JP6812542B2 - テトラヒドロピリジン誘導体および抗菌剤としてのその使用 - Google Patents

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Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１６年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／４００，６９４号の利益を主張するものであり、前記米国仮特許出願は参照によりその全内容が本明細書に援用される。
本開示は、細菌感染症、特にグラム陰性感染症の治療に有用である新規テトラヒドロピリジン誘導体に関する。本開示はまた、哺乳動物における細菌感染症の治療におけるそのような化合物の使用方法、細菌感染症を治療するための医薬の調製のためのその使用、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）腸内細菌科、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）などのグラム陰性菌による感染が、特に院内感染の場合で、大きな健康上の問題となっている。加えて、現在の抗生物質療法に対する耐性のレベルが増加しており、これにより治療法の選択肢が大幅に制限されている。
グラム陰性細菌は、その外膜がリポ多糖類（ＬＰＳ）を含有するという点で独特であり、ＬＰＳは膜の完全性を維持するために重要であり、且つ細菌の生存能にとって不可欠である（Rev. Biochem 76: 295-329, 2007）。ＬＰＳの主な脂質成分はリピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は細菌にとって致命的である。リピドＡは、９つの異なる酵素からなる経路を介して細菌内膜の細胞質表面上で合成される。これらの酵素は、ほとんどのグラム陰性菌で高度に保存されている。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成経路における最初の関与段階である、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去、を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは哺乳類ホモログを持たないＺｎ２＋依存性酵素であるが、このことにより、新規抗生物質の開発のための優れた標的となっている。
本開示の目的は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害し、グラム陰性菌感染症を治療することができるテトラヒドロピリジン誘導体、その立体異性体、またはその薬剤的に許容できるその塩を提供することである。
本開示の別の目的は、前記化合物を調製するための方法を提供することである。
本開示のさらに別の目的は、治療有効量の前記化合物を投与することを含む、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害するための方法を提供することである。
本開示のさらに別の目的は、治療有効量の前記化合物を投与することを含む、グラム陰性菌感染症を治療するための方法を提供することである。
本開示のさらに別の目的は、グラム陰性菌感染症を治療するための治療薬の調製のための前記化合物の使用を提供することである。
本開示のさらに別の目的は、前記化合物を含有する、グラム陰性菌感染症の予防または治療用の医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害活性を有する新規テトラヒドロピリジン誘導体を発見し、これらの化合物がグラム陰性菌感染症の治療に使用できることを見出すことにより、本発明を完成させた。
テトラヒドロピリジン誘導体化合物
上記目的を達成するために、本開示は、下記式Ｉで表されるテトラヒドロピリジン誘導体化合物、その立体異性体、またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、
（式Ｉ）
Figure 0006812542
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンであり；
ＬはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか存在せず、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲＡＲＢまたは−ＯＨで置換されていてもよく；
ＤはＣ≡Ｃ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか存在せず、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲＡＲＢまたは−ＯＨで置換されていてもよく；
ＥはＣ≡Ｃ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか存在せず、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲＡＲＢまたは−ＯＨで置換されていてもよく；
ＧはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの少なくとも１つのＨはハロゲン、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨまたは−ＯＲＣで置換されていてもよく、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つのＨは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲＣ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨ、−ＯＲＣ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＡＲＢまたは−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは一緒に結合して４〜６員環を形成していてもよく、ここで前記４〜６員環はＯ原子またはＳ原子を有していてもよく、前記４〜６員環の少なくとも１つのＨはハロゲン、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく；
ＲＣはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一態様において、
ｎは１または２であり；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｌはアリール、ヘテロアリールであるかまたは存在せず、ここで、アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されていてもよく；
ＤはＣ≡Ｃであるかまたは存在せず；
ＥはＣ≡Ｃであるかまたは存在せず；
ＧはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの少なくとも１つのＨはハロゲン、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨまたは−ＯＲＣで置換されていてもよく、
４〜６員ヘテロシクロアルキルの少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨ、−ＯＲＣ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＡＲＢで置換されていてもよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは一緒に結合して４〜６員の環を形成していてもよく、ここで、前記４〜６員環はＯ原子を有していてもよく、前記４〜６員環の少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく；
ＲＣはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ、
ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して水素である。
別の態様では、
ｎは１または２であり；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｌはフェニル、ピリジニルであるかまたは存在せず、ここで、フェニルまたはピリジニルの少なくとも１つのＨはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されていてもよく；
ＤはＣ≡Ｃであるかまたは存在せず；
ＥはＣ≡Ｃであるかまたは存在せず；
ＧはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニルまたはイミダゾリルであり、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの少なくとも１つのＨはハロゲン、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨまたは−ＯＲＣで置換されていてもよく、
４〜６員ヘテロシクロアルキルの少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニルまたはイミダゾリルの少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ
ＡＲＢ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨ、−ＯＲＣ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＡＲＢで置換されていてもよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは一緒に結合して４〜６員の環を形成していてもよく、ここで、前記４〜６員環はＯ原子を有していてもよく、前記４〜６員環の少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく；
ＲＣはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ、
ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して水素である。
特許請求の範囲を含んで、本明細書で使用される場合、以下の用語は、他に具体的に示されない限り、以下に定義される意味を有する。
「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐または直鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定はされない。
「アルコキシ」という用語は、ヒドロキシル基の水素原子がアルキルで置換されていることを指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシまたはイソペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有し、且つ少なくとも１個の炭素−炭素の三重結合を含有する、直鎖炭化水素基を指す。アルキニルの代表例としては、アセチレン、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはヘプチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、単環式、二環式または他の多炭素環式の芳香環系を指す。アリールの代表例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびベンゾ縮環型炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１または複数のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または他の多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールの代表例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが挙げられるが、これらに限定はされない。
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子の飽和環式炭化水素環を指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定はされない。
「複素環式」という用語は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１または複数のヘテロ原子を含有する環式基を指す。複素環式の代表例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフ
ラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオ−モルホリニル、オキサジニルまたはテトラヒドロピリジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
「薬剤的に許容できる」という用語は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分と、および／またはそれを用いて治療される哺乳動物と、化学的且つ／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
「立体異性体」という用語は、１または複数のキラル中心を有する化合物であって、各中心はＲ配置またはＳ配置で存在し得る、化合物を意味する。立体異性体には、全てのジアステレオマー形態、鏡像異性形態およびエピマー形態、並びにそのラセミ体および混合物が包含される。
いくつかの態様において、新規テトラヒドロピリジン誘導体は以下の化合物からなる群から選択される：
１）４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
２）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（（４−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４）４−（４−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６）４−（４−（４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
７）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
９）４−（４−（４−（シクロペンチルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブ
タンアミド；
１０）４−（４−（４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
１１）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
１２）４−（４−（４−（３−シクロヘキシルプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
１３）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
１４）４−（４−（４−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
１５）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
１６）４−（４−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−（（Ｓ）−２−（ヒロドキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
１８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
１９）５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホン酸；
２０）４−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
２１）４−（４−（４−（５−アミノペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
２２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
２３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
２４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
２５）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
