基；并且
RD和RE各自独立地是氢。
4.根据权利要求3所述的四氢吡啶化合物或其药用盐，其中所述化合物选自由以下列表中描述的化合物组成的组：
1)4-(4-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
2)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(苯基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
3)N-羟基-4-(4-(4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
4)4-(4-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
5)N-羟基-4-(4-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
6)4-(4-(4-(己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
7)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
8)N-羟基-4-(4-(4-(3-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
9)4-(4-(4-(环戊基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
10)4-(4-(4-(环己基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
11)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
13)N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-(4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
14)4-(4-(4-(5-氯戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
15)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
16)4-(4-(4-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
17)N-羟基-4-(4-(4-(3-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
18)N-羟基-4-(4-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
19)甲磺酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯；
20)4-(4-(4-(5-(二甲基氨基)戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
21)4-(4-(4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
22)N-羟基-4-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
23)N-羟基-4-(4-(4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
24)N-羟基-4-(4-(4-(3-(3-羟基丙氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
25)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
26)氨基甲酸3-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-炔-1-基酯；
27)氨基甲酸5-(4-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)戊-4-炔-1-基酯；
28)N-羟基-4-(4-(4-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
29)N-羟基-4-(4-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
30)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(6-吗啉代己-1-炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
31)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
32)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3，5-二氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
33)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
34)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
35)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
36)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
37)N-羟基-4-(4-(4-((4-羟基苯基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
38)N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
39)N-羟基-2-甲基-4-(4-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
40)4-(4-(4-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
41)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-((1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
42)4-(4-(3-氟-4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
43)4-(4-(3-氟-4-(6-羟基己-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
44)4-(4-(4-(环丙基丁-1，3-二炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
45)4-(4-(4-(5-(二甲基氨基)戊-1，3-二炔-1-基)-3-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
46)N-羟基-4-(4-(4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
47)N-羟基-4-(4-(4-(6-羟基己-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
48)N-羟基-4-(4-(4-(5-羟基戊-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
49)4-(4-(4-(5-(二甲基氨基)戊-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
50)N-羟基-4-(4-(4-(5-甲氧基戊-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
51)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(苯基丁-1，3-二炔-1-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
52)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
53)4-(4-((4-溴苯基)乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
54)N-羟基-4-(4-(7-羟基庚-1，3-二炔-1-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
55)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
56)4-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
57)4-(4-(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
58)4-(4-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
59)N-羟基-4-(4-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
60)4-(4-(3′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
61)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
62)4-(4-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
63)4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
64)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
65)N-羟基-4-(4-(4′-(羟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
66)4-(4-(4′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
67)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-戊基-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
68)4-(4-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
69)甲磺酸4′-(1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基酯；
70)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(噻吩-3-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
71)N-羟基-4-(4-(4-(3-甲氧基噻吩-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
72)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4-(4-甲基噻吩-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
73)4-(4-(4′-(乙磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
74)N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(4-(4′-(吗啉代甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酰胺；
75)N-羟基-4-(6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
76)3-(4-([1，1′-联苯]-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺；
77)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；以及
78)4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺。
5.根据权利要求1所述的四氢吡啶化合物或其药用盐在制备用于抑制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的药物中的用途。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的四氢吡啶化合物或其药用盐在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述细菌感染选自由以下各项组成的组：医院获得性肺炎、尿路感染、全身性感染、皮肤和软组织感染、外科感染、腹腔内感染、肺部感染、心内膜炎、糖尿病足部感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
9.一种用于预防或治疗细菌感染的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1至4中任一项所述的四氢吡啶化合物或其药用盐。
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