２６）３−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸；
２７）５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルカルバミン酸；
２８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−メトキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
２９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
３０）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（６−モルホリノヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
３１）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
３２）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
３３）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
３４）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−
イル）ブタンアミド；
３５）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
３６）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
３７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（（４−ヒドロキシフェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
３８）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
３９）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４０）４−（４−（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４１）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
４２）４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４３）４−（４−（３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４４）４−（４−（４−（シクロプロピルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４５）４−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４９）４−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
５０）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−メトキシペンタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
５１）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（フェニルブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
５２）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
５３）４−（４−（（４−ブロモフェニル）エチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
５４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
５５）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
５６）４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
５７）４−（４−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
５８）４−（４−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
５９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチ
ルスルホニル）ブタンアミド；
６０）４−（４−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６１）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
６２）４−（４−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６３）４−（４−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６４）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
６５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４’−（ヒロドキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６６）４−（４−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６７）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−ペンチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
６８）４−（４−（４’−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
６９）４’−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルメタンスルホン酸；
７０）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
７１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
７２）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
７３）４−（４−（４’−（エチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
７４）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
７５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
７６）３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
７７）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；および
７８）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド。
本開示において、薬剤的に許容できる塩は、薬剤的に許容できる遊離酸により形成された酸付加塩であることが好ましい。本開示で使用されてもよい遊離酸は、有機酸および無機酸を包含する。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸としては、クエン酸、シュウ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、クマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などが挙げられる。
さらに、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、多形性を示す可能性があり、溶媒和物（例えば水和物など）として存在する可能性もある。さらに、本開示の化合物は、個々の立体異性体または立体異性体の混合物として存在する可能性もある。
テトラヒドロピリジン（tetrahydropyidine）誘導体化合物の調製法
本開示は、式Ｉで表されるテトラヒドロピリジン誘導体化合物、その立体異性体、またはその薬剤的に許容できる塩の製造法を提供する。
本開示の化合物は、以下に論じるスキームのうちの１または複数に従って調製することができる。
これらの方法は、そのまま用いることもできるし、あるいは、本発明の重要な中間体および特定の化合物を調製するための、当業者である化学者にとって明らかな変形を伴って、用いることもできる。
適切な合成順序は、本発明の特定の構造につき容易に選択されるが、ＣＡＳ ＳｃｉｆｉｎｄｅｒおよびＥｌｅｓｖｉｅｒ Ｒｅａｘｙｓにあるような、利用可能な化学データベースに要約されている方法など、有機合成の当業者に既知の技術の範囲内である。これらの一般的な方法に基づけば、本開示の化合物を製造するための実施形態は単刀直入であり、一般的な専門知識の範囲内で実施することができる。
以下、本開示の化合物を調製するための基本的な合成法をいくつか説明する。
（基本手順１）
Figure 0006812542
ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、熱またはアセチレン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＣｕＩ、ＤＭＦ、熱；ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；ｄ）ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、Ｅｔ３Ｎ、ＮＨ２−ＯＴＨＰ、ＤＭＦ；ｆ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ
（基本手順２）
Figure 0006812542
ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、熱；ｂ）ＴＦＡ、ジクロロメタン；ｃ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；ｅ）ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、Ｅｔ３Ｎ、ＮＨ２−ＯＴＨＰ、ＤＭＦ；ｆ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ
テトラヒドロピリジン誘導体（tetrahydropyidinederivative）化合物の使用
本発明は、薬剤的に許容できる担体と、活性成分として、下記式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩とを含有する、細菌感染症を予防または治療するための医薬組成物を提供する。
（式Ｉ）
Figure 0006812542
ここで、式Ｉは上記で定義された通りである。
本開示による式Ｉの化合物、その立体異性体、またはその薬剤的に許容できる塩は、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、そのため、哺乳動物、特にヒト、における細菌感染症を治療するのに適している。従って、本開示による式Ｉの化合物、その立体異性体、またはその薬剤的に許容できる塩は、グラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染症、特に感受性グラム陰性菌および多剤耐性グラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染症、の予防または治療に使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例としては以下が挙げられる：アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、アシネトバクター属菌種（Acinetobacter spp.）、アクロモバクター属菌種（Achromobacter spp.）、エロモナス属菌種（Aeromonas spp.）、バクテロイデス属菌種（Bacteroides spp.）、ボルデテラ属菌種（Bordetella spp.）、ボレリア属菌種（Borrelia spp.）、ブルセラ属菌種（Brucella spp.）、カンピロバクター属菌種（Campylobacter spp.）、クラミジア属菌種（Chlamydia spp.）、シトロバクター属菌種（Citrobacter spp.）、エンテロバクター・エアロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、大腸菌（Escherichia coli）、野兎病菌（Francisella tularensis）、フソバクテリウム属菌種（Fusobacterium spp.）、ヘモフィルスインフルエンザ（Haemophilus influenza）（βラクタマーゼ陽性および陰性）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、肺炎桿菌（Klebsiella
pneumoniae）、（基質特異性拡張型βラクタマーゼ（以後、「ＥＳＢＬ」）をコードする肺炎桿菌を含む）、在郷軍人病菌（Legionella pneumophila）、カタル球菌（Moraxella catarrhalis）（βラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガン菌（Morganella morganii）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、ポルフィロモナス属菌種（Porphyromonas spp.）、プレボテラ属菌種（Prevotella spp.）、現在利用可能なセファロスポリン系抗生物質、セファマイシン系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、およびβラクタム／βラクタマーゼ阻害剤配合剤に対する耐性を与えるＥＳＢＬ ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、およびＡｍｐＣ型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科のメンバー、ヘモリチカ菌（Mannheimia haemolyticus）、パスツレラ属菌種（Pasteurella spp.）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロビデンシア属菌種（Providencia spp.）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（セフタジジム耐性、セフピロム耐性およびセフェピム（cefepime）耐性緑膿菌、カルバペネム耐性緑膿菌またはキノロン耐性緑膿菌を含む）、シュードモナス属菌種（Pseudomonas spp.）、サルモネラ属菌種（Salmonella spp.）、赤痢菌属菌種（Shigella spp.）、霊菌（Serratia marcescenes）、トレポネーマ属菌種（Treponema spp.）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）、ビブリオ属菌種（Vibrio spp.）、エルシニア属菌種（Yersinia spp.）、およびステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）。
より具体的な実施形態では、そのようなグラム陰性菌の例としては以下が挙げられる：アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、アシネトバクター属菌種（Acinetobacter spp.）、エンテロバクター・エアロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、霊菌（Serratia marcescens）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、並びに、現在利用可能なセファロスポリン系抗生物質、セファマイシン系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、およびβラクタム／βラクタマーゼ阻害剤配合剤に対する耐性を与えるＥＳＢＬ
、ＫＰＳ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、およびＡｍｐＣ型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Enterobacteriaceae）およびシュードモナス属（Pseudomonas）のメンバー。
本開示による式Ｉの化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤的に許容できる塩は、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症など）、皮膚軟組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者の肺感染症を含む）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、および中枢神経系感染症から選択される細菌感染症の予防または治療に使用することができる。
本開示による式Ｉの化合物またはその立体異性体は、固有の抗菌性を示し、他の抗菌剤
に対するグラム陰性菌の外膜の透過性を向上させることができる。本開示による式Ｉの化合物またはその立体異性体は、別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、使用量の減少または治療期間の短縮による薬物の副作用の低減、院内滞在時間を短縮するより迅速な感染症治癒、制御される病原体の範囲の増加、および抗生物質耐性の発生率の減少など、いくつかのさらなる利点が得られる場合がある。本開示による式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、以下からなる群から選択される：ペニシリン系抗生物質（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、アモキシシリン、またはテトラシリン（tetracillin）など）、セファロスポリン系抗生物質（セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフォタキシムなど）、カルバペネム系抗生物質（イミペネム、またはメロペネムなど）、モノバクタム抗生物質（アズトレオナムなど）、フルオロキノロン系抗生物質（シプロフロキサシン、モキシフロキサシンまたはレボフロキサシンなど）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシンまたはアジスロマイシンなど）、アミノグリコシド抗生物質（アミカシン、ゲンタマイシンまたはトブラマイシンなど）、糖ペプチド抗生物質（バンコマイシンまたはテイコプラニンなど）、テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリンなど）、およびリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシンおよびポリミキシン。
この抗菌活性を示すためには、前記化合物は治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」とは、いかなるそのような内科療法にも適用可能な適切なリスク・ベネフィット比で、感染症を治療するのに十分な化合物の量を表すことが意図される。しかしながら、前記化合物の総１日投与量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されるものであることは理解されよう。任意の特定の患者に治療効果のある具体的な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与時期；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤；並びに医学分野で周知の同様の要因を含む、種々の要因に依存することとなる。しかしながら、一般的な指針としては、総１日投与量は、典型的には、単回投与または分割投与で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５，０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。典型的には、ヒトに対する投与量は、単回または複数回投与で、１日当たり約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲であろう。
経口経路、非経口経路、局所経路、経直腸経路、経粘膜経路、および経腸経路を含む、感染性疾患を治療するために通常用いられるあらゆる経路が、前記化合物を投与するために使用できる。非経口投与には、全身作用を生じさせるための注射、または患部への直接注射が含まれる。非経口投与の例としては、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、および眼内、鼻腔内、心室内（intravetricular）への注射または点滴法がある。局所投与は、例えば、眼、外耳および中耳の感染症を含む耳、膣、開放創、表面の皮膚および下部の皮膚構造を含む皮膚、または他の下部腸管などの、局所適用により容易にアクセス可能な領域の治療を含む。経粘膜投与は、鼻腔エアロゾルまたは吸入による適用を含む。
本開示はまた、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、本開示による、治療有効量の式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、細胞（例えば、インビボまたはインビトロ）を、本開示による、治療有効量の式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩と接触させることを含む、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法を提供する。
本開示はまた、細菌感染症を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、
本開示による、治療有効量の式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示はまた、細菌感染症を治療するための医薬の調製における、本開示による、式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩の使用を提供する。
本開示による式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩は、細菌感染症の治療に対して優れた効果を発揮できる。
＜実施例＞
本開示の実施形態を以下の実施例で説明するが、これらは例示であって、本発明の範囲を限定しないことが意図される。合成の当業者に周知の一般的な略語が、全体を通して使用される。
化学試薬は全て市販のものであった。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、特に指定がない限り、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ−ＲＦ−２００システム上で行われたシリカゲルクロマトグラフィーを意味する。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（δ、ｐｐｍ）は４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚの機器で記録される。陽イオン化法（positive ionization method）の質量分析データが提供される。
調製１：中間体１｛４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル｝の合成
Figure 0006812542
工程１：２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチルの合成
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の２−クロロプロピオン酸メチル（１５０ｇ、１当量）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１６２ｇ、１．３当量）を加え、７７℃で２０時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、析出した固体をセライト濾過にかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）／ヘキサン（５００ｍｌ）中に懸濁させた。その後、析出した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮することにより、表題化合物（１６２ｇ、８０％）を調製した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ3.90 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6Hz, 3H).
工程２：４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、３３．７ｇ、２当量）の懸濁溶液に、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル（７０ｇ、１当量）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。その後、その混合物に１，２−ジブロモエタン（１５８ｇ、２当量）を加え、室温で６時間撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２５ｍｇ、４３％）を調製した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ3.81 (s, 3H), 3.49-3.45(m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.01 (s, 3H). 2.78-2.73 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)
調製２：中間体２｛４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル｝の合成
Figure 0006812542
ＤＭＦ（１００ｍｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合物中の４−（４−ヨードフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０ｇ、１当量）の溶液に、４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（１２．７４ｇ、１．５当量）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．３ｍｌ、３当量）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１１ｇ、７４％）を調製した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3-d1);δ7.68 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 3.13 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.76 (d, J=6.6 Hz, 3H).
調製３：中間体３｛４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド｝の合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の合成
ＴＨＦ（８ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の４−（４−（４−ヨードフェニル
）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（２ｇ、１当量）の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（１２．６ｍＬ、３当量）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを４．０に調整した。水を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけることにより、表題化合物（１．７６ｇ、９１％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ 7.72-7.70 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.25-3.01 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.45
(s, 3H).
工程２：４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．７６ｇ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（２．０２ｇ、１．４当量）、ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）（０．８１ｇ、１．４当量）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ、３当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ、２当量）を加え、室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（０．６ｇ、２８％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.58 (bs, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H),
6.17 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 3.31-3.04 (m, 5H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 6H), 1.85-1.62 (m, 2H), 1.47-1.41 (s, 7H).
実施例１：４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（１０ｍｌ）／トルエン（１０ｍｌ）の混合物中の４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体２）（５００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１当量）、トリエチルアミン（０．４４２ｍｌ、３当量）および４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２２８ｍｇ、１．５当量）を加え、室温で１２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２５ｍｇ、４３％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=9Hz, 2H), 7.32 (d,
J=9Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.63 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H]+.
工程２：４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（８ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（２２５ｍｇ、１当量）の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（０．６８ｍＬ、３当量）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（６ｍｌ）で希釈し、ｐＨを４．０に調整した。析出した固体を濾別して表題化合物（１９０ｍｇ、８７％）を調製し、それをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS (ESI, m/z): 481.2 [M+H]+.
工程３：４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１９０ｍｇ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、１．４当量）、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ、１．４当量）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、３当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２１ｍｇ、２当量）を加え、室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２００ｍｇ、８７％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+.
工程４：４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１．２５Ｎ、０．８３ｍｌ、３当量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（６ｍｌ）で希釈し、ｐＨを７．０に調整した。水を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４０ｍｇ、２４％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.02 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 7.42-7.39 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.68 (d, J=9Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H]+.
（実施例２〜１４）
以下の表に列挙される末端アセチレンを用い、実施例１と同様にして、実施例２〜１４の化合物を調製した。
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
実施例１５：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピロリジンの合成
Figure 0006812542
トルエン（３０ｍｌ）中のピロリジン（１．５ｍｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９７ｇ、２当量）および３−ブロモプロプ−１−イン（２．４ｍｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を室温で１５時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（０．３２ｇ、１６％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 110.1 [M+H]+.
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピロリジンを用い、実施例１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.03 (bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.18-3.04 (m, 5H), 2.70-2.56 (m, 6H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+.
実施例１６：４−（４−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：Ｎ，Ｎ−ジエチルプロプ−２−イン−１−アミンの合成
Figure 0006812542
トルエン（１０ｍｌ）中のジエチルアミン（０．４６ｍｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２３ｇ、２当量）および３−ブロモプロプ−１−イン（０．５６ｍｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を室温で１５時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（０．４６ｇ、９４％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 112.1 [M+H]+.
工程２：４−（４−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジエチルプロプ−２−イン−１−アミンを用い、実施例１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.02 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.32-3.08 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 6H), 2.74-2.58 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.11-0.96 (m, 6H).
MS (ESI, m/z): 462.2 [M+H]+.
実施例１７：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−（（Ｓ）−２−（ヒロドキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：（Ｒ）−（１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0006812542
トルエン（３０ｍｌ）中の３−ブロモプロプ−１−イン（３ｇ、１当量）の溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（３．７３ｍｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（６．９７ｇ、２当量）を加えた。その混合物を室温で１５時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２ｇ、５７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 3.65-3.51 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.04-3.01 (m,
1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 4H).
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−（（Ｓ）−２−（ヒロドキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
（Ｒ）−（１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールを用い、実施例１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.04 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 3.09-3.08 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.69-2.58 (m, 4H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.49 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 490.2[M+H]+.
実施例１８：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
工程１：４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（２０ｍｌ）／トルエン（２０ｍｌ）の混合物中の４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体２）（２ｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（７９．８ｍｇ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９５ｍｇ、０．１当量）、トリエチルアミン（１．７５ｍｌ、３当量）およびペンタ−４−イン−１−オール（７０５ｍｇ、２当量）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．５ｇ、８３％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.53 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.38 (t, J=6.0 Hz, 3H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.64 (s,
3H).
工程２〜４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, CD3OD-d4);δ11.04 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.
33-7.28 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.52 (bs, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 4H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 435.0 [M+H]+.
実施例１９：５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホン酸の合成
Figure 0006812542
工程１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルの合成
Figure 0006812542
ジクロロメタン（１７．３ｍｌ）中の４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（１．５ｇ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．９６４ｍｌ、２当量）および塩化メタンスルホニル（０．７９３ｍｌ、２当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（０．９ｇ、５１％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3);δ7.34-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.13 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 3H), 1.71-1.62 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 512.2 [M+H]+.
工程２：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
Figure 0006812542
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
MS (ESI, m/z): 498.2 [M+H]+.
工程３：５−（４−（１−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホン酸の合成
Figure 0006812542
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸から、実施例１、工程３の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
MS (ESI, m/z): 597.2 [M+H]+.
工程４：５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホン酸の合成
Figure 0006812542
５−（４−（１−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホン酸から、実施例１、工程４の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.01 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.47-7.32 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10-3.09 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.54-2.94 (m, 8H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 513.1 [M+H]+.
実施例２０：４−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホン酸（実施例１９）（１２０ｍｇ、１当量）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、７ｍｌ、３０当量）を加えた。その混合物を４時間還流させ、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３８ｍｇ、３５％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ10.6 (bs, 1H), 9.2 (bs, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 6H), 2.32-2.26 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.66-1.61
(m, 2H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 462.2 [M+H]+.
実施例２１：４−（４−（４−（５−アミノペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４−（５−アミノペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
１，４−ジオキサン（０．６７ｍｌ）中の５−（４−（１−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホン酸（実施例１９、工程３）（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、６．７ｍｌ、１０当量）
を加えた。その混合物を１２時間還流させ、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８０ｍｇ、４６％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+.
工程２：４−（４−（４−（５−アミノペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
４−（４−（４−（５−アミノペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドから、実施例１、工程４の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ7.38-7.36 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 3H), 2.45-2.42 (m, 6H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 434.2 [M+H]+.
（実施例２２〜２５）
Figure 0006812542
実施例２２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
プロプ−２−イン−１−オールを用いて、実施例１、工程１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1) δ;7.38-7.36 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.05 (s, 1H),
4.49 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 5H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 406.1[M+H]+.
工程２〜４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.00 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.86-2.85 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 407.0 [M+H]+.
実施例２３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（実施例２２、工程１）（５００ｍｇ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２当量）および塩化メタンスルホニル
（０．１９ｍｌ、２当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％溶液、１．０６ｇ、４当量）を加え、６０℃で３時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２５０ｍｇ、４８％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.42-7.41 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.90-3.79 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 5H), 2.70-2.62
(m, 3H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 420.1 [M+H]+.
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
４−（４−（４−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ10.99 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 3H), 3.10-3.04 (m, 5H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 421.1 [M+H]+.
実施例２４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（実施例２２、工程１）（２８０ｍｇ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（４７ｍｇ、１．７当量、６０ｗｔ％）および３−ブロモプロパン−１−オール（１２５ｍｇ、１．３当量）を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１３０ｇ、５１％）を調製
した。
MS (ESI, m/z): 464.1 [M+H]+.
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
４−（４−（４−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.03 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.06 (s, 3H),2.65-2.57 (m, 2H),2.47-2.38 (m, 4H),1.70-1.62 (m, 2H),1.44 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 465.1 [M+H]+.
実施例２５：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルの合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（実施例２２、工程１）（５００ｍｇ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２当量）および塩化メタンスルホニル（０．１９ｍｌ、２当量）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。モルホリン（０．２２ｍｌ、２当量）を加え、６０℃で３時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４５０ｍｇ、７７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.38-7.36 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 6H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.22-3.18
(m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 6H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 475.2 [M+H]+.
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２−４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.00 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.46-2.38 (m, 5H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 476.2 [M+H]+.
実施例２６：３−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸の合成
Figure 0006812542
工程１：３−（４−（１−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸の合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（５００ｍｇ、８当量）およびトリエチルアミン（０，１６ｍｌ、３当量）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（０．１５ｍｌ、１０当量）を加え、０℃で２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５０ｍｇ、２３％）を調製した。
工程２：３−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸の合成
Figure 0006812542
３−（４−（１−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸を用いて、実施例１、工程４の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.01 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.10-3.88 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 450.1 [M+H]+.
実施例２７：５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルカルバミン酸の合成
Figure 0006812542
工程１：５−（４−（１−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルカルバミン酸の合成
Figure 0006812542
４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドを用いて、実施例２６、工程１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
工程２：５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスル
ホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルカルバミン酸の合成
Figure 0006812542
５−（４−（１−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルカルバミン酸を用いて、実施例１、工程４の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.01 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.98-3.97 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 5H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.23-1.21 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H]+.
実施例２８：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−メトキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（実施例１８、工程１）から、実施例２３の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.02 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.75-3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H),2.45-2.28 (m, 6H),1.78-1.72 (m, 2H),1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 449.2 [M+H]+.
（実施例２９〜３０）
Figure 0006812542
実施例２９：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
ヘキサ−５−イン−１−オールを用いて、実施例１、工程１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.33-7.31 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.72-3.62 (m, 5H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.52-2.40
(m, 5H), 1.78-1.65 (m, 6H), 1.63 (s, 3H).
工程２〜４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.04 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.43-4.28 (m, 2H), 3.40-3.5 (m, 4H), 3.09-3.05 (m,
2H), 3.04 (s, 3H), 2.6-2.58 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.41-1.38
(m, 4H).
MS (ESI, m/z): 449.1 [M+H]+.
実施例３０：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（６−モルホリノヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（実施例２９、工程１）を用いて、実施例２５の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.06 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 5H), 2.40-2.28 (m, 6H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+.
実施例３１：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンの合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（１０ｍｌ）／トルエン（１０ｍｌ）の混合物中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３ｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（０．１９ｇ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７ｇ、０．１当量）、トリエチルアミン（４．２ｍｌ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（１．６１ｍｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．８７ｇ、７３％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.29-7.22 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (s, 6H).
工程２：４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0006812542
１．４−ジオキサン（１６ｍｌ）／水（４ｍｌ）の混合物中の３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（１．８７ｇ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５１ｇ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ、３当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７１ｇ、１．２当量）を加えた。その混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２ｇ、７６％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.25-7.07 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.58 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 359.2 [M+H]+.
工程３：３−（２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン塩酸塩の合成
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）中の４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、１当量）の溶液に、塩化アセチル（３．９７ｍｌ、１０当量）を加えた。その混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮することにより、表題化合物（１．６ｇ、９７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6;) δ11.52 (bs, 1H), 9.56 (bs, 2H), 7.61 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.48, (dd, J=11.4Hz, 1.8Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4Hz, 1.8Hz, 1H), 6.39 (bs, 1H),
4.36 (s, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.68-2.64 (m,
2H).
MS (ESI, m/z): 259.2 [M+H]+.
工程４：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
Figure 0006812542
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン塩酸塩（６００ｍｇ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍｌ、４当量）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体１）（７７８ｍｇ、１．４当量）を加えた。その混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２８０ｍｇ、２８％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 7.35 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.11 (bs,
1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.03-3.00 (m,
1H), 2.79-2.75 (1H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 451.2 [M+H]+.
工程５：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（８ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（２３０ｍｇ、１当量）の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（０．７７ｍｌ、３当量）溶液を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを４．０に調整した。析出した固体を濾別して表題化合物（２００ｍｇ、９０％）を調製し、それをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
工程６：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、１．４当量）、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ、１．４当量）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、３当量）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、２当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１６６ｍｇ、６８％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 536.2 [M+H]+.
工程７：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル
）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１６０ｍｇ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１．２５Ｎ、０．７２ｍｌ、３当量）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（６ｍｌ）で希釈し、ｐＨを７．０に調整した。水を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８９ｍｇ、５７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ 10.98 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.71 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H]+.
実施例３２：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
出発物質として５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンを用いて、実施例３１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
MS (ESI, m/z): 470.2 [M+H]+.
実施例３３：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
出発物質として１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンを用いて、実施例３１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H]+.
実施例３４：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（４−（４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
ＴＨＦ（４ｍｌ）／トルエン（４ｍｌ）中の４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（２２０ｍｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（７．５ｍｇ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．４ｍｇ、０．１当量）、トリエチルアミン（０．１６５ｍｌ、３当量）および２−エチニルチオフェン（６４ｍｇ、１．５当量）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６０ｍｇ、２８％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 7.67-7.64 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.35-7.34 (m,
2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 7H), 1.52-1.45 (s, 2 H).
MS (ESI, m/z): 543.2 [M+H]+.
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（４−（４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド（６０ｍｇ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１．２５Ｎ、０．２７ｍｌ、３当量）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４ｍｌ）で希釈し、ｐＨを７．０に調整した。水を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７．７ｍｇ、１５％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.00 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.23-1.20 (m, 2 H).
MS (ESI, m/z): 454.2 [M+H]+.
（実施例３５〜３７）
以下の表に列挙される末端アセチレンを用い、実施例３４と同様にして、実施例３５〜３７の化合物を調製した。
Figure 0006812542
Figure 0006812542
実施例３８：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２ｇ、１当量）の溶液を０℃で冷却した。Ｋ２ＣＯ３（５．０２ｇ、２当量）および（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（７．７ｇ、２．２当量）を加えた。その混合物を０℃で４時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．２ｇ、６２％）を調製し
た。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.60 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.48 (s, 1H).
MS (ESI, m/z): 107.1 [M+H]+.
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
４−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用い、実施例１の合成（ヒドロキサメートの合成）の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.02 (bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 5H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 457.2 [M+H]+.
（実施例３９〜４１）
Figure 0006812542
調製４：中間体４｛４−（４−（４−（アゼチジン−３−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル二塩酸塩｝の合成
Figure 0006812542
工程１：３−エチニルアゼチジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＭｅＯＨ（３７８ｍｌ）中の３−ホルミルアゼチジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、１当量）の溶液を０℃で冷却した。Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、２当量）、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１５．８ｇ、２．２当量）を加えた。その混合物を０℃で４時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５．９５ｇ、８７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ4.10-4.07 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
工程２：３−（（４−（１−（４−メトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチニル）アゼチジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）／トルエン（３０ｍｌ）の混合物中の４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体２）（７ｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（０．２８ｇ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０３ｇ、０．１当量）、トリエチルアミン（６．１８ｍｌ、３当量）および３−エチニルアゼチジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９９ｇ、１．５当量）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５ｇ、６４％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.35-7.25 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.77-2.49 (m, 8H), 1.63 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 531.3 [M+H]+.
工程３：４−（４−（４−（アゼチジン−３−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル二塩酸塩の合成
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−（（４−（１−（４−メトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチニル）アゼチジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ溶液（シクロペンチルメチルエーテル中４Ｎ、２４ｍｌ、１
０当量）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で濃縮することにより、表題化合物（４．２ｇ、８９％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CD3OD-d4);δ7.50-7.45 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 5H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.71-2.49 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 431.2 [M+H]+.
実施例３９：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド二塩酸塩（dihydrocloride）の合成
Figure 0006812542
工程１：２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４−（４−（４−（アゼチジン−３−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル二塩酸塩（中間体４）（１．５ｇ、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％、０．８９ｍｌ、４当量）およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２．５３ｇ、４当量）を加えた。その混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（０．９ｇ、６８％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1); δ7.34-7.32 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 2H), 6.07 (s, 1H),
3.76-3.74 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 3H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 445.2 [M+H]+.
工程２〜４：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.22-11.04 (m, 3H), 9.35 (bs, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.38-4.00 (m, 4H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.08-2.82 (m, 5H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+.
実施例４０：４−（４−（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−（４−（４−（アゼチジン−３−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル二塩酸塩（中間体４）（８００ｍｇ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．８９ｍｌ、４当量）および塩化アセチル（０．１７ｍｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５６０ｍｇ、７５％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.35-7.32 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.87-3.61 (m, 7H), 3.14-3.07 (m, 5H), 2.77-2.59 (m, 4H), 2.04-2.03 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 473.2 [M+H]+.
工程２〜４：４−（４−（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
４−（４−（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.0 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.78-3.67 (m,
2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 474.1 [M+H]+.
実施例４１：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルの合成
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（４−（４−（アゼチジン−３−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル二塩酸塩（中間体４）（６００ｍｇ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍｌ、４当量）および塩化メタンスルホニル（０．１４ｍｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２０ｍｇ、３６％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.37-7.36 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19-4.02 (m, 6H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 5H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 509.2 [M+H]+.
工程２〜４：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, CD3OD-d4);δ7.41-7.36 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 510.2 [M+H]+.
調製５：中間体（indermediate）５｛４−（４−（２，２−ジブロモビニル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル｝の合成
Figure 0006812542
工程１：４−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0006812542
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）／水（２０ｍｌ）の混合物中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（６ｇ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０７ｇ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２．２５ｇ、３当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９７ｇ、１．２当量）を加えた。その混合物を１１０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７．８ｇ、８６％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ10.32 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H),
7.16-7.14 (m, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
工程２：４−（４−（２，２−ジブロモビニル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0006812542
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１当量）の溶液に、四臭化炭素（４．８９ｇ、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（７．７３ｇ、３当量）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で抽出
した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．１３ｇ、９１％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.78-7.76 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.11 (bs, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
実施例４２：４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0006812542
ＤＭＦ中の４−（４−（２，２−ジブロモビニル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５）（２．２９ｇ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３５ｇ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．１３ｇ、０．１当量）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、３当量）およびペンタ−４−イン−１−オール（０．９３ｍｌ、２当量）を加えた。その混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７９０ｍｇ、４２％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.41-7.38 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.10 (bs, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.78 (t, J=6Hz, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.52 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程２：７−（２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ヘプタ−４，６−ジイン−１−オール塩酸塩の合成
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ中の４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ、１当量）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．７ｍｌ、１０当量）を加えた。その混合物を１１０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に注いだ。析出した固体を濾別することにより、表題化合物（５７６ｍｇ、８７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ9.34 (bs, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H).
工程３：４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
Figure 0006812542
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の７−（２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ヘプタ−４，６−ジイン−１−オール塩酸塩（５７０ｍｇ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍｌ、３当量）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体１）（５８４ｍｇ、１．２当量）を加えた。その混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２３０ｍｇ、２７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.39-7.37 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.78 (t, J=6Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.04-3.01 (1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.51 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.63 (s, 3H).
工程４：４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（８ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（２３０ｍｇ、１当量）の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（０．７３ｍＬ、３当量）溶液を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）
で希釈し、ｐＨを４．０に調整した。析出した固体を濾別して表題化合物（１１９ｍｇ、５３％）を調製し、それをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H]+.
工程５：４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１１９ｍｇ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、１．４当量）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ、１．４当量）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、３当量）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、２当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１２７ｍｇ、８８％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 561.2 [M+H]+.
工程６：４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１２７ｍｇ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１．２５Ｎ、０．５４ｍｌ、３当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（６ｍｌ）で希釈し、ｐＨを７．０に調整した。水を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４０ｍｇ、３７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ 10.99 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 477.2 [M+H]+.
（実施例４３〜４５）
以下の表に列挙される末端アセチレンを用い、実施例４２と同様にして、実施例４３〜４５の化合物を調製した。
Figure 0006812542
Figure 0006812542
調製６：中間体６｛４−（４−（２，２−ジブロモビニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル｝の合成
Figure 0006812542
４−ブロモベンズアルデヒドを用い、調製５に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.52 (d, J=9Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.4Hz,
2H), 6.09 (bs, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.66- 3.61 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
（実施例４６〜５１）
出発物質としての中間体６と、以下の表に列挙される末端アセチレンとを用い、実施例４２と同様にして、実施例４６〜５１の化合物を調製した。
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
調製７：中間体７｛４−エチニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル｝の合成
Figure 0006812542
工程１：４−ヒドロキシ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピペリジン−１カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（３３５ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６４ｍｌ、１．６当量）を−７８℃で加えた。その混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（３３５ｍｌ）中のエチニルトリメチルシラン（１４．８ｇ、１．５当量）の溶液を−７８℃でゆっくりと加え、室温で１２時間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９ｇ、３０％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 3.82-3.76 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.08 (bs, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.16 (s, 9H).
工程２：４−（（トリメチルシリル）エチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0006812542
ジクロロメタン（１９５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピペリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（５．４４ｍｌ、２当量）および塩化メタンスルホニル（３．０４ｍｌ、２当量）を−１０℃で加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した後、ジクロロメタンおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３．３ｇ、６１％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 6.04 (s, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H),
2.28-2.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
工程３：４−エチニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の４−（（トリメチルシリル）エチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１．５当量）を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２．３８ｇ、９７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 6.08 (s, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H),
2.88 (s, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例５２：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−エチニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７）（９００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（８３ｍｇ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．０５当量）、トリエチルアミン（２．４ｍｌ、４当量）および４−ヨードピリジン（８９０ｍｇ、１当量）を加えた。その混合物を室温で２日間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５００ｍｇ、４１％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 8.90-8.56 (m, 2H), 7.58-7.34 (m, 2H), 6.20 (s, 1H),
4.08-4.00 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程２：４−（（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチニル）ピリジン塩酸塩の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１当量）の溶液に、塩化アセチル（１．２５ｍｌ、１０当量）を加えた。その混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物（３８０ｍｇ、９８％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CD3OD-d4);δ 8.84-8.82 (m, 2H), 8.08-8.07 (m, 2H), 6.52 (m, 1H),
3.90-3.88 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H).
工程３：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルの合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチニル）ピリジン塩酸塩（３８０ｍｇ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、４当量）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホ
ニル）ブタン酸メチル（中間体１）（９４０ｍｇ、２当量）を加えた。その混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８５ｍｇ、１３％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 8.54-8.53 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 2H), 6.16 (s, 1H),
3.74 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.72-2.46 (m,
4H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 377.1 [M+H]+.
工程４〜６：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ10.93 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 378.1 [M+H]+.
実施例５３：４−（４−（（４−ブロモフェニル）エチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
１−ブロモ−４−ヨードベンゼンを用い、実施例５２の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ10.94 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.06-2.98 (m, 5H), 2.58-2.43 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 454.9 [M+H]+.
実施例５４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）／ピリジン（６０ｍｌ）の混合物中の４−エチニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１当量）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（８．７６ｇ、２当量）およびペンタ−４−イン−１−オール（８．１２ｇ、４当量）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．８ｇ、２６％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 6.12 (s, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H),
3.48-3.44 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程２：７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ヘプタ−４，６−ジイン−１−オール塩酸塩の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、１当量）の溶液に、塩化アセチル（４．４２ｍｌ、１０当量）を加えた。その混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。析出した固体を濾別することにより、表題化合物（１ｇ、７１％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 6.17 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H),
3.33-3.29 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H).
工程３：４−（４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ヘプタ−４，６−ジイン−１−オール塩酸塩（９００ｍｇ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７９ｍｌ、４当量）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体１）（２．１８ｇ、２当量）を加えた。その混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３００ｍｇ、１９．８％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+.
工程４〜６：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
４−（４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ10.90 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.53 (t,
J=5.4Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 2H), 2.52-2.50 (m,
1H), 2.44-2.36 (m, 5H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 383.1 [M+H]+.
実施例５５：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルの合成
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）／水（３ｍｌ）の混合物中の４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体２）（１．２７ｇ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３当量）およびピリジン−４−イルボロン酸（０．７５ｇ、２当量）を加えた。その混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５３６ｍｇ、４１％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ8.65 (d, J=6Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51-7.49 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2,84-2.82 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 6H), 2.04-2.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 429.1 [M+H]+.
工程２：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
ＴＨＦ（８ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチル（５３６ｍｇ、１当量）の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（１．８８ｍＬ、３当量）溶液を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを４．０に調整した。析出した固体を濾別して表題化合物（４７６ｍｇ、９２％）を調製し、それをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS (ESI, m/z): 415.2 [M+H]+.
工程３：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸（４７６ｍｇ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１１ｍｇ、１．４当量）、ＨＯＢＴ（２４６ｍｇ、１．４当量）、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３当量）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５３ｍｇ、２当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４００ｍｇ、６８％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+.
工程４：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（４００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１．２５Ｎ、１．８７ｍｌ、３当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（６ｍｌ）で希釈し、ｐＨを７．０に調整した。水を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９１ｍｇ、２７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ 11.02 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.59 (d, J=6Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.69 (dd, J=4.8Hz, 1.8Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 430.1 [M+H]+.
（実施例５６〜７３）
出発物質としての中間体２と、以下の表に列挙されるボロン酸誘導体とを用い、実施例５５と同様にして、実施例５６〜７３の化合物を調製した。
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
実施例７４：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（４−（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）／水（３ｍｌ）の混合物中の４−（４−（４−ヨードフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体２）（１．５ｇ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、３当量）および（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．９７ｇ、２当量）を加えた。その混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１ｇ、６８％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ10.04 (S, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H),
7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79-76 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.92-2.72 (m, 4H), 1.74 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 456.2 [M+H]+.
工程２：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルの合成
ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の４−（４−（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（５００ｍｇ、１当量）の溶液に、モルホリン（０．１９ｍｌ、２当量）およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９３０ｍｇ、４当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４５０ｍｇ、７８％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ 7.55-7.53 (m, 4H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.40-7.38 (m,
2H), 6.11-6.10 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 4H), 2.56-2.46 (m, 6H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
工程３〜５：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドの合成
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.10-3.08 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 2.37-2.30 (m, 5H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 528.25 [M+H]+.
実施例７５：Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：５−ブロモ−２−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）ピリジンの合成
トルエン（６０ｍｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（５ｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．０２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．０１当量）、トリエチルアミン（５．９６ｍｌ、２当量）および３−メトキシプロプ−１−イン（１．６ｇ、１．０５当量）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．３ｇ、９０％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1) δ;8.62 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.45(s, 3H). MS (ESI, m/z): 228.0 [M+H]+.
工程２：６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１．４−ジオキサン（８０ｍｌ）／水（２０ｍｌ）の混合物中の５−ブロモ−２−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）ピリジン（４．３ｇ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３ｇ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．３ｇ、２当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｇ、１．３当量）を加えた。その混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２ｇ、３２％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.64 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02(m, 2H), 3.46-3.45,(m, 2H), 2.82(m, 1H), 1.26(s, 9H).
MS (ESI, m/z): 329.1 [M+H]+.
工程３：６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成
ジクロロメタン（９０ｍｌ）中の６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ、過剰量）を０℃で加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物（２ｇ、９６％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 229.1 [M+H]+.
工程４：４−（６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルの合成
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｇ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．２３ｍｌ、３当量）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチル（中間体１）（９５７ｍｇ、１．２当量）を加えた。その混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．１ｇ、８９％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.62 (m, 1H), 7.95 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 6.15 (s,
1H), 4.33(s, 2H), 3.67,(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.25(m, 1H), 3.07(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.81(m, 1H) 2.63-2.57(m, 3H), 2.57(m, 2H), 1.62(s, 3H).
MS (ESI, m/z): 421.2 [M+H]+.
工程５〜７：Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
４−（６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルから、実施例１、工程２〜４の合成（ヒドロキサメートの合成）に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ11.01 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1H), 6.41(s, 2H), 4.35,(s, 2H), 4.13(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.14(s, 3H), 2.98(m, 1H,) 2.87(m, 1H) 2.68(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.50(s, 3H).
MS (ESI, m/z): 415.1 [M+H]+.
実施例７６：３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
Figure 0006812542
工程１：４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0006812542
１，４−ジオキサン（２４ｍｌ）／水（６ｍｌ）の混合物中の４−ブロモ−１，１’−ビフェニル（２ｇ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６ｇ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．３７ｇ、２当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４５ｇ、１．３当量）を加えた。その混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．６５ｇ、５７％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ 7.40-7.37 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.49(s, 9H).
MS (ESI, m/z): 336.3 [M+H]+.
工程２：４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成
Figure 0006812542
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、８当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、過剰量のジエチルエーテルに注いだ。析出した固体を濾別することにより、表題化合物（１．０８ｇ、９４％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ8.68 (brs, 2H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 4H),
7.08-7.05 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
MS (ESI, m/z): 236.1 [M+H]+.
工程３：３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチルの合成
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）／ＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物中の４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｇ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２ｍｌ、５当量）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．５ｍｌ、２．２当量）および２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル（０．９５ｇ、２当量）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（０．２５ｇ、２１％）を調製した。
1H NMR (600MHz, CDCl3-d1);δ7.70-7.65 (m, 4H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H) 6.03 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (d, 1H, J=14.4 Hz), 3.26
(s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (d, 1H, J=13.8 Hz), 2.81 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.69(s, 3H).
MS (ESI, m/z): 413.2 [M+H]+.
工程４：３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸の合成
Figure 0006812542
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中１Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍｌ、８．３当量）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、表題化合物（２００ｍｇ、８３％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 400.10 [M+H]+.
工程５：３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミドの合成
Figure 0006812542
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、１．４当量）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ、１．４当量）、トリエチルアミン（０．０５３ｍｌ、３当量）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（２９ｍｇ、２当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５０ｍｇ、８０％）を調製した。
MS (ESI, m/z): 499.2 [M+H]+.
工程６：３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
Figure 0006812542
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（３０ｍｇ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（１．２５Ｎ、０．１ｍｌ、２当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（６ｍｌ）で希釈し、ｐＨを７．０に調整した。水を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ、４０％）を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ 11.3 (bs, 1H), 9.51 (bs, 1H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H) 6.25 (s, 1H), 4.18-3.91 (m,
2H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 415.1 [M+H]+.
実施例７７：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
出発物質として４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼンを用い、実施例３１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ 11.03 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 448.2 [M+H]+.
実施例７８：４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの合成
Figure 0006812542
出発物質として４−ブロモ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例３１の合成に関して記載された手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6);δ 11.03 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.63-7.62 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
実験例１：抗生物質活性のインビトロ試験
実施例で調製された化合物の抗生物質活性を測定するため、ＮＣＣＬＳ（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobiocally. Approved standard、ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ｍ５、第５版、第２０巻、第２号。米国臨床検査標準委員会、ペンシルバニア州ウェイン）に従って、ミュラー‐ヒントン寒天培地を用いた寒天希釈法により、インビトロ抗生物質活性試験を行った。試験菌株は大腸菌（Escherichia coli）（ＡＴＣＣ２５９２２）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）（ＡＴＣＣ２９６６５）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡＯ１）であった。それらの最小阻止濃度（ＭＩＣ、ｕｇ／ｍｌ）を表１にまとめる。
＜表１＞
Figure 0006812542
Figure 0006812542
Figure 0006812542
ＭＩＣキー：
Ａ＝１．０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ
Ｂ＝１．０μｇ／ｍＬ超〜８．０μｇ／ｍＬのＭＩＣ
Ｃ＝８．０μｇ／ｍＬ超〜１６．０μｇ／ｍＬのＭＩＣ
Ｄ＝１６μｇ／ｍＬ超のＭＩＣ

Claims (8)

  1. 下記式Ｉで表されるテトラヒドロピリジン化合物、その立体異性体、またはその薬剤的に許容できる塩であって、
    （式Ｉ）
    Figure 0006812542
    式中、
    ｎは１または２であり；
    Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２ はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｌはアリール、ヘテロアリールであるかまたは存在せず、ここで、アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されていてもよく；
    ＤはＣ≡Ｃであるかまたは存在せず；
    ＥはＣ≡Ｃであるかまたは存在せず（ここで、Ｌ、Ｄ及びＥは同時には不存在にならない）；
    ＧはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの少なくとも１つのＨはハロゲン、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨまたは−ＯＲＣで置換されていてもよく、
    ４〜６員ヘテロシクロアルキルの少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
    アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨ、−ＯＲＣ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＡＲ Ｂ で置換されていてもよく；
    ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは一緒に結合して４〜６員環を形成していてもよく、ここで前記４〜６員環はＯ原子を有していてもよく、前記４〜６員環の少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく；
    ＲＣはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ、
    ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して水素である、
    式Ｉで表されるテトラヒドロピリジン化合物、その立体異性体、またはその薬剤的に許容できる塩。
  2. ｎは１または２であり；
    Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｌはフェニル、ピリジニルであるかまたは存在せず、ここで、フェニルまたはピリジニルの少なくとも１つのＨはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されていてもよく；
    ＤはＣ≡Ｃであるかまたは存在せず；
    ＥはＣ≡Ｃであるかまたは存在せず；
    ＧはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニルまたはイミダゾリルであり、
    ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの少なくとも１つのＨはハロゲン、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨまたは−ＯＲＣで置換されていてもよく、
    ４〜６員ヘテロシクロアルキルの少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
    フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニルまたはイミダゾリルの少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＨ、−ＯＲＣ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＡＲＢで置換されていてもよく；
    ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは一緒に結合して４〜６員の環を形成していてもよく、ここで、前記４〜６員環はＯ原子を有していてもよく、前記４〜６員環の少なくとも１つのＨはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく；
    ＲＣはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ、
    ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して水素である、
    請求項１に記載のテトラヒドロピリジン化合物、その立体異性体、またはその薬剤的に許容できる塩。
  3. 以下に記載の化合物からなる群から選択される、請求項２に記載のテトラヒドロピリジン化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩：
    １）４−（４−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ２）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（フ
    ェニルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（（４−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４）４−（４−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ６）４−（４−（４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ７）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ９）４−（４−（４−（シクロペンチルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    １０）４−（４−（４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    １１）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    １３）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    １４）４−（４−（４−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    １５）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    １６）４−（４−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    １７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−（（Ｓ）−２−（ヒロドキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    １８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    １９）５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルメタンスルホン酸；
    ２０）４−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ２１）４−（４−（４−（５−アミノペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ２２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ２３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ２４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ２５）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ２６）３−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸；
    ２７）５−（４−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イルカルバミン酸；
    ２８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−メトキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ２９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ３０）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（６−モルホリノヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ３１）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ３２）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ３３）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ３４）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ３５）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ３６）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イ
    ル）ブタンアミド；
    ３７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（（４−ヒドロキシフェニル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ３８）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ３９）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４０）４−（４−（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４１）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ４２）４−（４−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４３）４−（４−（３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４４）４−（４−（４−（シクロプロピルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４５）４−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ４９）４−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ５０）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（５−メトキシペンタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ５１）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（フェニルブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ５２）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ５３）４−（４−（（４−ブロモフェニル）エチニル）−３，６−ジヒドロピリジン−
    １（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ５４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−ヒドロキシヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ５５）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ５６）４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ５７）４−（４−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ５８）４−（４−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ５９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ６０）４−（４−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ６１）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ６２）４−（４−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ６３）４−（４−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ６４）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ６５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４’−（ヒロドキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ６６）４−（４−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ６７）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−ペンチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ６８）４−（４−（４’−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ６９）４’−（１−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルメタンスルホン酸；
    ７０）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ７１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ７２）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ７３）４−（４−（４’−（エチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ７４）Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；
    ７５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
    ７６）３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
    ７７）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；および
    ７８）４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド。
  4. ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  5. 細菌感染症を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  6. 前記細菌感染症がグラム陰性菌によって引き起こされる、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記細菌感染症が院内肺炎、尿路感染症、全身感染症、皮膚軟組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、および中枢神経系感染症からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 細菌感染症を治療するための医薬の調製における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤的に許容できる塩の使用。
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